专利名称：防治肿瘤放、化疗毒副反应的固真药剂及其制备方法
技术领域：
本发明是关于一种具有延缓衰老、调节机体免疫功能、且能防治肿瘤放、化疗毒副反应的固真药剂及其制备方法，属于保健和医药技术领域。
恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，其死亡率在我国一直居前三位。放疗和化疗至今仍是恶性肿瘤的重要治疗方法。但由于放疗和化疗的毒副反应，尤其是对造血功能、机体免疫功能的抑制，使许多病人无法完成其疗程，从而严重地影响了放疗和化疗的治疗效果。所以，研制能减少放疗和化疗的毒副反应的有效药物，使癌症病人能顺利完成放疗和化疗，具有重要的医疗价值。
从祖国医学宝库中发掘安全、有效的，能降低放疗和化疗的毒副反应的新中药药物，满足病人的需要，积极治疗恶性肿瘤，是本发明的目的。
恶性肿瘤在中医学中属″ ″、″积″、″虚劳″范畴，存在着正虚邪实的表现。并由于病程绵延，可见″久病及肾″之象。在接受化学疗法和放射疗法后其正虚证候更趋明显，因元气进一步受损而可见精神萎靡、全身乏力、四肢倦怠、少言懒语，由于阴液受灼出现五心烦热、舌质红干，或阳气受耗而呈形寒肢冷、舌质淡胖。伤于胃则恶心纳呆，伤于心则心悸气短，伤于肾则头晕耳鸣，齿摇发落，腰酸足软，房事淡漠，甚则阳萎。其中，肾气虚衰，肾阴不足，肾阳亏损为多见的毒副反应之一。而化学疗法后每可见阳虚或阴阳两虚，放射疗法后则常见阴虚或气阴两虚之证候。
为减少放疗和化疗的毒副反应，人们应用了扶正培本、补益健脾、理气、养阴、补气血、滋阴补肾、温肾助阳、和胃降逆等方法，可有一定的疗效。但未见单纯用补肾填精的中药来提高机体免疫功能、减少放疗和化疗的毒副反应的报道。
祖国医学认为“肾生精”、“肾主骨、生髓”、“藏于精者，春不病温”；又认为精能生气、精血同源。所以，中医的元气、精血及现代医学的造血功能和免疫功能都与肾有密切关联。恶性肿瘤病人的免疫功能大多低下；临床上，肾虚患者的免疫功能都有不同程度的损害，并呈低下趋势。应用补肾填精的药物来治疗，可以明显改善其免疫功能。
本发明在中医传统理论指导下，在大量文献研究、药理工作与临床实践的基础上，筛选了六味补肾填精的中药，组成固真配方；并分别制成汤剂、冲剂、胶囊等剂型。它通过滋补肾阴、益精化气、补肾壮骨、活血通络等功效，达到保护造血和免疫功能的效应及培补真元的目的。固真方首先可作为抗肿瘤治疗的辅助药物，同时也可作为免疫增强剂，用于延年益寿。
本发明所提供的药剂，不仅能帮助恶性肿瘤病人减少由于放疗和化疗引起的毒副反应，使病人能顺利完成其疗程；而且本发明所提供的药剂具有延缓衰老、调节机体免疫功能、改善脑功能等作用，也适合用于病人、老人及普通人的保健需要。
本发明还提供了固真配方的汤剂、冲剂、胶囊等剂型的制备方法，包括对所用原料药材、浸膏及胶囊的质量标准的描述。
补肾填精的固真配方中药药物，其组份包含补肝肾类药材如制首乌、生地、熟地、山茱萸、枸杞子、女贞子等中的任意一种；和补肾阳类药材如甜苁蓉、锁阳、补骨脂、骨碎补、仙灵脾、菟丝子等中的任意一种药材组成。例如补肝肾类药材为制首乌0.25-8重量份，补肾阳类药材为甜苁蓉0.5-4重量份。
该固真配方中药药物的各组份还可以包含收敛类药材如覆盆子、五味子、金樱子、菟丝子、萝摩等中的任意一种药材。例如收敛类药材为覆盆子0.25-6重量份。
