专利名称：包含矫味的薄膜包衣的固体药物剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有药心并包有带薄荷醇味的薄膜衣的固体药物剂型。
固体药物剂型例如片剂和小丸剂(caplets)因多种原因而包衣。这些包衣用来保护活性成分免受周围环境例如空气、潮湿或光的影响，或用来掩盖药用活性物质的令人不愉快的味道和/或气味。薄层包衣还用来改善剂型的机械强度并消除生产过程中尤其是产品包装过程中的起尘。活性成分的释放特性还可以通过用在片剂或小丸剂的暴露表面上的包衣来控制。肠溶和缓释包衣是调整药物释放的包衣的例子。
片剂包衣的最早的形式之一是包糖衣。包糖衣一般涉及6个步骤包封、包底衣、磨平、包色衣、打光和打印。包薄膜衣包括从有机或水基溶液中将一薄层聚合物膜沉积在剂型上，这已成为包糖衣的一个常用的替代作法。
含水溶性成膜聚合物、矫味剂和甜味剂的水性分散液已用于给含具有令人不愉快的味道的药物的片剂包薄衣。McCabe等人在美国专利第5098715号中提出，这些类型的包衣还可用于使病人能由于与片心中的药物相关联的特定味道而用口鉴别片剂，此种口鉴别可使视力受损的人及其他人确定所服药物的正确性。
某些矫味剂已知在药剂中具有治疗价值，薄荷醇用于镇咳和止咽喉痛锭剂以及止咳糖浆中以暂时缓解由于伤风和吸入的刺激物所致不严重的咽喉刺激和咳嗽。当口服时，通常含在硬的糖果型基质中的薄荷醇能对受到刺激的咽喉组织产生清凉的感觉并常常使服用者的鼻道感觉更畅通。
配制除含镇痛剂和镇咳剂外还含薄荷醇以暂时缓解通常与使用镇咳和止咽喉痛锭剂相联系的症状的可吞咽、适于多症状的镇咳/伤风片剂会是令人满意的。
本发明提供用于暂时缓解咳嗽和咽喉痛的固体的可吞咽药物剂型。该剂型包含具有治疗有效量的镇痛剂和镇咳剂的固体药心。将带薄荷醇味的薄膜包衣以足够量涂覆至该药心上以使得在将该剂型置于口腔中和吞咽时能对咽喉和鼻道产生感觉上的刺激。
本发明的固体药物剂型能暂时缓解通常与伤风或感冒有关的咽喉痛和咳嗽。该剂型应具有人可容易吞咽的大小和形状，最好是片状或小丸状。该剂型包含一个固体心，此心外包有带薄荷醇味的薄膜。当将该剂型口服时，在所述薄膜包衣中的薄荷醇能对咽喉和鼻道提供感觉上的刺激，例如产生清凉的感觉。
所述剂型中的心包含治疗有效量的镇痛剂和镇咳剂，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。镇痛剂被包含在该剂型中用以治疗伤风或感冒患者可能遇到的疼痛例如咽喉痛、头痛和肌肉痛。镇咳剂用于抑制病人的咳嗽。
用于本发明的镇痛剂包括扑热息痛和非甾体抗炎药物(NSAIDs)。所述NSAID最好选自丙酸衍生物例如布洛芬、苯氧基氢化阿托酸、萘普生和酮苯丙酸；灭酸衍生物例如甲氯灭酸酯和甲灭酸；oxicams类例如吡氧噻嗪；吲哚乙酸类例如消炎痛，苏灵大和甲苯酰吡酸；阿斯匹林；及它们的药学上可接受的盐。
适宜用于本发明的镇咳剂包括右甲吗喃，苯海拉明，其药学上可接受的盐(例如氢溴酸右甲吗喃和盐酸苯海拉明)，以及它们的混合物。
本发明的口服用固体剂型的药心中可包含另外的药用活性剂。适宜的活性剂包括祛痰药，抗组胺药，拟交感神经药及其混合物。可用在本发明中的祛痰药包括愈创木酚甘油醚。宜用在本发明中的抗组胺药包括氯苯吡胺，溴苯吡胺，丁苯哌丁醇，苄苯哌咪唑，苯海拉明，其药学上可接受的盐(例如马来酸氯苯吡胺，马来酸溴苯吡胺和盐酸苯海拉明)，以及它们的混合物。适宜用在该浓缩物中的拟交感神经药包括伪麻磺碱，N-去甲麻黄碱，其药学上可接受的盐(例如盐酸伪麻黄碱)，及它们的混合物。
适宜用在本发明中的另外的镇咳剂、祛痰药、抗组胺药、拟交感神经药和镇痛剂在Remington′s Pharmaceutieal Sciences，MackPublishing Co.，Easton，PA，第18版，第39、42、43、58和59章(1990)中有述，本文参考引用了此文献。
所述药用活性剂以口服时能产生期望的治疗效应的治疗有效量存在于所述剂型中，并且该量可为本领域技术人员容易地确定出。在确定所述量时，必须考虑所服用的特定化合物、该化合物的生物利用度特性、剂量制度、病人的年龄和体重以及其它因素。在优选的实施方案中，所述固体口服剂型包含约160—500mg扑热息痛、约7.5-15mg右甲吗喃HBr、0-约30mg伪麻黄碱HCl和0-约2mg马来酸氯苯吡胺。
