专利名称：用骨活性膦酸盐和甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的方法
背景技术：
本发明涉及增加人和其他动物中骨质的方法，即骨质疏松症和相关骨代谢疾病的治疗。具体地，本发明涉及通过施用骨活性膦酸盐和甲状旁腺激素进行治疗的方法。
最常见的代谢类型的骨失调是骨质疏松症。骨质疏松症通常可被定义为骨数量的减少，或骨组织的萎缩。一般有2种类型的骨质疏松症原发性和继发性。“继发性骨质疏松症”是由可鉴定的疾病过程或物质而造成的。然而，所有的骨质疏松症中约90％是“原发性骨质疏松症”。这种原发性骨质疏松症包括闭经后的骨质疏松症、与年龄有关的骨质疏松症(影响年龄超过70-80岁的大多数个体)以及影响中年和更年轻男子和女子的原发型骨质疏松症。
对于一些骨质疏松症个体，骨组织的丧失足够严重，从而造成骨结构的机械性失效。例如在患闭经后骨质疏松症的妇女中，经常在臀部和脊柱发生骨折。还会导致脊柱后凸(胸脊柱的曲率异常增加)。
据信，在骨质疏松症中骨丧失的机制涉及“骨重塑”过程的失衡。在一生中都发生骨重塑，以更新骨骼和维持骨强度。这种重塑涉及，由称为“基本多细胞单元”或“BMU”的一组细胞对骨表面各位点进行侵蚀和填补，BMU主要由“破骨细胞”、“成骨细胞”及其前体构成。在重塑过程中，骨在“激活的”BMU位点处被破骨细胞所吸收，形成吸收孔隙。然后该孔隙又被成骨细胞所填补。
一般，在成年人中重塑过程会导致骨的小丢失，因为没有完全填补骨吸收孔隙。这样，即使在健康的成年人中，也发生与年龄有关的骨丧失。然而，在许多人尤其是患闭经后骨质疏松症的人中，被激活的BMU的数目会增加。这种更多的激活加速了骨重塑，从而导致异常高的骨丧失。
尽管其病因还没有完全了解，但是有许多危险因素被认为与骨质疏松症有关。这些因素包括体重低、钙摄入低、缺乏锻炼和雌激素不足。
在医学文献中描述了许多用于“治疗”骨质疏松症的组合物和方法。这些组合物和方法中的许多是尝试减缓骨丧失或产生骨质的净增加。参见例如R.C.Haynes，Jr.等人，“影响钙化的物质”(“Agents affectingCalcification”)，治疗医学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第7版(A.G.Gilman，L.S.Goodman等人编辑，1985)；G.D.Whedon等人，“在骨质疏松症中的目前概念和研究兴趣的分析”(＂An Analysis of CurrentConcepts and Research Interest in Osteoporosis＂)，骨骼形成的目前进展(Current Advances in Skeletogenesis)(A.Ornoy等人编辑，1985)；和W.A.Peck等人，医生用骨质疏松症资料手册(Physician＇s Resource Manualon Osteoporosis)(1987)，由国立骨质疏松症基金会(National OsteoporosisFoundation)出版。
在文献中提出的骨质疏松症的治疗方法中，有施用二膦酸盐或其他骨活性膦酸盐的方法。参见例如Storm等人，“间歇性、周期性维生素D3膦酸盐治疗在患闭经后骨质疏松症妇女中对骨矿化和骨折率的影响”(＂Effect ofIntermittent Cyclical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and FractureRate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis＂)322新英国医学杂志(New England Journal of Medicine)1265(1990)；和Watts等人，“闭经后骨质疏松症的间歇性、周期性维生素D3膦酸盐治疗法”(＂IntermittentCyclical Etidronate Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis＂)，323新英国医学杂志(New England Journal of Medicine)73(1990)。这类使用各种不同的二膦酸盐的治疗方法描述于美国专利4,761,406，Flora等人，1988年8月2日授权；美国专利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授权；美国专利4,812,311，Uchtman等人，1989年3月14日授权；和美国专利4,822,609，Flora等人，1989年4月18日授权。这种膦酸盐用于治疗骨质疏松症和其他涉及异常钙和膦酸盐代谢的疾病的用途，还公开在美国专利3,683,080，Francis，1972年8月8日授权；美国专利4,330,537，Francis，1980年10月28日授权；美国专利4,267,108，Blum等人，1981年5月12日授权；欧洲专利出版物298,553，Ebetino，1989年1月11日出版；和Francis等人“二膦酸盐的化学、生物化学和医药性能”(＂Chemical，Biochemical，and Medicinal Properties of Diphosphonates＂)，膦酸盐在活体中的作用(The Role of Phosphonates in Living System)，第4章(1983)。
