专利名称：内皮素受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及作为内皮素(ET)受体拮抗剂的新化合物，其制备方法，用途以及药物组合物。
ETs是由21个氨基酸残基和二个分子内二硫键所组成的具有血管活性的一种多肽族。包括最初从猪内皮细胞培养液中分离所得的ET-1，ET-2和ET-3。
ETS的生物合成可被许多生物学和病理学因素所强化。它广泛分布于哺乳动物的外周和脑组织中。通过与至少两种确定的ET受体亚型，包括ETA和ETB受体，相结合，它能引起多种生物学应答反应。
ET受体存在于心血管，肾，肝和神经组织中。在呼吸系统，肠胃系统，内分泌系统，中框神经系统和泌尿生殖系统，血液和血液形成器官，感觉器官以及身体中的其它组织中，也发现有ET受体存在。
ETS是目前发现的最强效和最长效内源性缩血管物质。EtS也能引起多种非血管平滑肌的收缩，包括气道和心肌。此外，ETS还是致溃疡和炎症原性物质。ETS具有荷尔蒙或肽类分泌，神经传递，离子转运和代谢的调节功能。
发明概述本发明提供由通式I所表示的新化合物 式中，Ar代表一个直键或亚芳基；m为0，1，2，或3；R1代表低级烷基，环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，环烷基，芳基，芳基-环烷基，低级烷氧基，或芳氧基；
R2代表氢，低级烷基，芳基-低级烷基，环烷基，或环烷基-低级烷基；如果Ar是一个直键，或代表亚芳基时，R3代表氢，羟基，氨基，硝基，低级烷基，环烷基，或芳基-低级烷基；R3’代表氢，低级烷基，环烷基，芳基-低级烷基，或芳基；或当Ar是一个直键时，R3和R3’一起形成了一种环状结构；R3”是氢，低级烷基或芳基；或R2和R3”一起形成了低级亚烷基-(CH2)n-，式中n是整数1，2或3；或R2和R3”一起形成了分别由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-所表示的基团，式中o是零或整数1或2，Ar1是亚芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；C＝NH-OH，或CH2；和Y是一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧，或亚甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一个直键或亚甲基；R4是低级烷基，低级烯基，环烷基，芳基-低级烷基，芳基-低级烯基，或芳基；R5是氢，低级烷基，芳基-低级烷基，环烷基，或环烷基-低级烷基；R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，羟基-低级烷基，酰氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，芳氧基-低级烷基，芳基-低级烷基，低级烯基，至少由下列基团之一所取代的低级烯基羧基，低级烷氧羰基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷氨基和双-低级烷氨基，或R6代表芳基-低级烯基，芳基或用羧基，低级烷氧羰基，以及用氨基，低级烷氨基或双-低级烷氨基取代的低级烯基；或R5和R6一起形成了低级亚烷基-(CH2)p-，式中p为3-5之间的一个整数，或R5和R6一起形成了由下式代表的基团-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-，式中q为零或整数1或2，Ar1为亚芳基；和Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-或-NH-SO2-；和其中“芳基”可以分别是单价或双价的芳烃自由基或芳烃基团，在每种情况下，分别代表相应的碳环或杂环芳烃自由基或芳烃基团；其中还包括它的盐类。
本发明还涉及化合物制备方法，药物组合物以及式I中化合物及其盐的用途。
本发明中的所有化合物具有二个或更多的手性中心，可能存在R(D)，S(L)，S，R和/或S，S构型。本发明包括所有最基本的纯对映体和非对映体，以及由相应对映体和非对映体组成的适宜的混合物，如消旋体。
芳基分别代表相应的碳环或杂环芳基或芳基基团部分。
碳环芳基，若不明确指明，一般代表苯基，和萘基，如2-或3-萘基。碳环芳基可以是未取代的或多取代的，如二或三取代。
杂环芳基，若不明确指明，系具体指一个适宜的五或六元单环基团，其包含直至4个相同或不同的杂原子，例如氮，氧或硫原子，优选的是一个，二个，三个或四个氮原子，一个氧原子或一个硫原子，一个氮和一个氧或一个硫原子，二个氮原子和一个氧或一个硫原子。适宜的五元杂环芳基是，单氮杂，双氮杂，三氮杂，四氮杂，单噁，单硫杂，氧氮杂，硫氮杂，氧二氮杂或硫二氮杂环状芳基，例如噻吩基，包括2-和3-噻吩基，呋喃基，包括2-和3-呋喃基；吡咯基，包括2-或3-吡咯基；1-低级烷基吡咯基，例如1-甲基-3-吡咯基；吡唑基，包括1-吡唑基；噁唑基包括2-，4-，或5-噁唑基；异噁唑基，包括3-，4-或5-异噁唑基；噁二唑基，包括1，2，4-噁二唑-3-基；噻唑基，包括2-，4-或5-噻唑基；异噻唑基，包括3-，4-或5-异噻唑基；噻二唑基，包括1，2，3-噻二唑-4-基或1，2，4-噻二唑-2-基；咪唑基，包括2-，4-或5-咪唑基；1-低级烷基咪唑基，包括1-甲基-4-咪唑基；三唑基，包括1H-1，2，3-三唑-1-基，2H-1，2，3-三唑-2-基，1H-1，2，4-三唑-1-基，4H-1，2，4-三唑-3-基，或1H-1，3，4-三唑-1-基；四唑基，包括1H-四唑-5-基。而适宜的6元环，系具体指氮杂芳基或氧杂芳基，例如嘧啶基，包括2-嘧啶基，吡喃基，包括2-或3-吡喃基；或吡啶基，包括4-吡啶基。杂环芳基同样代表双环杂环芳基，特别是苯并稠合的5-或6-元杂芳基，例如引哚基，包括2-或特别是3-吲哚基；1-低级烷基吲哚基，例如1-甲基-3-吲哚基；苯并噻吩，例如2-或特别是3-苯并噻吩基；亚甲二氧基苯基，例如3，4-亚甲二氧基苯基；苯并呋喃基，例如2-或3-苯并呋喃基；喹啉基，例如2-，3-或特别是4-喹啉基，以及异喹啉基，例如1-，3-或4-异喹啉基。杂环芳基可以是未取代的，或单或多取代的，例如二或三取代的。
相应的碳环或杂环芳基，或芳基/亚芳基团上的取代基，分别选自下列基团卤素，例如氟、氯、溴或碘；低级烷基，例如甲基或乙基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，取代的低级烷基，例如卤代低级烷基，包括三氟甲基，氰基，氨基，羟基；芳基取代的低级烷氧基，例如苯基低级烷氧基，包括苄氧基，羧基，低级烷氧羰基，以及硝基。其中芳基，例如苯基，是多取代的，取代基可以不同，也可以相同。
亚芳基分别是相应的碳环或杂环亚芳基，或亚芳基部分。
碳环亚芳基，可以是亚苯基，如1，2-亚苯基，1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；甚至是亚萘基，例如1，2-亚萘基。
杂环亚芳基，可以是亚吡啶基，例如2，3-亚吡啶基，或2，6-亚吡啶基。
碳环或杂环亚芳基上的取代基，可以是上述芳基上的那些取代基。
对Ar，优选的碳亚芳基可以是1，4-亚苯基，而优选的杂环亚芳基，可以是2，5-亚吡啶基。对Ar1，优选的碳亚芳基可以是1，2-亚苯基，而优选的杂环亚芳基，可以是2，3-亚吡啶基。
在芳基-低级烷基上，芳基部分的含义与上述芳基相同；低级烷基的含义也与上述相同。在芳基-低级烷基上的芳基，其优选的芳基是未取代的或进一步取代的苯基。优选的是苯基-C1-C4-烷基。
在芳基-低级烷烯基上，芳基部分的含义与上述芳基相同；低级烷烯基的含义也与上述的低级烷烯基相同。在芳基-低级烷烯基上，优选的芳基是未取代的或进一步取代的苯基。优选的是苯基-C2-C7-烷烯基，特别是苯基-C2-C5-烷烯基。
在芳基-环烷基上，芳基部分的含义与上述芳基相同；环烷基的含义也与上述环烷基相同。例如，芳基-环烷基是苯基-C3-C8-环烷基，包括苯基-环烷基。在芳基-环烷基上，优选的芳基是未取代的或进一步取代的苯基。
在芳氧基-低级烷基上的芳基，其含义与上述的芳基相同。在芳氧基-低级烷基上的芳氧基，优选的是苯氧基。
由R3和R3’所形成的环状结构，是芴基，例如9-芴基；蒽基，例如9-蒽基；或优选的二苯并环庚基，例如5-二苯并环庚基。
在酰氧基-低级烷基上，酰基部分代表低级烷酰基，苯基-低级烷酰基，苯甲酰基，低级烷基磺酰基，或苯磺酰基。
优选的Ar是1，4-亚苯基。
优选的R1是3，5-二低级烷基苯基，例如3，5-二甲基苯基。
优选的R2是低级烷基，例如甲基。
优选的R3是苯基或噻吩基，例如3-噻吩基或异噁唑基，例如5-异噁唑基。
优选的R3’是氢。
优选的R3”是氢。
优选的R4是1H吲哚-3-基，若m代表1时。
优选的R4是低级烷基，若m代表零时。
优选的R5是氢。
优选的R6是苯基，噻吩基，低级烷基或低级烷烯基。
优选的X是氧。
优选的Y是氮。
优选的Y1是-SO2-。
式(I)代表的化合物，能形成可作为药用的酸加成盐，和/或可作为药用的碱加成盐。化合物(I)的可作为药用的酸加成盐，包括下面列举的酸的盐无机酸，例如氢卤酸，包括盐酸，氢溴酸，或氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸；有机酸包括低级烷酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸；羟基酸如乳酸，草酸或苹果酸；二羧酸如马来酸或丁二酸；磺酸如低级烷基磺酸，包括甲磺酸，或苯磺酸。
本化合物(I)与碱形成盐，包括无机碱，例如氢氧化铵或金属氢氧化物，如氢氧化锂，碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙；或与有机碱形成盐，例如胺，如单、双或三-低级烷基胺，包括单，双或三甲胺，或单，双或三乙胺。
上下文中若不明确指明，一般的定义具有下面的含义“低级”的含义系指，在每种情况下，相应的基团和化合物在每种情况下具体地包含不超过7个，最好不超过4个碳原子。
“低级烷基”系指，一个烷基具有直至7个碳原子，最好是直至4个碳原子。例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，直链或支键戊基，直链或支链己基，或者为直链或支链庚基。
优选的环烷基具有3至8个碳原子，它们是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基。优选的环烷基是C5-C6环烷基。环烷基可以是取代的。环己基上的取代基，例如是低级烷基，如甲基或乙基。
在环烷基-低级烷基上，环烷基的含义与上述相同；低级烷基的含义与上述低级烷基相同。
低级烷烯基是具体指C2-C7烷烯基，例如乙烯基，烯丙基，甲基烯丙基，优选的是C3-C5烷烯基，最好是烯丙基。
低级烷氧基系具体指C1-C7烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和相应的戊氧基，己氧基和庚氧基团。优选的是C1-C4烷氧基。
低级的亚烷基是C1-C7亚烷基，为直链或支链取代，特别是亚甲基，亚乙基，亚丁基和1，2-亚丙基，2-甲基-1，3-亚丙基和2，2-二甲基-1，3-亚丙基。优选的是C1-C5亚烷基。
卤素系具体指原子序数不越过35的卤素，如氟，氯或溴，也包括碘。
卤素-低级烷基，优选的是卤素-C1-C4烷基，例如三氟甲基，1，1，2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。
羟基-低级烷基系具体指羟基-C1-C7-烷基，如羟甲基，2-羟基乙基，2-或3-羟基丙基。优选的是羟基C1-C4-烷基。
低级烷氧基-低级烷基系具体指C1-C4-烷氧基-C1-C7烷基，如甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基或3-甲氧基丙基。C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是优选的。
苯基-低级烷氧基系具体指苯基-C1-C4-烷氧基，例如苄氧基，1-或2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基。
低级烷氧基羰基系具体指C2-C8-烷氧基羰基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，或三甲基乙酰氧基羰基。优选的是C2-C5-烷氧基羰基。
低级烷氨基系具体指C1-C7烷氨基，例如甲基-，乙基-，正丙基-和异丙基-氨基。C1-C4烷氨基是优选的。
二低级烷氨基系具体指二-C1-C4-烷氨基，例如二甲基-，二乙基-，二正丙基-，甲基丙基-，甲基乙基-，甲基丁基-氨基和二丁基-氨基。
低级烷酰基系具体指C1-C7烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或三甲基乙酰基。优选的是C2-C5烷酰基。
苯基-低级烷酰基系具体指苯基-C2-C5烷酰基，例如苯乙酰或苯丙酰基。
低级烷磺酰基系具体指C1-C7烷磺酰基，例如甲、乙、丙或丁磺酰基。
苯氧-低级烷基系具体指苯氧-C1-C4烷基，例如苯氧甲基或2-苯氧乙基。
优选的取代苯基R1是，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氟代苯基，3，5-二氯代苯基，3，5-二溴代苯基，3，5-二-三氟甲基苯基，3，5-二羟基苯基，2，5-二羟基苯基，2-，3-，或4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二硝基苯基。
R2，R3和R3’上的低级烷基，环烷基，环烷基-低级烷基，芳基和杂芳基的定义，与上述取代于R1上的相应基团是一样的。
广泛的药理学试验表明，化合物I及其可作为药用的盐，具有显著的药理学性质和有益的药理学作用，例如内皮素受体拮抗剂。本发明中的化合物可与ETA和ETB受体相结合。与过去的内皮素受体拮抗剂相比较，本发明中的化合物包括最多二个肽键。此外，本发明中的化合物不同于过去的是，不仅是其意想不到的较好的稳定性，而且具有药理学作用。
本发明中的ET受体拮抗剂，可用于各种由ETS引起的人类的疾病，不管是由ETS直接引起的，还是合并其它因素引起的。特别是它们可用于各种心血管疾病的治疗，例如大脑和冠状血管痉挛，大脑和冠状血管局部缺血，蛛网膜下出血，各种类型的高血压，肺高血压，心脏衰竭，Raynand综合征，糖尿病，良性前列腺增生，动脉粥样硬化病或由于血管剥脱后再生引起的再狭窄病。
本发明的化合物还可为下列疾病的治疗提供一种新的可能方法，如哮喘，肾衰，透析，肾小球损伤，肝衰竭，胃十二指肠溃疡，小腿溃疡，各种脑功能失调，如偏头痛，良性前列腺增生和眼病，特别是青光眼。
该化合物也能用于克服由环孢菌素引起的副作用，可用于内毒素休克，或散布性血管内凝集。
因此，式I中的化合物及其可作为药用的盐，可用于药物活性成份，如治疗各种心血管疾病，如大脑和冠状动脉血管痉挛，大脑和冠状动脉局部缺血，蛛网膜下出血，各种类型的高血压，肺高血压，心脏衰竭，Raynand综合征，糖尿病，良性前列腺增生，动脉粥样硬化病或由于血管剥脱后再生引起的再狭窄病，也可用于治疗哮喘，肾衰，透析，肾小球损伤，肝衰竭，胃十二指肠溃疡，小腿溃疡，各种脑功能失调如偏头痛，良性前列腺增生，和眼病，特别是青光眼。因此，本发明涉及按发明中的化合物及可作为药用的盐，生产适宜的药品，并涉及各种心血管疾病的治疗，如大脑和冠状动脉血管痉挛，大脑和冠状动脉局部缺血，蛛网膜下出血，各型高血压，肺高血压，心衰，Raynand综合征，糖尿病，良性前列腺增生，动脉粥样硬化以及由于血管剥脱后再生引起的再狭窄病，也可用于治疗哮喘，肾衰，透析，肾小球损伤，肝衰竭，胃十二指肠溃疡，小腿溃疡，各种脑功能失调，包括偏头痛，良性前列腺增生，和眼病，特别是青光眼。工业上生产这类活性物质，也包括生产这些药物。
本发明特别涉及式I化合物，其中，Ar代表一个直键或亚芳基；m是0，1，2或3；R1是低级烷基，C3-C8-环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，C3-C8-环烷基，芳基，芳基-C3-C8-环烷基，低级烷氧基，或芳氧基；R2是氢，低级烷基，芳基-低级烷基，C3-C8环烷基，或C3-C8-环烷基-低级烷基。R3代表氢，羟基，氨基，硝基，低级烷基，C3-C8环烷基，或芳基-低级烷基，此时若Ar为一个直键，或代表一个芳基；R3’代表氢，低级烷基，C3-C8-环烷基，芳基-低级烷基，或芳基；或当Ar是一个直键时，R3和R3’一起形成芴基，蒽基或二苯基环庚基；R3”是氢，低级烷基或芳基；或R2和R3”一起形成了低级亚烷基-(CH2)n-，其中n是整数1，2或3；或R2和R3”一起形成了分别由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-代表的基团，其中o是零或整数1或2，Ar1是亚芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；C＝NH-OH，或CH2；Y是一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧，或亚甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一个直键或亚甲基；R4是低级烷基，低级烯基，C3-C8-环烷基，芳基-低级烷基，芳基-低级烯基，或芳基；以及R5是氢，低级烷基，芳基-低级烷基，C3-C8-环烷基，或C3-C8-环烷基-低级烷基；以及R6代表低级烷基，低级烷烯基，低级烯基其至少有一个取代基为羧基，低级烷氧羰基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷氨基和二低级烷氨基，卤素-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷酰基-低级烷基，苯基-低级烷酰基-低级烷基，苯甲酰基-低级烷基，低级烷磺基-低级烷基，苯磺酰基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，芳氧基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基-低级烯基，芳基或低级烷基被羧基或低级烷氧羰基取代，以及被氨基，低级烷氨基或二低级烷氨基取代；或R5和R6一起形成了低级亚烷基-(CH2)p-，其中p是整数3-5，或一起形成了由式-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-所表示的基团，其中q是零或整数1或2，Ar1是亚芳基；以及Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；其中亚芳基，在一种情况下，由亚苯基，亚萘基，或亚吡啶基所组成；芳基由苯基或萘基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，1-低级烷基-吡咯基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，咪唑基，1-低级烷基-咪唑基，三唑基，四唑基，嘧啶基，吡喃基，吡啶基，吲哚基，1-低级烷基-吲哚基，苯并噻吩基，亚甲二氧基-苯基，苯并呋喃基，喹啉基或异喹啉基；其中芳基/亚芳基基团，在各种情况下，分别为未取代的，或由下列取代基所取代卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤素-低级烷基，氰基，氨基，羟基，苯基-低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，和硝基；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式I中的一种化合物，其中Ar代表一个直键或亚芳基；m是0，1，2，或3；R1是低级烷基，C3-C8环烷基-低级烷基，芳基，芳基-C3-C8-环烷基，低级烷氧基，或芳氧基；R2是氢，低级烷基，芳基-低级烷基，C3-C8环烷基，或C3-C8-环烷基-低级烷基；R3代表氢，低级烷基，C3-C8-环烷基，或芳基-低级烷基，此时若Ar为一个直键，或代表芳基；R3’代表氢，低级烷基，C3-C8-环烷基，芳基-低级烷基，或芳基；若Ar是一个直键，R3和R3’一起形成芴基，蒽基或二苯并环庚基；R3”是氢，低级烷基或芳基；或R2和R3”一起形成低级亚烷基-(CH2)n-，其中n是整数1，2或3；或R2和R3”一起形成了分别由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-代表的基团，其中o是零或1或2的一个整数，Ar1是亚芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；C＝NH-OH，或CH2；Y是一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧，或亚甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一个直键或亚甲基；R4是芳基；以及R5是氢，低级烷基，芳基-低级烷基，C3-C8-环烷基，或C3-C8-环烷基-低级烷基；以及R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷酰基-低级烷基，苯基-低级烷酰基-低级烷基，苯甲酰基-低级烷基，低级烷基磺酰基-低级烷基，苯磺酰基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，芳氧基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基或低级烷基被羧基或低级烷氧羰基，或氨基，低级烷氨基或二低级烷氨基取代；或R5和R6一起形成低级烯基-(CH2)p-，其中p是3-5的一个整数，或一起形成由式-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-所代表的基团，其中q是零或一个整数1或2，Ar1是亚芳基；以及Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；其中亚芳基，在每种情况下，包括苯基或萘基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，1-低级烷基-吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，1-低级烷基-咪唑基，三唑基，嘧啶基，吡喃基，吡啶基，吲哚基，1-低级烷基-吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基或异喹啉基；其中芳基/亚芳基部分，在每种情况下，分别为未取代的或由下列基团所取代卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤素-低级烷基，氨基，羟基，苯基-低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，和硝基；或其一种盐，该盐特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式I所示的一种化合物，其中Ar代表一个直键或亚苯基；R1是单或双取代苯基 