非肽基速激肽受体拮抗剂的制作方法

专利名称：非肽基速激肽受体拮抗剂的制作方法
速激肽是共有下述通用的酰胺化羧基末端序列的肽族，Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQIDNO∶1。P物质是该族中被分离的第一个肽，但直至二十世纪70年代初期才得以将该物质纯化并测定了它的基本序列。P物质具有下示氨基酸序列，Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQIDNO∶2。
1983～1984几个单位报道分离出二个新的哺乳动物速激肽，现称为神经激肽A(也称为K物质、neuromedinL和神经激肽α)和神经激肽B(也称为neuromedinK和神经激肽β)。上述发现的综述请参见J.E.Maggio，Peptides，6(Supplement3)∶237～243(1985)。神经激肽A具有下示氨基酸序列，His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQIDNO∶3。神经激肽B的结构具有下示氨基酸序列，Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2
下面称为SEQIDNO∶4。
速激肽广泛地分布在中枢神经系统和周围神经系统，由神经释放，并且具有多种生物作用，在大多数情况下，这些作用取决于在靶细胞膜上表达的特定受体的活化。速激肽也可由许多非神经组织产生。
哺乳动物速激肽物质P、神经激肽A和神经激肽B分别通过称为NK-1、NK-2和NK-3的三个主要受体亚型起作用。这些受体存在于许多组织之中。
据信P物质尤其与疼痛感觉(包括与偏头痛和关节炎有关的疼痛)的神经传递有关。上述肽还与胃肠道紊乱和疾病如炎性的肠疾病有关。如下文所述，在许多其他疾病中速激肽也起作用。
从与速激肽过量有关的临床疾病看来，速激肽受体拮抗剂的研究将可用于防治上述临床疾病。最早的速激肽受体拮抗剂是肽衍生物。由于其代谢的不稳定性，因此这些拮抗剂被证明仅具有有限的药学用途。
最近的出版物已叙述了新类型的非肽基速激肽拮抗剂，与早先的速激肽受体拮抗剂相比，它们通常具有较高的口服生物利用度和代谢稳定性。该类较新的非肽基速激肽受体拮抗剂的实例是欧洲专利公告591，040A1(公布日期1994年4月6日)国际专利合作条约出版物WO94/01402(公布日期1994年1月20日)，WO94/04494(公布日期1994年3月3日)以及WO93/011609(公布日期1993年1月21日)。
大体上，本发明提供了一类有效的非肽类速激肽受体拮抗剂。由于它们的非肽性质，因此本发明化合物没有已知以肽为基础的速激肽受体拮抗剂的缺点-代谢不稳定性。
本发明包括治疗或预防与速激肽过量有关的生理疾病的方法，该方法包括给需要上述治疗的哺乳动物施用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物， 其中R1为氢、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8环烷基、萘基、杂环基、不饱和的杂环基、苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、杂环基、C3-C8环烷基或不饱和的杂环基可以由1个、2个或3个独立地选自以下的基团任选取代杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
R2为氢、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8环烷基、萘基、杂环基、不饱和的杂环基、苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、杂环基、C3-C8环烷基或不饱和的杂环基可以由1个、2个或3个独立地选自以下的基团任选取代苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基R3为氢、硝基、C1-C6链烷酰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、不饱和的杂环基、卤素、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6亚烷基)-、羟基-(C1-C6亚烷基)氨基-、R4R5N-、R4R5N-(C1-C6亚烷基)-、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-、羟基(C1-C6烷基)-、杂环基(C1-C6烷氧基)-、氨基(C1-C6亚烷基)-或三氟甲基，其中R4和R5独立地选自以下一组基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烷酰基、芳基、杂环基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C6亚烷基)-、杂环基(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基(C1-C6亚烷基)-和氢，或者R4和R5结合在一起形成C3-C8环烷基，
任一上述的烷基或烷氧基可以由1个或多个卤素、氨基或硝基取代，任一上述的芳基、不饱和的杂环基或杂环基可以由1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
条件是R1和R2中至多1个可以是氢。
本发明还提供了新的式Ⅱ化合物及其盐和溶剂化物， 其中A为-CH2-、-CH2CH2-或一键;
Rc、Rd和Re独立地选自以下一组基团氢、杂环基(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基(C1-C6亚烷基)-、羟基、苯基(C1-C6亚烷基)-、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
Rb为苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
Ra为氢、硝基、C1-C6链烷酰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、卤素、C1-C6烷硫基、羟基-(C1-C6亚烷基)-、羟基-(C1-C6亚烷基)氨基-、RfRgN-、RfRgN-(C1-C6亚烷基)-、RfRgN-(C1-C6烷氧基)-、羟基-(C1-C6烷基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-、氨基-(C1-C6亚烷基)-或三氟甲基，其中Rf或Rg独立地选自以下一组基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烷酰基、芳基、杂环基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C6亚烷基)-、杂环基(C1-C6亚烷基)-和氢，或者Rf和Rg结合在一起形成C3-C8环烷基，任一上述的烷基或烷氧基可以由1个或多个卤素、氨基或硝基取代，并且任一上述的芳基、不饱和的杂环基或杂环基可以由1个、2个或3个独立地选自以下的一组基团取代羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
条件是如果Ra为氢，那么Rb、Rc、Rd和Re中至少有2个不是氢。
本发明还提供了含有式Ⅱ化合物以及1种或多种药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。
除非另有说明，否则用于本发明实施例中的术语和缩写有其通用的意义，例如“℃”是指摄氏度;“N”是指当量或当量浓度;“mmol”是指毫摩尔;“g”是指克;“ml”是指毫升;“M”是指摩尔或摩尔浓度;“MS”是指质谱;“IR”是指红外光谱;“NMR”是指核磁共振谱。
本申请所用的术语“C1-C12烷基”是指有1～12个碳原子的直链或支链一价的饱和脂肪族链，它包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语“C1-C12烷基”在其定义中包括术语“C1-C6烷基”。
本申请所用的术语“芳基”是指苯基或萘基或它们的取代衍生物;
“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
“羟基(C1-C6)烷基”表示有1～6个碳原子并连有1个羟基的直链或支链的烷基。具有代表性的羟基(C1-C6)烷基包括羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基异丙基、2-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基异丁基、羟基-叔丁基等。
“C1-C6烷硫基”表示有1～6个碳原子的并连有1个硫原子的直链或支链的烷基。具有代表性的C1-C6烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等。术语“C1-C6烷硫基”在其定义中包括术语“C1-C6烷硫基”。
“C1-C6烷氨基”代表有1～6个碳原子并连有1个氨基的直链或支链的烷氨基。具有代表性的C1-C6烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“C1-C6亚烷基”是指有1～6个碳原子的饱和的直链或支链的二价脂肪族基团，它包括(但不限于)亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、亚戊基、异亚戊基和亚己基。
术语“杂环”是指由碳原子和选自氮、氧或硫的1-3个杂原子组成的饱和的稳定的五～七元单环杂环或七～十元双环杂环，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任一上述杂环与苯环稠合的双环。所述杂环可以连接在提供稳定结构的任一杂原子或碳原子上。
术语“不饱和的杂环”是指由碳原子和选自氮、氧或硫的1-3个杂原子组成的有1个或多个双键的稳定的五～七元单环杂环或七～十元双环杂环，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任一上述杂环与苯环稠合的双环。所述不饱和的杂环可以连接在提供稳定结构的任一杂原子或碳原子上。
上述杂环和不饱和杂环基的实例包括哌啶基、哌嗪基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、噁二唑基、三唑基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
“C1-C6烷氧基”代表有1～6个碳原子并连有一氧原子的直链或支链的烷基。具有代表性的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”在其定义中包括术语“C1-C4烷氧基”。
“C2-C5链烷酰基”代表有1-5个碳原子并连有一羰基的直链或支链的烷基。具有代表性的C2-C6链烷酰基包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基、3-甲基戊酰基等。
“C3-C8环烷基”代表有3-8个碳原子并且是未被取代的饱和烃环。具有代表性的C3-C8环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本申请应用的术语“羟基保护基”是指在化合物上的其他功能团进行反应时通常用于封闭或保护羟基官能团的羟基取代基。所述的羟基保护基包括甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、环丙基甲基、烯丙基、C1-C6烷基、2，6-二甲基苄基、邻硝基苄基、4-吡啶甲基、二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰丙酸基、新戊酸基、苯甲酸基、二甲苯磺酸基、二甲基氧膦基、异丁酸基、金刚烷酸基和四氢吡喃基。有关所述保护基的其他实例请见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(1991)第3章。
用于本发明方法中的化合物可以有1个或多个不对称中心。由于这些手性中心的结果，本发明化合物可以为外消旋体、对映体混合物或为单一的对映体以及非对映体和非对映体的混合物。所有的不对称形式、单一的异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
如以上所述，本发明包括应用所定义的式Ⅰ化合物的药学上适用的盐和式Ⅱ化合物的药学上适用的盐的方法。本发明化合物可以具有充分的酸性、充分的碱性或两性官能基团，因此可以与任何有机和无机碱、无机和有机酸反应生成药学上适用的盐。
本申请所用的术语“药学上适用的盐”是指对有生命的生物体基本上无毒的上式化合物的盐。典型的药学上适用的盐包括通过本发明化合物与药学上适用的无机或有机酸或有机或无机碱反应制得的盐。所述盐称为酸加成盐和碱加成盐。
通常用于生成酸加成盐的酸有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等;有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。所述药学上适用的盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上适用的盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸生成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸生成的盐。
碱加成盐包括由无机碱如铵或碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等得到的碱加成盐。因此，用于制备本发明碱加成盐的所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。尤其优选钾盐和钠盐形式。
应该认识到，生成本发明任一盐一部分的具体相反离子通常不是关键的，只要所述的本发明的盐作为一个整体是药学上适用的，并且只要该相反离子对于作为一个整体的盐来说不产生不需要的影响。
本发明还包括应用式Ⅰ化合物的药学上适用的溶剂化物以及式Ⅱ化合物的药学上适用的溶剂化物的方法。许多式Ⅰ和式Ⅱ化合物可以与溶剂如水、甲醇、乙醇和乙腈结合，生成药学上适用的溶剂化物如相应的水合物、甲醇合物、乙醇合物和乙腈合物。
本发明化合物是苯并咪唑类衍生物，它们按照美国化学协会(AmericanChemicalSociety)的环索引(RingIndex)命名和编号如下， 本发明优选的方法使用下述式Ⅰ化合物，其中a)R1为苯基、萘基、杂环基、未取代的杂环基，或其取代的衍生物;
b)R2为苯基、杂环基、不饱和的杂环基、苯基(C1-C6亚烷基)、杂环基(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基(C1-C6亚烷基)-、或其取代的衍生物;
c)R3为R4R5N-(C1-C6亚烷基)-、C1-C6链烷酰基、C1-C4烷氧基、咪唑、氨基-(C1-C6亚烷基)、羟基-(C1-C6亚烷基)氨基-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-或羟基;
d)R3是在苯并咪唑的5或6位。
本发明特别优选的方法使用下述式Ⅰ化合物，其中a)R1为由1个或多个供电子的、亲脂性取代基取代的苯基或萘基;
b)R2为取代的苄基或取代的苯基;
c)R3为R4R5N-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-，或不饱和的杂环基(C1-C6亚烷基)-，以及d)R3是在苯并咪唑的6位。
本发明优选的化合物是用于本发明优选方法中的化合物，以及包括在式Ⅱ中的化合物。
在科技文献中已知苯并咪唑类衍生物具有各种生物活性如止痛和抗炎活性(日本公开75，126，682;U.S.专利4，925，853)，胃抗分泌活性(欧洲专利公告246，126)，抗组胺活性(U.S.专利4，200，641和5，182，280)，多巴胺能和肾上腺素能活性(U.S.专利4，925，854)，支气管扩张活性和生长促进作用(US专利4，960，783)。
式Ⅰ化合物可以按文献已知方法制备，例如参见G.W.H.Cheeseman和R.F.Cookson，“TheChemistryofHeterocyclicCompounds”(A.Weissberger，etal.1979年版)。制备式Ⅰ化合物常用的方法是在溶剂或混合溶剂中使合适取代的邻苯二胺(如式Ⅲ所示)环合， 将溶剂或混合溶剂加热(最好加热至溶剂的沸点)通常是较好的。合适的溶剂包括乙醇、异丙醇、冰乙酸、苯、甲苯、氯代苯、二元醇、乙二醇、二甲基醚、二乙基醚、二甲基甲酰胺、氯仿、乙酸乙酯等。通常优选加入缩合剂如磷酰氯、亚硫酰氯、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸、五氧化二磷、甲磺酰基氢氧化物、甲磺酰氯等。该环合反应也可以任选在碱如氢氧化钠、甲磺酸钠或叔丁醇钾存在下进行。
在其中R2为苯基的化合物中，用N-苯基-邻苯二胺衍生物作为环合反应的起始原料。在制备其中R3为氢的那些式Ⅰ化合物中，下文的实例提供充分的指导。
其中R3不是氢的式Ⅰ化合物可以按文献的方法制备。例如，其中R3为C2-C6链烷酰基的本发明化合物可以由下式合适的酮基邻苯二胺按苯并咪唑先有技术中已知的方法(例如U.S.专利4，401，817(发布日期1983年8月30日)所述方法，该专利收编在本申请中作为参考)制备，
制备方法包括氨解作用和4-卤代-3-硝基苯基酮的还原，4-卤代硝基苯基酮是由4-卤代-3-硝基苯甲酰氯与合适的烃进行弗瑞德-克来福特反应，或卤代苯与合适的酰氯进行弗瑞德-克来福特反应，接着进行芳基硝化而制得。
另外，上述酮基苯并咪唑反应物也可以由N-乙酰苯胺与合适的C2-C6链烷酸衍生物通过弗瑞德-克来福特酰化反应制备。生成的4-酮基N-乙酰苯胺经硝化得到2-硝基-4-酮基N-乙酰苯胺。再经水解得到2-硝基-4-酮基苯胺，然后再经催化氢化得到4-酮基-邻苯二胺，然后经环合得到5或6取代的苯并咪唑。
其中R3为取代烷基或亚烷基的式Ⅲ化合物可以通过弗瑞德-克来福特烷基化方法，用合适的R3基团的衍生物(通常应用烷基卤或烯烃)按一般的方法，于催化剂如三氯化铝、三溴化铝或其他路易斯酸存在下制备。
制备其中R3为C1-C6烷氧基、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-或杂环基(C1-C6烷氧基)-、或其取代的衍生物的另外的方法包括首先使3-硝基-4-氨基苯酚与酰基卤于碱存在下反应，以进行伯胺的取代反应和羟基的取代反应，酯基用作为下一步反应的羟基保护基。
在该合成的下一步中，通常用催化氢化将硝基再还原为氨基， 然后如果需要，通常用醛如苯甲醛或其取代衍生物将上式化合物的伯氨进行取代，接着进行氢化。在另一实施方案中，其中R2为烷基或取代烷基的式Ⅰ化合物可以通过在合适的碱如三烷基胺、碳酸钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等存在下，用烷基卤或甲苯磺酸酯或其他同类物进行芳香胺的烷基化来制备。

然后将上述取代的苯二胺按上面所述方法进行环合，接着使在苯并咪唑6位上保护羟基的酯基进行裂解。合适的环合催化剂包括磷酰氯、亚硫酰氯、五氧化二磷、五氯化磷以及其他的强脱水剂， 使上述酯裂解的较好方法是将所述中间体于碱性溶液如1N氢氧化钠或弱碱如碳酸钾中进行保温处理。然后将6位上的羟基用烷基卤或芳基卤进行取代，得到式Ⅰ化合物， 熟练的技术人员明白，在苯并咪唑5位上取代的式Ⅰ化合物可以按上述方法，通过应用3-氨基-4-硝基苯酚代替上述的3-硝基-4-氨基苯酚作为起始原料制备。
另外，其中R2为烷基或取代的烷基的式Ⅰ化合物也可以通过使其中在1位氮上由氢取代的苯并咪唑的直接烷基化来制备。该类型的烷基化通常是在强碱(如氢化钠)存在下，使该苯并咪唑与烷基卤反应来完成。该反应通常在极性非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等中进行。
下述实施例进一步详细叙述式Ⅰ化合物的制备方法。实施例仅是为了叙述本发明，而绝对无意限制本发明的范围。在实施例中的“NMR”、“IR”和“MS”表明，核磁共振谱(NMR)、红外吸收光谱(IR)，或者是用质谱(MS)测定的质量与所需化合物相一致。
实施例1合成1，2-二苯基苯并咪唑将N-苯基-邻-苯二胺(10mmol，1.84g)加到乙醚(100ml)中，并于室温搅拌下滴加苯甲酰氯(10mmol，1.41g)(在加入约一半的苯甲酰氯后，生成沉淀)。加入苯甲酰氯后，溶液于室温搅拌约15分钟。反应混合物在氢氧化钠水溶液和乙醚之间分配。转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，在真空下除去溶剂，得到红/棕色固体(2.88g，99.8%)，该固体适用于成环反应。NMR，mp136-137℃。
上面合成的中间体(2.5g，8.6mmol)和五氧化二磷/甲磺酰氯(1∶10)(30ml)的溶液于100℃加热约1小时。然后反应混合物与冰一起搅拌，加入5N氢氧化钠，pH升至14。该混合物于分液漏斗中再用乙酸乙酯分配。转移乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)洗涤。将有机层合并，并用碳酸钾干燥过夜。溶液经过滤并在真空下除去溶剂，得到2.2g(94.6%)粗产物。
产物经色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂，得到1.98g(85.2%)纯的标题化合物。NMR，MS 271(M+)，mp 108-110℃。
元素分析C19H14N2理论值C，84.42;H，5.22;N，10.36.