施用雌激素也被用作在闭经后妇女中防止骨质疏松症的手段。这种治疗方法典型地是每天施用约0.625-1.25毫克结合雌激素、或相当量的其他雌激素。雌激素还被用于治疗骨质疏松症(即骨质疏松症中骨的实际形成)，尽管尚未完全确立。参见例如Barzel，“在闭经后骨质疏松症的预防和治疗中的雌激素综述”(＂Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosisa Review＂)，85美国医学杂志(American Journalof Medicine)847(1988)；Barzel，“骨质疏松症的雌激素疗法有效否？”(＂Estrogen Therapy for OsteoporosisIt is Effective？＂)，医院实践(HospitalPractice)95(1990)；Ettinger等人，“用低剂量雌激素和钙的治疗防止了闭经后骨质疏松症骨丧失”(＂Post-Menopausal Bone Loss is Prevented byTreatment with Low-Dosage Estrogen with Calcium＂)，106内科年报(Annals in Internal Medicine)40(1987)；Lindsay等人，“用于防止闭经后骨质疏松症骨丧失的雌激素最小有效剂量”(＂The Minimum Effective Doseof Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss＂)，63妇产科学(Obstetrics and Gynecology)759(1984)；“雌激素”(＂Estrogen＂)，药物信息(Drug Information)1765(1990)；和世界专利出版物92 14474，McOsker，1992年9月3日出版。此外，雌激素的使用与某些副作用相关，例如子宫出血。参见Rudy，“激素置换疗法-如何选择最佳制剂和方案”(＂Hormone Replacement Therapy-How to Select the Best Preparation andRegimen＂)，88研究生医学(Postgraduate Medicine)157(1990)。
甲状旁腺激素也被提出作为骨质疏松症的一种疗法。使用甲状旁腺激素的治疗方法公开于下列文献Hefti等人，“用甲状旁腺激素处理时在正常和骨质疏松症的成年大鼠中全身钙和骨骼质量的增加”(＂Increase of Whole--Body Calcium and Skeletal Mass in Normal and Osteoporotic Adult RatsTreated with Parathyroid Hormone＂)，62临床科学(Clin.Sci.)389-396(1982)；Hock等人，“吸收对于hPTH-(1-34)在体内刺激大鼠骨生长并非必需”(＂Resorption Is Not Essential for the Stimulation of Bone Growth byhPTH-(1-34)in Rats In Vivo＂)，4(3).骨和矿化研究杂志(Jnl of Bone andMineral.Res.)449-45 8(1 989)；德国专利出版物DE 39 35 738，Forssman，1991年5月8日出版；美国专利4,698,328，Neer等人，1987年10月6日授权；美国专利4,833,125，Neer等人，1989年5月23日授权；美国专利5,118,667，Adams等人，1992年6月2日授权；世界专利出版物93 11786，Geddes和Boyce 1993年6月24日出版；美国专利4,822,609，Flora，1989年4月18日授权；美国专利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授权；德国专利出版物DE 32 43 358，Hesch，1984年5月24日出版；Hesch等人“用(1-38hPTH和二膦酸盐EHDP对骨质疏松症的低骨代谢进行刺激治疗的结果”(“Results of a StimulatingTherapy of Low Bone Metabolism in Osteoporosis with(1-38hPTH andDiphosphonate EHDP＂)66(19)Klin Wschr.976-984(1988年10月)；德国专利出版物DE 32 43 358，Hesch，1984年5月24日出版；Delling等人，“在用甲状旁腺激素和二膦酸盐进行ADFR治疗骨质疏松症中骨盆嵴松质的形态研究”(＂Morphologic Study of Pelvic Crest Spongiosa in Patients withOsteoporosis During ADFR Therapy with Parathyroid Hormone andDiphosphonates＂)，128(1)Z.Orthop.1-5(1990)(下文称为“Delling等人”)；和Delmas等人，“当骨吸收被二膦酸盐所阻断时hPTH-(1-34)的体内合成代谢效应被迟钝化”，(＂The In Vivo Anabolic Effect of hPTH-(1-34)is Blunted when Bone Resorption Is Blocked by ABiphosphonate＂)6(1)骨和矿化研究(J.Bone Mineral Res.)S136(#214)(1991年8月)。
本申请人令人惊奇地发现，在施用骨活性膦酸盐后施用甲状旁腺激素可提供本领域尚未被认识的好处。因此，本发明方法提供了有效的预防和治疗骨质疏松症的方法，与那些本领域中已知的方法相比其效力更高而且副作用更小。
发明概述本发明提供了一种对患有骨新陈代谢失调的人体或其它动物对象进行治疗的方法，它基本上包括下列步骤(a)在大于约6个月期间内，给所述的对象使用安全有效量的骨活性膦酸盐；(b)在约3-12个月期间内，给所述的对象使用安全有效量的甲状旁腺激素。
发明的描述本发明方法包括给人体或其它动物对象使用骨活性膦酸盐和甲状旁腺激素化合物。因此，在该方法中使用的具体化合物或组合物必须是药学上可接受的。在本文中，这种“药学上可接受的”组分适用于人类和/或动物，无过分的不利副作用(如毒性，刺激和过敏反应)，又有合理的利益/风险比。
骨活性膦酸盐本发明方法包括使用一种或多种骨活性膦酸盐。在本文中，“骨活性膦酸盐”包括一种或多种下列通式的化合物
及其药学上可接受的盐类和酯类，其中A，B和R如下面所限定。
在通式(1)中，“R”是羟基(对二膦酸盐类而言)，或氢，或烷基(对膦酰基烷基膦酸盐类而言)。在膦酰基烷基膦酸盐中，R最好是未取代的烷基，特别是低级烷基。当R是取代烷基时，较好的取代基包括卤素，未取代的或取代的苯基，未取代或取代的吡啶基，未取代的氨基，被一个或两个低级烷基取代的氨基，羟基或羧基。最好的取代基包括氟，苯基，未取代的氨基和羟基；优选的是氟(特别是以三氟甲基形式存在时)和苯基。
在膦酰基烷基膦酸盐中最好的R部分是未取代的低级烷基，特别是未取代的直链饱和低级烷基。同样较好的R部分是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基和正己基。R最好是甲基，乙基，正丙基或正丁基。R优选为甲基。