其中A1和A2之一是，或A1和A2各自独立地是，卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基-低级烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2是氢或低级烷基；R3代表氢，羟基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡喃基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，或吡啶基，每个基团均为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基或硝基所取代；R3’和R3”，各自独立地代表氢或苯，苯未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；或如Ar是一直键，R3和R3’一起形成了芴基，蒽基，或二苯并环庚基；或R2和R3”一起形成低级亚烷基-(CH2)n-，其中n为一个整数1，2或3；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；Y是一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧或亚甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亚甲基二氧-苯基，吲哚基或1-低级烷基-吲哚基，每个均为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基取代，m为1，2，或3；或R4是低级烷基，低级烯基，C3-C8-环烷基，苯基-低级烷基，苯基-低级烯基，或苯基；m为0；
R5为氢或低级烷基；以及R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯基-低级烷基，其中苯基为未取代的，或被卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；低级烯基，低级烯基由下列至少一个取代基所取代羧基，低级烷氧羰基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷氨基和二低级烷氨基，或代表苯基-低级烯基，苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每个均未被取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，硝基，羧基，或低级烷氧羰基；或R5和R6一起形成了低级亚烷基-(CH2)p-，其中p是3-5间的一个整数；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；或其一种式I盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(I)所示的一种化合物，其中Ar代表一个直键或亚苯基；R1是单或双取代的苯基 其中A1和A2之一或A1和A2各自独立地，为卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基-低级烷氧基，或硝基；R2是氢或低级烷基；R3代表苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基或吡啶基，每个均为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基或硝基所取代；R3’和R3”，各自独立地，代表氢或苯，或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基取代的苯基；或R3和R3’一起形成了芴基，蒽基，或二苯并环庚基，此时Ar是一个直键；或R2和R3”一起形成了低级亚烷基-(CH2)n-，其中n是整数1，2或3；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；Y是一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧或亚甲基；
R4代表吲哚基或1-低级烷基-吲哚基，每个均为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代，m是1，2，或3；R5是氢或低级烷基；以及R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯基-低级烷基，其中苯基是未取代的或被卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每个均为未取代的或者由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，羰基，或低级烷氧羰基所取代；或R5和R6一起形成了低级亚烷基-(CH2)p-，其中p是3-5之间的一个整数；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(I)所示的一种化合物，其中Ar代表一个直键或亚苯基；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自独立地，代表卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基-低级烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2是低级烷基；R3代表氢，羟基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，异噁唑基，噁二唑基，异噻唑基，三唑基，或噻二唑基，每个是未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；R3’和R3”各自独立地，代表氢或苯基，或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；Y是一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧，或亚甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亚甲基二氧苯基，吲哚基或1-低级烷基-吲哚基，每个均为未取代或由卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，或羟基所取代，m是1或2，或R4是低级烷基，低级烯基，苯基-低级烷基，C5-C6-环烷基，或苯基，m是0；R5是氢；以及R6代表低级烷基，低级烯基，卤素-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯基-低级烷基或苯基-低级烯基，其中苯基是未取代的或由卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，或羟基所取代；低级烯基，苯基或噻吩基，每个是未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，硝基，羧基，或低级烷氧羰基；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，或-NH-CO-O-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式I所示的一种化合物，其中Ar代表一个直键或亚苯基；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自独立地，为卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基-低级烷氧基，或硝基；R2是低级烷基；R3代表苯基，噻吩基，异噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，每个均未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；R3’和R3”，各自独立地，代表氢或苯，它是未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；Y是一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧，或亚甲基；R4代表吲哚基或1-低级烷基-吲哚基，每个是未取代的或由卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，或羟基所取代，m是1或2；R5是氢；以及R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯基-低级烷基，其中苯基是未取代的或由卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，或羟基所取代；或代表苯基或噻吩基，每个是未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，羧基，或低级烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-O-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(Ia)所示的一种化合物 式中环A是未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自独立地为低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，羟基，苯基-低级烷氧基，或卤素；R2是低级烷基；R3代表(i)氢，羟基，氨基或硝基或(ii)苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，三唑基，异噁唑基，或异噻唑基，每个是未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；C(＝X)是C(＝O)或C(＝NH)，Y是-NH-或亚甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亚甲基二氧-苯基，或吲哚基，每个是未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代，m是1或2；或R4是低级烷基，低级烯基，苯基-低级烯基，C5-C6-环烷基，或苯基，m为零；
R5是氢或低级烷基；R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烯基，或苯基-低级烯基，或代表苯基，或噻吩基，每个是未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，硝基，羧基或低级烷氧羰基；以及Y1为-SO2-，-O-，-NH-，或-NH-CO-；或其盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(Ia)所示的一种化合物，其中环A是未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自独立地为低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，羟基，苯基-低级烷氧基，或卤素；R2是低级烷基；R3代表苯基，噻吩基或异噁唑基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；C(＝X)是C(＝O)或C(＝NH)，Y是-NH-或亚甲基；R4代表吲哚基，其未被取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代，m是1或2；或R5是氢或低级烷基；R6代表低级烷基，卤素-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，或代表苯基或噻吩基，每个均未取代，或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，羧基或低级烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-，-O-或-NH-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(Ia)所示的一种化合物，其中环A是未取代的；R1是3，5-二低级烷基-苯基，优选的是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基；R3代表苯基，异噁唑基，优选的是5-异噁唑基，或噻唑基，优选的是3-噻吩基，可进一步为氢或羟基；
C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表吲哚基，优选的是3-吲哚基，m为1；或R4代表C1-C4-烷基，优选的是甲基，2-丙基，2-甲基-1-丙基，或2-丁基，或C2-C4烯基，优选的是烯丙基或甲基烯丙基，m为零；R5是氢；R6代表C1-C4-烷基，卤素-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，苯基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，优选的是2-噻吩基，每个是未取代的，或由卤素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，羧基或C2-C5-烷氧羰基所取代，或代表C3-C5-烯基，优选的是烯丙基；Y1是-SO2-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(Ia)所示的一种化合物，其中环A是未取代的，或由卤素，C1-C4烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；m是1；R1是3，5-二低级烷基苯基，优选的是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基；R3代表苯基，异噁唑基，优选的是5-异噁唑基，或噻吩基，优选3-噻吩基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-或亚甲基；R4代表吲哚基，优选3-吲哚基；R5是氢；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，优选2-噻吩基，每个是未取代的或由卤素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，羧基或C2-C5-烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(Ia)所示的一种化合物，其中环A是未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基；
R3代表5-异噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基，m是1；或者R4代表C1-C4-烷基，特别是2-丙基或2-丁基，或C2-C4-烯基，优选烯丙基或甲基烯丙基，m是0；R5是氢；R6是C1-C4-烷基，苯基或2-噻吩基，每个是未取代的或由C1-C4-烷基取代，或代表C3-C5-烯基，特别是烯丙基；以及Y1是-SO2-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(Ia)所示的一种化合物，其中环A是未取代的或由卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；m是1；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基；R3代表5-异噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基；R5是氢；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或2-噻吩基，每个是未取代的或由C1-C4-烷基取代；以及Y1是-SO2-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(Ia)所示的一种化合物，其中环A是未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是甲基；R3代表5-异噁唑基或3-噻吩基，；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表2-丙基或2-丁基，m为零；R5是氢；R6代表C1-C4-烷基，优选正-丙基或正丁基，烯丙基，苯基或2-噻吩基；以及Y1为-SO2-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及式(Ia)所示的一种化合物，其中环A是未取代的；R1是3，5-二甲基-苯基；R2是甲基；R3代表5-异噁唑基或3-噻吩基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基，m为1；R5是氢；R6代表正丙基，正丁基，烯丙基，苯基或2-噻吩基；以及Y1为-SO2-；或其一种盐，特别是一种可作为药用的盐。
本发明特别涉及实例中所示的新化合物以及下面描述的这些新化合物的制备方法。
优选的立体化学分别是
若Y不等于-CH2-，则为R/S构型；若Y为-CH2-，则为R/R构型。
本发明也涉及按本发明的化合物的制备方法。分别由式I或式Ia所示的化合物及其盐的制备，包括a)将下式所示的一种化合物 或其盐或其活化的酸的衍生物与HN(R5)-Y1-R6(IIb)所示的一种化合物或其盐反应；或b)将下式所示的一种化合物 与式Z1-Y1-R6(IIIb)所示的一种化合物反应，其中Z1代表活泼酯化羟基；或者，c)为制备式I所示的一种化合物，其中C(＝X)不是亚甲基或CHOH，Y不是直键或亚甲基，将下式所示的一种化合物 或其盐或其一个活泼酸衍生物，与下式所示的一种化合物 反应；或者d)将式R1-COOH(Va)所示的化合物或其盐或其活泼酸衍生物，与式(Vb)所示的化合物反应， 若需要，每一方法中原料上的那些游离的官能团，除了参于反应的之外，可任选以保护的形式参加反应，再除去存在的所有保护基；并且如果需要，将按上述方法或其它形式获得的游离的化合物Ia或其盐，转变成另一化合物I，按照方法分离所得的异构体混合物，和分出所需的异构体，和/或将所得的游离化合物I转变成盐，或将所得化合物I的盐转变成游离化合物I或转变成另一种盐。