实测值C，84.72;H，5.27;N，10.35.
实施例2合成1-苯基-2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑于室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(10mmol，1.84g)的100ml乙醚溶液中滴加对茴香酰氯(1mmol，1.71g)。所得的混合物于室温搅拌约96小时。加入一半的茴香酰氯/乙醚以前生成了沉淀。
所得的反应混合物用1N氢氧化钠分配，并分出有机层。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，并用碳酸钾干燥过夜，过滤并在真空下除去溶剂。由此得到3.57g暗棕色产物粗品。可以通过用二氯甲烷重结晶的方法进一步纯化，经色谱法检测得到单一的色谱斑。mp147-149℃。
上面制得的中间体(3.19g，10mmol)在35ml五氧化二磷/甲磺酰氯(1∶10)中的溶液于100℃搅拌约2.5小时。所得的反应混合物倒入冰中，并边加入氢氧化钠水溶液边进行搅拌。最后溶液为pH14。该溶液用乙酸乙酯分配。分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，并用饱和氯化钠洗涤。然后经碳酸钾干燥，过滤，在真空下浓缩，得到棕色/暗红色产物粗品。
该产物粗品经色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，得到1.38g标题化合物。NMR，MS 301(M+)，mp 105-107℃。
元素分析，C20H16N2O理论值C，79.98;H，5.37;N，9.33.
实测值C，79.77;H，5.38;N，9.11.
实施例3合成1-苯基-2-苯基甲基苯并咪唑基本上按JournalofMedicinalChemistry18∶319(1975)的方法合成标题中间体。N-苯基-邻-苯二胺(10mmol，1.84g)和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(12mmol，2.97g)在二氯甲烷(60ml)中的溶液在室温下搅拌。通过滴液漏斗加入苯基乙酸(10mmol，1.36g)的二氯甲烷(30ml)溶液，在室温下搅拌并经干燥过夜。所得的反应混合物用6N氢氧化钠分配。转移二氯甲烷层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用碳酸钾干燥，过滤并在真空下除去溶剂。得到5.28g暗红色/棕色产物粗品。
产物粗品依次用乙酸乙酯和乙醚重结晶，得到白色结晶状标题产物(1.77g，58.5%)。mp108-110℃。
上面合成的部分中间体(1.35g，4.5mmol)和30ml五氧化二磷/甲磺酰基氢氧化物(1∶10)于100℃搅拌约6小时。所得反应混合物倒入冰中，并用氢氧化钠水溶液中和(至pH14)。水层用乙酸乙酯分配并分离。水层用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。将有机层合并，用碳酸钾干燥并过滤。在真空下除去溶剂，暗红色/棕色产物粗品经色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。
MS 285(M+)，mp 106-108℃。
元素分析，C20H16N2O理论值C，84.48;H，5.67;N，9.85.
实测值C，84.75;H，5.78;N，9.93.
实施例4合成1-苯基-2-(3-氯苯基)苯并咪唑于室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(80ml)溶液中滴加3-氯苯甲酰氯(1.95g，11mmol)的乙醚(30ml)溶液。在3-氯苯甲酰氯全部加入后几乎立即形成沉淀。所得的反应混合物在室温下搅拌约3小时。
反应混合物用氢氧化钠水溶液分配。转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×120ml)萃取。将有机层合并，用碳酸钾干燥并过滤。在真空下除去溶剂，得到3.5g所需的中间体。
可用薄层色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。mp133-134℃，NMR。
上面制得的中间体(2.50g，7.7mmol)和40ml五氧化二磷/甲磺酰基氢氧化物(1∶10)的溶液于100℃搅拌约16小时。然后该反应混合物倒入冰中，并用5N氢氧化钠碱化(至pH＝14)。该水溶液再用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。将有机层合并并用碳酸钾干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到2.2g红色/棕色产物粗品。
该产物粗品经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作为洗脱剂。MS305，307，mp107-109℃。
元素分析，C19H13ClN2理论值C，74.88;H，4.30;N，9.19.
实测值C，74.68;H，4.47;N，9.25.
实施例5合成1-苯基-2-(4-氯苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(80ml)溶液中滴加4-氯苯甲酰氯(1.95g，11mmol)的乙醚(30ml)溶液。在4-氯苯甲酰氯全部加入后几乎立即形成沉淀。在4氯苯甲酰氯全部加入后，所得的反应混合物在室温下搅拌约17小时。
反应混合物用1N氢氧化钠分配。转移乙醚层，水层用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。将有机层合并，用碳酸钾干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到3.72g(＞99%)暗红色/棕色固体。该产物粗品可以应用，或进一步纯化。在进一步纯化中，将产物粗品于乙醚中研磨并过滤，得到类白色固体。mp169-171℃。
上面合成的部分中间体(粗品，2.84g)在五氧化二磷/甲磺酰基氢氧化物(1∶10，40ml)中于100℃搅拌约16小时。反应混合物倒入冰中并用5N氢氧化钠碱化(pH＝14)。水层用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。将合并的有机层用碳酸钾干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到2.52g标题产物粗品。经色谱法进一步纯化，得到黄色结晶状固体。MS305，307，mp139-141℃。
元素分析，C19H13ClN2理论值C，74.88;H，4.30;N，9.19.
实测值C，74.97;H，4.33;N，9.21.
实施例6合成1-苯基-2-(3-甲氧基苯基)苯并咪唑基本上按JournalofMedicinalChemistry，18∶319(1975)所述方法制备标题中间体。N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)和间-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液在室温下搅拌。滴加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(2.97g)，反应液回流约16小时。加入另外的N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，反应液回流另外的18小时。
反应混合物用1N氢氧化钠分配。有机层(pH～14)用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将合并的有机层用碳酸钾干燥，过滤并在真空下浓缩。粗制的红色油状物经色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。由几份级分中结晶出白色固体。mp118-120℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(1.08g，3.4mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(0.52g，3.4mmol)的氯仿(35ml)溶液。然后将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配。转移有机层，水层用氯仿(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到1.18g(＞99%)。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作为洗脱剂。MS 301(M+)，mp 110-111℃。
元素分析，C20H16N2O理论值C，79.98;H，5.37;N，9.33.
实测值C，79.72;H，5.49;N，9.39.
实施例7合成1-苯基-2-(4-硝基苯基)苯并咪唑，1-苯胺-2-[(4-硝基苯基)羰基氨基]苯在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(75ml)溶液中滴加4-硝基苯甲酰氯(1.86g，10mmol)的乙醚(40ml)溶液。快速形成沉淀。将反应混合物搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配并转移有机层。水层(pH～14)用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并在真空下浓缩。
所得的产物粗品与乙醚一起研磨并过滤，得到2.48g橙色/棕色产物，该产物经色谱法是纯的。mp169-171℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(2.48g，7.4mmol)的氯仿(80ml)溶液中滴加磷酰氯(1.13g，7.4mmol)的氯仿(35ml)溶液。不断加入后将反应混合物回流过夜。
将反应混合物冷却并用1N氢氧化钠(pH～14)分配。分离有机层，水层用氯仿(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到2.50g黄色/绿色固体。反应产物经色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂。MS 316(M+)，mp 175-177℃。
元素分析，C19H13N3O2理论值C，72.37;H，4.15;N，13.33.
实测值C，72.67;H，4.16;N，13.30.
实施例8合成1-(4-氯苯基)-2-苯基苯并咪唑在室温搅拌下向N-(4-氯苯基)-1，2-苯二胺(2.19g，10mmol)的乙醚(75ml)溶液中滴加苯甲酰氯(1.41g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液。快速形成沉淀。将反应混合物搅拌过夜并用1N氢氧化钠分配。
转移有机层，水层(pH～14)用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并在真空下浓缩。产物粗品与乙醚一起研磨，得到1.84g(57%)白色固体，该固体经色谱法表明是单一的。mp158-160℃。
在室温搅拌下向上面制得的中间体(0.33g，7.2mmol)的氯仿(80ml)溶液中滴加磷酰氯(1.10g，7.2mmol)的氯仿(30ml)溶液。加毕后，反应混合物回流过夜。反应混合物用1N氢氧化钠碱化至pH＝14并分离。
水层用氯仿(3×10ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到2.45g红色/棕色油状物，该油状物在室温放置中固化。产物经色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂。MS305，307，mp122-123℃。
元素分析，C19H13ClN2
理论值C，74.88;H，4.30;N，9.19.
实测值C，75.18;H，4.30;N，9.15.
实施例9合成1-苯基-2-(3-三氟甲基苯基)-苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(80ml)溶液中滴加间三氟甲基苯甲酰氯(2.09g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液。将反应混合物搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠(pH～14)分配，并转移有机层。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到暗红色/棕色油状物，该油状物在室温放置中固化。反应产物经色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(3.20g，9.0mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(1.78g，9mmol)的氯仿(35ml)溶液。将反应混合物搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配。转移有机层，水层用氯仿(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到3.00g黄色/棕色油状物，该油状物在放置中固化。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1～4∶1)溶液作为洗脱剂。得到1.89g(62%)淡黄色固体。MS 339(M+)，mp 99-101℃。
元素分析，C20H13F3N2理论值C，71.00;H，3.87;N，8.28.
实测值C，71.21;H，4.07;N，8.42.
实施例10合成1-苯基-2-(3-硝基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(80ml)溶液中滴加3-硝基苯甲酰氯(1.86g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配。转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
产物与乙醚一起研磨进行纯化，得到2.19g(65.7%)黄色固体。mp127-129℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(2.9g，8.7mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(在35ml氯仿中)。然后将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配，转移有机层。水层用氯仿(3×120ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到2.50g棕色/绿色固体。
反应产物用薄层色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1～4∶1)溶液作为洗脱剂。MS 316(M+)，mp166-168℃。
元素分析，C19H13N3O2
理论值C，72.37;H，4.16;N，13.33.
实测值C，72.54;H，4.27;N，13.55.
实施例11合成1-(4-氯苯基)-2-(4-氯苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-(4-氯苯基)-1，2-苯二胺(2.19g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加4-氯苯甲酰氯(1.75g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配。转移有机层，水层(pH～14)用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色固体粗品。
反应产物与乙醚一起研磨，得到2.91g(81.5%)类白色固体，该固体经色谱法表明是单一的。mp180-181℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(3.16g，8.8mmol)的氯仿(90ml)溶液中滴加磷酰氯(1.36g，8.8mmol)的氯仿(35ml)溶液。然后将反应混合物回流过夜。
混合物用1N氢氧化钠分配并转移有机层。水层用氯仿(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到2.83g灰色/棕色固体。
反应产物经色谱法进一步纯化，得到2.31g(77%)淡粉红色固体。MS339，341，mp162-164℃。
元素分析，C19H12Cl2N2
理论值C，67.27;H，3.57;N，8.30.
实测值C，67.45;H，3.72;N，8.36.
实施例12合成1-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.09g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配。转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到棕色/黑色固体。
产物粗品与乙醚一起研磨并真空过滤，得到2.56g(72%)黄色固体，该固体经薄层色谱法表明是单一的。mp143-145℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(3.25g，9.1mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯的氯仿(35ml)溶液。反应混合物用1N氢氧化钠分配。
转移有机层，水层用氯仿(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物，该油状物在放置中固化。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1～4∶1)溶液作为洗脱剂。产量2.39g(77.6%)，为淡黄色固体。
MS 339(M+)，mp 133-135℃。
元素分析，C20H13F3N2
理论值C，71.00;H，3.87;N，8.28.