通过将药用活性剂与一种或多种赋形剂混合形成药心，然后用常规压片机将该混合物压成片或小丸。用于该剂型中的赋形剂包括那些在固体口服剂型中常见的惰性成分例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、glidants、崩解剂等。可用于配制所述剂型的药学上可接受的赋形剂的具体实例可见Handbook of Pharmaceutical Excipients，由theAmerican Pharmaceutical Association and The PhafmaceuticalSociety of Gfeat Bfitain出版，Washington，D.C(1986)；Pharmaceutical Dosage FormsTablets(编辑Lieberman等人)，第2版，卷1-3，出版商Marcel Dekker，Inc.，New York(1989)和Remington′s Pharmaceutical Sciences(编辑A.L.Gennaro)，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，第89章(1990)，本文参考引用了这些文献。
所述带薄荷醇味的薄膜包衣形成在至少一部分、最好是整个含药用活性剂的药心的暴露的表面上。成膜剂通常为水溶性成膜聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，吡咯烷酮，葡聚糖(Polydextrose)，乳糖，麦芽糖糊精，丙烯酸类聚合物及其混合物。所述薄膜包衣可随意地包含成形剂例如聚乙二醇、丙二醇或甘油，和着色剂或不透明剂。一种优选的羟丙基甲基纤维素、成形剂和着色剂的混合物是可商购自Colorcon，West Point，Pa.的OPADRY(商品名称)。OPADRY红是一种红色的粉末，将其分散在水中形成一种水性薄膜包衣。该产品含有羟丙基甲基纤维素、FD&C红40铝色淀(aluminum lake)、聚乙二醇、二氧化钛、FD&C黄6铝色淀和吐温-8O。
适宜用在所述薄膜包衣中的薄荷醇味矫味剂包括天然的和/或人造的薄荷和欧薄荷、桉油、薄荷醇晶体、薄荷油、八角茴香油及其混合物。优选欧薄荷NAEFCO和出自Firmenich of Canada Ltd.Bramp-ton，Ont.(加拿大)的天然的和人造的薄荷香料。甜味剂不用作矫味剂，因为所期望的是能使病人感觉出具有清凉的感觉，而不是薄荷糖中的甜味。
将薄荷醇味薄膜包衣以水分散液形式施至药心上并干燥，形成薄膜包衣，包衣中各成分的相对比例能容易地由本领域技术人员确定以达到期望的对咽喉和鼻道的感觉刺激。所述分散液一般含有(W/W)约5-20％成膜聚合物，约2-10％薄荷醇味矫味剂和约70-93％净化水。
将该分散液用常规药物包衣设备例如Thomas Engineering，Inc.，Hoffman Estates，Ill的Accela-Cota包衣锅涂覆至药心上。适宜用于本发明的其它的薄膜包衣技术见Remington′s PharmaceuticalSciences(A.L.Gennaro编辑)，Mack Publishing Co.，Easton，PA.第18版，第90章(1990)，本文参考引用了此篇文献。
薄荷醇味薄膜包衣(干的)通常约为该固体剂型总重量的1-10％，最好是约2-6％。在该薄荷醇味包衣上还可施加一层蜡包衣，但蜡包衣量应能使病人在将此剂型置入口中和吞咽时能感受到薄荷醇的清凉感觉，此感觉可维持约30秒至约5分钟，最好至少约2分钟。