上文及下文各方法中所描述的反应，可在无溶剂或常规地有一合适溶剂，或稀释剂或其混合物中进行反应，按需要，可冷却，室温下或加热进行反应。例如在反应介质中反应温度范围从-80℃直至沸点，优选-10℃至约+200℃，并且若需要，可在密闭容器中，加压下，在一惰性气体氛围和/或在无水条件下反应。
分别由式IIa或IVa或Va所示化合物的活泼(activated)酸衍生物，系源于活泼酯或活泼酸酐，也可源于活泼的环状酰胺。活泼酸的衍生物可原位形成。
式IIa或式IVa或式Va中的化合物活泼酯，含有一个羧基，系具体指在酯化基团相联的碳原子上含有不饱和基团的酯，如乙烯类型的酯，包括乙烯酯(通过相应的酯与醋酸乙烯酯进行酯交换反应获得；即活泼乙烯酯法)，氨基甲酸酯(通过将相应的酯用异噁唑试剂处理获得；1，2-噁唑或伍德沃德法)，或1-低级烷氧乙烯酯(通过将相应的酯用低级烷氧乙炔基处理获得；乙氧基乙炔法)，或脒基类型的酯，如N，N’-二取代脒酯(通过将相应的酸用一合适的N，N’-二取代碳二亚胺如N，N’-二环己基碳二亚胺处理获得；碳二亚胺法)，或N，N’-二取代脒酯(通过将相应的酸用N，N’二取代氨基氰处理获得，氨基氰法)，合适的芳酯，特别是由合适的吸电子取代基取代的苯酯(通过将相应的酸用一合适的取代苯酚处理获得，如4-硝基苯酚，4-甲基磺酰苯酚，2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基二唑苯酚，并在一种缩合剂存在下进行反应，例如N，N’-二环己基碳二亚胺；活泼芳酯法)，腈甲酯(通过将相应的酸与氯乙腈在一种碱存在下处理获得；腈甲酯法)，硫酯，特别是未取代或取代的硫酯，如硝基取代的苯硫酯(通过将相应的酸用未取代的，或取代的，如硝基取代硫酚，按照酸酐或碳二亚胺法获取；活泼硫酯法)，或特别为氨基或酰氨酯(通过将相应的酸与一种N-羟胺或N-羟酰胺化合物处理获得，如N-羟基丁二酰胺，N-羟基哌啶，N-羟基邻苯二甲酰胺，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸酰亚胺，1-羟基苯并三唑或3-羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三唑-4-酮，与酐或碳二亚胺法相似；活泼的N-羟基酯法)。内酯，如γ内酯，也可使用。
酸酐可以是对称的，或优选混合酸酐，例如与无机酸形成的酸酐，如酰卤，特别是酰氟(通过将相应的酸用合适的氟化剂如1，1二氟-3-三氟氧化丙烯，2-氟-1，3-二甲基-吡啶苯磺酸盐，二甲基-二氟甲胺，苯甲酰氟，五氟-2-甲基戊烯，六氟丙烷，三氟甲苯/BF3以及特别是氰尿酰氟)，酰氯(通过将相应的酸用氯化亚砜，五氯化磷，光气或草酰氯处理制备；酰氯法)，叠氮(通过将相应的酸酯经相应的酰肼，用硝酸处理获得；叠氮法)，由碳酸半酯，如碳酸低级烷基半酯形成的酸酐(通过将相应的酸用氯甲酸低级烷酯处理制备，如氯甲酸异丙酯，或1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉；混合氧-烷基碳酸酐法)，或由二卤化，特别是二氯化磷酸形成的酸酐(通过将相应的酸用三氯氧磷处理；三氯氧磷法)，由其它磷酸衍生物形成的酐(例如在磺酸酐存在下由烷基磷酰胺反应，或由苯基-N-苯基磷酰胺的氯化物制备，和/或通过消旋化-还原添加剂，如N-羟基苯并三唑，或在氰基磷酸二乙酯存在下制备)或与磷酸衍生物，或酐与有机酸，如混合酸酐与有机酸，混合酸酐与有机羧酸(通过将相应的酸与未取代或取代的低级烷基或苯基-低级烷基-羧酸酰卤反应制备，酰卤包括苯乙酸酰氯，三甲乙酰氯或三氟乙酰氯；混合羧酸酐法)或与有机磺酸(通过将一种盐，如相应酸的碱金属盐，与合适的有机磺酰卤反应，例如低级烷基或芳基，具体地为甲基或对甲苯磺酰氯，制备；混合磺酸酐法)和对称酐(通过在碳二亚胺或二乙氨基丙炔存在下，使相应的羧酸缩合制备；对称酐法)。
合适的酰胺系具体指含五元二氮杂的芳环特色的酰胺，如咪唑酰胺(通过将相应的酸用N，N’一羰基二咪唑处理制备；咪唑法)，或吡唑如3，5-二甲基吡唑(通过将酰肼用乙酰丙酮处理；吡唑法)。
活泼的酯化羟基(Z1)系具体指羟基以一种强无机酸或有机磺酸酯化，例如卤素，如氯，溴或碘，磺酰氧基如羟基磺酰氧基，卤代磺酰氧基，如氟代磺酰氧基，低级烷基磺酰氧基，其可以是未取代的，也可是取代的，如被卤素所取代，包括甲烷或三氟甲烷磺酰氧基，C3-C7-环烷基磺酰氧基，如环己基磺酰氧基，或苯磺酰氧基，其可为未取代，也可为取代的，如由低级烷基或卤素取代，包括p-溴苯或p-甲苯磺酰氧基。
方法a)，c)和d)形成酰胺键的缩合，可按已知的方式进行，如按下述文献描述的方法“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie”，4.ed.，Vol.15/II(1974)，Vol.IX(1955)，Vol.E11(1985)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart；“The Peptides”(E.Gross and J.Meienhofer，Ed.)Vol.1 and2，Academic Press，London and New York，1979/1980；或“Principles of Peptide Synthesis”，M.Bodansky，Springer-Verlag，Berlin，1984。
例如，一种游离的羧酸(分别为IIa，IVa或Va)与相应的胺缩合，可优选在常规的缩合试剂之一作用下进行，或用相应的活泼酸衍生物羧酸酐或酰卤，如酰氯，或用活泼酸酯，如对硝基苯酯进行。常规的缩合剂为，碳二亚胺如二乙基，二丙基，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或特别是二环己基碳二亚胺，或者为合适的羰基化合物，如羰基咪唑，1，2-噁唑化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑-3’-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基-异噁唑过氯酸盐，或一种合适的酰氨化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，N，N，N’，N’-四烷基脲(tetraalkyluronium)化合物，如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯，亦可为活泼磷酸衍生物，如二苯基磷酰叠氮，二乙基磷酰腈，苯基-N-苯基磷酰胺氯化物，双-(2-氧-3-噁唑啉基)磷酰氯，或1-苯并三唑氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐。
如需要，可加入有机碱，优选叔胺，例如三低级烷胺，其含一个大的基团。包括乙基二异丙胺或三乙胺，和/或一杂环碱，如4-二甲氨基吡啶，或最好为N-甲基吗啉或吡啶。
活泼酯，活泼酸酐或活泼环酰胺与相应胺的缩合，在有机碱存在下常规地进行。例如简单的三-低级烷胺，包括三乙胺或三丁胺，或上述提及的有机碱之一。如需要，可象游离有机酸描述的那样，另外使用一种缩合试剂。
酸酐与胺的缩合，可在无机碳酸盐存在下有效地进行，如铵或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，包括碳酸或碳酸氢钠或钾(如需要，可加入硫酸盐)。
酰氯，如氯甲酸衍生物，分别从式IIa，IVa或Va中的酸所衍生。游离羧酸与相应胺的缩合可优选在常规缩合剂之一存在下进行，或者用酸酐或酰卤，如酰氯，或用活泼酸酯，如对硝基苯酯。常规的缩合剂包括，碳亚二胺，例如二乙基，二丙基，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，或特别为二环己基碳二亚胺，或为合适的羰基化合物，如羰基咪唑，1，2-噁唑化合物，包括2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑3’-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基异噁唑过氯酸盐，或合适的酰胺化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉，N，N，N’，N’-四烷基脲化合物如O-苯并三唑-1-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，以及活泼磷酸衍生物如二苯磷酰叠氮，二乙基磷酰腈，苯基-N-苯基磷酰胺氯化物，双-(2-氧-3-噁唑啉)次磷酸酰氯或1-苯并三唑氧基-三-(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐。
若需要，可加有机碱，优选叔胺，如三低级烷胺，其含大取代基，包括乙基二异丙胺或三乙胺，和/或杂环碱，如4-二甲胺基吡啶，或优选N-甲基吗啉或吡啶。
当开始使用基本是纯的酰氟异构体进行缩合反应，可意外地得到基本上是纯的缩合产物的异构体，而没有光学中心的转变。
活泼酯，活泼酐或活泼环状酰胺与相应胺的缩合，在有机碱的存在下常规地进行，例如简单的三低级烷胺，包括三乙胺或三丁胺，或上述提及的有机碱之一。若需要，正如游离酸中所述的那样，可另用一种缩合试剂。
酸酐与胺的缩合，系于无机碳酸盐存在下进行。如铵或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，包括碳酸或碳酸氢钠或钾(若需要，包括硫酸盐)。
酰氯，如分别源于式IIa，IVa或Va中羧酸的氯羧酸衍生物，与相应的胺优选在有机胺的存在下进行，如上述提及的三低级烷胺或杂环胺，也可在合适的硫酸氢盐的存在下进行。
缩合反应优选在惰性，非质子的，优选为无水的溶剂或溶剂混合物中进行。例如羧酸酰胺，包括甲酰胺或二甲基甲酰胺，卤代烃，如二氯甲烷，四氯化碳或氯苯，酮，如丙酮，环醚，如四氢呋喃，酯，如醋酸乙酯，或腈，如乙腈，或在混合溶剂中进行。可在合适的降低或升高的温度下进行，如温度范围约从-40℃至约100℃之间，优选在约-10℃至+50℃间进行。在使用芳基磺酸酯情况下，温度大约从+100℃至+200℃之间，适宜在惰性气体如氮气或氩气中进行。
可以使用含水的如醇水溶剂，包括乙醇，或芳香溶剂如苯或甲苯进行反应。当存在碱金属氢氧化物作为碱时，可较合适地加入丙酮。
缩合反应可按照源于R.Merrifierd的固相合成技术进行，该技术见Angew.Chem.97；801-812(1985)，Naturwissenschaften 71，252-258，(1984)的例子；或在R A.Houghten，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82，5131-5135(1985)中的例子。
活泼羧酸衍生物也可于原位形成。方法a)按照式(IIb)原料中酸或碱的性质，利用其酸式盐或碱式盐。例如，如上提及的，即磺酰胺可用其碱式盐如其钠或钾盐，而如利用羟胺衍生物，则可用氢卤酸例如盐酸。
式IIa中的原料，特别是当Y是＝O，＝NH或＝N-低级烷基时，通过式IIc化合物的反应制备 式中-C(＝X)-YH优选为保护的基团，例如作为低级烷基酯保护基团，按上述描述的用式IId中R1-COOH化合物或其盐或活泼酸衍生物如羧酸卤化物制备，优选的是在一种碱的存在下和/或另在一种缩合剂如1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺存在下进行。所得化合物羧基保护基可按已知的方法除去，如用氢氧化锂进行水解。所得化合物 按已知的方式，例如按方法a)，c)和d)中所述的方法，与下式 的化合物进行偶联，其中羧基可以是保护的，例如作为低级烷基酯，然后再除去所得化合物中的保护基团，即用氢氧化锂进行水解。
式IIc中的化合物，当R2为氢时，可按已知的方式任选地进行N-烷基化。如通过与化合物R2-Z1进行处理，其中Z1代表上述描述的活泼酯化羟基，优选为卤素如溴，在碱的存在下进行反应，或者可与醛或酮反应进行N-烷基化，例如通过在环戊二烯存在下用福尔马林处理，然后再用硅烷处理，如三乙基硅烷，在强酸如三氟乙酸的存在下进行N-甲基化反应。
特别是式IIa中相应的化合物可以制得，其中X和Y是氧。
式IIc中的化合物可以是已知的，也可以按已知的方式制造。例如，当R3代表一个杂环芳基时相应的化合物可通过与式(IIf)中的化合物反应来制备 甘氨酸中优选的氨基和羧基均可被保护进来，即在双相体系和在相转移催化剂如四丁基硫酸氢铵存在下反应，然后再除去保护基团。
另一个制备式IIa中化合物的方法，包括将式IIc化合物 与磷酸甲酯反应，其中式IIc中Y优选＝O，＝NH或＝N-低级烷基，而磷酸酯为磷酸二低级烷基甲基酯，反应在强碱试剂如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十-烷-7-烯(DBU)存在下进行，所得化合物(IIg) 其中烷基代表低级烷基。将式(IIg)化合物与式(IIe)化合物反应， 其中羧基优选为保护的基团，如低级烷基酯，在Homer-Emmons反应条件下反应，得到化合物(IIh) 其中羧基优选为保护的。催化氢化，即利用钯或铂作为氢化催化剂，然后再除去保护基即得相应的化合物式(IIa)。
式(IIb)的原料可以是已知的，也可以按已知的方法来制造。方法b)反应优选在碱的存在下进行。
合适的碱，例如碱金属氢氧化物，氢化物，酰胺，烷醇盐，碳酸盐，三苯甲基化物，二低级烷基酰胺，氨基烷基酰胺或低级烷硅基酰胺，亚萘基胺，低级烷胺，碱性杂环，氢氧化铵，和碳环胺。具体的例子为氢氧化钠，氢化钠，氨基钠，甲氧基钠，乙氧基钠，叔丁醇钾，碳酸钾，三苯甲基锂，二异丙酰胺锂，3-(氨丙基)氨基钾，双三甲硅氨基钾，二甲氨基萘，二或三乙胺，或乙基二异丙胺，N-甲基哌啶，吡啶，苄基三甲基氢氧化铵，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)。
通过从下式(IIa)化合物 或其盐或活泼酸衍生物，与氨反应形成的酰胺，可以方便地获得式(IIIa)的原料。
式(IIIb)的原料可以是已知的，也可以按已知的方法制造。方法c)式(IVa)的原料可按方法a)中所描述的方式获得。式(IVb)的原料可通过将下式(IVc)化合物 或其盐或活泼酸衍生物，按方法a)中所描述的方式，与式(IIb)HN(R5)-Y1-R6化合物，即按a)中所述方法进行反应制备。在化合物(IVc)中的-YH基团，若Y是氮或氧，可按已知的方式进行保护和再脱保护。
式(IVb)中的原料，当Y代表-NH-时，特别是当以纯异构体形式出现时，可通过将式(IVc)中的N-保护的相应化合物，转变成相应的酰氟制备。例如，通过用腈尿酰氟处理，再与式(Z2)(Z3)(Z4)N(R5)-Y1-R6(IIb)中N-硅烷化的化合物缩合，其中Z2，Z3和Z4各自独立地代表低级烷基，如甲基或乙基。N-保护基按常规方法(BOC基用酸处理)除去，得相应的式(IVb)化合物。方法d)式(Va)的原料可以是已知的，也可以按已知的方式制造。
通过将式(Vb)化合物 或其盐与式(IIc)化合物反应， 即按a)中所描述的方法制备式(Vb)的原料；式(IIc)中化合物氨基可以是保护的，然后再按已知的方式除去。
原料中的官能团在反应中不参予反应，特别是羧基，可通过肽化合物合成中所常用的合适的保护基团(常用保护基)来保护。
那些保护基可以是已经存在于前体中的，希望通过保护相关的官能基团以免受不希望的第二次反应，例如酰化反应，酯化反应或溶剂解反应，等等。在某些情况下，保护基团可另引起选择性反应，例如立体选择性反应。保护基的特点是易于除去，即没有不需要的二次反应，例如溶剂解，还原，光解或在生理条件下的酶促反应。但是，类似于保护基的基团，也可以在终产物中存在。在上文和下文中，如果有关的保护基在终产物中不存在，那么这些保护基系意味着范围较窄。
通过这些保护基团进行官能团的保护，保护本身以及除去保护基的反应，均载于标准著作中，如J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973，in Th.W.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York 1981，in“The Peptides”；Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Academic Press，London and New York 1981，in“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，4th edition，Volwme 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide，Proteine”(“Aminoacids，peptides，proteins”)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beachand Basel 1982；and in Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(“The Chemistry ofCarbohydratesmonosaccharides and derivatives”)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974。
例如，羧基以酯的形成被保护，在温和的条件下选择性地再除去酯。以酯化的形式保护的羧基，特别可以用低级烷基酯化，优选的是在低级烷基的1-位有支链，或合适的取代基取代于低级烷基的1-或2-位上。
通过低级烷基酯化以保护羧基的基团，是甲氧羰基或乙氧羰基。
通过低级烷基酯化以保护羧基的基团，是叔-低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基，低级烷基是在低级烷基的1-位有支链的取代基。
由1-位或2-位被合适的取代基所取代的低级烷基酯化，形成的保护羧基是，具有一个或二个芳基的芳基甲氧羰基，其中芳基是未取代的或单，双或三取代的苯基，取代基为低级烷基如叔低级烷基，包括叔丁基，为低级烷氧基包括甲氧基，羟基，为卤素，包括氯，以及/或为硝基；由上述提及的取代基所取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基，或4-甲氧基苄氧羰基，二苯基甲氧羰基或由上述提及的取代基所取代的二苯基甲氧羰基，如二(4-甲氧苯基)甲氧羰基，以及由在1-或2-位有合适取代基取代的低级烷基所酯化的羧基，如1-低级烷氧基-低级烷氧羰基，包括甲氧基甲氧羰基，1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基；1-位低级烷硫基-低级烷氧羰基，如1-甲基硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基；芳酰基甲氧羰基，其中芳酰基是未取代的或取代的苯甲酰基，如卤素取代，包括溴，例如苯甲酰甲氧羰基；2-卤代低级烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基；以及2-(三取代硅烷)-低级烷氧羰基，其中取代基各自独立地为脂肪族，芳基脂肪，环状脂肪或未取代或取代的芳基，例如由低级烷基，低级烷氧基，芳基，卤素以及/或硝基所取代；低级烷基，苯基-低级烷基，环烷基或未取代或由上述取代基所取代的苯基；2-(三-低级烷硅基)-低级烷氧羰基，如2-三低级烷基硅基乙氧羰基，包括2-三甲基硅基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基-硅基)-乙氧羰基；或2-三芳基硅基乙氧羰基，如三苯基硅基乙氧羰基。
羧基也可用有机硅氧羰基的形式保护。有机硅氧羰基是，三低级烷基硅氧羰基，如三甲基硅氧羰基。硅氧羰基中的硅原子可被二个低级烷基所取代，如甲基。利用二甲基氯硅烷作为硅烷化试剂，可以制备式I中第二个分子，其含有被这些保护基所保护的氨基或羧基基团。
保护的羧基优选为低级烷氧羰基，如甲氧基，乙氧基或叔丁氧羰基，苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基或二甲苯基甲氧羰基。
除去那些不构成所期望的终产物式I的保护基，例如羧基保护基，系按已知的方法进行。例如通过溶剂解反应，特别是水解，醇解或酸解反应；或通过还原反应，特别是氢解或化学还原反应；或光解反应；作为适宜的分步或同时反应，利用酶法也是可能的。除去保护基的反应，可按上述“保护基团”一节中涉及的标准方法进行。