实测值C，71.28;H，3.99;N，8.46.
实施例13合成1-苯基-2-(2-萘基)苯并咪唑在室温搅拌下向1N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加萘甲酰氯(10mmol，1.91g)的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化。转移有机层。水层(pH～14)用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机部分合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物(3.91g，＞99%)。
固体与乙醚一起研磨，通过真空过滤收集残余的固体。反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。mp147-149℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(2.4g，7.1mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(1.1g，7.1mmol)的氯仿(35ml)溶液。加毕后，将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化。转移有机层，水层用氯仿(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到2.38g(＞99%)棕色固体。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到1.91g(84%)淡黄色固体。MS 321(M+)，mp 169-170℃。
元素分析，C23H16N2理论值C，86.22;H，5.03;N，8.04.
实测值C，86.21;H，5.24;N，8.61.
实施例14合成1-苯基-2-(3，5-二甲氧基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加3，5-二甲基苯甲酰氯(2.00g，1.84mmol)的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到3.46g红色/棕色油状物，该油状物在放置中固化。
标题中间体经色谱法达到进一步纯化。mp107-109℃。
在室温搅拌下向上面反应产物粗品(2.3g，6.6mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(1.01g，6.6mmol)的氯仿(25ml)溶液。然后将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化。转移有机层，水层用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物，该油状物在放置中固化。
反应产物经色谱法达到进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，得到1.91g(87.6%)淡黄色固体。MS 331(M+)，mp 98-99℃。
元素分析，C21H16N2O2理论值C，76.34;H，5.49;N，8.48.
实测值C，76.17;H，5.60;N，8.51.
实施例15合成1-苯基-2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加3，4-二甲氧基苯甲酰氯(2.01g，10mmol)的40ml乙醚溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物再用1N氢氧化钠碱化。转移有机层，水层用乙醚(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到3.11g。
该中间体经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，随后与己烷一起研磨，得到白色结晶状固体。mp159-160℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(3.11g，8.9mmol)的氯仿(30ml)溶液中滴加磷酰氯(1.40g，9mmol)的氯仿(30ml)溶液。然后将反应混合物回流过夜。反应混合物用1N氢氧化钠分配。
转移有机层，水相用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到棕色油状物，该油状物在放置中固化。
产物粗品在1N盐酸和己烷/乙酸乙酯(1∶1)溶液之间进行分配。转移水层，有机层用1N盐酸(3×100ml)萃取。将水层合并，并用氢氧化钠碱化至pH14。该碱化溶液用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到1.70g(57.8%)粉红色固体。MS 331(M+)，mp 114-115℃。
元素分析，C21H18N2O2理论值C，76.34;H，5.49;N，8.48.
实测值C，76.31;H，5.63;N，8.53.
实施例16合成1-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加3，4，5-三甲基苯甲酰氯(2.31g，10mmol)的乙醚(40ml)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，残留物为N-[(3，4，5-三甲氧基苯基)羰基]-N′-苯基-苯二胺。
在室温搅拌下向中间体粗品(3.6g，9.5mmol)的氯仿(100ml)溶液中滴加磷酰氯(1.5g，9.5mmol)的氯仿(20ml)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌约72小时。
反应混合物在1N盐酸和乙酸乙酯之间进行分配。转移有机相，水相用1N氢氧化钠碱化。然后水溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并并用碳酸钾干燥。在真空下除去溶剂，得到标题产物，为白色固体(2.08g，61%)。MS 361(M+)，mp 139-141℃。
元素分析，C22H20N2O3理论值C，73.32;H，5.59;N，7.77.
实测值C，73.17;H，5.71;N，7.72.
实施例17合并1-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-(4-氯苯基)-1，2-苯二胺(2.13g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加对茴香酰氯(1.71g，10mmol)的乙醚(45ml)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配。转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到3.6g棕色/粉红色固体。
所需要的中间体经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作为洗脱剂，得到淡粉红色的固体。mp162-164℃。
将上面制备的中间体(3.40g，9.6mmol)溶解在氯仿(90ml)中。在室温搅拌下向该溶液滴加磷酰氯的氯仿(40ml)溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，得到2.64g(82.1%)淡粉红色固体。MS335，337，mp183-185℃。
元素分析，C20H15ClN2O理论值C，71.75;H，4.52;N，8.37.
实测值C，71.67;H，4.77;N，8.59.
实施例18合成1-苯基-2-(4-甲基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加对甲苯酰氯(1.60g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化。转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到3.18g红色/棕色固体。
中间体经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作为洗脱剂，得到黄色固体。mp143-145℃。
将上面制备的中间体(2.63g，8.6mmol)溶解在氯仿(85ml)中。在室温搅拌下向该溶液中滴加磷酰氯(1.35g，8.6mmol)的氯仿(30ml)溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物，该油状物在放置中固化。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂。将各级分合并，在真空下除去溶剂，所得的油状物与乙醚一起研磨。标题产物用乙醚/己烷重结晶，得到1.54g(63%)。MS 285(M+)。
元素分析，C20H16N2理论值C，84.48;H，5.67;N，9.85.
实测值C，85.60;H，5.94;N，10.45.
实施例19合成1-苯基-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加间甲苯酰氯(1.55g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
然后反应混合物用1N氢氧化钠碱化。转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到3.12g灰色/棕色固体。
中间体经色谱法进一步纯化。mp129-130℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(2.5g，8.3mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.30g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂。产物用己烷重结晶，得到0.97g(41.1%)白色固体。MS 285(M+)，mp 69-71℃。
元素分析，C20H16N2理论值C，84.48;H，5.67;N，9.85.
实测值C，84.48;H，5.72;N，9.80.
实施例20合成1-苯基-2-(4-氰基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(100ml)溶液中滴加4-氰基苯甲酰氯(1.66g，10mmol)的乙醚(40ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠分配。转移有机部分，水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到3.31g红色/黑色油状胶状物。
该油状胶状物(2.8g，8.9mmol)溶于氯仿(90ml)中。在搅拌下向该溶液中滴加磷酰氯(1.40g，9.0mmol)的氯仿(35ml)溶液。将反应混合物搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化。转移有机层，水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯溶液作为洗脱剂。然后标题产物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体。MS 296(M+)，mp 182-184℃。
元素分析，C20H13N3理论值C，81.34;H，4.44;N，14.23.
实测值C，81.55;H，4.50;N，14.47.
实施例21合成1-苯基-2-环己基苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加环己烷碳酰氯(1.46g，10mmol)的乙醚(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化。转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到2.81g棕色固体。反应产物经色谱法进一步纯化，得到N-苯基-N′-环己基羰基-苯二胺，为黄色固体。
上面制备的中间体(2.0g，7mmol)溶于氯仿(80ml)中。在室温搅拌下向该溶液中滴加磷酰氯(1.05g，7mmol)的氯仿(30ml)溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化。转移有机层，水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到2.81g黑色/红色油状物，该油状物在放置中固化。
反应产物在1N盐酸和乙酸乙酯/己烷(1∶1)溶液之间进行分配。水层用1N氢氧化钠碱化至pH10。水层再用乙酸乙酯(4×250ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到1.47g(76%)淡黄色固体。MS 277(M+)，mp 99-101℃。
元素分析，C19H20N2理论值C，82.57;H，7.29;N，10.14.
实测值C，82.33;H，7.45;N，10.21.
实施例22合成1-苯基-2-(2-氯苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加2-氯苯甲酰氯(1.76g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到3.2g(＞99%)灰色/棕色固体。
将上面制备的产物粗品(2.7g，8.4mmol)溶于氯仿(95ml)中。在室温搅拌下向该溶液中滴加磷酰氯(1.3g，8.5mmol)的氯仿(30ml)溶液。将反应混合物回流过夜，然后用1N氢氧化钠分配。
转移有机层，水相用二氯甲烷(3×150ml)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
产物粗品经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作为洗脱剂。得到的产物置于己烷中研磨并过滤，得到1.31g(51.2%)淡黄色固体。MS305，307，mp146-148℃。
元素分析，C19H13ClN2理论值C，74.88;H，4.30;N，9.19.
实测值C，75.16;H，4.31;N，9.21.
实施例23合成1-苯基-2-(2-甲基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加邻甲苯酰氯(1.55g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作为洗脱剂。与己烷一起研磨，随后过滤，得到白色固体。mp118-120℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(2.52g，8.3mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(35ml)溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1～4∶1)溶液作为洗脱剂，得到淡黄色油状物。该产物与己烷一起研磨，得到淡黄色固体。MS 285(M+)，mp 99-101℃。
元素分析，C20H16N2理论值C，84.48;H，5.67;N，9.85.
实测值C，84.48;H，5.72;N，9.80.
实施例24合成1-苯基-2-(2-甲氧基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加2-甲氧基苯甲酰氯(1.55g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作为洗脱剂。反应产物用己烷重结晶。mp178-180℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(2.65g，8.3mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂，得到1.64g(65.7%)标题产物，为白色固体。MS 301(M+)，mp 159-160℃。
元素分析，C20H16N2O理论值C，79.98;H，5.37;N，9.33.
实测值C，80.01;H，5.36;N，9.40.
实施例25合成1-苯基-2-(3-氰基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加3-氰基苯甲酰氯(1.66g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂。产物用己烷重结晶，得到白色固体。mp141-143℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(2.63g，8.3mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1-4∶1)溶液作为洗脱剂。标题产物用己烷和乙酸乙酯重结晶。MS 296(M+)，mp 153-154℃。
元素分析，C20H13N3理论值C，81.34;H，4.44;N，14.23.
实测值C，81.60;H，4.45;N，14.38.
实施例26合成1-二甲氨基乙基-2-苯基苯并咪唑二盐酸盐2-苯基苯并咪唑(0.97g，5mmol)的N，N-二甲基酰胺(无水，20ml)溶液在氮气氛下于室温搅拌。快速加入2当量氢化钠(60%混悬液，0.40g，10mmol)，反应混合物在氮气氛下搅拌。向搅拌的混合物中经注入管滴加N，N-二甲氨基乙基溴氢溴酸盐(1.16g，5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物在乙酸和乙酸乙酯之间进行分配。转移有机层，水相用乙醚(5×75ml)萃取。转移所有的有机层。
水相用2N氢氧化钠碱化。该溶液再用乙醚(4×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到1.11g混浊的油状物。
产物粗品与2N盐酸的乙醇溶液一起搅拌。在真空下除去溶剂，得到1.16g(66.8%)标题产物，为白色固体。MS309，mp228-231℃。
元素分析，C17H19N3·2HCl理论值C，60.36;H，6.26;N，12.42.
实测值C，60.09;H，6.22;N，12.18.
实施例27合成1-苯基-2-(3，4-二氯苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加3，4-二氯苯甲酰氯(2.10g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂。产物用己烷重结晶，得到白色固体。mp146-147℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(3.00g，8.4mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂。标题产物用己烷和乙酸乙酸重结晶，为白色固体。MS339，341，mp144-146℃。
元素分析，C19H12Cl2N2理论值C，67.27;H，3.57;N，8.26.
实测值C，67.53;H，3.61;N，8.13.
实施例28合成1-(哌啶-1-基乙基)-2-苯基苯并咪唑二盐酸盐2-苯基苯并咪唑(0.97g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(无水，20ml)溶液在氮气氛下于室温搅拌。快速加入2当量氢化钠(60%混悬液，0.40g，10mmol)，反应混合物在氮气氛下搅拌。向搅拌的混合物中经注射管滴加N-(2-氯乙基)哌啶(10mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物在乙酸和乙酸乙酯之间进行分配。转移有机层，水相用乙醚(5×75ml)萃取。转移所有的有机层。
水相用2N氢氧化钠碱化。该溶液用乙醚(4×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到1.11g混浊的油状物。
上述产物于2N盐酸的乙醇溶液中搅拌。在真空下除去溶剂，得到产物粗品，用乙酸乙酯/乙醇溶液重结晶2次。在真空下除去溶剂，得到0.95g(50.2%)标题产物，为白色固体。MS306。
元素分析，C20H23N3·2HCl理论值C，63.49;H，6.66;N，11.11.
实测值C，63.33;H，6.64;N，10.92.
实施例29合成1-苯基-2-(4-羟苯基)苯并咪唑将1-苯基-2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑(0.60g，2.0mmol)在氢溴酸(6ml)和乙酸(6ml)中的溶液回流40小时。反应混合物在pH3-5用乙醚(5×150ml)萃取。转移有机溶剂。水相碱化至pH8-9并用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。将有机层合并，并用碳酸钾干燥，然后过滤并在真空下除去溶剂，得到白色固体。该固体与乙醚一起研磨并过滤，得到0.25g所需的产物。
元素分析，C19H14N2O·0.5 H2O理论值C，77.27;H，5.12;N，9.48.
实测值C，77.56;H，4.96;N，9.39.
实施例30合成1-苯基-2-(3-硝基-4-氯苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)和4-氯-3-硝基苯甲酸(2.07g，10mmol)的无水四氢呋喃溶液中滴加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(3.71g，15mmol)的四氢呋喃溶液。将反应液在室温下搅拌约72小时。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化。水层用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。将有机层合并，用碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到产物粗品。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作为洗脱剂。
在室温搅拌下向上面制备的中间体(3.00g，8.4mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作为洗脱剂。由级分得到的标题产物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体。MS349，351，mp179-182℃。
元素分析，C19H12ClN3O2理论值C，65.24;H，3.46;N，12.01.
实测值C，65.50;H，3.51;N，12.06.
实施例31合成1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2-苯基苯并咪唑二盐酸盐在氮气氛下于60℃将2-苯基苯并咪唑(0.97g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(无水，20ml)溶液搅拌。快速加入2当量氢化钠(60%混悬液，0.40g，10mmol)并将反应混合物在氮气氛下搅拌。向搅拌的混合物中经注入管滴加N-(2-氯乙基)吗啉(0.93g，5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液。将反应混合物于60℃搅拌过夜。
反应混合物在乙酸和乙酸乙酯之间进行分配。转移有机层，水相用乙醚(5×75ml)萃取。转移所有的有机层。
水相用2N氢氧化钠碱化。然后该溶液用乙醚(4×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到混浊的油状物。
产物粗品与2N盐酸/乙醇(1∶1)溶液混合。在真空下除去溶剂，得到1.52g(40%)白色固体。MS308。
元素分析，C19H21N3O理论值C，59.16;H，6.86;N，9.85.
实测值C，59.20;H，6.85;N，9.89.