在通式(1)中，“A”是氢；卤素；硝基；烷基；杂环基；芳基；杂芳基；未取代的氨基或其衍生自取代基羧酸的酰胺；带一个取代基的氨基或其衍生自取代基羧酸的酰胺；分别被一个烷基和一个取代基取代的氨基；羟基或其衍生自取代基羧酸的酯；具有一个取代基的醚；硫羟或其衍生自取代基羧酸的硫醇酯；具有一个取代基的硫醚或其亚砜和砜衍生物；-SO3H及其药学上可接受的盐，其衍生自取代基醇的酯，其未取代的酰胺，或其被一个或两个烷基取代的酰胺；-CO2H，其药学上可接受的盐，其衍生自取代基醇的酯，其未取代的酰胺或其被一个或两个烷基取代的酰胺；醛；具有一个取代基的酮；未取代的或被一个或两个烷基取代的氨基甲酸酯；具有约l-100个氨基酸部分的肽类；或A和B部分共价地连接在一起形成具有3-7个原子(其中0-3个为选自氮，硫，磷和氧的杂原子)的环，该环可被一个或多个上述A的取代基所取代或未取代，或者A和B两个部分被以双键连接至偕碳原子(geminal carbon，该碳原子显示在上面结构(1)中)上的一个未取代的或取代的烷基部分所代替。
A宜为下列部分之一(1)氢(2)卤素(较好为氟或氯，最好为氟)(3)具有下列结构的取代或未取代的烷基
其中
(a)n是1-10的整数，宜为1-5，较好为1或2，最好为1；(b)R1分别为氢，卤素，低级烷基，未取代的氨基或其衍生自低级烷基的羧酸的酰胺，被一个低级烷基取代的氨基或其衍生自低级烷基的羧酸的酰胺，分别被两个低级烷基取代的氨基，羟基或其衍生自低级烷基的羧酸酯，-CO2H、其药学上可接受的盐、其衍生自低级烷基醇的酯、其未取代的酰胺或其被一个或两个低级烷基取代的酰胺，具有两个低级烷基的醚，-PO3H3或其药学上可接受的盐，以及硝基，或者在同一碳原子上的两个R1是＝O或＝NR9(其中R9是低级烷基，或当同一碳原子上连接有另一个氮原子作为＝NR9部分时，它可以是氢)，或者在相邻两个碳原子上的两个R1可被两个碳原子之间的另一个键所代替；或者在第一个碳原子上的R1(在上述结构(2)的右侧)和B(参见上述结构(1))可被一根另外的键所代替；(c)Y是卤素；硝基；氰基；杂环基；芳基；杂芳基；未取代的氨基或其衍生自烷基、杂环基、芳基或杂芳基羧酸的酰胺；被一个烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代的氨基和其衍生自烷基羧酸的酰胺；分别被一个烷基和一个烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代的氨基；羟基和其衍生自烷基、杂环基、芳基或杂芳基羧酸的酯；具有一个烷基、杂环基、芳基或杂芳基的醚；硫羟和其衍生自烷基、杂环基、芳基或杂芳基羧酸的硫醇酯；具有一个烷基、杂环基、芳基或杂芳基的硫醚和其亚砜和砜衍生物；-SO3H，其药学上可接受的盐，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的酰胺，和其被一个或两个烷基取代的酰胺；-CO2H，其药学上可接受的盐，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的酰胺和其被一个或两个烷基取代的酰胺；PO3H2，其药学上可接受的盐，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的酰胺和其被一个或两个烷基取代的酰胺；-(R8)PO2H(其中R8是氢或未取代的低级烷基)，其药学上可接受的盐，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的酰胺和其被一个或两个烷基取代的酰胺；醛；具有一个烷基的酮；未取代的或被一个或两个烷基取代的氨基甲酸酯；或者肽基。就二膦酸盐类而言，Y较好为杂环基(最好是具有一个或两个氮原子的5-7元杂环基)；氨基；和取代的氨基。Y部分最好为吡啶基，氨基和被一个或两个低级烷基取代的氨基。就膦酰基烷基膦酸盐类而言，Y较好为卤素(最好是氟)；三氟甲基；具有两个低级烷基的醚；未取代的氨基及其衍生自低级烷基羧酸的酰胺，被一个低级烷基取代的氨基及其衍生自低级烷基羧酸的酰胺；分别被两个低级烷基取代的氨基；或者具有1-约6个氨基酸部分的肽基。
(4)具有4-10个碳原子，最好为5或6个碳原子的环烷基。
(5)具有5或6个环原子、环中较好为有1或2个氮原子、最好有1个氮原子的杂环。优选的杂环是取代的或未取代的哌啶基，吡咯烷基(pyrollidino)，哌嗪基和吗啉基。
(6)未取代和取代的苯基和萘基。
(7)具有1或2个杂原子(最好是氮杂原子)的未取代或取代的5-6元芳杂环基，最好是吡啶基。
(8)具有下列通式的含胺部分
其中(a)m是0-10、较好是0-5、最好是0或1、优选0的整数；(b)R1和Y如上面所定义；(c)R2是氢，低级烷基或衍生自低级烷基羧酸的酰基。
(9)具有下列通式的含氧部分
其中(a)m是0-10、较好是0-5、最好是0或1、优选0的整数；(b)R1和Y如上面所定义。
(10)具有下列通式的含硫部分
其中(a)m是0-10、较好是0-5、最好是0或1、优选0的整数；(b)R1和Y如上面所定义。
在通式(1)中，“B”是氢；卤素；未取代或取代的低级烷基；未取代或取代的3-7元环烷基；取代或未取代的3-7元杂环基；取代或未取代的苯基；羟基或其衍生自低级烷基羧酸的酯；硫羟；未取代的氨基或其衍生自低级烷基羧酸的酰胺；被一个低级烷基取代的氨基或其衍生自低级烷基羧酸的酰胺；分别被两个低级烷基取代的氨基；或-CO2H，其药学上可接受的盐，其衍生自低级烷基醇的酯，其未取代的酰胺或其被一个或两个低级烷基取代的酰胺。
为使这些化合物保持化学稳定，A和B部分最好不同时拥有键合在磷酸根部分(即被磷原子双取代的碳原子)上的两个杂原子(氮，氧或硫)或一个杂原子和一个卤原子。因此，当A部分具有键合在磷取代的亚甲基碳原子上的氧、硫、氮或卤原子时，B选择为氢；未取代或取代的低级烷基，环烷基，杂环基(其中杂环的一个碳原子键合至偕碳原子上)，或苯基，-COOH，及其药学上可接受的盐，衍生自低级烷基醇的酯，其未取代的酰胺及其被一个或两个低级烷基取代的酰胺。