例如保护的羧基，包括低级烷氧羰基，叔-低级烷氧羰基，2位为三取代硅烷基或1位为低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷氧羰基，或未取代的，或取代的二苯基甲氧羰基，可以用一合适的酸处理，而转变为游离羧基。合适的酸系指甲酸，盐酸或三氟乙酸，也可以加入一种亲核化合物，如苯酚或苯甲醚。也可以用碱处理，使羧基从低级烷氧羰基中游离出来，例如氢氧化物，包括碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。可以通过氢解使取代或未取代的苄氧羰基游离出来，例如在一种金属氢化催化剂的存在下，如钯催化剂，用氢处理。此外，合适的取代苄基羰基如4-硝基苄氧羰基，也可通过还原转化成游离羧基，例如通过用连二硫酸碱金属化合物处理，包括连二硫酸钠，或用金属还原，如锌；或一种金属盐还原，如二价铬盐，包括二价氯化铬。在给予氢的试剂存在下，加上金属，能常规地生成初生态的氢，这些试剂包括一种酸，特别是一种合适的羧酸，包括取代的或未取代的酸，如羟基取代的低级羧酸，具体如乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯基乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或者一种醇或硫醇，此时最好加入水。通过用上述还原金属或其盐处理，2-卤代-低级烷氧羰基(若合适，2-溴代低级烷氧羰基可转变成相应的2-碘代-低级烷氧羰基)，或芳酰基甲氧基羰基，可转变成游离羧基。通过以亲核试剂处理，芳酰甲氧羰基可被裂解。亲核试剂最好是形成盐的试剂，如硫酚钠或碘化钠。2-(三取代硅基)-低级烷氧羰基，例如2-三低级烷硅基-低级烷氧羰基，也可以通过用能形成氟负离子的氢氟酸盐处理，转变成游离羧基，如碱金属氟化物，包括氟化钠或氟化钾，如合适，可在大环多醚(冠醚)存在下，或用有机季碱的氟化物，如四低级烷基氟化铵，或三-低级烷基芳基-低级烷基氟化铵，包括四乙基氟化铵或四丁基氟化铵，以及在非质子极性溶剂，如二甲亚砜或N，N-二甲基乙酰胺的存在下进行反应。以有机硅氧羰基保护的羧基，如三-低级烷硅氧基羰基，包括三甲基硅氧羰基，可以按常规方法，水解后游离出来，例如用水，醇或酸，或进一步地用上述的氟化物处理。酯化的羧基也可以通过酶促反应游离出来，例如通过脂酶或合适的肽酶来酶解，包括用胰蛋白酶使酯化的精氨酸或赖氨酸如赖氨酸甲酯游离出来。
本发明特别涉及在实例中描述的那些方法。
按照本方法所得的本发明的一个化合物可以按已知的方式，转变成另一化合物。
含羟基的本发明化合物可以按已知的方法进行酯化。酯化反应可利用一种醇进行，例如取代或未取代的低级烷醇，或一种活泼酯。所要合成的适宜的醇的活泼酯，包括用强的无机或有机酸获得的酯，包括相应的卤代酸，硫酸，低级烷基磺酸，或为未取代或取代的苯磺酸，如氯代，溴代，碘代，甲烷-，苯-或对甲苯磺酸。酯化反应可以在碱的存在下进行，如碱金属氢化物，氢氧化物或碳酸盐，或一种胺。相反，相应的醚，例如低级烷氧基化合物，可以用强酸裂解，如矿物酸，包括氢卤酸，如氢溴酸或氢碘酸，其也适于以吡啶盐卤化物的形式存在或用路易斯酸裂解，如第III主族的卤化物或相应的副族元素。如需要，这些反应可以在冷却或加热下进行，如温度的范围为约-20℃至约100℃，在有溶剂或无溶剂中进行，或稀释，以及在惰性气体和/或，如适宜，在一密闭容器中加压进行。
若反应物之一含氨基，相应的式I化合物，其异构体或盐，可按已知的方法N-烷基化；同样地，氨基甲酰基或含有它们的基团，也可被N-烷基化。(芳基)烷基化反应，可用一个(芳基)C1-C7-卤代烷的活泼酯进行，如其溴化物或碘化物；(芳基)C1-C7烷基磺酸，如甲磺酸，或对甲苯磺酸酯；或一种二C1-C7烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯，优选在碱性条件下进行，如氢氧化钠溶液，或氢氧化钾溶液，在相转移催化剂的存在下进行也是较好的，如四丁基溴化铵，或三甲基苄基氯化铵，但此时强碱缩合剂是必须的，如氨基碱金属，氢化碱金属或烷氧化碱金属，包括氨基钠，氢化钠或乙醇钠。氨基也可按已知的方式乙酰化，例如按类似于方法a)进行。
在式I所示的化合物中，含有一个酯化的羧酸取代基，这类基团可转变成游离的羧基，例如，通过在碱性试剂存在下进行水解，或酸性试剂，如矿物酸存在下进行水解。例如，叔丁氧基羰基可进一步转化为羧基，这可在已知的条件下进行，如用三卤乙酸，包括用三氟乙酸进行处理。而苄氧羰基，可按下面描述的方法，在氢化试剂的存在下催化氢化，转变为羧基。
式I中化合物的盐，可按已知的方法制备。例如，用合适的离子交换试剂或酸，可获得式I化合物的酸加成盐。盐可按常规的方式转变成游离的化合物，而用合适的碱试剂处理，酸加成盐也可转变。
依照反应方法及条件，本发明中具有成盐能力的，特别是具有碱性的化合物，可以游离的形式或最好以盐的形式制得。
按照新化合物以游离形式或以盐形式的密切的关系，在前文和下文中，游离的化合物或其盐，可相应地以及较好地理解为相应的盐或游离的化合物。
新化合物包括其盐，可按其水合物的形式获取，这也包括用来重结晶的其它溶剂。
按照所选择的原料和步骤，新化合物可以其可能存在的异构体之一的形式，或混合物的形式存在。例如，纯光学异构体，包括对映体；异构体混合物，如按照不对称碳原子数的不同，包括消旋体，非对映体混合物或外消旋体混合物。
可以用酸，或酸性离子交换树脂，通过中和式(I)中具有一个碱性基团的化合物，制备酸加成盐。
用碱性化合物，通过中和式(I)中具有一个酸性基团的化合物，制备碱加成盐。
按照理化性质的不同，所获得的消旋体和非对映体混合物，可被分成纯的异构体或消旋体，例如，用分步结晶法。所获得的消旋体，可按已知的方法，进一步拆分成光学对映体，例如从光学活性溶剂中重结晶，用含手性吸附剂的色谱法，借助合适的微生物，通过特异性固定化酶的裂解，形成包结化合物。例如用手性冠醚，仅一种对映体可被络合，或者通过转变成非对映体的盐，例如通过使碱性终产物与光活性酸反应，包括羧酸如酒石酸或苹果酸，或磺酸，如樟脑磺酸，以这种方法获得使非对映混合物达到分离。例如按溶解度的不同，从非对映体中，用一种适宜的试剂，使期望的对映体释放出来。更为活性的对映体，可较好地分离。
本发明也涉及方法的一些具体实施，按照这种方法所获得的中间体化合物，在方法的任一步，可用为原料，来进行下步反应，或者原料以衍生物或盐和/或以其消旋体，或对映体的形式用于反应，或特别地按反应条件来制备。
在本发明的方法中，能生成特别是前面所用的化合物的原料，是优选使用的。同样，本发明涉及那些特别是用来制备本发明化合物的新的原料，其用途以及制备方法。本发明特别涉及式IIa，IIb，IIIa，IIIb，IVa，IVb，Va和Vb所示的新的原料，其中的变量含义同前所述，也涉及它们的制备方法及使用，如作为原料的用途。
本发明也涉及含按本发明所制备的化合物或其可作为药用的盐作为活性组分的药物制剂，以及涉及它们的制备方法。
按照本发明，含本发明的化合物或可作为药用的盐的药物制剂，是指给温血动物内服的，如口服的，或进一步直肠给药，以及肠胃外给药，其药理活性组分存在于药物制剂中，或连同可作为药用的载体存在于药物制剂中。活性成分的日用量，依年龄，个体条件以及服药方式而不同。例如新的药物制剂，含约10％至约80％，优选约20％至约60％的活性成分。
本发明中药理学活性化合物，可用来制备药物组合物，其包含活性化合物的有效量，或适于内服及肠胃外服用的赋形剂或载体的混和物。优选的是片剂胶囊，其包括活性成分以及a)稀释剂，如乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素，以及/或甘氨酸，b)光滑剂，如硅胶，滑石粉，硬酯酸，镁盐或钙盐，以及/或聚乙烯乙二醇用于片剂，c)粘合剂，如硅酸镁铝，淀粉糊，胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，以及/或聚乙烯吡咯烷酮，以及若需要d)分散剂，或离散剂，如淀粉，琼脂，藻酸或盐，或发泡混合物，和/或e)吸附剂，着色剂，加香及甜味剂。注射剂优选为水合等渗溶液或悬浮液，栓剂最好从脂肪乳液或悬浮液产生。这些组合物可消毒，以及/或含佐剂，如防腐剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂，溶解剂以及用来调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其中还含其它有治疗价值的物质。这些制剂按常规的混合，制粒或包膜方法制备，含活性成分约从0.1至100％，优选的约从1至50％，对重约50至70kg的哺乳动物，单位剂量约含0.2至2000mg，优选的约为1至200mg的活性成分。
下面的实例具体地描述了上述发明；但是，并不限于以任一方式所述。温度系以摄氏表示。实例例1N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸酰胺
〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸(115mg，0.20mmol)和N-羟基丁二酰亚胺(28mg；0.24mmol)在干的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg，0.24mmol)处理，于室温搅拌过夜。均相混合物以醋酸乙酯(100ml)稀释，用水(70ml)洗涤三次。有机层以硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得白色沫状活泼酯。该物于零度溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，用苯磺酰钾(50mg，0.25mmol)在二甲亚砜(1ml)的溶液处理。于零度搅拌1小时，将反应物以乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(70ml)洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1∶1)(加入+0.1％乙酸)进行硅胶色谱分离，得白色沫状的N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲苯甲酰基)-N-甲基-3-O(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸酰胺；FAB-MS m/e 71 1(M-H)-；NMR(DMSO-d6，400MHz)d[ppm]7.90(m)，7.58(m)，7.46(m)，7.34(m)，7.20(m)，7.07(t，J＝7Hz)，6.98(m)，6.50(m)，4.8(s，br)，3.4-2.4(m)，2.19(s)。 原料可按下面的方法制备将氯化亚砜(6.5ml)在干的甲醇(280ml)中的溶液，于-20℃用(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酸(3.7g，13.3mmol)处理(Y.Yabe等，Chem.Pharm.Bull.24(12)，3149(1976))。反应混合物回流过夜，真空浓缩。用甲醇/乙醚重结晶，得(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酸甲酯盐酸盐；[a]D＝+13°(C＝1.025，甲醇)。
将(D)-3-(双苯-4-基)丙氨酸甲酯盐酸盐(315mg，0.94mmol)在干的四氢呋喃(0.4ml)中的溶液，于室温用水(0.4ml)，福尔马林(0.15ml，1.88mmol)和新蒸馏的环戊二烯(0.3ml，3.63mmol)处理，微黄溶液于室温搅拌2小时，用己烷(100ml)洗涤，用4％碳酸氢钠溶液(100ml)稀释，用氯仿(200ml)提取。有机层于硫酸镁中干燥，过滤，真空浓缩得双环中间体。在氮气流下，将该物于室温溶于氯仿(4.7ml)中，用三氟乙酸(4.7ml)和三乙基硅烷(0.45ml)处理。将溶液搅拌20小时，真空浓缩。粗品溶于乙酸乙酯(200ml)，用1M盐酸(100ml)洗涤，和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。有机层于硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)丙氨酸甲酯，为白色沫状物。
N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)丙氨酸甲酯在氯仿(5ml)中的溶液，用碳酸钠(0.6ml)和3，5-二甲基苯甲酰氯(0.3ml，1.4mmol)处理，将反应混合物于室温搅拌2.5小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用4％碳酸氢钠(100ml)洗涤以及水(100ml)，1M盐酸(100ml)和水(100ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷4∶1，以硅胶色谱分离，得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酸甲酯；[a]D＝+48°(C＝0.685，甲醇)；ee＞98％(HPLC手性纤维素OF)。
N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酸甲酯(110mg，0.27mmol)，用氢氧化锂(13mg，0.31mmol)在甲醇(0.8ml)，水(0.4ml)和四氢呋喃(0.4ml)的溶液中，于零度水解。2小时后，反应混合物以乙醚(200ml)稀释，用水(100ml)洗涤三次。将水层合并，用1M盐酸酸化至pH为2，用乙酸乙酯(200ml)提取二次。将乙酸乙酯提取物用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得白色沫状的〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)丙氨酸；[a]D＝+7.5°(C＝1.0，甲醇)。
N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酸(103mg，0.27mmol)，(L)-色氨酸甲酯盐酸盐(100mg，0.39mmol)以及羟基苯并三唑(70mg，0.52mmol)在干的N，N’-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.07ml，0.38mmol)处理。将反应混合物慢慢温热至室温，并搅拌过夜。将均相溶液以乙酸乙酯(100ml)稀释，并用水(70ml)洗涤三次。有机层于硫酸镁中干燥，过滤，真空浓缩。以乙酸乙酯/己烷1∶1硅胶层析，得白色沫状〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)-(L)-色氨酸甲酯；de大于98％(HPLC；手性纤维素OD)。
〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸甲酯，于0℃以氢氧化锂(10mg，0.23mmol)，在甲醇(2ml)，四氢呋喃(1ml)以及水(1ml)中水解。三小时后，混合物以乙醚(100ml)稀释，用水(60ml)洗涤三次。水层合并，用1M盐酸酸化至pH等于2，用乙酸乙酯(100ml)提取二次。乙酸乙酯提取层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸，为白色沫状物；FAB-MS m/e 574(M+H)+；[a]D＝+2.5°(C＝1.0，乙醇)；NMR(CDCl3，400MHz)d[ppm]8.32(s)，8.22(s)，7.6-6.8(m)，6.93(s)，6.8(m)，6.51(s)，5.97(s)，5.46(t，J＝8Hz)，4.85(q，J＝6Hz)，4.36(m)，3.4-2.8(m)，2.73(s)，2.15(s)，1.85(s).例2N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺按例1的步骤，将〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酸(61mg，0.11mmol)与N-羟基丁二酰亚胺(61mg，0.14mmol)偶联，得白色沫状活泼酯。在二甲亚砜/N，N-二甲基甲酰胺中及DBU(45mg，0.25mmol)的存在下，将上述产物用2-噻吩基磺酰胺(36mg，0.22mmol)处理，接着将粗产品以硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/己烷1∶1(加0.1％乙酸)为分离溶剂，得白色沫状的N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺，FAB-MSm/e 723(M-H)-。
原料可按下面的方法获得按例1所示，将N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酸，与(L)-色氨酸甲酯盐酸盐偶合，合成〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酸。用HPLC(硅胶；己烷/异丙醇20∶1)制备性分离二个非对映体，再进行酯水解得到〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酸，以及〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酸。
从(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酸乙酯，通过与3，5-二甲基苯甲酸偶合，再进行甲基化(NaH，MeI，N，N-二甲基甲酰胺)，来合成N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-丙氨酸。
通过在-双相系统中(水合氢氧化钠/二氯甲烷)和在相转移催化剂(四丁铵基硫氢酸盐)存在下，将N-(二苯亚甲基)-甘氨酸乙酯与4-(3-噻吩基)溴苄进行烷基化，然后除去保护基团(对甲苯磺酸，水，乙腈)，合成(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酸乙酯。例3N-苯氧基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酸酰胺〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酸(50mg，0.09mmol)和O-苯基羟胺盐酸盐(17mg，0.11mmol)在干的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的溶液，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(21ml，0.11mmol)处理，于室温搅拌过夜。该均相混合物以乙酸乙酯(70ml)稀释，以1M盐酸(40ml)洗涤三次。有机层在硫酸镁干燥后，过滤，真空浓缩。硅胶制备性TLC(60％乙酸乙酯在石油醚中)分离，得白色沫状的N-苯氧基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 669(M-H)-。 例4N’-苯基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼按例3的步骤，将〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酸(50mg，0.09mmol)与苯肼(12mg，0.12mmol)偶合，得白色沫状的N’-苯基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；FAB-MS m/e 668(M-H)-。 例5N-苯磺酰-(R)-5-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(双苯-4-基)-己酰胺按照前面的例子，将5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨基〕-2(R)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(双苯-4-基)-己酸(50mg，0.08mmol)，与N-羟基丁二酰亚胺(15mg，0.13mmol)偶合，得82mg白色沫状活泼酯。将该物在二甲亚砜/N，N-二甲基甲酰胺中，用苯磺酰胺钾盐(15mg，0.16mmol)处理，再将粗品以硅胶层析，乙酸乙酯/己烷1∶1(加0.1％乙酸)，得白色沫状的N-苯磺酰基-(R)-5-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨基〕-2-(R)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(双苯-4-基)己酰胺(19mg，34％)；FAB-MSm/e710(M-H)-。 原料可按下面的方法获取5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲氨基〕-2-(R)-〔(3-吲哚基)-4-氧-6-(双苯-4-基)-己酸可按下面的方法合成在氮气中，二甲基甲基磷酸酯(800mg，6.4mmol)的冷溶液(-70℃)溶于干的四氢呋喃(15ml)中，用1.5M丁基锂在己烷(4.2ml，6.3mmol)的溶液处理。于-70℃搅拌30分钟。滴加N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酸甲酯(1.04g，2.6mmol)在干的四氢呋喃(5ml)溶液。将无色的反应混合物于-70℃再搅拌2小时。加入1ml乙酸终止反应，用乙酸乙酯(400ml)稀释，用水(300ml)洗涤三次。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。粗品用硅胶及乙酸乙酯色谱层析，得无色油状的二甲基-3-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2-氧-4-(双苯-4-基)-1-磷酸丁酯。