实施例32合成1-苯基-2-丙基苯并咪唑在氮气氛和室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的四氢呋喃(90ml)溶液中滴加丁酰氯(1.28g，12mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作为洗脱剂。产物用己烷重结晶，得到白色固体。
在室温搅拌下向上面制备的中间体的氯仿溶液中滴加等摩尔量磷酰氯的氯仿溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作为洗脱剂。标题产物用己烷和乙酸乙酯重结晶，得白色固体。重1.55g(66%)。MS237，mp53-55℃。
元素分析，C16H16N2理论值C，81.32;H，6.82;N，11.85.
实测值C，81.06;H，6.69;N，12.02.
实施例33合成1-苯基-2-(噻吩-2-基)苯并咪唑在氮气氛和室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加等摩尔量2-氯羰基噻吩的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物。
反应产物通过与乙醚一起研磨进一步纯化。用乙酸乙酯重结晶得到白色固体，该固体经薄层色谱法表明是单一的。mp150-152℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体的氯仿溶液中滴加等摩尔量磷酰氯的氯仿溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作为洗脱剂。标题产物用己烷和乙酸乙酯重结晶，得透明的结晶。在真空下除去溶剂，得到1.70g(64%)。MS277，mp118-120℃。
元素分析，C17H12N2S理论值C，73.62;H，4.72;N，10.10.
实测值C，73.84;H，4.48;N，10.30.
实施例34合成1-苯基-2-(3-羟苯基)苯并咪唑将1-苯基-2-(3-甲氧基苯基)苯并咪唑(0.20g，0.67mmol)、氢溴酸(4ml)和乙酸(4ml)的溶液回流48小时。使反应混合物冷却并在pH3-5用乙醚(5×150ml)萃取。除去有机层。水相碱化至pH8-9并用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到白色固体。该固体与乙酸乙酯/乙醚混合液一起研磨。
反应产物经色谱法进一步纯化，得到0.17g(88.6%)白色固体。
MS 287(M+)，mp 245-247℃。
元素分析，C19H14N2O·2H2O理论值C，78.71;H，5.01;N，9.66.
实测值C，78.79;H，5.16;N，9.70.
实施例35合成1-苯基-2-戊基苯并咪唑盐酸盐在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加等摩尔量己酰氯的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物。
反应产物通过与乙醚一起研磨进一步纯化。用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，该固体经薄层色谱法表明是单一的。
在室温搅拌下向上面制备的中间体的氯仿溶液中滴加等摩尔量磷酰氯的氯仿溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作为洗脱剂。得到1.82g(69.2%)红色油状物。红色油状物于2N盐酸/乙醇(1∶1)溶液中搅拌10分钟。在真空下除去乙醇，得到2.1g棕色/绿色固体。标题产物用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)溶液重结晶，在真空下除去溶剂，得到1.56g(51.9%)标题产物，为白色固体。MS 265(M+)，mp 202-205℃。
元素分析，C18H20N2·HCl理论值C，71.87;H，7.04;N，9.31.
实测值C，72.02;H，7.23;N，9.05.
实施例36合成1-苯基-2-(2-三氟甲基苯基)苯并咪唑在室温搅拌下向N-苯基-邻-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加等摩尔量2-三氟甲基苯甲酰氯的乙醚(35ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物。
反应产物通过与乙醚一起研磨进一步纯化，得到白色固体，该固体经薄层色谱法表明单一的。mp161-162℃。
在室温搅拌下向上面制备的中间体的氯仿溶液中滴加等摩尔量磷酰氯的氯仿溶液。将反应混合物回流过夜。
反应混合物用1N氢氧化钠碱化并转移有机层。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到红色/棕色油状物和固体的混合物。
反应产物经色谱法进一步纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作为洗脱剂。随后与乙醚一起研磨，得到1.07g(37.2%)。用己烷重结晶得到白色结晶，经薄层色谱法表明是单一的。MS338，mp142-144℃。
元素分析，C20H13F3N2理论值C，71.00;H，3.87;N，8.28.
实测值C，70.70;H，3.97;N，8.12.
实施例37合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑邻-苯二胺二盐酸盐(3.62g，20mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(3.92g，20mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)在硝基苯(100ml)中的溶液于150℃加热32小时。通过真空蒸馏(60℃釜温，0.1mmHg)将大部分硝基苯蒸出。产物粗品在1N氢氧化钠和乙酸乙酯之间进行分配。转移乙酸乙酯层，水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。
将有机部分合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到红棕色油状物，该油状物经柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)溶液作为洗脱剂，得到中间体2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑。NMR在室温搅拌下向上面制备的中间体(0.91g，3.2mmol)和氢化钠(0.26g，6.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的溶液中滴加苄基溴(0.60g，6.4mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至120℃，并在该温度保持7天。当需要促使该反应提前完成时需加入另外的氢化钠和苄基溴。
产物粗品在水和乙酸乙酯之间进行分配，随后在分液漏斗中通过酸/碱处理。有机层用盐水洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。MS 375(M+)。
元素分析，C23H22N2O3理论值C，73.78;H，5.92;N，7.48.
实测值C，73.99;H，5.95;N，7.19.
实施例38和39合成1-苯基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并咪唑(实施例38)和1-苯基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并咪唑(实施例39)除用4-甲氧基-邻-苯二胺代替邻-苯二胺外，基本上按照实施例37所述的方法制备本标题产物。得到标题产物为区域异构体(regioisomers)的混合物，可应用普通技术进行分离。
实施例38MS 404，元素分析，C24H24N2O4理论值C，71.27;H，5.98;N，6.92.
实测值C，71.07;H，6.16;N，6.89.
实施例39MS 404，元素分析，C24H24N2O4理论值C，71.27;H，5.98;N，6.93.
实测值C，71.24;H，6.11;N，6.97.
实施例40合成1-(3-氯苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑向带有搅拌棒的三颈瓶中加入按上面实施例37所述方法制备的2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑(1.05g，3.69mmol)。烧瓶的内含物置于氮气氛下并经注入管加入50mlN，N-二甲基甲酰胺。然后将该混合物搅拌。向反应混合物中加入氢化钠(60%，0.41g，4.10mmol)，所得的混合物搅拌约30分钟。
所得淡灰色的混合物置于油浴上并加入3-氯苄基溴(0.60ml，4.10mmol)。然后使溶液的温度升至60℃并将溶液搅拌过夜。
从油浴上移出上述溶液并使其冷至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(150ml)。该有机溶液用水(3×150ml)萃取，随后用25ml乙醚萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。
有机溶液在真空下浓缩，得到黄色油状物。向该油状物中加入乙醇(50ml)和己烷(20ml)。将黄色溶液冷却并使其结晶。通过过滤收集结晶物，然后用20ml己烷洗涤。结晶母液在真空下浓缩并使其结晶，得到标题产物的总量为1.05g。MS409，411，mp83℃。
元素分析，C23H21ClN2O3理论值C，67.56;H，5.18;N，6.85.
实测值C，67.82;H，5.21;N，6.64.
实施例41合成1-(2-氯苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑除用2-氯苄基溴(0.50ml，4.19mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题产物，得到1.13g(80%)。MS409，411，mp173.5℃。
元素分析，C23H21ClN2O3理论值C，67.56;H，5.18;N，6.85.
实测值C，67.33;H，5.21;N，6.60.
实施例42合成1-(4-氯苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑除用4-氯苄基溴(0.75g，4.03mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS409，411，mp169℃。
元素分析，C23H21ClN2O3理论值C，67.56;H，5.18;N，6.85.
实测值C，68.07;H，5.34;N，6.46.
实施例43合成1-(2-甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用α-溴-邻-二甲苯(0.55g，4.10mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS389，mp140.5℃。
元素分析，C24H24N2O3理论值C，74.21;H，6.23;N，7.21.
实测值C，73.92;H，6.25;N，7.05.
实施例44合成1-(3-甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用α-溴-间-二甲苯(0.55g，4.10mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS389，mp78℃。
元素分析，C24H24N2O3理论值C，74.21;H，6.23;N，7.21.
实测值C，73.92;H，6.34;N，7.01.
实施例45合成1-(3-甲氧基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用3-甲氧基苄基氯(0.60ml，4.13mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS405，mp127℃。
元素分析，C24H24N2O4理论值C，71.27;H，5.98;N，6.93.
实测值C，71.21;H，6.04;N，6.98.
实施例46合成1-(4-甲氧基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用4-甲氧基苄基氯(0.60ml，4.13mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS405，mp110.5℃。
元素分析，C24H24N2O4理论值C，71.27;H，5.98;N，6.93.
实测值C，71.01;H，6.01;N，7.08.
实施例47合成1-(2-甲氧基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2-甲氧基苄基氯(50%1.26ml，4.13mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。该反应在室温下进行并搅拌约6小时。MS405，mp136℃。
元素分析，C24H24N2O4理论值C，71.27;H，5.98;N，6.93.
实测值C，71.47;H，6.13;N，6.92.
实施例48合成1-(2-氯苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑除用2-氟苄基溴(0.48ml，4.33mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS392，mp153.5℃。
元素分析，C23H21FN2O3理论值C，70.40;H，5.39;N，7.14.
实测值C，70.15;H，5.37;N，7.14.
实施例49合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2-三氟甲基苄基溴(0.48ml，4.33mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS442，mp 144℃。
元素分析，C24H21F3N2O3理论值C，65.15;H，4.78;N，6.33.
实测值C，65.18;H，4.75;N，6.28.
实施例50合成1-(2-碘苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2-碘苄基溴(1.0ml，4.33mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS500，mp179℃。
元素分析，C23H21IN2O3理论值C，55.21;H，4.23;N，5.60.
实测值C，55.26;H，4.27;N，5.71.
实施例51合成1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2-溴苄基溴(1.0ml，4.33mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS452，454，mp152℃。
元素分析，C23H21BrN2O3理论值C，60.94;H，4.67;N，6.18.
实测值C，61.18;H，4.62;N，6.09.
实施例52合成1-(2，6-二氯苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2，6-二氯苄基溴(0.81g，4.10mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。mp157℃，MS443，445，NMR，IR。
元素分析，C23H20Cl2N2O3理论值C，62.31;H，4.55;N，6.32.
实测值C，62.84;H，4.57;N，6.31.
实施例53合成1-(3，4-二氯苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用3，4-二氯苄基溴(0.90g，4.45mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。mp145℃，MS443，445，NMR，IR。
元素分析，C23H20Cl2N2O3理论值C，62.31;H，4.55;N，6.32.
实测值C，62.35;H，4.65;N，6.17.
实施例54合成1-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2，4-二氯苄基溴(0.45g，2.23mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。mp186℃，MS443，445，NMR，IR。
元素分析，C23H20Cl2N2O3理论值C，62.31;H，4.55;N，6.32.
实测值C，62.22;H，4.65;N，6.34.
实施例55合成1-(4-甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用4-甲基苄基溴(0.45g，2.23mmol)代替3-氯苄基溴外，基本上按照上面实施例40所述的方法制备本标题化合物。MS389，mp84.5℃。
元素分析，C24H24N2O3
理论值C，74.21;H，6.23;N，7.21.
实测值C，73.91;H，6.23;N，6.98.
实施例56合成1-(2-氯苄基)-2-(3-甲基苯基)-苯并咪唑首先使1-氨基-2-硝基苯(8.50g，61.54mmol)与甲苯(180ml)混合反应并加热至100℃，制得中间体2-(3-甲基苯基)苯并咪唑。然后向该混合物中加20mlN，N-二乙基苯胺并将反应物置于氮气氛下。再向上述溶液中加入3-甲基苯甲酰氯(24ml，132mmol)并将该混合物搅拌过夜。
搅拌后，加入300ml1N盐酸和300ml乙酸乙酯中和反应混合物。然后将其搅拌约30分钟。移出有机相并用水洗涤，随后经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到中间体1-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-2-硝基苯，为黄色结晶。上述中间体的硝基通过钯/活性炭催化剂的催化氢化被还原，得到取代的1，2-苯二胺。
按上面所述的方法用磷酰氯(1.01g，6.6mmol)使取代的1，2-苯二胺(1.01g，4.46mmol)环化，得到2-(3-甲基苯基)苯并咪唑。
基本上按照上面实施例40所述的方法，使2-(3-甲基苯基)苯并咪唑(0.75g，3.60mmol)与2-氯苄基氯(0.50ml，4.19mmol)反应制备本标题化合物。MS332，334，mp117℃。
元素分析，C21H17ClN2理论值C，75.78;H，5.15;N，8.42.
实测值C，75.99;H，5.24;N，8.43.
基本上按照实施例56所述的方法，使2-(3-甲基苯基)苯并咪唑与适当取代的苄基卤反应合成以下化合物。
实施例571-(3-氯苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑MS332，334，mp90℃。
元素分析，C21H17ClN2理论值C，75.78;H，5.15;N，8.42.
实测值C，75.51;H，5.20;N，8.56.
实施例581-(4-氯苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑MS332，334，mp108.5℃。
元素分析，C21H17ClN2理论值C，75.78;H，5.15;N，8.42.
实测值C，75.55;H，5.29;N，8.37.
实施例601-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑MS376，378，mp134℃。
元素分析，C21H17BrN2理论值C，66.85;H，4.54;N，7.42.
实测值C，67.13;H，4.60;N，7.34.
实施例611-(2-碘苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑MS424，425，mp129℃。
元素分析，C21H17IN2·0.1己烷理论值C，59.93;H，4.28;N，6.47.
实测值C，60.20;H，4.12;N，6.87.
实施例621-(2，6-二氯苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑mp148℃，NMR，IR，MS366，368。
元素分析，C21H16Cl2N2·0.1己烷理论值C，69.02;H，4.67;N，7.45.
实测值C，69.25;H，4.42;N，7.21.
实施例631-(2，4-二氯苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑mp161℃，MS366，368，IR，NMR。
元素分析，C21H16Cl2N2理论值C，68.68;H，4.39;N，7.63.
实测值C，68.48;H，4.61;N，7.70.
实施例641-(3，4-二氯苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑mp85.5℃，MS366，368，IR，NMR。
元素分析，C21H16Cl2N2理论值C，68.68;H，4.39;N，7.63.
实测值C，68.88;H，4.41;N，7.50.
实施例651-(3-甲氧基苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑在室温下为油状物。NMR，IR，MS328。
元素分析，C22H20N2O理论值C，80.46;H，6.14;N，8.53.
实测值C，81.39;H，6.70;N，8.23.
实施例661-(4-甲氧基苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑mp91℃，NMR，IR，MS328。
元素分析，C22H20N2O理论值C，80.46;H，6.14;N，8.53.
实测值C，80.68;H，6.31;N，8.63.