B宜为氢，卤素，未取代或取代的低级烷基；未取代或取代的苯基；未取代或取代的苄基，羟基或其衍生自低级烷基羧酸的酯，硫羟，未取代的氨基或其衍生自低级烷基羧酸的酰胺，被一个低级烷基取代的氨基或其衍生自低级烷基羧酸的酰胺，分别被两个低级烷基取代的氨基，或-CO2H，其药学上可接受的盐，其衍生自低级烷基醇的酯，及其未取代的酰胺或其被一个或两个低级烷基取代的酰胺。
B较好是氢，氯，甲基，乙基，羟基，硫羟，未取代的氨基，(N-甲基)氨基，(N，N-二甲基)氨基，-COOH或其医学上可接受的盐，-COOCH2，或-CONH2。B最好为氢，甲基，氯，氨基或羟基；最好为氢、羟基、氨基或硫羟；优选为羟基。优选的骨活性膦酸盐类包括那些其中的A是上述(3)或(8)基团部分，B是羟基的膦酸盐。
适用于本发明的优选的二膦酸盐类具有下列通式
及其药学上可接受的盐和酯。其中n是0-7的整数(较好为0-3，最好为1)；R1是氢，氯，氨基或羟基(最好为氢或羟基)；X是-NH-，季胺，氧，硫或单键(最好为-NH-或单键)；R2是取代的或未取代的5-7元碳环基(较好为6-7元碳环，最好为苯基或环庚基)，具有1-3个杂原子的取代或未取代的5-7元杂环基(较好为具有1或2个氮原子的6元杂环基，其中的环氮原子可以是季胺化的)，-NH2，被一个烷基或两个烷基(最好C1-C5)取代分别形成仲胺或叔胺的氨基，季氨基或氢；其中如果R2是取代的5-7元碳环或杂环基，则取代基是一个或多个选自取代或未取代的、饱和或不饱和的具有1-约6个碳原子的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的苄基、羟基、卤素、羰基、烷氧基、硝基、酰氨基、氨基、取代的氨基、羧酸盐基，及其混合物，其中氢是最好的；R3分别是氢、具有1-约4个碳原子的取代或未取代的烷基(饱和或不饱和的)。
在本文中，术语“药学上可接受的盐或酯”是指骨活性膦酸盐类的可水解的酯类和盐类，它们与原料酸具有总体相同的药学性能并且是药学上可接受的。药学上可接受的盐包括，例如碱金属(如钠和钾)，碱土金属(如钙和镁)，无毒性的重金属(如锡和铟)以及铵和低分子量取代的铵(如一，二和三乙醇胺)盐。较好的混合物是钠，钾和铵盐。药学上可接受的酯包括未取代或取代的烷基，芳基和磷酰基酯。药学上可接受的酯的非限制性例子包括，例如异丙基，叔丁基，2-氯乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，对甲苯磺酰基乙基，甘氨酰，肌氨酰(sarcosyl)，苄基，苯基，1，2-己酰丙三基，对硝基苯基，2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯基(dioxolene)-4-甲基，异戊烯基，邻甲酯基苯基，新戊酰氧基甲基水杨基，二乙氨基磷酰基，新戊酰氧基甲基，酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，异丁酰氧基甲基，十二烷基，十八烷基和异丙氧基甲基酯。
适用于式(1)-(6)化合物的取代基的具体例子和定义披露在1989年1月11日公开的Ebetino的欧洲专利出版物298,553(列于此引为参考)中。该申请还描述了适用于本发明方法的膦酰基烷基次膦酸盐(其中R是氢或烷基)，以及这种化合物的制备方法。膦酰基烷基次膦酸盐类的制备方法还可参见1989年1月11日公开的Ebetio的欧洲专利出版物298,555(列于此引为参考)。
适用于本发明方法的二膦酸盐类(其中R是羟基)及这些化合物的制备方法可参见下列专利文献，所有这些文献都列于此引为参考1971年1月5日公布的Francis的美国专利3,553,314；1972年8月8日公布的Francis的美国专利3,683,080；1974年11月5日公布的Wollmann等的美国专利3,846,420；1975年8月12日公布的Schindler等的美国专利3,899,496；1976年3月2日公布的Ploger等的美国专利3,941,772；1976年5月18日公布的Ploger等的美国专利3,957,160；1976年6月8日公布的Schmidt-Dunker的美国专利3,962,432；1976年9月7日公布的Wollmann等的美国专利3,979,385；1976年10月26日公布的Ploger等的美国专利3,988,443；1977年10月18日公布的Blum等的美国专利4,054,598；1978年9月12日公布的Fleisch等的美国专利4,113,861；1978年9月26日公布的Ploger的美国专利4,117,090；1979年1月16日公布的Schmidt-Dunker的美国专利4,134,969；1981年5月12日公布的Blum等的美国专利4,267,108；1981年12月8日公布的Jary等的美国专利4,304,734；1982年5月18日公布的Francis的美国专利4,330,537；1983年10月4日公布的Blum的美国专利4,407,761；1984年9月4日公布的Andrews的美国专利4,469,686；1986年3月25日公布的Rosini的美国专利4,578,376；1986年8月26日公布的Blum等的美国专利4,608,368；1986年11月4日公布的Rosini等的美国专利4,621,077；1987年8月18日公布的Bosies等的美国专利4,687,767；1987年10月18日公布的Benedict等的美国专利4,687,768；1987年12月8日公布的Stahl等的美国专利4,711,880；1988年1月12日公布的Bosies等的美国专利4,719,203；1990年5月22日公布的Gall等的美国专利4,927,814；1991年2月5日公布的Isomura等的美国专利4,990,503；1972年8月17日公开的Worms的德国专利申请2,104,476；1975年4月3日公开的Ploeger等的德国专利申请2,343,147；1975年6月26日公开的Worms等的德国专利申请2,360,798；1976年10月7日公开的Schmidt-Dunker的德国专利申请2,513,966；1977年3月24日公开的Eimers等的德国专利申请2,541,981；1985年4月4日公开的Blum的德国专利申请3,334,211；1978年5月29日公布的Suzuki等的日本专利78/59,674；1979年10月22日公布的Suzuki等的