本发明的具体实施方案用下列实施例加以举例说明。本发明不限于这些实施例中规定的具体限制，而是限于所附权利要求的范围内。除非另作说明，下面给出的百分数和比率均以重量计。实施例I本实施例公开了包含带薄荷醇味的薄膜包衣的常规强度的小丸。该小丸所含成分如下成分 浓度(mg/剂) 重量百分数扑热息痛 325.0568.87右甲吗喃HBr 15.00 3.18纤维素粉30.12 6.38玉米淀粉(Pregel)14.44 3.06淀粉羟基乙酸钠 13.10 2.78玉米淀粉(改性的)26.67 5.65硬脂酸镁 2.13 0.45微晶纤维素 20.00 4.24羟丙基甲基纤维素(OPADRY红YS-1-1833) 17.86 3.78巴西棕榈蜡 0.010.003欧薄荷NAEFCO4.470.95天然的和人造的薄荷香料 3.130.66该小丸药心制备如下1.通过将改性淀粉喷至扑热息痛、右甲吗喃HBr、纤维素粉、预胶凝化淀粉和淀粉羟基乙酸钠的流化床上制备颗粒。
2.然后将以上颗粒与微晶纤维素和硬脂酸镁干法混合。
3.将该混合物用Manesty BB4旋转压片机压成小丸形片。
4.制备具有以下组成(w/w)的包衣溶液OPADRY红9.6％欧薄荷NAEFCO2.4％天然的和人造的薄荷香料 1.7％净化水 86.3％5.将10kg小丸药心置于以12转/分钟旋转的24英寸Accela-Cota包衣锅中。将包衣分散液用空气雾化喷雾器和标准的包衣方法施用。一旦包衣完毕，通过撒巴西棕榈蜡粉并旋转直至均匀而将该小丸床上蜡。该包衣小丸显出密封且打光的外观。
当将具有此包衣的小丸放入口中吞咽时会表现出刺激鼻道和咽喉的浓厚的薄荷醇样气味和味道。实施例II本实施例披露了包含薄荷醇味的薄膜包衣的超常强度的小丸。该小丸所含成分如下成分 浓度(mg/剂) 重量百分数扑热息痛(可直接压制)551.42 82.31右甲吗喃HBr 15.01 2.24淀粉羟基乙酸钠15.75 2.35硬脂酸镁 3.17 0.47微晶纤维素47.48 7.09羟丙基甲基纤维素(OPADRY红YS-1-1833) 26.26 3.92巴西棕榈蜡 0.02 0.003欧薄荷NAEFCO 6.35 0.95天然的和人造的薄荷香料 4.44 0.66该小丸药心制备如下1.将可直接压制性扑热息痛分阶段地与微晶纤维素、右甲吗喃·HBr、淀粉羟基乙酸钠和硬脂酸镁干法混合。
2.然后将该混合物用Manesty BB4旋转压片机压成小丸形片。
3.制备具有以下组成(w/w)的包衣溶液OPADRY红 9.6％欧薄荷NAEFCO 2.4％天然的和人造的薄荷香料 1.7％净化水86.3％4.将10kg小丸药心置于以12转/分钟旋转的24英寸Accela-Cota包衣锅中。将包衣分散液用空气雾化喷雾器和标准的包衣方法施用。一旦包衣完毕，通过撒巴西棕榈蜡粉并旋转直至均匀而将该小丸床上蜡。该包衣小丸显出密封且打光的外观。
当将具有此包衣的小丸放入口中吞咽时会表现出刺激鼻道和咽喉的浓厚的薄荷醇样气味和味道。实施例III本实施例披露了包含薄荷醇味的薄膜包衣的安慰剂小丸。该小丸所含成分如下成分浓度(mg/剂) 重量百分数可压制白糖 564.0676.53微晶纤维素 142.8019.38硬脂酸镁 7.14 0.97OPADRY红16.13 2.19天然的和人造的薄荷香料 2.82 0.38欧薄荷NAEFCO 4.03 0.55巴西棕榈蜡 0.01 0.001该安慰剂小丸药心制备如下1.通过将可压制白糖、微晶纤维素和硬脂酸镁干法混合制备颗粒。
2.将该混合物用Manesty BB4旋转压片机压制。
3.制备具有以下组成(w/w)的包衣溶液OPADRY红 9.6％欧薄荷NAEFCO 2.4％天然的和人造的薄荷香料 1.7％净化水 86.3％4.将9.4kg该安慰剂小丸药心置于以12转/分钟旋转的24英寸Accela-Cota包衣锅中。将包衣分散液用空气雾化喷雾器和标准的包衣方法施用。一旦包衣完毕，通过撒巴西棕榈蜡粉并旋转直至均匀而将该小丸床上蜡。该包衣小丸显出密封且打光的外观。该薄荷醇味包衣占该安慰剂小丸总重量的3.2％。