实施例67合成1-(3-羟基苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑氢溴酸盐按下述方法制备本标题化合物首先按照上面实施例65所述的方法合成1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑。然后，将实施例65化合物(4.31g，13.12mmol)置于冰乙酸(50ml)和氢溴酸(300ml48%(W/V)乙酸溶液)中。该混合物搅拌2小时，同时加热至回流。然后将混合物在回流下搅拌约3小时。
反应混合物冷却至室温，然后在水(1升)和二氯甲烷之间进行分配，随后用二氯甲烷(3×500ml)萃取。将有机层合并，并用硫酸镁干燥。在真空下经浓缩减少有机溶剂的体积后，有机层用水(3×250ml)洗涤以除去残余的氢溴酸。将有机相合并，并在真空下干燥，得到灰色固体，该固体用乙醚(2×250ml)洗涤，并在真空干燥器内干燥。NMR，IR，MS314，mp235℃。
元素分析，C21H18N2O·HBr理论值C，63.81;H，4.84;N，7.09.
实测值C，64.45;H，5.02;N，7.23.
实施例69合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(羟基)-苯并咪唑盐酸盐按下述方法制备本标题化合物首先使4-氨基-3-硝基酚(25.0g，162.2mmol)与3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(112g，485.6mmol)于N，N-二乙基苯胺(69ml)和甲苯(500ml)中反应。然后，将反应混合物搅拌并使温度升至100℃。溶液在该温度下保持约6小时，析出黄色沉淀。反应混合物在1N盐酸(250ml)和乙酸乙酯(250ml)之间进行分配。过滤收集结晶并用乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)洗涤，得到中间体4-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基氨基)-2-硝基酚的1-(3，4，5-三甲氧基)苄基酯。
在氢气氛下(60℃，60p.s.i)用6.0g钯/活性炭为催化剂，通过上述中间体(10g，18.4mmol)与苯甲醛(6ml)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中反应，使上述苄基酯上的氨基被取代。
按照上面所述的方法，用磷酰氯于氯仿中使闭合成苯并咪唑环。将中间体置于1N氢氧化钠(500ml)和四氢呋喃(500ml)中保温，从而脱去苯并咪唑6-羟基基团上的酯。使上述溶液搅拌过夜，随后用足量的1N盐酸酸化，使pH降至1.0。然后该溶液用乙酸乙酯(2×500ml)洗涤。将有机层合并，用硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂，得到淡棕色/红色固体。标题化合物经快速色谱法进一步纯化，得到淡灰色固体。MS390。
元素分析，C23H22N2O4·HCl理论值C，64.71;H，5.43;N，6.56.
实测值C，65.12;H，5.40;N，6.63.
实施例70合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并咪唑通过上面实施例69化合物(0.23g，0.59mmol)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.10g，5.91mmol)和碳酸钾(1.63g，11.80mmol)于丙酮中反应，制备标题化合物。应用的反应条件基本上按上述烷基化方法进行。MS503。
元素分析，C29H33N3O5理论值C，69.17;H，6.60;N，8.34.
实测值C，69.10;H，6.70;N，8.42.
实施例71合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯并咪唑除用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐代替4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐外，基本上按照实施例70所述的方法制备本标题化合物。
MS501。
元素分析，C30H35N3O4理论值C，71.83;H，7.03;N，8.38.
实测值C，71.95;H，7.27;N，8.17.
实施例72合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑除用1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐代替4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐外，基本上按照实施例70所述的方法制备本标题化合物。
MS488。
元素分析，C29H33N3O4理论值C，71.44;H，6.82;N，8.62.
实测值C，71.61;H，7.05;N，8.87.
实施例73合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯并咪唑除用1-(2-氯乙基)六亚甲基亚胺基盐酸盐代替4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐外，基本上按照实施例70所述的方法制备本标题化合物。NMR，IR，MS515，mp122.5℃。
元素分析，C31H37N3O4理论值C，72.21;H，7.23;N，8.15.
实测值C，72.18;H，7.19;N，8.42.
实施例74合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯并咪唑除用1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐代替4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐外，基本上按照实施例70所述的方法制备本标题化合物。mp92℃，NMR，IR，MS515。
元素分析，C31H37N3O4理论值C，72.21;H，7.23;N，8.15.
实测值C，72.50;H，7.26;N，7.90.
实施例75合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3-氯丙氧基)苯并咪唑除用1-氯-3-碘丙烷代替4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐外，基本上按照实施例70所述的方法制备本标题化合物。mp118.5℃，MS466，468，NMR，IR.
元素分析，C26H27ClN2O4·0.5 H2O
理论值C，65.61;H，5.93;N，5.89.
实测值C，65.92;H，5.74;N，5.91.
实施例76合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2-氯乙氧基)苯并咪唑除用1-溴-2-氯乙烷代替4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐外，基本上按照实施例70所述的方法制备本标题化合物。IR，NMR，MS452，454，mp129℃。
元素分析，C25H25ClN2O4理论值C，66.30;H，5.56;N，6.19.
实测值C，67.33;H，5.41;N，6.61.
实施例77合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙氧基]苯并咪唑在碱N，N-二异丙基乙胺、碘化四正丁基铵和乙腈存在下，使上面实施例76化合物(0.45g，1.0mmol)与4-(哌啶-1-基)哌啶(2.0g，11.9mmol)于80℃反应，制备本标题化合物。于80℃保温过夜后，反应液用水(2×500ml)洗涤，随后用饱和氯化钠溶液(1×500ml)洗涤。有机相经碳酸钾干燥并在真空下除去溶剂，得到淡棕色油状物。所需产物经色谱法纯化，并与乙醚一起研磨，得到淡棕色粉末状物，通过过滤收集并用乙醚洗涤，得到纯的标题化合物。MS584，585，NMR，IR，mp143℃。
元素分析，C35H44N4O4理论值C，71.89;H，7.58;N，9.58.
实测值C，72.11;H，7.62;N，9.67.
实施例78合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)]乙氧基]苯并咪唑使上面实施例70化合物(0.45g，1.15mmol)与1-甲基-2-二甲氨基乙基氯(1.82g，11.51mmol)和氯化钾(3.18g，23.01mmol)于100ml丙酮中反应，制备本标题化合物。将各反应物混合，然后加热回流过夜。
保温过夜后反应混合物通过加入500ml1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(2×250ml)洗涤。水层再碱化并用乙酸乙酯(500ml)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤并经碳酸钾干燥。在真空下除去溶剂，得到黄色油状物，该油状物与己烷一起研磨得到白色固体。用10∶1己烷∶乙醇结晶进一步纯化，得到所需标题产物。IR，NMR，MS475，476，mp93℃。
元素分析，C28H33N3O4理论值C，70.71;H，6.99;N，8.84.
实测值C，70.93;H，7.01;N，8.92.
实施例79合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-二甲氨基乙基氯代替1-甲基-2-二甲氨基乙基氯外，基本上按照上面实施例78所述的方法制备本标题化合物。IR，NMR，MS461，mp108℃。
元素分析，C27H31N3O3·0.1己烷理论值C，70.51;H，6.95;N，8.94.
实测值C，70.98;H，6.60;N，8.62.
实施例80合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用3-二甲氨基丙基氯代替1-甲基-2-二甲氨基乙基氯外，基本上按照上面实施例78所述的方法制备本标题化合物。IR，NMR，MS475，mp112℃。
元素分析，C28H33N3O4理论值C，70.71;H，6.99;N，8.83.
实测值C，70.42;H，6.97;N，8.68.
实施例81合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-二异丙氨基乙基氯代替1-甲基-2-二甲氨基乙基氯外，基本上按照上面实施例78所述的方法制备本标题化合物。IR，NMR，MS517，518，mp101℃。
元素分析，C31H39N3O4理论值C，71.93;H，7.59;N，8.12.
实测值C，71.91;H，7.76;N，7.98.
实施例83合成1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照上面实施例77所述的方法，应用实施例76化合物制备本标题化合物，但用1-甲基哌嗪代替4-(哌啶-1-基)哌啶。IR，NMR，MS517，mp113℃。
元素分析，C30H36N4O4·0.5 H2O理论值C，68.55;H，7.09;N，10.66.
实测值C，68.83;H，7.19;N，10.98.
实施例84合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-羟基苯并咪唑除用3-甲基苯甲酰氯(18.8g，121.6mmol)代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照上面实施例69所述的方法制备标题化合物。MS314。
元素分析，C21H18N2O理论值C，80.23;H，5.77;N，8.91.
实测值C，80.10;H，5.85;N，8.81.
实施例85合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯并咪唑在碳酸钾(2.20g，15.9mmol)和丙酮(150ml)存在下，使上面实施例84化合物(0.25g，0.79mmol)与2-(哌啶-1-基)乙基氯(17.46g，7.9mmol)反应合成本标题化合物。将这些反应物加到烧瓶中并回流过夜。
保温过夜后，向反应混合物中加入0.5N盐酸(300ml)并用乙酸乙酯(300ml)洗涤。水层用1N氢氧化钠碱化直至pH＝10。该水层用乙酸乙酯(300ml)萃取。将有机层合并，在真空下除去溶剂，得到黄色油状物。向油状物中加入乙醚和己烷，然后将其置于-20℃下直至形成本标题化合物的结晶，再经过滤收集。MS425，426。
元素分析，C28H31N3O理论值C，79.03;H，7.34;N，9.87.
实测值C，78.75;H，7.47;N，10.09.
实施例86合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑除用1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。MS411。
元素分析，C27H29N3O
理论值C，78.80;H，7.10;N，10.21.
实测值C，78.85;H，7.14;N，10.08.
实施例87合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并咪唑除用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。MS427。
元素分析，C27H29N3O2理论值C，75.85;H，6.84;N，9.83.
实测值C，75.75;H，6.89;N，9.88.
实施例88合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二甲氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。MS385。
元素分析，C25H27N3O理论值C，77.89;H，7.06;N，10.90.
实测值C，77.88;H，7.14;N，10.74.
实施例89合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二苄基氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。MS537。
元素分析，C37H35N3O理论值C，82.65;H，6.56;N，7.82.
实测值C，82.47;H，6.73;N，7.81.
实施例90合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N-苯基-N-乙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N-苄基-N-乙氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。MS461，462。
元素分析，C31H31N3O理论值C，80.66;H，6.77;N，9.10.
实测值C，80.37;H，6.81;N，8.98.
实施例91合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二异丙氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。MS441。
元素分析，C29H35N3O理论值C，78.87;H，7.99;N，5.51.
实测值C，79.07;H，8.12;N，5.60.
实施例92合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。MS439。
元素分析，C29H33N3O理论值C，79.23;H，7.57;N，9.56.
实测值C，79.45;H，7.72;N，9.66.
实施例93合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二乙氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。MS413，414。
元素分析，C27H31N3O·0.25 H2O
理论值C，77.57;H，7.59;N，10.05.
实测值C，77.60;H，7.42;N，9.74.
实施例94合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用3-(N，N-二甲氨基)丙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。MS399。
元素分析，C26H29N3O理论值C，78.16;H，7.32;N，10.52.
实测值C，77.93;H，7.32;N，10.25.
实施例95合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑除用3-(哌啶-1-基)丙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。mp84℃，MS439，NMR，IR。
元素分析，C29H33N3O理论值C，79.23;H，7.57;N，9.55.
实测值C，79.39;H，7.59;N，9.59.
实施例96合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二甲氨基)丙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。mp74℃，NMR，IR，MS399，400。
元素分析，C26H29N3O理论值C，78.16;H，7.32;N，10.52.
实测值C，79.58;H，7.44;N，10.49.
实施例97合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-(3-氯丙氧基)苯并咪唑除用3-氯丙基碘代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。mp97℃，NMR，IR，MS390，391。
元素分析，C24H23ClN2O理论值C，73.74;H，5.93;N，7.17.
实测值C，73.61;H，5.94;N，7.39.
实施例98合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-(2-氯乙氧基)苯并咪唑除用2-氯乙基溴代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面实施例85所述的方法制备本标题产物。mp88℃，MS376，378，NMR，IR。
元素分析，C23H21ClN2O理论值C，73.30;H，5.62;N，7.43.
实测值C，73.04;H，5.67;N，7.65.
实施例99合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯并咪唑本标题化合物按下法制备首先在氮气流和搅拌下，向125ml乙腈中加入吗啉(1.02g，11.77mmol)和上面实施例97化合物(0.39g，1.00mmol)。然后向该混合物中滴加二异丙基乙基苯胺(1.51ml，8.67mmol)。将反应混合物搅拌过夜。
搅拌过夜后，加入另外的二异丙基苯胺(1.00ml)，再将混合物加热至60℃并在该温度下保持3天。反应混合物用水(3×250ml)洗涤并在真空下除去溶剂，得到黄色油状物。
黄色油状物经色谱法进一步纯化，用乙酸乙酯洗脱，随后在真空下除去溶剂，并与己烷一起研磨得到黄色结晶状物。NMR，MS441，IR，mp120℃。
元素分析，C28H31N3O2理论值C，76.16;H，7.08;N，9.52.
实测值C，76.39;H，7.26;N，9.54.
实施例100合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯并咪唑除用吡咯烷代替吗啉外，基本上按照上面实施例99所述的方法制备本标题化合物。mp120℃，NMR，IR，MS425。
元素分析，C28H31N3O理论值C，79.03;H，7.34;N，9.87.
实测值C，79.22;H，7.39;N，9.83.
实施例101合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(六亚甲基亚胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑除用六亚甲基亚胺代替吗啉外，基本上按照上面实施例99所述的方法制备本标题化合物。mp69.5℃，NMR，IR，MS453，454。
元素分析，C30H35N3O理论值C，79.43;H，7.78;N，9.26.
实测值C，79.60;H，7.88;N，9.28.
实施例102合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(七亚甲基亚胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑在N，N-二异丙基乙基胺(2ml)和乙腈(5ml)存在下，使上面实施例97化合物(0.39g，1.00mmol)与七亚甲基亚胺(10g，88.3mmol)反应，制备本标题化合物。将反应混合物升温至80℃并在该温度下搅拌过夜。基本上按照上面实施例99所述的方法将本标题化合物纯化。NMR，MS467，mp77℃。
元素分析，C31H37N3O理论值C，79.62;H，7.97;N，8.98.
实测值C，79.50;H，7.99;N，8.99.
实施例103合成1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯并咪唑在氮气氛以及N，N-二异丙基乙基胺(4ml)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)存在下，使上面实施例98化合物(1.89g，5.01mmol)与1-甲基-哌嗪(65ml)反应，制备本标题化合物。将反应混合物加热至50℃并在该温度下搅拌过夜。基本上按照上面实施例99所述的方法将本标题化合物纯化。NMR，IR，MS440，441，mp91℃。
元素分析，C28H32N4O理论值C，76.33;H，7.32;N，12.72.