日本专利79/135,724；1980年7月25日公布的Suzuki等的日本专利80/98193；1983年9月14日公布的Blum等的欧洲专利88,359；1984年2月15日公布的Breliere的欧洲专利100,718；1986年7月2日公布的Benedict等的欧洲专利186,405；1986年10月15日公布的Bosies等的欧洲专利197,478；1987年7月29日公布的Benedict等的欧洲专利230,068；1988年7月6日公布的Ebetino等的欧洲专利273,514；1988年7月13日公布的Ebetino等的欧洲专利274,158；1988年9月14日公布的Sakamoto等的欧洲专利282,309；1988年9月14日公布的Isomura等的欧洲专利282,320；1987年6月18日公布的Binderup等的PCT专利公布87/03598，以及1988年1月28日公布的Gall等的PCT专利公布88/00590。
适用于本发明方法的较好的骨活性膦酸盐类包括N-(2’-(3’-甲基)-吡啶基)氨基甲烷膦酰基甲基次膦酸；N-(2’-(5’-甲基)-吡啶基)氨基甲烷膦酰基甲基次膦酸； N-(2’-(3’-甲基)-亚哌啶基)氨基甲烷膦酰基甲基次膦酸； N-(2’-(5’-甲基)-亚哌啶基)氨基甲烷膦酰基甲基次膦酸；2-(2’-吡啶基)乙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；2-(2’-哌啶基)乙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；2-(对氨基苯基)-1-羟基乙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；2-(间氨基苯基)-1-羟基乙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；N-(1-(5-氨基-2-甲基-1-氧代)-戊基)氨甲基膦酰基甲基次膦酸；N-(2’-(3’-甲基)亚哌啶基氨基甲烷膦酰基丁基次膦酸；S-(2’-吡啶基)硫代甲烷膦酰基甲基次膦酸；2-(2-吡啶基)-1-羟基乙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羟基乙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；3-(N-苯基-N-甲基氨基)-1-羟基丙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；4-氨基-1-羟基丁烷-1膦酰基-1-甲基次膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羟基丙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；N-环庚基氨基甲烷膦酰基甲基次膦酸；S-(对氯苯基)硫代甲烷膦酰基甲基次膦酸；(7-二氢-1-氮茚)甲烷膦酰基甲基次膦酸；(7-二氢-1-氮茚)羟基甲烷膦酰基甲基次膦酸；(6-二氢-2-氮茚)羟基甲烷膦酰基甲基次膦酸；2-(6-吡咯并氮茚)-1-羟基乙烷-1-膦酰基-1-甲基次膦酸；1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；1-羟基戊烷-1，1-二膦酸；甲烷二膦酸；二氯甲烷二膦酸；羟基甲烷二膦酸；1-氨基乙烷-1，1-二膦酸；2-氨基乙烷-1，1-二膦酸；3-氨基丙烷-1，1-二膦酸；3-氨基丙烷-1-羟基-1，1-二膦酸；3-(二甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；苯基氨基甲烷二膦酸；N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸；N-(2-羟乙基)氨基甲基二膦酸；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1，二膦酸；5-氨基-1-羟基戊烷-1，1，二膦酸；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-二膦酸；1，2-二氢化茚(indan)-2，2-二膦酸；六氢化茚-2，2-二膦酸；2-甲基环丁烷-1，1-二膦酸；3-氯环戊烷-1，1-二膦酸；环己烷-1，1-二膦酸；2-(2-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1二膦酸；N-(2-(5-氨基)-吡啶基)氨基甲烷二膦酸；N-(2-(5-氯)-吡啶基)-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(3-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(4-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(5-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(6-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(3，4-二甲基吡啶))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-嘧啶基)-氨基甲烷二膦酸；N-(2-吡啶基)-2-氨基乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-吡啶基)-乙烷-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-乙烷-1，1-二膦酸；2-(4-吡啶基)-乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-(3-甲基吡啶基))-羟基乙烷(oxaethane)-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；N-环庚基氨基甲烷二膦酸；S-(对氯苯基)硫代甲烷二膦酸；(7-二氢-1-氮茚)甲烷二膦酸；(7-二氢-1-氮茚)羟基甲烷二膦酸；(6-二氢-2-氮茚)羟基甲烷二膦酸；2-(6-吡咯并吡啶)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；及其药学上可接受的盐和酯。