当将具有此包衣的小丸放入口中吞咽时会表现出刺激鼻道和咽喉的浓厚的薄荷醇样气味和味道。对20人实施品尝试验，每位受试者吞咽一片包含该带薄荷醇味包衣的安慰剂小丸。品尝结果如下刺激持续时间少于1分钟1-2分钟 多于2分钟人数 3 8 9这些结果表明，在品尝试验中刺激作用平均维持1-2分钟。实施例IV本实施例披露了添加了伪麻黄碱的如实施例I的常规强度小丸。制备具有以下组成(w/w)的包衣分散液OPADRY黄 11.1％欧薄荷NAEFCO 2.4％天然的和人造的薄荷香料1.7％净化水 84.8％用类似于实施例I所述的方法制备10kg小丸药心，各含活性成分扑热息痛(325mg)、伪麻黄碱HCl(30mg)和右甲吗喃HBr(15mg)和适宜的赋形剂。将其置于以12转/分钟旋转的24英寸Accela-Cota包衣锅中。将包衣分散液用空气雾化喷雾器和标准的包衣方法施用。然后将该小丸用巴西棕榈蜡包封并打光。实施例V本实施例披露了添加了伪麻黄碱和马来酸氯苯吡胺的如实施例I的常规强度小丸。制备具有以下组成(w/w)的包衣分散液OPADRY黄 11.1％欧薄荷NAEFCO 2.4％天然的和人造的薄荷香料1.7％净化水 84.8％用类似于实施例I所述的方法制备10kg小丸药心，各含活性成分扑热息痛(325mg)，伪麻黄碱HCl(30mg)、右甲吗喃HBr(15mg)和马来酸氯苯吡胺(2mg)和适宜的赋形剂。将其置于以12转/分钟旋转的24英寸Accela-Cota包衣锅中。将包衣分散液用空气雾化喷雾器和标准的包衣方法施用。然后将该小丸用巴西棕榈蜡包封并打光。不背离本发明的精神和范围可对上述实施方案做出各种改变。
权利要求
1.用于暂时缓解咳嗽和咽喉痛的可吞咽的固体药物剂型，它包括包含治疗有效量的镇痛剂和镇咳剂的固体心；和淀积在至少部分所述固体心上的带薄荷醇味的薄膜包衣；所述包衣包括水溶性成膜剂和薄荷醇味矫味剂，所述矫味剂的量应以在将所述剂型置于口腔中吞咽时足以能对咽喉和鼻道提供感觉上的刺激为度。
2.权利要求1的剂型，其中所述的镇痛剂选自扑热息痛和非甾体抗炎药物。
3.权利要求2的剂型，其中所述的镇咳剂选自右甲吗喃，苯海拉明，其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
4.权利要求3的剂型，其中所述的成膜剂是水溶性成膜聚合物，选自羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，吡咯烷酮，葡聚糖，乳糖，麦芽糖糊精，丙烯酸类聚合物，以及它们的混合物。
5.权利要求4的剂型，其中所述的包衣约占该剂型总重量的1-10％(重量)。
6.如权利要求3的剂型，其中所述的薄荷醇味矫味剂选自天然的或人造的薄荷香料，天然的或人造的欧薄荷香料，薄荷醇晶体，八角茴香油，桉油，以及它们的混合物。
7.权利要求1的剂型，其中所述的薄膜包衣不含任何甜味剂。
8.用于暂时缓解咳嗽和咽喉痛的可吞咽的固体药物剂型，它包括包含治疗有效量的扑热息痛和右甲吗喃HBr以及至少一种药学上可接受的赋形剂的固体心；和淀积在所述固体心的暴露的表面上的带薄荷醇味的薄膜包衣；所述包衣包括水溶性成膜聚合物和至少一种薄荷醇味矫味剂，所述矫味剂的量应以在将所述剂型置于口腔中吞咽时足以能对咽喉和鼻道产生感觉上的刺激为度，所述的刺激能保持至少30秒钟，并且所述包衣约占该剂型总重量的1-10％(重量)。
9.权利要求8的剂型，其中所述的水溶性成膜聚合物选自羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，吡咯烷酮，葡聚糖，乳糖，麦芽糖糊精，丙烯酸类聚合物，以及它们的混合物。
10.用于暂时缓解咳嗽和咽喉痛的可吞咽的固体药物剂型，它基本上由以下两部分组成包含治疗有效量的扑热息痛和右甲吗喃HBr以及至少一种药学上可接受的赋形剂的固体心；和淀积在所述固体心的暴露的表面上的带薄荷醇味的薄膜包衣；所述包衣包含羟丙基甲基纤维素、成形剂和至少一种薄荷醇味矫味剂，所述矫味剂的量应以在将所述剂型置于口腔中吞咽时足以能对咽喉和鼻道产生感觉上的刺激为度，所述的刺激能保持至少30秒钟，并且所述包衣约占该剂型总重量的1-10％(重量)。
全文摘要
本发明涉及用于暂时缓解咳嗽和咽喉痛的可吞咽的固体药物剂型。该剂型包含具有治疗有效量的镇痛剂和镇咳剂。带薄荷醇味的薄膜包衣以在将该剂型置于口腔中吞咽时能足以对咽喉和鼻道产生感觉上的刺激的量涂覆至该固体心上。
文档编号A61K9/48GK1114188SQ9510468
公开日1996年1月3日 申请日期1995年4月28日 优先权日1994年4月29日
发明者C·R·索利, M·A·特恩布尔 申请人:麦克尼尔-Ppc公司