该固真配方中药药物的各组份还可以包含补肾壮骨类药材如川杜仲、续断、桑寄生、巴戟天等中的任意一种药材。例如补肾壮骨类药材为川杜仲0.4-2重量份。
该固真配方中药药物的各组份还可以包含祛风活血类药材如嫩桑枝、鸡血藤等中的任意一种；和补肾温阳类药材如鹅管石、钟乳石、紫石英、阳起石等中的任意一种药材。例如祛风活血类药材为嫩桑枝0.4-2重量份；补肾温阳类药材为鹅管石0.4-2重量份。
例如如上所述的一种固真配方中药药物，该药物的各组份的配比为制首乌0.25-8重量份；最好是0.6-2重量份；甜苁蓉0.5-4重量份，最好是0.6-2重量份；覆盆子0.25-6重量份，最好是0.6-2重量份；川杜仲0.4-2重量份，最好是0.4-1重量份；嫩桑枝0.4-2重量份，最好是0.4-1重量份；鹅管石0.4-2重量份，最好是0.4-1重量份。
又如如上所述的中药药物，该药物的各组份的配比为制首乌12重量份，甜苁蓉9重量份，覆盆子9重量份，川杜仲5重量份，鹅管石5重量份，嫩桑枝5重量份。
固真配方所使用到的制首乌、甜苁蓉、覆盆子、川杜仲、鹅管石和嫩桑枝等中药药物，不含有毒之品，无十八反十九畏之伍，均为临床常用药物。
制首乌按《本草纲目》记载，其味苦涩、性微温；可“养血益肝、固精益肾”，为本方之君药。现代药理研究提示首乌能激活干淋巴细胞，提高淋巴细胞转化率；诱生α-干扰素，延缓胸腺退化和萎缩，提高细胞免疫。
甜苁蓉《神农本草经》记载其味甘、性微温；《本草纲目》谓其治“男子绝阳不兴”、“女子绝阴不产”，可见本品具有养五脏、补肾精之功，为本方之臣药。现代药理研究提示本品水溶液灌胃，能使实验小鼠脾脏、胸腺重量增加，巨噬细胞吞噬率提高，对小白鼠的体液及细胞免疫有增强作用。
覆盆子《神农本草经》记载其味酸性平；《本草纲目》记载其能“益肾脏而固精”、“起阳萎缩小便”。本品是临床常用的补肾填精药，与苁蓉共为本方之臣药。现代药理研究提示覆盆子具有明显的提高细胞免疫功能的作用。
川杜仲《神农本草经》记载其味性平，能“补中益精气、坚筋骨”；《本草汇言》认为“凡下焦之虚非在杜仲不补”，为本方之佐药。现代药理研究提示杜仲能促进环磷酰胺所致小鼠白细胞总数下降的恢复。
鹅管石《神农本草经》记载其味甘温，能“明目益精、安五脏、通百节、利九窍”；《名医别录》认为可“益气补虚损”、“强阴”，与杜仲共为本方之佐药。
嫩桑枝《神农本草经》记载其味甘性平，明-李中梓《雷公炮制药性解》谓其“疗手足拘挛”。本方取其活血通络之功作为使药。现代药理研究提示本品有提高淋巴细胞转化率的作用。
本发明的固真配方，以滋阴养血、补肾益精之首乌为君。用苁蓉、覆盆子温固补精；一方面增强首乌之补肾益精的作用，另一方面辅助君药达到阴阳相济、柔而不燥之功，共为臣药。佐以杜仲、鹅管石益精气、坚筋骨；使以桑枝活血通络，使化生的精气阴血能流通全身，共奏滋阴养血、益精化气、补肾壮骨、活血通络之功，达到培补真元的目的。