实测值C，76.19;H，7.15;N，12.96.
实施例104合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-羟基苯并咪唑本标题化合物按下法制备首先使3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(112.0g，485.6mmol)与4-氨基-3-硝基酚(25.0g，162.2mmol)在N，N-二乙基苯胺(69ml)和甲苯(500ml)中反应。将反应混合物加热至100℃并在该温度下保持约6小时。基本上按照上面实施例69所述的方法使中间体4-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基氨基)-3-硝基酚的酯纯化。
按前面所述的方法用钯/活性炭催化剂通过催化氢化使上面所述中间体的硝基部分还原成氨基。然后该伯氨基在N，N-二异丙基乙基胺和四氢呋喃存在下与2-三氟甲基苄基溴反应进行烷基化。将上述混合物回流过夜。
反应混合物用水(5×500ml)洗涤，随后用饱和氯化钠(500ml)洗涤。有机相经碳酸钾干燥，并在真空下除去溶剂，得到棕色固体。随后在乙醚中研磨生成灰色固体。
按前面所述的方法用磷酰氯于氯仿中使苯并咪唑环闭合。将被保护化合物在1N氢氧化钠和四氢呋喃中保温以进行裂解，从而使苯并咪唑环6-羟基上的保护酯脱去，得到本标题化合物。NMR，IR，MS458，mp191℃。
元素分析，C24H21F3N2O4理论值C，62.88;H，4.62;N，6.11.
实测值C，62.89;H，4.88;N，5.90.
实施例105合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例104化合物与1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐反应，制备本标题化合物。mp167℃，NMR，IR，MS570。
元素分析，C31H34F3N3O4理论值C，65.37;H，6.02;N，7.38.
实测值C，65.40;H，6.02;N，7.41.
实施例106合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例104化合物与2-(N，N-二甲氨基)丙基氯反应，制备本标题化合物。mp163℃，NMR，IR，MS543，544。
元素分析，C29H32F3N3O4理论值C，64.08;H，5.93;N，7.73.
实测值C，64.00;H，5.86;N，7.68.
实施例107合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例104化合物与2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反应，制备本标题化合物。mp151℃，NMR，IR，MS529。
元素分析，C28H30F3N3O4理论值C，63.51;H，5.71;N，7.94.
实测值C，63.79;H，5.57;N，8.02.
实施例108合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例104化合物与3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反应，制备本标题化合物。mp142℃，NMR，IR，MS543。
元素分析，C29H32F3N3O4理论值C，64.08;H，5.93;N，7.73.
实测值C，64.33;H，5.78;N，7.47.
实施例109合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例104化合物与3-(哌啶-1-基)丙基氯反应，制备本标题化合物。mp138℃，IR，NMR，MS584。
元素分析，C32H36F3N3O4理论值C，65.85;H，6.22;N，7.20.
实测值C，65.74;H，6.07;N，7.35.
实施例110合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例104化合物与2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙基氯反应，制备本标题化合物。mp156℃，IR，NMR，MS583，584。
元素分析，C32H36F3N3O4理论值C，65.85;H，6.22;N，7.20.
实测值C，65.59;H，5.98;N，7.33.
实施例111合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例104化合物与2-(吡咯烷-1-基)乙基氯反应，制备本标题化合物。mp143℃，NMR，IR，MS555。
元素分析，C30H32F3N3O4理论值C，64.85;H，5.80;N，7.56.
实测值C，64.93;H，5.87;N，7.54.
实施例112合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例104化合物与2-(吗啉-4-基)乙基氯反应，制备本标题化合物。mp175℃，NMR，IR，MS572。
元素分析，C30H32F3N3O5理论值C，63.04;H，5.64;N，7.35.
实测值C，62.82;H，5.74;N，7.38.
实施例113合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例104化合物与2-(N，N-二异丙氨基)乙基氯反应，制备本标题化合物。mp184℃，MS585，NMR，IR。
元素分析，C32H38F3N3O4理论值C，65.63;H，6.54;N，7.18.
实测值C，65.67;H，6.42;N，7.35.
实施例114合成1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-羟基苯并咪唑除用2-溴苄基溴代替2-三氟甲基苄基溴外，基本上按照实施例104所述的方法制备本标题化合物。mp208℃，NMR，IR，MS468，470。
元素分析，C23H21BrN2O4理论值C，58.86;H，4.51;N，5.97.
实测值C，58.61;H，4.81;N，6.12.
实施例115合成1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例114化合物与2-(哌啶-1-基)乙基氯反应，制备本标题化合物。mp145℃，NMR，MS579，581，IR。
元素分析，C30H34BrN3O4理论值C，62.07;H，5.90;N，7.24.
实测值C，61.86;H，5.91;N，7.08.
实施例116合成1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例114化合物与2-(N，N-二甲氨基)丙基氯反应，制备本标题化合物。mp152℃，NMR，IR，MS553，555。
元素分析，C28H32BrN3O4理论值C，60.65;H，5.82;N，7.58.
实测值C，60.85;H，5.77;N，7.44.
实施例117合成1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例114化合物与2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反应，制备本标题化合物。mp152℃，NMR，IR，MS539，541。
元素分析，C27H30BrN3O4
理论值C，60.00;H，5.59;N，7.77.
实测值C，59.83;H，5.63;N，7.54.
实施例118合成1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例114化合物与3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反应，制备本标题化合物。mp141℃，NMR，IR，MS553，555。
元素分析，C28H32BrN3O4理论值C，60.65;H，5.82;N，7.58.
实测值C，60.49;H，6.03;N，7.34.
实施例119合成1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使实施例114化合物与2-(N，N-二异丙氨基)乙基氯反应，制备本标题化合物。MS595，597。
元素分析，C31H38BrN3O4理论值C，62.41;H，6.42;N，7.04.
实测值C，62.48;H，6.48;N，7.03.
实施例120合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-羟基苯并咪唑除用3-甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照实施例104所述的方法制备本标题化合物。mp233℃，MS382，IR，NMR。
元素分析，C22H17F3N2O理论值C，69.10;H，4.48;N，7.33.
实测值C，69.40;H，4.49;N，7.27.
实施例121合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑除用实施例120化合物与2-(哌啶-1-基)乙基氯反应外，基本上按照实施例105所述的方法制备本标题化合物。mp114℃，NMR，IR，MS493。
元素分析，C29H30F3N3O理论值C，70.57;H，6.13;N，8.51.
实测值C，70.77;H，6.22;N，8.50.
实施例122合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用实施例120化合物与2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反应外，基本上按照实施例107所述的方法制备本标题化合物。mp93℃，NMR，IR，MS453。
元素分析，C26H26F3N3O理论值C，68.86;H，5.78;N，9.26.
实测值C，69.12;H，5.79;N，9.34.
实施例123合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用实施例120化合物与2-(N，N-二异丙氨基)乙基氯反应外，基本上按照实施例113所述的方法制备本标题化合物。MS510。
元素分析，C30H34F3N3O理论值C，70.71;H，6.72;N，8.25.
实测值C，70.48;H，6.59;N，8.26.
实施例124合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用实施例120化合物与3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反应外，基本上按照实施例106所述的方法制备本标题化合物。mp74℃，NMR，IR，MS468。
元素分析，C27H28F3N3O理论值C，69.36;H，6.04;N，8.99.
实测值C，69.52;H，6.10;N，9.03.
实施例125合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用实施例120化合物与1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反应外，基本上按照上述方法制备本标题化合物，所得的标题产物为油状物。
实施例126合成1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-羟基苯并咪唑除用3-甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照上面实施例114所述的方法制备本标题化合物。mp218℃，NMR，IR，MS392，394。
元素分析，C21H17BrN2O理论值C，64.13;H，4.36;N，7.12.
实测值C，64.23;H，4.51;N，6.93.
实施例127合成1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑除用实施例126化合物与2-(哌啶-1-基)乙基氯反应外，基本上按照实施例115所述的方法制备本标题化合物。mp107℃，NMR，IR，MS503，505。
元素分析，C28H30BrN3O理论值C，66.67;H，5.99;N，8.33.
实测值C，66.97;H，6.12;N，8.19.
实施例128合成1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用实施例126化合物与2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反应外，基本上按照实施例117所述的方法制备本标题化合物。mp71℃，NMR，IR，MS464，466。
元素分析，C25H26BrN3O理论值C，64.66;H，5.64;N，9.05.
实测值C，64.58;H，5.58;N，9.04.
实施例130合成1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用实施例126化合物与3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反应外，基本上按照实施例116所述的方法制备本标题化合物。MS479。
元素分析，C26H28BrN3O理论值C，65.27;H，5.90;N，8.78.
实测值C，64.99;H，5.85;N，8.66.
实施例131合成1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用实施例126化合物与1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反应外，基本上按照上述方法制备本标题化合物。
实施例132合成1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-羟基苯并咪唑除用3，4-二甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照实施例104所述的方法制备本标题化合物。mp178℃，NMR，IR，MS396。
元素分析，C23H19F3N2O理论值C，69.69;H，4.83;N，7.07.
实测值C，69.40;H，4.87;N，6.90.
除用实施例132化合物作为起始原料外，基本上按照上面所述的方法制备以下化合物。
实施例1331-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。mp131℃，NMR，MS507，IR。
元素分析，C30H32F3N3O
理论值C，70.99;H，6.35;N，8.28.
实测值C，70.70;H，6.23;N，8.42.
实施例1341-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑。mp87℃，MS467，NMR，IR。
元素分析，C27H28F3N3O理论值C，69.36;H，6.04;N，8.99.
实测值C，69.42;H，6.01;N，8.91.
实施例1351-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑。mp121℃，NMR，IR，MS524。
元素分析，C31H36F3N3O理论值C，71.11;H，6.93;N，8.03.
实测值C，71.34;H，6.96;N，8.26.
实施例1361-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。
MS481。
元素分析，C28H30F3N3O理论值C，69.84;H，6.28;N，8.73.
实测值C，70.24;H，6.33;N，8.55.
实施例136A1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑MS481。
元素分析，C28H30F3N3O理论值C，69.84;H，6.28;N，8.73.
实测值C，69.61;H，6.35;N，8.50.
实施例1371-(2-溴甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-羟基苯并咪唑除用3，4-二甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照上面实施例114所述的方法制备本标题化合物。
mp213℃，MS406，408，NMR，IR。
元素分析，C22H19BrN2O理论值C，64.56;H，5.17;N，6.84.
实测值C，64.76;H，4.95;N，6.62.
除用实施例138化合物作为起始原料外，基本上按照上面所述的方法制备以下化合物。
实施例1381-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑元素分析，C27H30BrN3O理论值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
实测值C，66.12;H，6.20;N，8.49.
实施例1391-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。mp137℃，NMR，IR，MS517，519。
元素分析，C29H32BrN3O理论值C，67.18;H，6.72;N，8.10.
实测值C，67.45;H，6.30;N，8.01.
实施例1401-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑。mp102℃，IR，NMR，MS478，479，480。
元素分析，C26H28BrN3O理论值C，65.27;H，5.90;N，8.78.
实测值C，65.43;H，5.88;N，8.75.
实施例1411-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑MS533，535。
元素分析，C30H36BrN3O理论值C，67.41;H，6.79;N，7.86.
实测值C，67.36;H，6.60;N，7.93.
实施例1421-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。MS491，493。
元素分析，C27H30BrN3O理论值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
实测值C，66.07;H，6.18;N，8.54.
实施例142A1-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑。MS491，493。
元素分析，C27H30BrN3O理论值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
实测值C，65.74;H，6.20;N，8.32.
实施例1431-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。MS491，493。
元素分析，C11H14N2O4S理论值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
实测值C，66.12;H，6.20;N，8.49.
实施例1451-(2-溴甲基苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-羟基苯并咪唑。
除用3，5-二甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照上面实施例114所述的方法制备本标题化合物。
mp213℃，MS406，408，NMR，IR。
元素分析，C22H19BrN2O理论值C，64.88;H，4.70;N，6.88.
实测值C，64.74;H，4.80;N，7.01.
除用实施例145化合物作为起始原料外，基本上按照上面所述的方法制备以下化合物。
实施例1461-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑IR，NMR，MS517，519，mp112℃。
元素分析，C29H32BrN3·0.5 H2O理论值C，66.03;H，6.31;N，7.97.
实测值C，66.17;H，6.50;N，7.46.
实施例1471-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑MS477，479。
元素分析，C26H28BrN3O·H2O理论值C，62.90;H，6.09;N，8.46.
实测值C，63.09;H，5.95;N，8.45.
实施例1481-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑。mp78℃，NMR，IR，MS491，493。
元素分析，C27H30BrN3O理论值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
实测值C，66.05;H，6.15;N，8.80.
实施例1491-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑MS534，536。
元素分析，C30H36BrN3O理论值C，67.41;H，6.79;N，7.86.
实测值C，67.34;H，6.87;N，7.62.
实施例1501-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。MS491，493。
元素分析，C27H30BrN3O理论值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
实测值C，65.68;H，6.19;N，8.53.
实施例1511-苯基-2-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]苯并咪唑按照前述方法将实施例34化合物与2-(哌啶-1-基)乙基氯的丙酮溶液和碳酸钾反应，制备本标题化合物。
mp68℃，IR，NMR，MS397。
元素分析，C26H27N3O理论值C，78.56;H，6.85;N，10.57.
实测值C，78.41;H，6.90;N，10.45.
实施例1521-苯基-2-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-苯并咪唑按照前述方法将实施例29化合物与2-(哌啶-1-基)乙基氯的丙酮溶液和碳酸钾反应，制备本标题化合物。
mp107℃，NMR，MS397。
元素分析，C26H27N3O
理论值C，78.56;H，6.85;N，10.57.
实测值C，78.79;H，7.12;N，10.51.
实施例1531-苯基-2-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基]苯并咪唑按照前述方法将实施例29化合物与3-(哌啶-1-基)丙基氯的丙酮溶液和碳酸钾反应，制备本标题化合物。mp86℃，NMR，MS412。
元素分析，C27H29N3O理论值C，78.80;H，7.10;N，10.21.
实测值C，79.01;H，7.18;N，10.20.
