环六肽抑生长素类似物的制作方法

专利名称：：环六肽抑生长素类似物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗剂和肽，放射治疗剂和肽，以及放射诊断剂和肽。具体地讲，本发明涉及抑生长素的环肽衍生物和类似物，以及用碘的放射性同位素标记过的这种肽的具体形式。抑生长素是人和其它哺乳动物体内的下丘脑和胰腺内源产生的一种十四肽。这种肽的结构式如下结构式IAla-Gly-Gys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys[氨基酸的单字母缩写见G.Zubay，“生物化学”(Biochemistry)(第2版)，1988，(MacMillanPublishing纽约)，P33]。这种肽在体内可发挥多种生物作用。已知其能对中枢神经系统、下丘脑、胰腺和胃肠道产生生理作用。抑生长素可抑制胰腺释放胰岛素和胰高血糖素，抑制下丘脑释放生长激素，并能减少胃液分泌。因此，可将抑生长素用于减轻人和其它动物的多种疾病及病症的临床和治疗用途中。然而，由于天然抑生长素在体内的半衰期短而使其应用受到局限，在体内它会被肽酶迅速降解。因此，现有技术中业已开发出具有改善了的体内稳定性的抑生长素类似物。Freidinger在美国专利No.4,235,886中披露了可用于治疗多种人类疾病的环六肽抑生长素类似物。Coy和Murphy在美国专利No.4,485,101中披露了合成十二肽抑生长素类似物。Freidinger在美国专利No.4,611,054中披露了用于治疗多种人类疾病的环六肽抑生长素类似物。Nutt在美国专利No.4,612,366中披露了可用于治疗多种人类疾病的环六肽抑生长素类似物。Goy等在美国专利No.4,853,371中披露了合成的八肽抑生长素类似物。Coy和Murphy在美国专利No.4,871,717中披露了七肽抑生长素类似物。Coy等在美国专利No.4,904,642中披露了合成八肽抑生长素类似物。Tayler等在美国专利No.5,073,541中披露了一种治疗小细胞肺癌的方法。Brady在欧洲专利申请No.83111747.8中披露了可用于治疗多种人类疾病的双环六肽抑生长素类似物。Bauer等在欧洲专利申请No.85810617.2中披露了可用于治疗多种人类疾病的抑生长素衍生物。Eck和Moreau在欧洲专利申请No.90302760.5中披露了治疗用的八肽抑生长素类似物。Coy和Murphy在国际专利申请号PCT/US90/07074中披露了用于治疗目的的抑生长素类似物。Schally等在欧洲专利申请No.EPA911048445.2中披露了用于治疗目的的环肽。Bodgen和Moreau在国际专利申请号PCT/US92/01027中披露了用于治疗增生性皮肤病的组合物和方法。抑生长素通过与在组成中枢神经系统下丘脑、胰腺和胃肠道的细胞的细胞表面表达的特异受体结合而发挥其作用。业已发现，这种高度亲和的抑生长素结合位点在大多数从这些组织发生的具内分泌活性的肿瘤的细胞表面得到大量表达。抑生长激素的高亲和结合位点的表达是这种肿瘤细胞的一种标志，并且可以利用与抑生长激素的特异结合来定位和鉴定体内的肿瘤细胞。对抑生长素类似物进行放射性标记的方法在现有技术中已经存在，对所述抑生长素类似物进行过修饰，以使其含有一个酪氨酸(Tyr或Y)。Albert等在英国专利申请No.8927255.3中披露了利用抑生长素衍生物，如用123I标记的octreotede进行放射性显影的方法。Bakker等于1990年在“核医学杂志”(J.Nucl.Med)(311501-1509)上披露了一种抑生素类似物的放射性碘化作用，及其在体内检测肿瘤方面的用途。Bakker等人在“核医学杂志”(J.Nucl.Med)(321184-1189)讲述了将放射性标记了的抑生长素用于体内放射性成像的用途。Bomanji等于1992年在“核医学杂志”(J.Nud.Med)(331121-1124)上披露了将碘化(Tyr-3)octreotide用于对转移的类癌瘤的肿瘤进行显像的方法。将螯合剂用于对蛋白质进行放射性标记在现有技术中是已知的，用99m锝(Tc-99m)标记肽的方法披露于待批的美国专利申请.Nos.07/902,935、08/092,355和08/095,760、以及PCT国际申请PCT/US93/06029中，这些被引作本发明的参考。业已发现，由于具有高亲脂性与继而被肝脏迅速吸收，大多数现有抑生长素受体结合肽在被试用为治疗剂时生物利用率很差，而且在被试用为诊断剂时生物分配性很差。因此，本领域中依然需要合成的抑生长素受体结合化合物，该化合物应具有较高的体内稳定性，而且亲水性足够高，以便在服用后不致于迅速被肝脏从体循环清理掉。本发明较小的合成肽即能满足本领域的这种需要。本发明提供了抑生长素类似物，它是用于包括放射治疗的治疗用途的环肽，和用于包括放射诊断特别是闪烁照相显影的诊断用途的环肽。与天然抑生长素和现有抑生长素类似物不同，本发明的环肽不含二硫键。本发明还提供了含有本发明的环肽抑生长素类似物的环肽制剂，其中，所述肽与一个能修饰该化合物的药物动力学的部分共价连接。本发明还提供了放射性标记的环肽，可将其用作闪烁照相显影剂、放射诊断剂和放射治疗剂。