适用于本发明方法的最好的骨活性膦酸盐类包括1-羟基乙烷-1，1-二膦酸，二氯甲烷二膦酸；3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-二膦酸；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；N-环庚基氨基甲烷二膦酸；S-(对氯苯基)硫代甲烷二膦酸；(7-二氢-1-氮茚)甲烷二膦酸；(7-二氢-1-氮茚)羟基甲烷二膦酸；(6-二氢-2-氮茚)羟基甲烷二膦酸；2-(6-吡咯并吡啶)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；及其药学上可接受的盐和酯。
甲状旁腺激素本发明方法还包括使用甲状旁腺激素。在本文中，“甲状旁腺激素”指天然人体甲状旁腺激素，及其合成的类似物，由DNA重组技术制造的甲状旁腺激素和甲状旁腺激素片断以及甲状旁腺激素和甲状旁腺激素片断的类似物。适用于本发明方法的甲状旁腺激素包括，例如hPTH(1-38)，hPTH(1-34)，hPTH(1-37)，hPTH(2-34)和hPTH(2-38)。可获得的甲状旁腺激素的类型和甲状旁腺激素的制造方法详细描述在下列参考文献中，所有这些文献都列于此引为参考1978年8月8日公布的Colescott等的美国专利4,105,602；1987年10月6日公布的Neer等的美国专利4,698,328；1987年5月23日公布的Neer等的美国专利4,833,125；1984年5月24日公布的Hesch的德国专利32 43 358和1991年5月8日公布的Forssmann等的德国专利3935738。
治疗方法本发明提供了对患有骨新陈代谢失调的人体或其它动物对象进行治疗的方法，它基本上包括下列步骤(a)在大于约6个月期间内给所述的对象使用安全有效量的骨活性膦酸盐；(b)在约3-12个月期间内给所述的对象使用安全有效量的甲状旁腺激素。
较好的是在步骤(a)中，所述的骨活性膦酸盐的给药时间大于约8个月。同样较好的是在步骤(b)中，所述的甲状旁腺激素的给药时间为约4-8个月，更好的为约6个月。较好的是将步骤(a)和(b)重复1到5次(即，整个方法包括按照顺序对每个步骤执行2到6次)。在本发明的一个优选方法中，骨活性膦酸盐是在步骤(b)的治疗阶段期间给药的；即膦酸盐于甲状旁腺激素同时给药。
骨活性膦酸盐和甲状旁腺激素的给药量是“安全有效量”，这是指使用本发明的方法时，物料的使用量应足以得到所需的治疗反应而没有不利的副作用(如毒性、刺激性或过敏反应)，具有合理的受益/危险比率。具体的“安全有效量”显然随着诸如被治疗的具体病情、病人的体质、治疗的持续时间、共同疗法(若存在)的性质和所用的特定制剂的因素改变而改变。在本发明方法中，具体骨活性膦酸盐的用量和剂型是化合物效力和其它因素的函数。较好的是，以现有技术中根据良好的行医经验用来治疗骨质疏松症所认可的用量和剂型来给予膦酸盐。
骨活性膦酸盐的效力可表达为“LED”或“最小有效剂量”，这是化合物本身产生明显抑制骨再吸收的最小剂量。较好的是，在本发明方法中，抗再吸收化合物的给药量为至少约0.8LED，更好的是约0.8到5LED，最好为约0.8-3LED。
给定骨活性膦酸盐的具体LED根据其化学组成和给药方法(即口服或非胃肠道给药)不同而改变。LED越低，化合物的效力越大。一般来说，需要以较低剂量和较短的疗程来使用较高效力的膦酸盐。同样，LED越高，化合物的效力越差。因此，需要以较高剂量和较长的疗程来使用较低效力的膦酸盐化合物。
具体地，骨活性膦酸盐的LED可用数种本领域中认可的体内模型的任一种加以确定。一种这样的模型是甲状腺甲状旁腺被切除的(thyroparathyroidectomized，TPTX)大鼠模型。在该模型中，通过测量化合物抑制血清中钙水平增加(这种增加是通过给切除甲状旁腺的大鼠施用甲状旁腺激素而造成的)的能力，评估它们的体内骨吸收抑制效力。这种模型描述于Russell等人，6钙化组织研究(Calcified Tissue Research)183(1970)；Muhlbauer等人，5矿物电解质代谢(Mineral Electrolite Metabolism)296(1981)；美国专利4,761,406，Flora等人，1988年8月2日授权；和欧洲专利出版物298,553，Ebetino，1989年1月11日出版；所有这些文献都在此引用作为参考。
另一模型是“Schenk模型”，它测量骨活性膦酸盐在年青大鼠中对骨生长的影响。该模型描述于Schenk等人，11钙化组织研究(Calcif.TissueRes.)196(1973)；Shinoda等人，35钙化组织研究(Calcif.Tissue Res.)87(1983)；美国专利4,761,406，Flora等人，1988年8月2日授权；和欧洲专利出版物298,553，Ebetino，1989年1月11日出版；所有这些文献都在此引用作为参考。
另一种模型是切除卵巢的即OVX大鼠模型，它测量骨活性膦酸盐在雌性大鼠中防止因切除卵巢而诱发的骨丧失的能力。该模型描述于Wronski等人，125内分泌学(Endocrinology)810(1989)，该文献在此引用作为参考。
骨活性膦酸盐的LED可方便地用＂mgP/kg＂表示，如此处所指，它是以化合物中磷的毫克数/待治疗对象的每千克体重表示的化合物的数量。因为骨活性膦酸盐的分子量有所不同，所以以mgP/kg表示给药量可使具有不同效力的化合物之间的比较正规化。为了确定根据本发明方法而给病人施用的mgP/kg数，可使用下列转换公式
(例如，2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸盐的分子量为350。两个磷原子的分子量为62。因此，如果病人的给药剂量是0.01mg/kg化合物，那么施用了约0.002mgP/kg。