在氮气中，将二甲基3-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲氨〕-2-氧-4-(双苯-4-基)-磷酸丁酯(250mg，0.5mmol)在干的四氢呋喃(0.5ml)中，滴入至冷至0℃的氢化钠(20mg，在油中含量60％，0.5mmol)在干的四氢呋喃(1ml)的悬浮液之中，搅拌30分钟，再逐滴加入吲哚-3-丙酮酸苄酯(140mg，0.5mmol；由市售吲哚-3-丙酮酸与溴苄反应制备)在0.5ml干的四氢呋喃中的溶液。将反应混合物慢慢温热至室温，并搅拌过夜。将黄色的反应物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(70ml)洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将粗品用乙酸乙酯在硅胶上色谱层析，得E/Z混合物。
将所得物质在乙醇中，用Wilkinson催化剂〔三(三苯基膦)-氯化钌(I)〕于50-60℃进行氢化反应，氢压为5个大气压。用乙酸乙酯/己烷1∶2进行硅胶色谱层析，得5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基氨基〕-2(R，S)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(双苯-4-基)己酸苄酯，为2∶3非对映体混合物。用制备性HPLC(硅胶，己烷/异丙醇30∶1)分离非对映体，再氢解(Pd/C，1个大气压氢)除去苄酯，得5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2(R)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(双苯-4-基)己酸，和5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2(S)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(双苯-4-基)己酸。例6N-苯磺酰-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸酰胺在氮气中，将〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸(340mg)在乙酸乙酯(3.5ml)的溶液，用三乙胺(0.096ml)和氯甲酸异丙酯(0.077ml)于室温处理1小时。将溶液于氮气下过滤，将滤液加至苯磺酰胺钾(153mg)在二甲亚砜(7ml)的溶液之中。于室温搅拌6小时后，将混合物以乙酸乙酯和水提取，将有机相用食盐水洗涤后，干燥，浓缩。用制备性的硅胶薄层色谱(己烷/乙酸乙酯1∶2加0.1％乙酸)分离，得纯的N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 702(M-H)-。 可按下面的方法制备原料4-甲基苯乙酮(100g)和N，N-二甲基甲酰胺(200ml)，二乙基缩醛，在氮气中加热回流20小时，蒸发后得粗品3-二甲氨基-1-对甲苯-丙烯-2-酮-1，见J.Org.Chem.，45，4857-4860(1980)。
于0℃时将羟胺-O-磺酸(93g)在甲醇(700ml)中的溶液，于2分钟内加至含粗的3-二甲氨基-1-对甲苯丙烯-2-酮-1(148g)在干的甲醇(1L)的溶液之中。将该混合物于室温搅拌20分钟，然后小心地倒入含碳酸氢钠(150g)在水(11L)的溶液之中，于室温放置过夜(方便的话)，收集沉淀，干燥得粗的5-(4-甲基苯基)-异噁唑。为获得更纯的产品，可用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为流动相，在硅胶上以闪式层析分离。
在氮气下，将双苯甲酰过氧化物(0.43g)加至5-(4-甲基苯基)-异噁唑(17g)和N-溴代丁二酰亚胺(19g)在四氯化碳(500ml)的溶液之中，将混合物加热回流过夜，将溶剂蒸发后，用闪式色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化残留物，得纯的5-(4-溴甲基苯基)-异噁唑。
将5-(4-溴甲基苯基)-异噁唑(700mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，与四丁基硫酸氢铵在2.5摩尔的水合氢氧化钠溶液中，于室温激烈搅拌过夜。然后将有机层蒸发，浓缩。将残渣由乙醚和水分配提取，将醚相用水和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得粗品N-二苯亚甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕丙氨酸乙酯。
将(±)-N-二苯亚甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯粗品(280mg)，于室温在乙腈(35ml)和水(3.5ml)中用对甲苯磺酸单水合物(100mg)处理3.5小时。浓缩后，将残留物用乙醚和1N氢氧化钠提取，用盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗品的3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯。
将粗品的3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-丙氨酸乙酯(600mg)溶于氯仿(6.6ml)中，加2N碳酸钠水溶液(1.4ml)，激烈搅拌，冷却至10℃，加入3，5-二甲基苯甲酰氯(0.7ml)。于10℃搅拌1小时，再于室温搅拌2小时，然后用二氯甲烷和水提取，用10％柠檬酸水溶液洗涤，再用盐水洗涤，蒸发后得纯产品。在己烷/乙酸乙酯(4∶1)以硅胶进行闪式色谱层析，得纯的N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯。
将N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯(3.8g)和碘甲烷(1.8ml)溶于干的二甲基甲酰胺(40ml)，于冰浴冷却，将氢化钠(60％，在油中，390mg)分次加入。在5小时内将混合物温热至室温，倒入水中，用乙酸乙酯提取，有机层用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。将残留物在硅胶上以闪式层析(己烷/乙酸乙酯3∶1)分离，得纯的N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕丙氨酸乙酯。
将N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕丙氨酸乙酯(44mg)，用氢氧化锂单水合物(5mg)在甲醇(0.5ml)，四氢呋喃(0.25ml)和水(0.25ml)的溶液处理，于室温反应3小时。将混合物于水和乙醚中分配，将水相用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯相用盐水洗涤，干燥，蒸发，得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-丙氨酸。
在N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，将N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-丙氨酸(445mg)，与(L)-色氨酸甲酯盐酸盐(400mg)，羟基苯并三唑(330mg)，和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.32ml)混合，于0℃搅拌1小时，再于室温搅拌过夜。用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液提取，将有机相用4％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥，蒸发。硅胶闪式层析(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得非对映体混合产物。用硅胶中压层析，以乙醚/二氯甲烷(1∶1)作为溶剂，得〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸甲酯，和〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸甲酯。
将〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸甲酯(50mg)，用氢氧化锂单水合物(3.8mg)，甲醇(1ml)，四氢呋喃(0.5ml)，和水(0.5ml)于0℃处理1小时，再于室温2小时，然后将混合物分配于水和乙醚之中，将水相用1N盐酸酸化，再用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯相，干燥，蒸发得〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰-(L)-色氨酸。例7按上述的类似方法可制备下列化合物(1)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 711(M-H)-；(2)N-丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e677(M-H)-；(3)N-苄基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 725(M-H)-；(4)N-异丙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 677(M-H)-；(5)N-(4-甲基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e725(M-H)-；(6)N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 649(M-H)-；(7)N-(4-氯苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 745(M-H)-；(8)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e635(M-H)-；(9)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-羟基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 653(M-H)-；(10)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(2-氯苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 669(M-H)-；(11)N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 573(M-H)-；(12)N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e723(M-H)-；(13)N-丙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e683(M-H)-；(14)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 717(M-H)-；(15)N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 697(M-H)-；(16)N-(2-甲苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 731(M-H)-；(17)N-乙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 669(M-H)-；(18)N-(2-乙氧基乙烷)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 713(M-H)-；(19)N-(2-三氟乙烷)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 723(M-H)-；(20)N-(4-甲氧苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 747(M-H)-；(21)N-(4-羰基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 761(M-H)-；(22)N-(4-乙氧羰基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 789(M-H)-；(23)N-(4-氟苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 735(M-H)-；(24)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 702(M-H)-；(25)N-(4H-1，2，4-三唑-3-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(26)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(27)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-苯氧基苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(28)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-吡啶基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(29)N-(2-羟基乙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(30)N-(2-苄氧乙磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(31)N-(2-吡啶磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(32)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-咪唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(33)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-噻二唑基-4-)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(34)N-(3-羧基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(35)N-(3-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(36)N-(2-羧基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(37)N-(2-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(38)N-(2，6-二甲基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(39)N-(2，6-二乙基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(40)N-(2，6-二异丙基苯磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(41)N-(3-羰基-3-氨基丙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(42)N-(2-羧基-2-氨基乙磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(43)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(44)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(45)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-四唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(46)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1H-吡咯-3-基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(47)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-呋喃基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(48)N’-(4-羧基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(49)N’-(4-甲氧羰基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(50)N’-(2-氯-5-羧苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(51)N’-苯甲酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(52)N-苯磺酰基-N-甲基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(53)N’-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(54)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氨基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(55)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(56)N’-丁氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(57)N’-羧甲氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(58)N’-羧乙酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(59)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 702(M-H)-；(60)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-2-甲基丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e573(M-H)-；(61)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(2-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e(M+H)+；(62)N-(1，3，4-噻二唑基-2-磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 725(M-H)-；(63)N’-乙酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；FAB-MS m/e 636(M+H)+；(64)N’-乙氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；FAB-MS m/e 666(M+H)+；(65)N’-(2-氯-5-甲氧羰基苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酰〕-色氨酰肼；FAB-MS m/e760(M-H)-。例8N-丁基磺酰基-(N-3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺在氮气下，将1-羟基苯并三唑(0.31g，2.29mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.32ml，1.75mmol)于室温加到N-丁基磺酰基色氨酰胺盐酸盐(0.56g，1.55mmol)和N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酸(按实例6描述的方法制备)的N，N’-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，搅拌18小时。将反应混合物用10％柠檬酸稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用4％碳酸氢钠和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗品以乙酸乙酯/己烷(2∶3)和痕量乙酸，用硅胶色谱层析，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。 原料可按下面的方法制取于室温，将氨气通入1-丁基磺酰氯(2g，12.8mmol)在乙腈(20ml)中的溶液之中，半小时。将混合物过滤，将滤液于真空浓缩。残留物用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得无色油状1-丁基磺酰胺。