固真配方所用到的一些原料药材的质量标准如下1、制何首乌蓼科植物何首乌(Polygonum multiflorumThunb)的干燥块根。应符合《中华人民共和国药典》1990版规定，并根据《上海市中药饮片炮制规范》1980版进行炮制。2、肉苁蓉列当科植物肉苁蓉(Cistanche deserticolaY.C.Ma)的干燥带鳞叶的肉质茎，应符合《中华人民共和国药典》1990版规定，并根据《上海市中药饮片炮制规范》1980版进行炮制。3、杜仲杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoidcs oliv)的干燥树皮，应符合《中华人民共和国药典》1990版规定，并根据《上海市中药饮片炮制规范》1980版进行炮制。4、桑枝桑科植物桑(Morus alba L.)的干燥嫩枝，应符合《中华人民共和国药典》1990版规定，并根据《上海市中药饮片炮制规范》1980版进行炮制。5、覆盆子蔷薇科植物华东覆盆子(Rubus chingii Hu)的干燥果实，应符合《中华人民共和国药典》1990版规定，并根据《上海市中药饮片炮制规范》1980版进行炮制。6、鹅管石腔肠动物笛珊瑚科笛珊瑚(Sysingora sp.)的石灰质骨骼，应符合《上海市中药饮片炮制规范》1980版，并根据其进行炮制。
可将各组份按上述的配比，以普通医药制剂技术制成汤剂、冲剂、胶囊等剂型。
例如将各组份按上述配比混合，加水煎煮制成汤剂。
或将各组份按上述配比混合，加5-20倍量的水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥或置烘箱中干燥，得干燥浸膏；或将各组份按上述配比混合，加5-20倍量的水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏状，加入适量约95％乙醇使含醇量达70％左右，过夜，滤取乙醇溶液，回收乙醇至几乎无醇味，浓缩液真空干燥，得干燥浸膏。
上述水煎法或水煎酒沉法所得的干燥浸膏，可经粉碎后制成冲剂、胶囊；也可经粉碎后加入填充剂、崩解剂、粘合剂等药用辅料后制成冲剂、胶囊。例如干燥浸膏250重量份、硫酸钙70重量份、淀粉30重量份、滑石粉20重量份和适量的丙烯酸树脂，经粉碎、混合、制粒、干燥等制成冲剂、胶囊。
固真方浸膏及胶囊的质量标准处方中各组份含有的已知有效成分何首乌含蒽醌类成分，主要是大黄酚，大黄素等；肉苁蓉含微量生物碱；桑枝含黄酮类成分，主要是桑素，桑色烯，环双素等；杜仲含甙类成分，主要是松脂醇二葡萄糖甙，桃叶珊瑚甙等；覆盆子含有机酸等。这些化学成分在水和乙醇中均有不同程度的溶解。水煎酒沉法工艺所得浸膏，经定性鉴别研究，蒽醌、生物碱、黄酮、有机酸等成分的反应均呈阳性，由此表明醇溶性成分包含了处方中药物已知的有效成分。以本品主药何首乌中所含成分大黄素为指标成分，用HPLC法测定其含量，作为质控指标之一。例如1)用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶水∶高氯酸(80∶19.9∶0.1)为流动相，流速为1.0毫升/分，检测波长为254nm。
2)精密称定大黄素标准品，用甲醇配制成各浓度的标准溶液，分别取上述各浓度的标准溶液20ul，进行测定，作标准曲线。
3)取固真方浸膏约1克、或固真方胶囊10粒中的内容物，溶于蒸馏水中；分别用氯仿提取4次(20，20，10，10ml)，提取液合并挥发溶剂至干；加1ml甲醇溶解，再挥发溶剂至干；以甲醇定容至10ml，即得供试液。吸取供试液20ul进样，根据标准曲线折算得本品所含大黄素的量。每克浸膏所含大黄素不低于32微克、或每粒胶囊所含大黄素不低于4微克。