对于此处有用的优选骨活性膦酸盐的肠胃外给药剂量的LED是对1-羟基乙烷-1，1-二膦酸，1.0mgP/kg；对二氯甲烷-二膦酸，0.5mgP/kg；对3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，0.03mgP/kg；对4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸，0.001mgP/kg；对6-氨基-1-羟基己烷-1，1-二膦酸，0.1mgP/kg；对N-(2-吡啶基)氨基甲烷-1，1-二膦酸，0.01mgP/kg；对2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸，0.0003mgP/kg；对N-环庚基-氨基甲烷二膦酸，0.0001mgP/kg；对3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，0.0001mgP/kg；对3-(二甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，0.01mgP/kg；对3-(N-吡咯烷基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，0.01mgP/kg；对N-环庚基氨基甲烷二膦酸，0.03mgP/kg；和对S-(对氯苯基)硫代甲烷二膦酸，0.3mgP/kg。(口服剂量的LED应高些，取决于膦酸盐的全身吸收。典型地，口服给药的吸收为约1-10％。因此，口服LED典型地比肠胃外给药的LED高约10-100倍。)甲状旁腺激素常规的单位是国际单位(IU)。在本发明方法中，甲状旁腺激素的给药量约100-700IU/天，较好的是200-600IU/天，更好的是约400-500IU/天。
在步骤(a)以及(任选的)步骤(b)的治疗期间，骨活性膦酸盐可每天给药或周期给药。这种周期给药方案概述于美国专利4,761,406 Flora等人，1988年8月2日授权；美国专利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授权；美国专利4,822,609，Flora等人，1989年4月18日授权；世界专利出版物93 11786，Geddes和Boyce，1993年6月29日出版；和世界专利出版物92 11474，McOsker，1992年9月3日出版，所有这些文献在此引用作为参考。对于使用二膦酸盐的方法，必须在所述资料期的每30天至少一天施用二膦酸盐。较佳地，二膦酸盐可在该治疗期间的每天、每二天、每三天、每四天、每五天、或每六天给药。
在步骤(b)治疗期间，甲状旁腺激素必须每30天的每7天至少给予1天。较好的是，在步骤(b)期间的至少50％期间，施用甲状旁腺激素。
本发明的方法包括在失调的所有阶段中治疗骨质疏松症。由于骨质疏松症是骨质进行性丧失，而不具有个别的开始或终点的失调，故这里所指的“治疗”由停止、减慢或翻转骨质疏松症中发生的骨质丧失的进程的任何方法构成。
本发明的较好方法包括给已经有骨质丧失(这里称为“既定的骨质疏松症”)的对象治疗骨质疏松症。本发明治疗既定的骨质疏松症的方法包括在足以使所述对象净骨质增加的时间里使用活性物。增加的骨质可在皮层骨、小梁骨或两者处。较好的是，净骨质每年增加至少约5％，更好的是每年至少增加约10％。
足以使所述对象净骨质增加的时间根据各种因素而定。这类因素包括，例如，所用特定的活性物，活性物的使用量，对象的年龄和性别，被治疗的具体的失调，所用的共同的疗法(若存在)，对象总的健康情况(包括其它疾病的存在)，个体骨质丧失的程度和个体的营养情况。
用本发明方法的治疗方案较好地持续至少约12个月。当然，治疗方案根据医生的经验可不限定地连续下去。较好的是对象被治疗到医生认为得到了净骨质同时骨折的危险也下降为止。
同时也可给对象使用营养剂和其它治疗剂以辅助增加骨质。这类任选的制剂包括，如维生素D和钙。
在本发明的方法中，“给药”指由经验丰富的医生给被治疗的对象使用用于本发明的活性物以有效地构建骨的任何方法。活性物可通过各种已知的给药方法给药，如口服、经粘膜给药(如透皮给药、舌下给药、鼻内给药和直肠给药)、胃肠外给药(如、皮下注射、肌肉注射、动脉内注射、静脉内注射)和吸入给药。这样，给药的特定模式包括，但不限于，例如口服、透皮给药、粘膜给药、舌下给药、肌注、静注、腹腔内给药、皮下给药和局部给药。
治疗骨质疏松症的较好方法包括最初的诊断步骤以决定失调的存在。这样，本发明较好的方法包括对人体进行诊断以检测骨质疏松症，并从所述的诊断中得到了阳性的结果后，根据本发明的方法使用活性物。对于治疗在明显骨质丧失前患绝经的雌性对象，所述最初的诊断步骤包括进行检查绝经的诊断。这类方法是该技术领域公知的，包括，如测定骨质和骨的重建速率。骨的重建速率可通过生物化学标记物的测量来测定。参见Hui等“骨质丧失对绝经后骨质疏松症的作用”(“The Contribution of Bone Loss toPostmenopausal Osteoporosis”)1骨质疏松症研究(Osteoporosis Int)30(1990)，在此列为参考。
测定既定的骨质疏松症的合适诊断学也是该技术领域公知的，这类方法包括骨架放射图谱的放射密度的测量、定量的计算机操作的层面X线照相术、单能量光子吸收法、双能量光子吸收法、双能量X-射线吸收法和定量数字式放射图。这些有用的诊断技术描述于如W.A.Peck等，关于骨质疏松症的医生用资料手册(Physician’s Resource Manual on Osteoporosis)(1987)，国家骨质疏松症基金会(National Osteoporosis Foundation)出版。在此列为参考。
剂型骨活性膦酸盐和甲状旁腺激素可以各种药学上可接受的组合物给药。这类组合物可包括活性物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括固体或液体填料稀释剂或微囊化物质，和它们的混合物，它们适于对人体或低级动物给药。这里所用的术语“配伍的”表示，药物组合物的成分能与活性物，和彼此之间能混合，结果在正常使用情况下没有明显减少药物组合物药效的反应。当然，药学上可接受的载体必须足够纯，毒性足够低以适合对被治疗的人体或低级动物给药。