将上述获得的1-丁基磺酰胺，三乙胺(1.84ml，13.2mmol)和三甲基氯硅烷(1.6ml，12.6mmol)在甲苯(30ml)中的溶液，于通氮气下回流4小时，过滤，浓缩得棕色油状N-丁基磺酰基-N-三甲基硅酰胺。
于-15℃将氰脲酰氟(0.72ml，36mmol)滴入至叔丁氧羰基色氨酸(1.2g，4mmol)和吡啶(0.35ml，4mmol)在二氯甲烷(10ml)冷却溶液中，将混合物于-15℃搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷和冰稀释，用硅藻土过滤。将滤液用冰水稀释，用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得叔丁氧基羰基色氨酰氟。
将N-丁基磺酰基-N-三甲基硅酰胺(0.75g，3.6mmol)，叔丁氧羰基色氨酰氟(0.92g，3.01mmol)和二甲氨基吡啶(37mg，0.3mmol)于四氢呋喃(10ml)中室温搅拌2小时。混合物用柠檬酸10％稀释，用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。以乙酸乙酯/己烷(1∶1)和痕量乙酸，硅胶色谱分离粗品，得N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)色氨酰胺。
在氮气下，于室温将4N HCl/1，4-二噁烷(20ml)加至N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)色氨酰胺(0.71g，1.68mmol)和二硫代苏糖醇(47mg，0.3mmol)在1，4-二氧噁烷(4ml)的溶液中，将混合物搅拌18小时。反应混合物真空浓缩，将固体残留物用乙醚洗涤，干燥得N-丁基磺酰基-色氨酰胺盐酸盐。例9N-(2-丙烯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰-(L)-色氨酰胺将1-羟基苯并三唑(71mg，0.524mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(58μl，0.31mmol)于室温通氮下加至N-(2-丙烯)磺酰基-色氨酰胺盐酸盐(103mg，0.3mmol)和N-(3，5-二甲苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酸(按例6中的步骤制备)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，搅拌18小时。将反应混合物用10％柠檬酸稀释，用乙酸乙酯提取，有机层用4％碳酸氢钠和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(2∶3)和痕量乙酸，以硅胶色谱分离纯品，得N-(2-丙烯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)丙氨酰〕-色氨酰胺。 原料按下面的方法制取(2-丙烯)磺酰胺(按文献J.F.King，D.R K.Harding，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，3312方法制备)(1.1g，9.1mmol)，三甲基氯硅烷(1.3ml，10.2mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)在甲苯(50ml)中的溶液，于通氮下回流4小时。将混合物过滤，真空浓缩得棕色油状N-(2-丙烯)-N-三甲基硅酰胺。
将N-(2-丙烯)-N-三甲基硅酰胺(280mg，1.39mmol)，叔丁氧羰基色氨酰氟(按例8中的步骤制备)，和二甲氨基吡啶(45mg，0.37mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液，于室温搅拌3小时。将混合物用10％柠檬酸稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。将纯品以乙酸乙酯/己烷(2∶1)和痕量乙酸，以硅胶色谱分离，得N-(2-丙烯基)磺酰基-(叔丁氧羰基)-色氨酰胺。
将4N HCl/1，4-二噁烷(16ml)加入到N-(2-丙烯)磺酰基-(叔丁氧羰基)色氨酰胺(214mg，0.525mmol)和二硫代苏糖醇(32mg，0.21mmol)在1，4-二噁烷(4ml)的溶液中并于室温通入氮气，将混合物搅拌4小时。真空浓缩，固体残留物用乙酸乙酯洗涤，干燥得N-(2-丙烯基)磺酰基-色氨酰胺盐酸盐。例10N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-异亮酰胺将1-羟基苯并三唑(90mg，0.67mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(90μl，0.49mmol)于室温通氮下，加至N-丁基磺酰基-异亮氨酰胺盐酸盐(0.124g，0.43mmol)和N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酸(按例6步骤制备)(0.178g，0.47mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，将混合物搅拌1 8小时。将反应混合物用10％柠檬酸稀释，用乙酸乙酯提取。有机层用4％碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。以乙酸乙酯/己烷(1∶1)和痕量乙酸用硅胶色谱分离粗品，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)异亮氨酰胺。 原料按下面方法制取将氰脲酰氟(0.9ml)滴至冷却的(-15℃)叔丁氧羰基异亮氨酸(0.482g，2mmol)和吡啶(0.16ml)在二氯甲烷(5ml)的溶液中，于-15℃搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷和冰稀释，用硅藻土过滤。滤液用冰水稀释，用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得叔丁氧羰基异亮氨酰氟。
将N-丁基磺酰基-N-三甲基硅酰胺(按例8描述的方法制取)，叔丁氧羰基异亮氨酰氟(0.475g，2.04mmol)和二甲基氨基吡啶(110mg，0.9mmol)在四氢呋喃(7ml)中的溶液，于室温搅拌2小时。混合物用10％柠檬酸稀释，用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗品以乙酸乙酯/己烷(4∶1)硅胶色谱分离，得N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)异亮氨酰胺。
将4N HCl/1，4-二噁烷(20ml)于室温通氮下加至N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)异亮氨酰胺(0.43g，1.23mmol)和二硫代苏糖醇(47mg，0.3mmol)在1，4-二噁烷(4ml)的溶液中，搅拌1 8小时。真空浓缩，固体残留物以乙醚洗涤，干燥得N-丁基磺酰基-异亮氨酰胺盐酸盐。例11N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰-(L)-缬氨酸酰胺将1-羟基苯并三唑(0.469g，3.47mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(0324g，2.08mmol)于室温通氮下加至N-丁基磺酰基-缬氨酰胺盐酸盐(0.52g，1.91mmol)和N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)丙氨酸(按例6方法制取)(0.66g，1.74mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(17ml)的溶液中，搅拌20小时。反应混合物以10％柠檬酸稀释，以乙酸乙酯提取。有机层以4％碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗品以乙酸乙酯/己烷(1∶1)硅胶色谱分得，N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰-(L)-缬氨酰胺。
原料按下面方法制取将氰脲酰氟(1.87g，13.8mmol)滴至冷却的(-15℃)叔丁氧羰基缬氨酸(1.0g，4.6mmol)和吡啶(0.39ml)在二氯甲烷(11ml)的溶液中，于-15℃搅拌1小时。反应混合物以二氯甲烷和冰稀释，用硅藻土过滤。滤液用冰水稀释，用二氯甲烷提取。有机层以硫酸镁干燥，真空浓缩得叔丁氧羰基缬氨酰氟。
将N-丁烷基磺酰基-N-三甲基硅酰胺(按例8步骤制备)(1.72g，8.28mmol)，叔丁氧羰基缬氨酰氟(1.01g，4.6mmol)和二甲氨基吡啶(220mg，1.84mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液，于室温搅拌1小时。用10％柠檬酸稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗品以乙酸乙酯/己烷(3∶1)用硅胶色谱分离，得N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)-缬氨酰胺。
将4N HCl/1，4-二噁烷(30ml)于室温通氮下加至N-丁基磺酰基-叔丁氧羰基缬氨酰胺(0.70g，2.08mmol)在1，4-二噁烷(25ml)中的溶液中，搅拌8小时。真空浓缩，将固体残留物以乙醚洗涤，干燥得N-丁基磺酰基-异亮氨酰胺盐酸盐。
片剂，每片含50mg活性组分，例如〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸，可按下列方法制取例12N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺于通氮气，搅拌下将N-丁基磺酰基色氨酰胺盐酸盐(93mg，0.21mmol)和1-羟基苯并三唑(47mg，0.35mmol)，加N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酸(60mg，0.16mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺的溶液中。将混合物冷至0℃，滴加1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.047ml，0.26mmol)。2小时后，将反应混合物慢慢温热至室温，搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤二次。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。将粗品用制备性薄层色谱纯化，展开剂为二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(180∶20∶0.5)，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。 原料按下面方法制取通氮气下，将3，5-二甲基苯甲酰胺(22.6g，0.15mmol)和乙醇酸单水合物(15.3g，0.17mmol)在丙酮(120ml)中的溶液回流6小时。真空蒸去溶剂，得2-羟基-N-(3，5-二甲基苯甲酰)甘氨酸。将浓硫酸(4.6ml)于室温加至2-羟基-N-(3，5-二甲基苯甲酰基)甘氨酸在甲醇(350ml)中的溶液之中，搅拌2天，然后真空浓缩。残留物以乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水分别洗涤二次。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得2-甲氧基-N-(3，5-二甲苯甲酰)甘氨酸甲酯。
于通氮下室温将三氯化磷(6.0ml，68.7mmol)加至2-甲氧基-N-(3，5-二甲苯甲酰)甘氨酸甲酯(16.7g，66.5mmol)在甲苯(70ml)的溶液中，加热至70℃共16小时。然后于70℃将亚磷酸三甲酯(8.1ml，68.7mmol)滴加至上述搅拌液中，再于70℃搅拌2小时。真空蒸发，残留物用己烷稀释，过滤，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液，真空浓缩。将粗品以乙酸乙酯，硅胶柱色谱分离，得三甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基膦酰基乙酸酯。
于通氮下将1，2，4-三唑(4.06g，58.7mmol)，碳酸钾(9.05g，65.5mmol)，4-氟苯甲醛(6.3ml，58.7mmol)和氧化亚铜(0.26g，1.82mmol)于吡啶(30ml)的溶液，加热回流过夜。蒸除吡啶后，将残留物以氯仿稀释，过滤，用氯仿洗涤。合并滤液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗品以己烷/乙酸乙酯(1∶2)进行硅胶柱层析纯化，得4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛，以乙酸乙酯/甲醇(19∶1)层析，得4-(1，3，4-三唑-1-基)苯甲醛。
在通氮下将1，8-二氮杂双环[5.4.0]-一烷-7-烯(0.24ml，1.60mmol)加至三甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基膦酰基乙酸酯(0.51g，1.54mmol)在二氯甲烷(3.0ml)的溶液中。10分钟后，加入4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛(0.27g，1.57mmol)，搅拌3小时。将反应混合物以乙醚稀释，将沉淀过滤，用乙醚和水不断洗涤，真空干燥得甲基-2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯。
于通氮下将氢化钠(0.045g，60％在油中，1.12mmol)加至甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基-·3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯(0.35g，0.94mmol)和碘甲烷(0.20ml，3.21mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(3.0ml)的溶液。1小时后，将混合物温热至室温，搅拌1小时，用乙醚稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基]氨基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯。
将2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基]氨基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯(1.5g，4.5mmol)溶于甲醇(50ml)，用氧化铂于3大气压氢压下催化氢化过夜。滤除催化剂，真空浓缩。将粗品用己烷/乙酸乙酯(1∶5)进行硅胶柱层析纯化，得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-(D，L)-丙氨酸甲酯。
在甲醇/四氢呋喃/水(1∶1∶1)(30ml)中，于0℃将N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-(D，L)-丙氨酸甲酯(1.24g，3.15mmol)用氢氧化锂(0.16g，3.77mmol)处理。2小时后，将混合物慢慢温热至室温，搅拌过夜。用1N盐酸(3.8ml)酸化反应物，用水稀释，氯仿提取。有机层以硫酸钠干燥，真空浓缩得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-(D，L)-丙氨酸。例13N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺通氮下将N-丁基磺酰基色氨酰胺盐酸盐(109mg，0.3mmol)和1-羟基苯并三唑(75ml，0.56mmol)加至N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸(115mg，0.30mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺的搅拌液中。冷却0℃，滴加1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.067ml，0.37mmol)。2小时后，将反应物慢慢温热至室温，搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(17∶3)将粗品以制备性薄层色谱纯化，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。 原料按下列方法制备将1，2，3-三唑(3.4ml，58.7mmol)，碳酸钾(9.03g，65.4mmol)和4-氟苯甲醛(6.3ml，58.7mmol)在吡啶(30ml)的溶液，在氮气下加热回流过夜。蒸除吡啶后，用二氯甲烷稀释，过滤，用氯仿洗涤。合并滤液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗品以硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)得4-(1，2，3-三唑-1-基)-苯甲醛，用己烷/乙酸乙酯(1∶2)得4-(1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛。
于通氮下将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十-烷-7-烯(0.25ml，1.67mmol)加至三甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)-氨基-膦酰基乙酸酯(按例12步骤制备)(0.53g，1.62mmol)在二氯甲烷(3.0ml)的溶液中。10分钟后，加入4-(1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(0.287g，1.66mmol)，搅拌过夜。反应物用二氯甲烷稀释，水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩得甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)-氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕丙烯酸酯。