固真方浸膏及胶囊的药理、毒理、临床疗效等研究一、主要药效学研究根据固真方浸膏及胶囊的主治和功能，主要药效学试验以观察其对放、化疗模型小鼠的减毒作用为主，并观察了对小鼠移植性肿瘤和荷瘤动物存活时间等的影响。结果表明1)固真方浸膏及胶囊对放，化疗小鼠有明显的减毒作用。能明显提高放、化疗小鼠降低的脾脏指数，显著增加放化疗小鼠降低的淋巴细胞转化率，IL-2活性，和LAK细胞活性等细胞免疫功能。对放、化疗小鼠的造血功能有明显的促进作用，表现为能使降低的白细胞、血小板及骨髓有核细胞数显著升高。各剂量组之间呈现一定的量效关系。
2)固真方浸膏及胶囊对移植Lewis肺腺癌小鼠和EAC腹水癌小鼠瘤体生长有较好的抑制作用，平均抑瘤率分别为48.5％和41.4％。固真胶囊(0.6g/kg)组可明显减小Lewis腺癌和EAC腹水癌小鼠瘤重指数，并能显著延长生存时间，提高生存率。各剂量组之间呈现量效关系。
二、毒理研究1)急性毒性试验小鼠灌胃给药(固真干浸膏粉的饱和水溶液)，最大耐受量大于7.5g/kg，相当于临床剂量300倍；给药观察期间，动物未出现任何不良反应。
2)长期毒性试验大鼠口服固真方浸膏或胶囊6个月，各组实验动物活动正常，食欲良好，平均体重增长与对照组无明显差异，整个试验期间未发现因药物引起的毒性症状或死亡。血液学检查，血清生化学检查和系统解剖及组织病理学检查结果也均未发现各剂量组动物有与药物有关的异常改变。上述结果说明固真方浸膏或胶囊在临床剂量50倍情况下，连续给药6个月，所有大鼠均能很好耐受，未见明显毒性反应和死亡。提示固真方浸膏或胶囊临床每日剂量0.75g生药/kg对机体是安全的。
三、临床疗效自1989年6月至1990年2月选择在上海市第八人民医院和上海肿瘤医院等单位接受化、放疗治疗中晚期肝癌、鼻咽癌病人共36例，并按3∶1比例，以11例安慰剂为对照组进行随机双盲观察，均在化、放疗前5天开始服药，化、放疗疗程为30天，用药至化、放疗结束后两周止。结果证实1)本药能明显提高病人NK细胞活性和CD4/CD8比值，与对照组比较，P均＜0.01；2)本药能明显降低白细胞移动抑制指数(MIF)和明显提高血小板数，与对照组比较，P均＜0.05；3)本药能改善神疲、乏力、纳呆、恶心、头晕、腰酸、耳鸣等临床症状，其症状经治疗前后比较，有明显改善作用。(P＜0.01)。
按本发明所提供的固真方药剂，具有延缓衰老、调节机体免疫功能的作用，且能防治肿瘤放、化疗毒副反应，适用于肿瘤病人放疗、化疗后出现的肾气虚弱证型。例如精神萎靡或神疲乏力、四肢倦怠、头晕耳鸣、毛发脱落、食欲不振、牙齿浮动、腰足酸软、性事淡漠、月经不调等症状和白细胞、血小板计数、免疫功能下降；而且本发明所提供的药剂具有延缓衰老、调节机体免疫功能、改善脑功能等作用，也适合用于病人、老人及普通人的保健需要。
以下的实施例可以具体说明本发明所提供的固真方药剂(汤剂、冲剂、浸膏或胶囊)及其制备方法，但并非限定本发明的应用范围。
实施例1、一种补肾填精的中药药物，该药物的各组份包含补肝肾类药材如制首乌、生地、熟地、山茱萸、枸杞子、女贞子等中的任意一种；和补肾阳类药材如甜苁蓉、锁阳、补骨脂、骨碎补、仙灵脾、菟丝子等中的任意一种药材组成。
实施例2、按实施例1所述的一种中药药物，所述的补肝肾类药材为制首乌0.25-8重量份，补肾阳类药材为甜苁蓉0.5-4重量份。