实施例154合成1-苯基-2-(3，4-二甲基苯基)-6-羟基苯并咪唑按下法制备标题化合物首先使1-氯-3，4-二硝基苯(100g，0.50mol)与苯胺(140ml，1.54mol)在乙醇(95%，550ml)中反应，该反应混合物在室温下搅拌约72小时。首先过滤收集橙色结晶，随后用己烷洗涤，使所得的1-氯-3-苯基氨基-4-硝基苯纯化。然后结晶于80℃干燥约4小时。从己烷滤液中可回收得到另外的产物，并用乙醇重结晶。
1-氯-3-苯基氨基-4-硝基苯与2-摩尔相当量的甲醇钠反应，该甲醇钠基本上按Kottenhahn等，JournalofOrganicChemistry，28∶3114(1963)所述的方法制备。向甲醇(400ml)中缓慢地加入金属钠(5.0g，217mmol)。所有的金属钠变成溶液后，再加入1-氯-3-苯基氨基-4-硝基苯，将橙红色的溶液加热回流并在该温度下保持过夜。过滤收集金色结晶状物1-甲氧基-3-苯基氨基-4-硝基苯，用水(2L)洗涤和在真空下干燥。
基本上按照前述方法用钯/活性炭催化剂通过催化氢化将上述中间体的硝基还原成氨基，再按前述方法使得到的3-苯基氨基-4-甲氧基苯胺与3，4-二甲基苯甲酰氯反应。该中间体与磷酰氯按前述方法环化成相应的苯并咪唑，得到1-苯基-2-(3，4-二甲基苯基)-6-甲氧基苯并咪唑。
在氮气氛下上述中间体与氢溴酸(48%)和冰乙酸反应，从苯并咪唑6位解离甲氧基。将反应混合物加到1L水中并用二氯甲烷(3×500ml)萃取，从而使得到的标题化合物纯化。将有机层合并，经硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，得到淡红色固体结晶。该结晶用水(3×250ml)洗涤以去除过量的氢溴酸并干燥，随后用乙醚(2×250ml)洗涤并在真空下干燥。mp251℃，IR，NMR，MS314。
元素分析，C21H18N2O理论值C，80.23;H，5.77;N，8.91.
实测值C，79.98;H，5.77;N，8.94.
实施例1551-苯基-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑按照前述方法将上面实施例154化合物与2-(哌啶-1-基)乙基氯反应，制备本标题化合物。NMR，IR，MS425，mp111℃。
元素分析，C28H31N3O·0.5 H2O理论值C，77.39;H，7.42;N，9.67.
实测值C，77.38;H，7.24;N，10.36.
基本上按上述方法制备以下化合物实施例1561-苄基-2-苯基苯并咪唑实施例1571-(1-二乙氨基戊-4-基)-2-(3-硝基苯基)苯并咪唑实施例1581-(1-二乙氨基戊-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-苯并咪唑实施例1591-(1-二甲氨基乙基)-2-苯基苯并咪唑实施例1601-(1-二甲氨基丙基)-2-苄基苯并咪唑实施例1611-(4-氯苯基甲基)-2-(4-氯苯基甲基)苯并咪唑。mp89-90℃。
实施例1621-苯基-2-(4-氯苯基)-6-甲氧基苯并咪唑。mp171-172.5℃。
实施例1631-苯基-2-(4-氯苯基)-5-(1-乙氨基乙基)苯并咪唑，(Z)-2-丁烯二酸盐。mp228℃。
实施例1641-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯苯并咪唑。mp210-212℃。
实施例1651-苯基-2-(4-氯苯基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑。mp223℃。
实施例1661-苯基-2-(4-氯苯基)-5-硝基苯并咪唑。mp194℃。
实施例1671-苯基-2-(4-氯苯基)-6-羟基乙氨基苯并咪唑。mp225℃。
实施例1681-苯基-2-(4-氯苯基)-5-(1-氨乙基)苯并咪唑，(Z)-2-丁烯二酸盐。mp206℃。
实施例1691-苯基-2-(4-氯苯基)-6-(N-异丙基羰基-N-丁氨基)苯并咪唑。bp213-220℃。
实施例1701-苯基-2-(4-氯苯基)-5-乙酰基苯并咪唑。mp159℃。
实施例1711-苯基-2-(4-氯苯基)-5-(2-羟乙基)苯并咪唑。mp165℃。
实施例1721-苯基-2-(4-氯苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。mp138-140℃。
实施例1731-苯基-2-(4-氯苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。mp126℃。
实施例1741-苯基-2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并咪唑盐酸盐。mp212℃。
本发明化合物的生物学活性可采用一种能快速、精确地测定待测化合物与已知的NK-1和NK-2受体位点结合的初步筛选测定法来评价。可用于评价速激肽受体拮抗剂的测定方法在本领域中是公知的。参见文献例如J.Jukic等，LifeSciences，49∶1463-1469(1991)，N，Kucharczyk，等，JournalofMedicinalChemistry，36∶1654-1661(1993)，和N.Rouissi，等，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunicotion，176∶894-901(1991)。
NK-1受体结合测定法放射性受体结合测定法是用一个在下列文献中早已公布的设计方案中提出的一个衍生物来进行测定。(D.G.Payan，等，Journal of Immunology，133∶3260-3265(1984)。测定中，将等分量IM9细胞(每管1×106个细胞，在添加有10%胎牛血清的RPMI 1604培养液中)与用20PM125I标记的P物质，在递增竞争剂浓度存在下，于4℃共同孵育45分钟。
IM9细胞系是一种已充分明了其特征的细胞系，公众容易得到。参见例如AnnalsoftheNewYorkAcademyofScience，190∶221-234(1972)，Nature(London)，251∶443-444(1974)，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences(USA)，71∶84-88(1974)。这种细胞可按常规方法，培养在添加了50μg/ml硫酸庆大霉素和10%胎牛血清的RPMI1640培养液中。
可采用过滤法终止反应，即使反应液通过一个玻璃纤维过滤器收集系统，所用的滤纸已事先在0.1%聚乙烯亚胺中浸泡了20分钟。被标记的P物质的特异性结合可在20nM未标记配体存在的情况下测定。
下列的表Ⅰ列举出了一些这种P物质结合测定的结果。第1栏是待测拮抗剂化合物的实施例号。下一栏详细列出了该待测化合物的替代类型。最后一栏列举了竞争性测定的结果，详细列出了当存在拮抗剂的某一具体浓度时(横行中列出的微克分子浓度)，P物质与NK-1受体结合的抑制作用百分率，并给出了抑制P物质50%结合作用的待测化合物的浓度(微克分子的量)。某些数值是几次实验的平均值。
表Ⅰ化合物作为NK-1受体拮抗剂的效果实施例号 IC50μM(或抑制作用百分率)125% @ 20μM238% @ 20μM330% @ 20μM47538% @ 20μM63.2979.12811% @ 20μM915% @ 20μM105.01119% @ 20μM126.72136.91141.54152.98160.641717% @ 20μM1837% @ 20μM191.10203.472126% @ 20μM2265% @ 20μM2351% @ 20μM248.67253.27260% @ 20μM
实施例号 IC50μM(或抑制作用百分率)276.612816% @ 20μM2967% @ 20μM3079% @ 20μM3210.0333.983412.03551% @ 20μM3643% @ 20μM381.05390.4274077% at 10μM410.8154261% at 10μM430.842442.054581% at 10μM4656% at 10μM470.449481.39490.721500.823510.5915220% at 10μM5345% at 10μM5456% at 10μM5553% at 10μM
实施例号 IC50μM抑制作用百分率5671% at 10μM572.655829% at 10μM6072% at 10μM6166% at 10μM6231% at 10μM6336% at 10μM6441% at 10μM6558% at 10μM6634% at 10μM6760% at 10μM691.130700.085710.060720.074730.052740.085750.814760.329770.123780.151790.097800.123810.040830.098840.590850.753
实施例号 IC50μM抑制作用百分率860.220871.37880.215894.4% @ 5μM9032% at 10μM910.544920.6709386% at 10μM940.2109580% at 10μM960.1939777% at 10μM982.98990.9941000.3191010.3281020.2531030.8761042.051050.0761060.0851070.1751080.1831090.2551100.0921110.0961120.0571130.0541141.25
实施例号 IC50μM(或抑制作用百分率)1150.1031160.1271170.0651180.0811190.01712074% at 10μM1210.2101220.1221240.26512678% at 10μM1270.2101280.0921300.25213255% at 10μM1330.0601340.0831350.08013758% at 10μM1390.1101400.1241410.1571430.337
实施例号 IC50μM(抑制作用百分率@ 10μM)1450.7081460.0351470.0151480.0471490.0331500.0571514.561521.311531.001540.7751550.1511564.51572315923% @ 20μM16016% @ 20μM1622.921630.811652.4916631% at 10μM1671.601684.516952% at 10μM1708.517112.01720.3601730.81017418.0
在本发明方法中应用的很多化合物也是NK-2受体的有效拮抗剂。NK-2受体结合测定法CHO-hNK-2R细胞，是CHO衍生的，并经过以人NK-2受体转化处理的细胞系，每细胞可表达约400，000个这种受体，将CHO-hNK-2R 细胞培养生长在共75cm2面积的多个长颈培养瓶或旋转培养瓶中，用含有10%胎牛血清的最低必需培养基(α改变型)作培养液。人NK-2受体的基因序列，在下列文献中已给出N.P.Gerard等，Journal of Biological Chemistry.265∶20455-20462(1990)。
为了制备细胞膜，需要汇集30个旋转培养瓶中的培养物，并使细胞分散开，可先用10ml无钙和镁的Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗每个旋转培养瓶，然后加入10ml无酶细胞分散液(以PBS为基础液的细胞分散液，购自Specialty Media公司)。处理15分钟，使细胞分散开。然后将各培养瓶中已分散的细胞集中在一起，用临床离心机，以1000 RPM的转速离心10分钟。按下法制备细胞膜将沉淀的细胞块，在300ml，pH 7.4的50mM Tris缓冲液中，用Tekmar 匀浆器匀浆处理10-15秒钟，随后用BeckmanJA-14 转头，以12000 RPM(20，000×g)的转速离心30分钟。沉淀块再按上述程序洗一次，将最后得到的沉淀块再悬浮在100-120ml，pH 7.4的50mM Tris缓冲液中。分装成每份4ml，冷冻贮存在-70℃中。这种细胞膜制品的蛋白质浓度为2mg/ml。
用于受体结合测定时，将1份4ml分装的CHO-hNK-2R膜制品悬浮于40ml测定缓冲液中。此缓冲液为pH 7.4的50mM Tris缓冲液，含有3mM MgCl2，0.02%牛血清的蛋白(BSA)和4μg/ml抑糜朊酶素。每份样品用200μl量的匀浆(含40μg蛋白质)。所用放射性配体是[125I]碘代组氨酰基-神经激肽A(New England Nucleer NEX-252)，比活性为2200 Ci/mmol。该放射性配体用测定缓冲液制备成每100μl含20nCi，测定时配体的最后浓度为20pM。可用1μM的章鱼素来测定非特异性结合，用浓度从0.1到1000 nM的章鱼素的10个浓度制作标准浓度-反应曲线。
将全部样品和标准品都加入孵育液的10μl二甲基亚砜(DMSO)中用于进行筛选(单剂量)，或加入孵育液的5μl DMSO 中用于半数抑制浓度(IC50)测定。为孵育而进行的加液顺序是190或195μl测定缓冲液，200μl细胞膜匀浆，10或5μl以二甲基亚砜配制的样品，100μl放射性配体。样品在室温下孵育1小时，然后用一个细胞收集器过滤，该滤纸已事先在含有0.5%牛血清白蛋白的、pH 7.7，50mM Tris缓冲液中浸泡了二小时。滤纸再用大约3ml pH为7.7的冷的50mM Tris缓冲液洗3次。最后将此滤纸小园片压入12×75mm聚苯乙烯试管中，用gamma计数器作计数测定。
下面的表Ⅱ中，例举了作为NK-2受体拮抗剂具有功效的代表性样品，该样品是多种式Ⅰ化合物。第一栏列出了所测定的化合物的实施例号。第二栏列出的是，当存在10微克分子浓度待测化合物时，对神经激肽A结合的抑制作用百分数，或者是抑制神经激肽A50%结合作用所必需的待测化合物的量(以微克分子表示)。表示半数抑制浓度(IC50)值的数值放在园括号内。
表Ⅱ式Ⅰ化合物作为NK-2受体拮抗剂的效果或抑制作用百分率@实施例号10 μM(IC50μM)4368.44452.95521.94767.74523.246-1.54173.74055.0422.64844.24982.05087.45184.852-7.15333.45486.25663.75750.85842.96062.66160.16223.16458.77063.77383.57478.07170.1
或抑制作用百分率@实施例号10 μM(IC50μM)7253.87586.376(7.483)77(6.247)8437.88573.18648.58831.68781.98924.59034.09160.79282.59342.09438.49580.49634.09764.498(7.241)99(3.080)100(6.801)101(1.041)10439.311457.4105(5.171)115(4.290)12055.9
因为式Ⅰ化合物都是有效的速激肽受体拮抗剂，所以这些化合物对治疗各种其特征在于存在过量速激肽的临床病症是有价值的。因此，本发明提出了用于治疗或防止与速激肽过多有关的生理学疾病的方法，所述方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施用有效量的式Ⅰ化合物，或者该化合物的药学上适用的盐、溶剂合物或者其药物前体。术语“与速激肽过多有关的生理学疾病”包括那些与速激肽受体不适宜的刺激有关的疾病，而不管在局部速激肽实际存在的量。
这些生理学疾病可包括多种中枢神经系统疾病，例如焦虑症，抑郁症，精神病和精神分裂症;或者是神经变性性疾病，如痴呆症(包括阿耳茨海默氏类型老年性痴呆症，阿耳茨海默氏病，与爱滋病有关的痴呆症和唐氏综合症等)，还可包括一些脱髓鞘性疾病，例如，多发性硬化症和侧向肌萎缩性硬化症，还包括其他一些神经病理学疾病，如外围神经系统疾病(例如糖尿病和化学治疗诱发的神经系统疾病及疱疹后和其他原因引起的神经痛);这种生理学疾病还可包括下列多种疾病急性和慢性阻塞性呼吸道疾病，如成年人呼吸窘迫综合症，支气管肺炎，支气管痉挛，慢性支气管炎，激励性咳嗽和哮喘症等;炎性疾病如肠炎性疾病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，和类风湿性关节炎等;肌肉-骨骼系统疾病如骨质疏松症;变态反应性疾病，如湿疹和鼻炎;过敏性疾病如野葛过敏症;眼科疾病如结膜炎，青春期结膜炎等等;皮肤疾病如接触性皮炎，异位性皮炎，荨麻疹和其它湿疹样皮炎;成瘾性疾病如酒精中毒症;与紧张有关的躯体异常症，反射性植物神经营养障碍如肩/臂综合症;心境恶劣障碍;不利的免疫学反应如对移植组织的排斥作用以及与免疫增强或抑制有关的疾病如全身性红斑狼疮;胃肠道疾病，或者是与内脏神经抑制失调有关的疾病，如溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，呕吐和过敏性肠道综合症;膀胱功能性疾病如膀胱逼尿肌反射过度症和小便失禁;关节硬化症;纤维化和胶原性疾病，如硬皮病和嗜曙红细胞增多性片吸虫病;良性前列腺肥大刺激症;由于血管舒张和血管痉挛性疾病引起的血流异常性疾病，如咽峡炎，周期性偏头痛和Reynand′s病;还有疼痛和伤害感受性疾病，例如，那些由上述病症引起的或者是与上述病症有关的疼痛感受，特别是在周期性偏头痛症中所发生的疼痛转移症状。例如，式Ⅰ化合物可适用于治疗下列多种疾病中枢神经系统异常症，例如焦虑症，精神病和精神分裂症;神经变性性疾病，如阿耳茨海默氏病和唐氏综合症;呼吸系统疾病例如支气管痉挛和哮喘病;炎性疾病如炎性肠道疾病，骨关节炎和类风湿性关节炎;不利的免疫学异常，如对移植组织的排斥作用;各种胃肠道紊乱和诸如与内脏神经调控失调有关的疾病，如溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，呕吐和过敏性肠道综合症;小便失禁，血管舒张引起的血流异常性疾病;还有疼痛和伤害感受性疾病，例如由上述病症引起的或者是与上述病症有关的疼痛或伤害感受，或者在周期性偏头痛病中所发生的疼痛转移症状。
多组实验结果证明，很多式Ⅰ化合物都是选择性的速激肽受体拮抗剂。与对其它同类受体的作用相比而言，这些化合物可优先与其中一种速激肽受体亚型结合。这些化合物是尤其优选的。