可作为药物载体的例子有糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；粉末化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；藻酸；无热原的水；等渗盐水；膦酸盐缓冲溶液；湿润剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂和防腐剂。其它配伍的药物添加剂和活性物也包括于用于本发明组合物中的药学上可接受的载体。
用于与活性物相配的药学上可接受的载体的选择可由活性物的给药方式决定。若注射给药，较好的药物载体是无菌水、生理盐水或它们的混合物。这类胃肠外给药组合物的pH较好地被调节到约7.4。适合局部给药的药学上可接受的载体包括该技术领域已知用于霜剂、凝胶剂、带剂、膏剂和相似的局部释放方式中的载体。
与活性物配伍的药学上可接受的载体的使用浓度以足以提供相关剂型实用大小为准。药学上可接受的载体的总量可占本发明药物组合物的约0.1％-99.9％(重量)，较好为约5-80％，最好为约10-50％。
使用二膦酸盐的较好方法是进行单位剂型的口服(即，含适于单剂量给药的活性物的剂型)。对于二膦酸盐较好的单位剂型包括片剂、胶囊剂、悬浮剂和溶液剂，它们包括安全有效量的活性物。适合制备口服单位剂型的药学上可接受的载体是该技术领域里公知的。它们的选择根据如口味、成本、储存稳定性等第二考虑因素而定，这不是本发明目的的关键，可由该技术领域熟练人员毫无困难地作出选择。较好的是，骨活性的膦酸盐的口服单位剂型包括每天口服膦酸盐约0.0005mgP/kg-1.0mgP/kg。
甲状旁腺激素较好的给药形式是皮下注射、鼻内给药、透皮给药、直肠给药、舌下给药和口服。较好的口服剂型包括，例如，脂质体、类脂物乳剂和蛋白质盒(cages)。
试剂盒为了方便和有效地实施本发明的方法，本发明也提供了试剂盒。这类试剂盒包括一种或多种单位剂型的骨活性膦酸盐、一种或多种单位剂型的甲状旁腺激素和实施本发明方法的装置。这类试剂盒提供确保被治疗对象以正确的方式摄取正确剂量活性物的方便有效的手段。这类试剂盒的实施手段包括可容易地根据本发明的方法使用活性物的任何措施。这类试剂盒的实施手段包括说明书、包装和按处方调剂的工具(dispensing means)，以及它们的组合。包装和按处方调剂的工具的例子是该技术领域公知的，包括如美国专利4,761,406(Flora等，1988年8月2日颁布)；美国专利4,812,311(Uchtman，1989年3月14日颁布)和美国专利4,833,125(Neer等，1989年5月23日颁布)，在此列为参考。
下列非限定性实施例揭示了本发明的组合物、方法和用途。
实施例1用本发明的方法治疗一名体重约65kg、被诊断患有原发性骨质疏松症的亚洲男性病人。具体地，历时8个月内给病人使用二膦酸盐，2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸。给病人每天口服一片，每片含0.002mgP/kg的二膦酸盐。中断二膦酸盐的治疗。然后，在下面的6个月给病人使用甲状旁腺激素(人工合成片段1-34，即h PTH1-34)。在6个月内以13IU/kg剂量通过胰岛素注射器向大腿前皮下注射激素，每周注射5天。
对髋嵴骨进行活体检查，发现与其基准的活体检查相比，其重建单位(BMU)的平均壁厚度增加。活化频率和在网状骨质、皮层和皮层内表面上的空腔的再吸收深度没有明显地增加到基准值以上。测量骨无机物密度，显示增加了11％。
实施例2用本发明的方法治疗一名体重约60kg、被诊断患有绝经后骨质疏松症的高加索妇女。具体的是，给病人使用二膦酸盐，4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸达一年之久。一年后，继续使用二膦酸。但还给病人使用甲状旁腺激素(人工合成片段1-34，即hPTH1-34)达6个月，每天鼻内喷雾给药5IU/kg。
获得血样，分析骨特定标志骨质素(osteocalcin)以及来自骨质的和总的碱金属磷酸酯酶。与治疗前相比，骨质素增加了57％，骨质的和总的碱金属磷酸酯酶稍有增加。测量基础无机物密度，显示增加了10％。
权利要求
1.一种对患有骨新陈代谢失调的人体或其它动物对象进行治疗的方法，其特征在于，基本上包括下列步骤(a)在大于约6个月期间，给所述的对象使用安全有效量的骨活性膦酸盐；(b)在约3-12个月期间，给所述的对象使用安全有效量的甲状旁腺激素。
2.根据权利要求1所述的治疗人体或其它动物对象的方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述的甲状旁腺激素使用约为6个月。
3.根据权利要求1所述的治疗人体或其它动物对象的方法，其特征在于，所述的步骤(a)和(b)重复1-6次。
4.根据权利要求3所述的治疗人体或其它动物对象的方法，其特征在于，还包括在步骤(b)中施用骨活性膦酸盐。
5.根据权利要求2所述的治疗人体或其它动物对象的方法，其特征在于，该膦酸盐化合物是选自下组的二膦酸盐1-氧代乙烷(oxyethane)-1，1-二膦酸，二氯甲烷二膦酸；3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-二膦酸；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；N-环庚基氨基甲烷二膦酸；S-(对氯苯基)硫代甲烷二膦酸；(7-二氢-1-氮茚)甲烷二膦酸；(7-二氢-1-氮茚)羟基甲烷二膦酸；(6-二氢-2-氮茚)羟基甲烷二膦酸；2-(6-吡咯并吡啶)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸；及其药学上可接受的盐和酯。
6.根据权利要求5所述的治疗人体或其它动物对象的方法，其特征在于，该膦酸盐化合物是2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸。
全文摘要
本发明提供了对患有骨新陈代谢失调的人体或其它动物对象进行治疗的方法，基本上包括步骤(a)在至少约6个月期间，给所述的对象使用安全有效量的骨活性膦酸盐；(b)在约3-12个月期间，给所述的对象使用安全有效量的甲状旁腺激素。
文档编号A61K38/22GK1157565SQ95195007
公开日1997年8月20日 申请日期1995年9月6日 优先权日1994年9月9日
发明者J·A·贝文, A·D·格迪斯 申请人:普罗克特和甘保尔公司