实施例3、按实施例1、2所述的一种中药药物，该药物的各组份还包含收敛类药材如覆盆子、五味子、金樱子、菟丝子、萝摩等中的任意一种药材。
实施例4、按实施例3所述的一种中药药物，所述的收敛类药材为覆盆子0.25-6重量份。
实施例5、按实施例3、4所述的一种中药药物，该药物的各组份还包含补肾壮骨类药材如川杜仲、续断、桑寄生、巴戟天等中的任意一种药材。
实施例6、按实施例5所述的一种中药药物，所述的补肾壮骨类药材为川杜仲0.4-2重量份。
实施例7、按实施例5、6所述的一种中药药物，该药物的各组份还包含祛风活血类药材如嫩桑枝、鸡血藤等中的任意一种；和补肾温阳类药材如鹅管石、钟乳石、紫石英、阳起石等中的任意一种药材。
实施例8、按实施例7所述的一种中药药物，所述的祛风活血类药材为嫩桑枝0.4-2重量份；补肾温阳类药材为鹅管石0.4-2重量份。
实施例9、按实施例8所述的一种中药药物，该药物的各组份的配比为制首乌0.25-8重量份，最好是0.6-2重量份；甜苁蓉0.5-4重量份，最好是0.6-2重量份；覆盆子0.25-6重量份，最好是0.6-2重量份；川杜仲0.4-2重量份，最好是0.4-1重量份；嫩桑枝0.4-2重量份，最好是0.4-1重量份；鹅管石0.4-2重量份，最好是0.4-1重量份。
实施例10、按实施例9所述的一种中药药物，该药物的各组份的配比为制首乌12重量份，甜苁蓉9重量份，覆盆子9重量份，川杜仲5重量份，鹅管石5重量份，嫩桑枝5重量份。
实施例11、按实施例2、4、6、8、9、10所述的一种中药药物，该药物的剂型为以常规制剂方法制成的汤剂、冲剂或胶囊。
实施例12、按实施例11所述的一种中药药物汤剂的制备方法，是将各组份按所述配比混合，加水煎煮制成汤剂。
实施例13、按实施例11所述的一种中药药物冲剂或胶囊的制备方法，是将各组份按所述配比混合，加5-20倍量的水煎煮二次，合并煎液，滤过；滤液浓缩成稠膏状，真空干燥或置烘箱中干燥，得干燥浸膏；经粉碎后制成冲剂或胶囊。
实施例14、按实施例11所述的一种中药药物冲剂或胶囊的制备方法，是将各组份按所述配比混合，加5-20倍量的水煎煮二次，合并煎液，滤过；滤液浓缩成稠膏状，加入适量约95％乙醇使含醇量达70％左右；过夜，滤取乙醇溶液；回收乙醇至几乎无醇味；浓缩液真空干燥，得干燥浸膏；经粉碎后制成冲剂或胶囊。
实施例15、按实施例13、14所述的一种中药药物冲剂或胶囊的制备方法，但干燥浸膏经粉碎后加入填充剂、崩解剂、粘合剂等药用辅料后制成冲剂或胶囊。
实施例16、按实施例15所述的一种中药药物冲剂或胶囊的制备方法，将干燥浸膏250重量份、硫酸钙70重量份、淀粉30重量份、滑石粉20重量份和适量的丙烯酸树脂，经粉碎、混合、制粒、干燥等制成冲剂或胶囊。
权利要求
1.一种补肾填精的中药药物，其特征在于该药物的各组份包含补肝肾类药材如制首乌、生地、熟地、山茱萸、枸杞子、女贞子等中的任意一种；和补肾阳类药材如甜苁蓉、锁阳、补骨脂、骨碎补、仙灵脾、菟丝子等中的任意一种药材组成。
2.按权利要求1所述的一种中药药物，其特征在于所述的补肝肾类药材为制首乌0.25-8重量份，补肾阳类药材为甜苁蓉0.5-4重量份。
3.按权利要求1、2所述的一种中药药物，其特征在于该药物的各组份还包含收敛类药材如覆盆子、五味子、金樱子、菟丝子、萝摩等中的任意一种药材。