例如，NK-1受体拮抗剂尤其优选用于治疗下列各种疼痛性疾病，特别是慢性疼痛;诸如神经系统疾病性疼痛，手术后疼痛和周期性偏头痛，与关节炎有关的疼痛，与癌症有关的疼痛，慢性下背部疼痛，局部凝集性头痛，疱疹神经痛，幻觉性四肢疼痛(phantomlimbpain)，中枢神经痛，牙痛，神经系统疾病痛，抗类鸦片性疼痛(opioid-resistantpain)，内脏痛，外科手术痛，骨损伤痛，在体力活动和分娩过程中的疼痛，烧伤导致的疼痛，分娩后的疼痛，咽峡炎疼痛，泌尿生殖道相关的疼痛(包括膀胱炎疼痛)。
除上述疼痛之外，NK-1受体拮抗剂还特别优选用于治疗和预防下列各种疾病小便失禁;良性前列腺肥大刺激症状;胃肠道运动性障碍，如过敏性肠道综合症等;急性和慢性呼吸道阻塞性疾病，如支气管痉挛，支气管肺炎，哮喘症，以及成年人呼吸窘迫综合症等;关节硬化症;炎性疾病，如炎性肠疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，类风湿性关节炎，骨关节炎，神经性炎症，变态反应，鼻炎，咳嗽，皮炎，荨麻疹，牛皮癣，结膜炎，以及刺激作用引发的瞳孔缩小症;组织移植排斥作用;由于用细胞活素作化学治疗等因素引起的浆液外渗;脊髓创伤，中风，(局部缺血性)脑中风;阿耳茨海默氏病;帕金森氏症;多发性硬化症;侧肌萎缩性硬化症;精神分裂症;焦虑症和抑郁症。
NK-2受体拮抗剂尤其优选用于治疗下列疾病小便失禁，支气管痉挛，哮喘症，成年人呼吸窘迫综合症，胃肠道运动性障碍如过敏性肠道综合症，以及各种疼痛等。
通常以药用组合物的形式施用式Ⅰ化合物。可以通过多种途径给予本发明化合物，其中包括经口、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径给药。本发明化合物作为注射或口服组合物均是有效的。所述组合物可以按制药技术中熟知的方法制备，并且包括至少一个活性化合物。
本发明还包括含有作为活性成分的式Ⅱ化合物与药学上适用载体组成的药用组合物。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者包封在可以是胶囊、囊剂、纸剂或其他存贮物的载体中。当赋形剂用作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它们可以作为活性成分的赋形剂、载体或介质。因此，所述组合物可以是片剂、小丸剂、粉剂、糖锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬液剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体气雾剂或在液体介质中)、含有例如最多至10%重量活性成分的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液以及无菌包装的粉剂。
在制备制剂中，在与其他成分混合之前，将活性化合物研磨以便得到合适大小的颗粒可能是需要的。如果活性化合物基本上是不可溶的，那么通常将其研磨成小于200目的颗粒。如果活性成分实质上是水可溶的，那么一般通过研磨来控制颗粒大小，以便在制剂中提供基本上均匀分布的例如约40目的颗粒。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。另外该制剂还可以包括润滑剂如滑石、硬脂酸镁以及矿物油;湿润剂;乳化剂和悬浮剂;防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和乙酯;甜味剂以及矫味剂。可以将本发明组合物应用本技术领域已知的方法进行配制，以便在患者施用之后活性成分能迅速、持续或延时释放。
最好将本发明组合物配制成每一剂量含有约0.05～100mg，最通常为约1.0～30mg活性成分的单元剂量形式。术语“单元剂量形式”是指适用于人以及其他哺乳动物作为单次剂量的物理独立的单元，每一单元含有经计算可产生所需治疗效果的预先确定量的活性物质，以及合适的药用赋形剂。
本发明的活性化合物在宽的剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量通常为约0.01～30mg/kg(体重)。在成人的治疗中，优选约0.1～15mg/kg/天(单次或分次剂量)。但是，应该认识到，根据相关的情况，包括需治疗的病情、选用的给药途径、给药的实际化合物、各个患者的年龄、体重、个体反应、患者症状的严重性，本发明化合物实际施用的剂量将由医生决定，因此上述剂量范围总之不是企图限制本发明的范围。在一些例子中，低于上述剂量范围的下限可能是更合适的，而在另一些例子中，如果在一天中首先将一高剂量分成几个较小的剂量进行给药，那么可能应用更高的剂量而不会引起任何有害的副作用。
制剂实施例1制备含有下述成分的硬明胶胶囊剂成分量(mg/胶囊)活性成分30.0淀粉305.0硬脂酸镁5.0将上述成分混合并以340mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂实施例2用以下成分制备片剂成分量(mg/片)活性成分25.0微晶纤维素200.0胶态二氧化硅10.0硬脂酸5.0将上述成分混合并压制成每片重240mg的片剂。
制剂实施例3制备含有下述成分的干粉吸入剂成分重量%活性成分5乳糖95将活性成分与乳糖混合，并将该混合物加到干粉吸入装置中。
制剂实施例4每片含30mg活性成分的片剂制备如下成分量(mg/片)活性成分30.0mg淀粉45.0mg微晶纤维素35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(为10%水溶液)4.0mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石1.0mg总计120mg将活性成分、淀粉和纤维素通过美国20目筛并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后将其通过美国16目筛。将得到的颗粒于50～60℃干燥并通过美国16目筛。然后将预先通过美国30目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到上述颗粒中，在混合后于压片机上压制成每片重120mg的片剂。
制剂实施例5每粒含40mg药物的胶囊剂制备如下成分量(mg/胶囊)活性成分40.0mg淀粉109.0mg硬脂酸镁1.0mg总计150.0mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国20目筛并以150mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂实施例6每粒含25mg活性成分的栓剂制备如下成分量活性成分25mg饱和脂肪酸甘油酯加至2000mg将活性成分通过美国60目筛并混悬于用必需的最低加热温度预先熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定的2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。
制剂实施例7每5.0ml含50mg药物的混悬液剂制备如下成分量活性成分50.0mg黄原胶4.0mg羧甲基纤维素钠(11%)微晶纤维素(89%)50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸钠10.0mg调味剂和着色剂适量纯化的水加至5.0ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合，通过美国10目筛，然后与预先制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释，并于搅拌下加入。然后加入足够量的水至所需体积。
制剂实施例8每粒含15mg药物的胶囊剂制备如下成分量(mg/胶囊)活性成分15.0mg淀粉407.0mg硬脂酸镁3.0mg总计425.0mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国20目筛，并以425mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂实施例9静脉内注射制剂可以制备如下成分量活性成分250.0mg等渗盐水1000ml
制剂实施例10局部用药制剂可以制备如下成分量活性成分1～10g乳化的蜡30g液体石蜡20g白石蜡加至100g将白石蜡加热直至熔融。加入液体石蜡和乳化的蜡并搅拌直至溶解。加入活性成分并继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却直至成为固体。
制剂实施例11每片含10mg活性成分的舌下或口腔含片可以制备如下成分量(每片)活性成分10.0mg甘油210.5mg水143.0mg柠檬酸钠4.5mg聚乙烯醇26.5mg聚乙烯吡咯烷酮15.5mg总计410.0mg通过连续地搅拌并保持在约90℃将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮一起混合。当上述聚合物变成溶液时，将溶液冷至50～55℃，并慢慢地与药物混合。将均匀的混合物注入由惰性材料制成的模子中，得到厚度为约2-4mm的含有药物的分散型片。然后将该分散型片切成有合适大小的单一的片剂。
用于本发明方法的另一较好的制剂为透皮吸收制剂(“贴剂”)。该透皮给药制剂(“贴剂”)可以用于控制剂量地提供连续或不连续扩散本发明化合物。释放药物的经皮吸收贴剂的组成和应用在本技术领域中是已知的，例如参见例如U.S.专利5，023，252，发布日期1991年6月11日，将该专利收编在本申请中作为参考。可以将所述贴剂制成连续的、脉冲式释放药物的形式，或者需要时即释放的剂型。
通常要求或需要将药用组合物直接或间接地引入到脑中。直接的方法一般包括将药物释放导管置于宿主的室系统，以便绕过血脑屏障。用作输送生物要素到达身体特殊的解剖区域的上述一种植入释放系统在U.S.专利5，011，472(发布日期1991年4月30日)已有叙述，将该专利收编在本申请中作为参考。
通常优选的间接方法包括通过将亲水性药物转变成脂可溶的药物或前体药物来配制提供药物潜效化的组合物。潜效化一般是通过封闭在药物上存在的羟基、羰基、硫酸基或伯胺基来完成，以使药物更具有脂溶性并适合于越过血-脑屏障进行输送。此外，通过动脉内输注能短暂地打开血脑屏障的高渗溶液，可以增加亲水性药物的给药。
权利要求
1.下式化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物在制备用于治疗或预防与速激肽过量有关的生理学疾病的药物中的应用， 其中R1为氢、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8环烷基、萘基、杂环基、不饱和的杂环基、苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-，或不饱和的杂环基(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、杂环基、C3-C8环烷基或不饱和的杂环基团可以由1个、2个或3个独立地选自以下的基团任选取代杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基；R2为氢、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8环烷基、萘基、杂环基、不饱和的杂环基、苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、杂环基、C3-C8环烷基或不饱和的杂环基团可以由1个、2个或3个独立地选自以下的基团任选取代苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C5烷硫基；R3为氢、硝基、C1-C6链烷酰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、不饱和的杂环基、卤素、C1-C6烷硫基、羟基-(C1-C6亚烷基)-、羟基-(C1-C6亚烷基)氨基-、R4R5N-、R4R5N-(C1-C6亚烷基)-、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-、羟基(C1-C6烷基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-、不饱和的杂环基(C1-C6烷氧基)-、氨基(C1-C6亚烷基)-，或三氟甲基，其中R4和R5系独立地选自以下一组基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烷酰基、芳基、杂环基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C6亚烷基)-、杂环基(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基(C1-C6亚烷基)-，和氢，或者R4和R5结合在一起形成C3-C8环烷基，任一上述的烷基或烷氧基可以由1个或多个卤素、氨基或硝基取代，任一上述的芳基、不饱和的杂环基或杂环基可由1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基；条件是R1和R2中至多1个可以是氢。
2.如权利要求1所述的应用，其中采用下述化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(六亚甲基亚胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(七亚甲基亚胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，或1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。
3.如权利要求1所述的应用，其中采用下述化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二苄氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，或1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。
4.按权利要求1所述的下式化合物或其盐或其溶剂化物， 其中A为-CH2-、-CH2CH2-或一键;Rc、Rd和Re独立地选自以下一组基团氢、杂环基(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基(C1-C6亚烷基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;Rb为苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;Ra为氢、硝基、C1-C6链烷酰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、卤素、C1-C6烷硫基、羟基-(C1-C6亚烷基)-、羟基-(C1-C6亚烷基)氨基-、RfRgN-、RfRgN-(C1-C6亚烷基)-、RfRgN-(C1-C6烷氧基)-、羟基-(C1-C6烷基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-、氨基-(C1-C6亚烷基)-或三氟甲基，其中Rf和Rg独立地选自以下一组基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烷酰基、芳基、杂环基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C6亚烷基)-、杂环基(C1-C6亚烷基)-和氢，或者Rf和Rg结合在一起形成C3-C8环烷基，任一上述的烷基或烷氧基可以由1个或多个卤素、氨基或硝基取代，并且任一上述的芳基、不饱和的杂环基或杂环基可以由1个、2个或3个独立地选自以下的一组基团取代羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;条件是如果Ra为氢，那么Rb、Rc、Rd和Re中至少有2个不是氢。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，所述化合物是1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(六亚甲基亚胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(七亚甲基亚胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，或1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。
6.如权利要求4所述的化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，所述化合物是1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二苄氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-苄基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二异丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，或1-(2-溴苄基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。
7.药用组合物，该组合物含有作为活性成分的权利要求4～6中任一权项所述的苯并咪唑衍生物，以及一种或多种药学上适用的载体、赋形剂或稀释剂。
8.制备权利要求1～3中任一权项所述化合物的方法，该方法包括在合适的溶剂中使下式化合物环合，然后任选进行盐化或溶剂化反应。
全文摘要
本发明提供了用作为速激肽受体拮抗剂的新的取代的苯并咪唑类化合物。本发明也提供了治疗与速激肽过量有关疾病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用一个系列取代的苯并咪唑类化合物。此外，本发明还提供了含有一个或多个本发明取代的苯并咪唑类化合物以及药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
文档编号A61K31/495GK1113236SQ9510472
公开日1995年12月13日 申请日期1995年4月26日 优先权日1994年4月29日
发明者小·R·F·布伦斯, B·D·吉特, J·A·蒙恩, D·M·齐默曼 申请人:伊莱利利公司