通氮下，将氢化钠(0.04g，60％在油中，1.0mmol)加至甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕丙烯酸酯(0.351g，0.89mmol)和碘甲烷(0.18ml，2.89mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(3.0ml)的冷却液(0℃)中。搅拌1.5小时，将反应液用乙醚稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，将残渣用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，硅胶柱层析，得甲基-2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基〕氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕丙烯酸酯。
于3个大气压氢压下将甲基2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基〕氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基丙烯酸酯(0.275g，0.704mmol)和三氟乙酸(1.0ml)在甲醇(30ml)的溶液中，用钯炭(10％，80mg)氢化。4天后，滤除催化剂，将滤液真空浓缩。残留物以饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸甲酯。
在甲醇/四氢呋喃/水(2∶1∶2)(5ml)中，于室温将N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸甲酯(0.248g，0.632mmol)用氢氧化锂(0.037g，0.88mmol)处理，1.5小时后，将反应物用lN盐酸(0.9ml)酸化，用水稀释，乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸。例14按上述方法可制备如下化合物(1)N-甲基-N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(2)N-异丙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(3)N-(4-羟基苯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(4)N-(2-乙氧基乙烷)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(5)N-(2-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(6)N-(3-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(7)N-苄磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(8)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(9)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲氧基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(10)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(11)N-正丁磺酰基-〔N-(3-甲基-5-甲氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(12)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)丙氨酰〕-(L)-3-(2-萘基)-丙氨酰胺；(13)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-3-(3-萘基)-丙氨酰胺；(14)N-(2-丙烯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(15)N-乙烯基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(16)N-(3-苯基-2-丙烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(17)N-(3-丁烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(18)N-(3-硝基-苯基)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(19)N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-亮氨酰胺；(20)N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-苯基甘氨酰胺；(21)N-甲基丙烯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-异亮氨酰胺；(22)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-丙氨酰胺；(23)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-3-(3-噻吩基)-丙氨酰胺；(24)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-环己基甘氨酰胺；(25)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-(2-氨基-5-苯基)戊烯-4-酸酰胺；(26)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(27)N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-2-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(28)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-异亮氨酰胺；(29)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-丙氨酰胺；(30)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-(2-氨基)戊烯-4-酸酰胺；(31)N-苯甲酰-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(32)N-丁磺酰基-〔N-(3，4-亚甲基二氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(33)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1-吡唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。例15组成(共10,000片)活性成分500.0g乳糖500.0g马铃薯淀粉 352.0g胶质8.0g滑石粉 60.0g硬脂酸镁10.0g硅粉(高度分散的)20.0g乙醇适量将活性成分与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，将混合物以胶质的醇溶液湿润，用筛网制成颗粒。干燥后，将剩下的马铃薯溶液，滑石粉，硬脂酸镁和高度分散的硅粉混合，并压制成每片重145.0mg，含活性成分50.0mg的片剂。若需要，可切割微调至所需剂量。例16包衣片剂，每片含100mg活性成分，例如N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酸，可按下述方法制备组成(共1000片)活性成分100.00g乳糖100.00g玉米淀粉70.00g滑石粉 8.50g硬酯酸钙1.50g羟丙甲基纤维素 2.36g虫胶0.64g水 适量二氯甲烷适量将活性成分，乳糖和40g米淀粉混合，湿润，并与由15g玉米淀粉和水(温热)制成的糊制成粒，干燥后将剩下的玉米淀粉，滑石粉和硬酯酸钙加入，并混合。将混合物压制成片剂(重280mg)，将片剂用羟丙甲基纤维素和虫胶溶于二氯甲烷的溶液包衣(包衣片剂的最终重量为283mg)。例17片剂和包衣片剂，其含式I中的另一化合物或其可作为药用的盐，如例1至14中所示的一种，也可按例15和16描述的类似方式制备。药理学实验内皮素(ET)受体结合试验本发明中化合物对ET受体的亲合力，按下列方法测定(发表于Takai等(1992)Biochem.Biophys.Res.Commun.184，953-959)。ET-1和ET-3购自于Peptide Institute Inc.(Osaka，Japan)，[125I]ET-1和[125I]ET-3(每样品约为74 TBq/mmol)系购自AmershamInternational(Bucks，UK)。
将猪肺血浆膜(含2mg蛋白)与30pM[125I]ET-1或10pM[125I]ET-3于37℃孵育1小时，孵育时不含或含不同量的非标记配基，总量为1ml含20mM HEPES(pH7.4)，并含有145mM NaCl，45mMKCl，3mM MgCl2，1mM EGTA 1mg/ml小牛血清白蛋白和0.2mg/ml杆菌肽。孵育后，于4℃离心20000×g共20分钟，以分离未结合的[125I]ETs，再吸去上清液。用Wallac-1470 Wizard自动伽玛计数仪(Pharmacia)测量膜片的放射活性。在存在饱和浓度的ETs(100nM)时，非特异性的结合确定为与膜相关的放射活性。从总结合中减去非特异性结合，其差值确定为特异性结合。总结合总是比加入的总放射活性小15％。
在存在1nM非标记ET-3时，用[125I]ET-1测定对ETA受体的结合，而单用[125I]ET-3测定对ETB受体的结合。通过Scatchard分析得出，ETA受体显示出表观解离常数(kd)为44pM，最大结合位点(Bmax)为每mg蛋白342fmol，而ETB受体kd为8pM，Bmax为每mg蛋白362fmol。从结合的[125I]ETS抑制曲线得出，测试化合物之一的表观亲合常数，计算后可作为ETA和ETB受体亲合力的参数，如下表所示例对ETA受体的ki值 对ETB受体的ki值1 21.0 0.92 5.30.36 2.30.347(9) 51.0 2.38 2.90.249 0.89 0.2310(a) 6.93.5111.81.2123.20.16133.50.2权利要求
1.式(I)所示化合物或其盐 Ar代表一个直键或亚芳基；m是0，1，2或3；R1是低级烷基，环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，环烷基，芳基，芳基-环烷基，低级烷氧基，或芳氧基；R2是氢，低级烷基，芳基-低级烷基，环烷基，或环烷基-低级烷基；如果Ar是一个直键或代表芳基，那么R3代表氢，羟基，氨基，硝基，低级烷基，环烷基，或芳基-低级烷基；R3’代表氢，低级烷基，环烷基，芳基-低级烷基，或芳基；或如果Ar是一个直键，那么R3和R3’一起形成一环状结构；R3”是氢，低级烷基或芳基；或R2和R3”是一起形成了低级亚烷基-(CH2)n-，其中n是整数1，2或3；或R2和R3”一起形成分别由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-代表的基团，其中o是零或整数1或2，Ar1是亚芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；C＝NHOH，或CH2；和Y是一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧，或亚甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一个直键或亚甲基；R4为低级烷基，低级烯基，环烷基，芳基-低级烷基，芳基-低级烯基，或芳基；R5是氢，低级烷基，芳基-低级烷基，环烷基，或环烷基-低级烷基；R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，羟基-低级烷基，酰氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，芳氧基-低级烷基，芳基-低级烷基，低级烯基，低级烯基其上至少由下述基团之一所取代羧基，低级烷氧羰基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷氨基和二低级烷氨基，或R6代表芳基-低级烯基，芳基或低级烷基，其上由羧基或低级烷氧羰基所取代，以及由氨基，低级烷氨基或二低级烷氨基所取代；或R5和R6一起形成低级亚烷基-(CH)p-，其中p是3-5间的一个整数，或一起形成由式-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-所代表的基团，其中q是零或整数1或2，而Ar1是亚芳基；以及Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-或-NH-SO2-；以及这里的“芳基”，分别为单或双价芳基或芳基部分，在每种情况下，分别代表相应的碳环或杂环芳基或芳基部分。
2.如权利要求1的式(I)所示化合物或其盐，特别是其药用的盐，其中Ar代表一个直键或亚苯基；R1为单或双取代苯基 式中A1和A2或其之一，各自独立地代表氢，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基-低级烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2是氢或低级烷基；R3代表氢，羟基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，或吡啶基，每一基团为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基或硝基取代；R3和R3”，各自独立地代表氢或苯基，其为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；或R3和R3’，当Ar为直键时，一起形成了芴基，蒽基或二苯并环庚基；或R2和R3”一起形成了低级亚烷基-(CH2)n-，其中n是整数1，2或3；C(＝X)为C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；Y为一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧，或亚甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亚甲基二氧苯基，吲哚基或1-低级烷基-吲哚基，每个为未取代，或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代，而m为1，2，或3；或R4为低级烷基，低级烯基，C3-C8-环烷基，苯基-低级烷基，苯基-低级烯基，或苯基；m为零；R5是氢或低级烷基；以及R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯基-低级烷基，其中苯基为未取代或由卤素，低级烷基，或低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；低级烯基，由下述至少一个基团取代的低级烯基羧基，低级烷氧羰基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷氨基和二低级烷氨基，或代表苯基-低级烯基，苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，硝基，羧基，或低级烷氧羰基所取代；或R5和R6一起形成亚烷基-(CH2)p-，其中p是3-5间的一个整数；以及Y1为-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-。
3.如权利要求1的式(I)所示化合物或其盐，特别是其药用盐，其中Ar代表一个直键或亚苯基；R1是单或双取代的苯基 其中A1和A2或其中之一，各自独立地代表卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基-低级烷氧基，或硝基；R2为氢或低级烷基；R3代表苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，或吡啶基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基或硝基所取代；R3和R3”，各自独立地代表氢或苯基，其为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；或如Ar是一个直键，R3和R3’一起形成芴基，蒽基，或二苯并环庚基；或R2和R3”一起形成低级亚烷基-(CH2)n-，其中n是整数1，2或3；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；和Y是一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧，或亚甲基；R4代表吲哚基或1-低级烷基-吲哚基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代，m是1，2，或3；R5是氢或低级烷基；以及R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，羟基-低级烷基，苯基-低级烷基，其中苯基为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，羧基，或低级烷氧羰基所取代；或R5和R6一起形成低级亚烷基-(CH2)p-，其中p是3-5间的一个整数；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-。
4.如权利要求1的式(I)所示一种化合物或其盐，特别是其药用的盐，其中Ar代表一个直键或亚苯基；R1是二取代苯基 其中A1和A2，各自独立地代表卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，苯基-低级烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2为低级烷基；R3代表氢，羟基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，异噁唑基，噁二唑基，异噻唑基，三唑基，或噻二唑基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基或硝基所取代；R3’和R3”，各自独立地代表氢或苯基，其为未取代或由氢，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；C(＝X)为C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低级烷基)；而Y为一个直键，-NH-，低级烷基-N＜，氧，或亚甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亚甲基二氧-苯基，吲哚基或1-低级烷基-吲哚基，其每个为未取代或由卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，或羟基所取代，以及m为1或2，或R4为低级烷基，低级烯基，苯基-低级烷基，C5-C6-环烷基，或苯基，以及m为零；R5为氢；以及R6代表低级烷基，低级烯基，卤素-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯基-低级烷基或苯基-低级烯基，其中苯基为未取代，或由卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，或羟基所取代；低级烯基，苯基或噻吩基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，硝基，羧基，或低级烷氧羰基所取代；以及Y1为-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-。