4.按权利要求3所述的一种中药药物，其特征在于所述的收敛类药材为覆盆子0.25-6重量份。
5.按权利要求3、4所述的一种中药药物，其特征在于该药物的各组份还包含补肾壮骨类药材如川杜仲、续断、桑寄生、巴戟天等中的任意一种药材。
6.按权利要求5所述的一种中药药物，其特征在于所述的补肾壮骨类药材为川杜仲0.4-2重量份。
7.按权利要求5、6所述的一种中药药物，其特征在于该药物的各组份还包含祛风活血类药材如嫩桑枝、鸡血藤等中的任意一种；和补肾温阳类药材如鹅管石、钟乳石、紫石英、阳起石等中的任意一种药材。
8.按权利要求7所述的一种中药药物，其特征在于所述的祛风活血类药材为嫩桑枝0.4-2重量份；补肾温阳类药材为鹅管石0.4-2重量份。
9.按权利要求8所述的一种中药药物，其特征在于该药物的各组份的配比为制首乌0.25-8重量份，最好是0.6-2重量份；甜苁蓉0.5-4重量份，最好是0.6-2重量份；覆盆子0.25-6重量份，最好是0.6-2重量份；川杜仲0.4-2重量份，最好是0.4-1重量份；嫩桑枝0.4-2重量份，最好是0.4-1重量份；鹅管石0.4-2重量份，最好是0.4-1重量份。
10.按权利要求9所述的一种中药药物，其特征在于该药物的各组份的配比为制首乌12重量份，甜苁蓉9重量份，覆盆子9重量份，川杜仲5重量份，鹅管石5重量份，嫩桑枝5重量份。
11.按权利要求2、4、6、8、9、10所述的一种中药药物，其特征在于该药物的剂型为以常规制剂方法制成的汤剂、冲剂或胶囊。
12.按权利要求11所述的一种中药药物汤剂的制备方法，其特征在于将各组份按所述配比混合，加水煎煮制成汤剂。
13.按权利要求11所述的一种中药药物冲剂或胶囊的制备方法，其特征在于将各组份按所述配比混合，加5-20倍量的水煎煮二次，合并煎液，滤过；滤液浓缩成稠膏状，真空干燥或置烘箱中干燥，得干燥浸膏；经粉碎后制成冲剂或胶囊。
14.按权利要求11所述的一种中药药物冲剂或胶囊的制备方法，其特征在于将各组份按所述配比混合，加5-20倍量的水煎煮二次，合并煎液，滤过；滤液浓缩成稠膏状，加入适量约95％乙醇使含醇量达70％左右；过夜，滤取乙醇溶液；回收乙醇至几乎无醇味；浓缩液真空干燥，得干燥浸膏；经粉碎后制成冲剂或胶囊。
15.按权利要求13、14所述的一种中药药物冲剂或胶囊的制备方法，其特征在于干燥浸膏经粉碎后加入填充剂、崩解剂、粘合剂等药用辅料后制成冲剂或胶囊。
16.按权利要求15所述的一种中药药物冲剂或胶囊的制备方法，其特征在于将干燥浸膏250重量份、硫酸钙70重量份、淀粉30重量份、滑石粉20重量份和适量的丙烯酸树脂，经粉碎、混合、制粒、干燥等制成冲剂或胶囊。
全文摘要
一种具有延缓衰老、调节机体免疫功能、且能防治肿瘤放、化疗毒副反应的固真药剂及其制备方法。由制首乌、甜苁蓉、覆盆子、川杜仲、鹅管石、嫩桑枝等补肾填精的中药组成，并分别制成汤剂、冲剂、胶囊等剂型。它通过滋补肾阴、益精化气、补肾壮骨、活血通络等功效，达到保护造血和免疫功能的效应及培补真元的目的；既可作抗肿瘤治疗的辅助药物，又可作免疫增强剂，用于延年益寿。
文档编号A61P39/00GK1139565SQ9511168
公开日1997年1月8日 申请日期1995年7月4日 优先权日1995年7月4日
发明者林水淼 申请人:上海华联制药公司