5.如权利要求1的式(Ia)所示化合物或其盐，特别是其药用的盐， 式中环A为未取代，或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；R1为双取代苯基 其中A1和A2各自独立地代表低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，羟基，苯基-低级烷氧基，或卤素；R2为低级烷基；R3代表(i)氢，羟基，氨基或硝基或(ii)苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，三唑基，异噁唑基，或异噻唑基，每个为未取代的或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基；C(＝X)为C(＝O)或C(＝NH)，和Y为-NH-或亚甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亚甲基二氧-苯基，或吲哚基，每个为未取代，或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代，m为1或2，或R4为低级烷基，低级烯基，苯基-低级烯基，C5-C6-环烷基，或苯基，而m为零；R5是氢或低级烷基；R6代表低级烷基，卤素-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烯基，或苯基-低级烯基，或代表苯基，或噻吩基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，硝基，羧基或低级烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，或-NH-CO-。
6.如权利要求5的式(Ia)所示化合物或其盐，特别是其药用的盐，式中环A为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；R1是二取代苯基 式中A1和A2，各自独立地为低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，羟基，苯基-低级烷氧基，或卤素；R2是低级烷基；R3代表苯基，噻吩基，或异噁唑基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，或硝基所取代；C(＝X)为C(＝O)或C(＝NH)，以及Y为-NH-或亚甲基；R4代表吲哚基，其为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或羟基所取代，m为1或2；或R5为氢或低级烷基；R6代表低级烷基，卤素-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，或代表苯基或噻吩基，每个为未取代或由卤素，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，羧基或低级烷氧羰基所取代；以及Y1为-SO2-，-O-或-NH-。
7.如权利要求5的式(Ia)所示化合物或其盐，特别是其药用的盐，其中环A是未取代的；R1是3，5-二低级烷基苯基，优选的是3，5-二甲基苯基；R2为C1-C4烷基；R3代表苯基，异噁唑基，优选的是5-异噁唑基，或噻吩基，优选的是3-噻吩基，或进一步为氢或羟基；C(＝X)是C(＝O)；以及Y为-NH-；R4代表吲哚基，优选3-吲哚基，m为1；或R4代表C1-C4烷基，优选甲基，2-丙基，2-甲基-1-丙基，或2-丁基，或C2-C4烯基，优选烯丙基或甲基烯丙基，以及m为0；R5是氢；R6代表C1-C4烷基，卤素-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，苯基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，优选2-噻吩基，每个是未取代或由卤素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，羧基或C2-C5-烷氧羰基，或代表C3-C5-烯基，优选烯丙基；Y1是-SO2-。
8.如权利要求5的式(Ia)所示化合物或其盐，特别是其药用盐，其中环A为未取代或由卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；m为1；R1是3，5-二低级烷基-苯基，优选3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基；R3代表苯基，异噁唑基，优选5-异噁唑基，或噻吩基，优选3-噻吩基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-或亚甲基；R4代表吲哚基，优选3-吲哚基；R5是氢；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，优选2-噻吩基，每个是未取代或由卤素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，羧基或C2-C5-烷氧羰基，以及Y1是-SO2-。
9.如权利要求5的式(Ia)所示一种化合物或其盐，特别是其药用盐，其中环A是未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基；R3代表5-异噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；而Y是-NH-；R4代表3-吲哚基，m为1；或R4代表C1-C4-烷基，特别为2-丙基或2-丁基，或C2-C4-烯基，优选烯丙基或甲基烯丙基，m为零；R5为氢；R6代表C1-C4-烷基，苯基或2-噻吩基，每个为未取代或由C1-C4-烷基取代，或代替C3-C5-烯基，特别是烯丙基；以及Y1为-SO2-。
10.如权利要求5的式(Ia)所示化合物或其盐，特别是其药用盐，其中环A为未取代或由卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羟基所取代；m为1；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，如甲基或乙基；R3代表5-异噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基；R5是氢；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或2-噻吩基，每个为未取代，或由C1-C4-烷基所取代；以及Y1为-SO2-。
11.如权利要求5的式(Ia)所示一种化合物或其盐，特别是其药用盐，其中环A为未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是甲基；R3代表5-异噁唑基或3-噻吩基，；C(＝X)为C(＝O)；Y为-NH-；R4代表3-吲哚基，m为1；R5是氢；R6代表正-丙基，正-丁基，烯丙基，苯基或2-噻吩基；以及Y1是-SO2-。
12.如权利要求1-11的式(I)或式(Ia)分别所示的任一种化合物，分别具有下列所示的式(I’)或(Ia’) 其中如Y不为-CH2-，则上述立体化学为R/S；否则，当Y为-CH2-时，则为R/R构型。
13.按权利要求1-11的式I或Ia所示任-化合物，分别由下列所组成N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯氧基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-(R)-5-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨基〕-2-(R)-〔(3-吲哚基)-甲基〕-4-氧-6-(双苯-4-基)-己酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苄磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-异丙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-甲基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(双苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-氯苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(双苯-4-基)丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-羟基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(2-氯苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-甲基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-乙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-乙氧基-乙烷)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-三氟乙烷)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-甲氧苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-羧基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-乙氧羰基苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-氟苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4H-1，2，4-三唑-3-磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-苯氧基苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-吡啶基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-羟基乙磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-苄氧乙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-吡啶磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-咪唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-羧基磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-羧基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2，6-二甲基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2，6-二乙基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2，6-二异丙基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-羧基-3-氨基丙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-羧基-2-氨基乙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-异噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-四唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1H-吡咯基-3-)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-呋喃基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-(4-羧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-(4-甲氧羰基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-(2-氯-5-羧基苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-苯甲酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-N-甲基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氨基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-丁氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-羧基甲氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-羧基乙酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-2-甲基丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(2-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(1，3，4-噻二唑-2-磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-乙酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-乙氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；以及N’-(2-氯-5-甲氧羰基苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-色氨酰肼。
14.按权利要求1-11的式I或Ia所示任-化合物，分别由下列组成N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-丙烯)磺酰基〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-异亮氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-缬氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-二甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；以及N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。
15.按权利要求1-11的式I或Ia所示任一化合物，其分别由下列组成N-甲基-N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-异丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-(4-羟基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-(2-乙氧乙烷)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-(3-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噻吩基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基〔N-(3-甲基-5-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-3-(2-萘基)-丙氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-3-(3-萘基)-丙氨酰胺；N-(2-丙烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-乙烯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-苯基-2-丙烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-丁烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-亮氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-苯基甘氨酰胺；N-甲基烯丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-异亮氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-丙氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-3-(3-噻吩基)-丙氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-环己基甘氨酰胺；N-正丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-(2-氨基-5-苯基)戊烯-4-酸酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-2-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-异亮氨酰胺；N-(正丁磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-丙氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-(2-氨基)戊烯-4-酸酰胺；N-苯甲酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，4-亚甲基二氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-异噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；以及N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1-吡唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。
16.一种药物制剂，其含有按权利要求1-15的有效量的任一化合物，该化合物可以是以游离的形式或以一种可作为药用的盐的形式，若适宜还可以加入常用的药用辅料。
17.权利要求1-15的任一化合物，可以游离的形式，或以可作为药用的盐的形式，在制造用以治疗大脑和冠状血管痉挛，大脑和冠状局部缺血，蛛网膜下出血，各种高血压，肺高血压，心脏衰竭，Raynand综合征，糖尿病，良性前列腺增生，动脉粥样硬化病或由于血管剥脱后再生引起的再狭窄病，哮喘，肾衰，透析，肾小球损伤，肝衰竭，胃和十二指肠溃疡，小腿溃疡，各种脑功能失调，偏头痛，眼病，青光眼，内毒素休克或散布性血管内凝结的药物组合物的应用。
18.一种治疗下述疾病的方法大脑和冠状血管痉挛，大脑和冠状局部缺血，蛛网膜下出血，各型高血压，肺高血压，心脏衰竭，Raynand综合征，糖尿病，良性前列腺增生，动脉粥样硬化病或由于血管剥脱后再生引起的再狭窄病，哮喘，肾衰，透析，肾小球损伤，肝衰竭，胃和十二指肠溃疡，小腿溃疡，各种脑功能失调，偏头痛，眼病，青光眼，内毒素休克或散布性血管内凝结，该治疗方法包括服用按权利要求1-15中有效治疗剂量的任一化合物，其系以游离的形式，或以可作为药用的盐的形式。
19.制备权利要求1-15的分别为式I或Ia化合物的方法，包括a)将具有下式化合物 或其盐，或活泼酸衍生物，与式NH(R5)-Y1-R6(IIb)或其盐反应；或b)将具有下式化合物 与式Z1-Y1-R6(IIIb)化合物反应，其中Z1代表活泼酯化羟基；或c)为了制备式I的化合物，其中C(＝X)不等于亚甲基或CHOH，Y不等于一个直键或亚甲基，将下式化合物 或盐，或活泼酸衍生物与下式化合物反应； d)将式R1-COOH(Va)化合物或盐，或活泼酸衍生物，与式(Vb)化合物反应， 和若需要，每一方法的原料中的游离官能团，除了参予反应的之外，可以选择保护的形式，而任何存在的保护基也可以被除去；以及若需要，可将按本发明或其它方式获得的，游离的或盐形式的化合物I，转变成另一化合物I，分离按照本方法得到的异构体混合物，分出所需的异构体以及/或将按本方法所获得的化合物I游离形式转变成盐，或将按本方法所获得的化合物I的盐的形式转变成游离形式，或转变成另一种盐。
全文摘要
本发明提供式I所示的具有药物学活性的新化合物及其盐，式I中Ar代表一个直链或亚芳基。本发明还提供制造此药物组合物的方法和此化合物及其盐的应用。
文档编号A61P13/02GK1145075SQ95192388
公开日1997年3月12日 申请日期1995年3月17日 优先权日1994年3月28日
发明者T·弗吕, T·皮特纳, T·村田, L·D·施文森, Y·汤本, J·坂木 申请人:贾帕特有限公司