本发明的放射性治疗剂包括用细胞毒性放射性同位素，优选为碘-125或碘-131进行放射性标记的环肽制剂。还提供了所述环肽、环肽制剂及其放射性标记物的制备及使用方法。本发明提供了环肽，每种环肽都是一种抑生长素类似物，它作为含有抑生长素受体结合肽的物质的一种组分，它具有如下结构式结构式II环(A4-B1B2B3B4-C4)其中B1是D-或L-Phe、或D-或L-Tyr、或D-或L-Nal、或Ain或其取代衍生物；B2是D-或L-Trp或其取代衍生物；B3是D-或L-Lys或Hly、Achxa、Amf、Aec、Apc、Aes、Aps或其衍生物；B4是、Thr、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nle、Leu、Nva或Aib；C4是L-α-氨基酸，其侧链共价连接着氨基酸或氨基酸酰胺，或单糖或含有2～大约10个糖残基的寡糖，或多氧阴离子(polyoxanion)、巯基、羟基、磺酰基或氨磺酰，或含有2～大约25个氨基酸残基且羧基末端是羧酸或酰胺的肽；而A4是亲脂性D-氨基酸或亲脂性L-(α-N-烷基)氨基酸或L-脯氨酸或其取代衍生物。该部分为一个环肽部分，其中A4残基的氨基末端与C4残基的羧基末端共价连接。在一种优选实施方案中，B1是苯丙氨酸或酪氨酸。B2是D-色氨酸。B3是赖氨酸，而B4是苏氨酸或缬氨酸。在一种优选实施方案中，C4侧链与一个氨基酸或酰胺或包括2～10个氨基酸的肽共价连接。在本发明所提供的一些具体的抑生长素受体结合肽上，C4侧链共价连接着氨基酸或氨基酸酰胺、或单糖或含有2～大约10个糖残基的寡糖、或多氧阴离子(Polyoxanion)、巯基、羟基、磺酰基或氨磺酰、或含有2～大约25个氨基酸残基的肽，其中，该肽的羧基末端是羧酸或酰胺，所述共价键由二价连接基团形成，所述二价连接基团选自硫原子、氧原子、胺或取代胺、或-HNO-、-CR2-CR2-、-CR2-O-、-CR2-S-、-CR2-C(O)-、-C(O)-CR2-、-O-CR2-、-S-CR2-、-NRC(O)-、-CR2-SO-、-SO-CR2、-COO-NHSO2-、-SO2-NH-、-SC(O)-、-C(O)S-、-C≡C-、-CR＝CR-、及-C(O)NR-，其中，每个R分别为H或低级烷基，两个成对的R基团可结合在一起形成亚烷基。在一种优选实施方案中，B1是苯丙氨酸或酪氨酸，B2是D-色氨酸，B3是赖氨酸，而B4是苏氨酸或缬氨酸。在本发明所提供的其它形式的抑生长素受体结合肽上，C4侧链上共价连接着氨基酸或氨基酸酰胺、或含有2～大约25个氨基酸残基的肽，其中，该肽的羧基末端是羧酸或酰胺，所述共价键由硫醚基团组成。在一种优选实施方案中，B1是苯丙氨酸或酪氨酸，B2是D-色氨酸，B3是赖氨酸，而B4是苏氨酸或缬氨酸。在本发明所提供的其它形式的环抑生长素受体结合肽上，C4的侧链为-(CH2)nSR1，其中，n是1-4的整数，而R1是H、低级烷基、取代烷基、羟烷基或烷氧基烷基。在一种优选实施方案中，R1是-CH2COR2，其中R2是氨基酸或氨基酸酰胺或含有2～大约25个氨基酸残基的肽，其中，该肽的羧基末端是羧酸或酰胺。在另一种优选实施方案中，B1是苯丙氨酸或酪氨酸，B2是D-色氨酸，B3是赖氨酸，而B4是苏氨酸或缬氨酸。还提供了含有本发明的环抑生长素受体结合肽的多聚体的抑生长素受体结合剂。因此，本发明提供了一种含有一种抑生长素受体结合肽物质的组合物，其结构式如下结构式III(环(A4-B1B2B3B4-C4))m其中m是2-6的一个整数；B1是D-或L-Phe、或D-或L-Tyr，或D-或L-Nal、或Ain或其取代衍生物；B2是D-或L-Trp、或其取代衍生物；B3是D-或L-Lys或Hly、Achxa、Amf、Aec、Apc、Aes、Aps或其取代衍生物；B4是、Thr、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nle、Leu、Nva或Aib；C4是L-α-氨基酸，其侧链为-(CH2)nSR2，其中n是1-4的整数，而R2是共价连接两个抑生长素受体结合肽的键，或者，R2是多价连接部分，它共价地连接着2～大约6个抑生长素受体结合肽，形成一种多聚体的多价抑生长素受体结合剂；而A4是亲脂性D-氨基酸或亲脂性L-(α-N-烷基)氨基酸或L-脯氨酸或其取代衍生物。在一种优选实施方案中，B1是苯丙氨酸或酪氨酸，B2是D-色氨酸，B3是赖氨酸，而B4是苏氨酸或缬氨酸。本发明还提供了含有本发明抑生长素受体结合肽的药用组合物，该抑生长素受体结合肽是在可以药用的载体中。本发明的抑生长素类似物可用于减轻人或其它动物的病症或其它疾病的治疗目的。本发明提供了一种用于减轻动物，尤其是人的与抑生长素有关的疾病的方法，该方法包括给所述动物给药治疗有效剂量的本发明抑生长素类似物。在优选实施方案中，所述抑生长素类似物的使用量为0.1～50mg/公斤体重/日。另一方面，本发明提供了用于制备放射治疗及放射诊断的放射性药物，优选包括闪烁照相显影剂的试剂。所述试剂的每一种都含有一种抑生长素类似物肽，它与放射标记过的结合部分共价连接着。体内使用天然抑生长素会使其丧失生物活性，任何具有二硫键的抑生长素类似物也会丧失其生物活性。因此，从本质上讲，本发明的肽作为抑生长素类似物优于天然抑生长素或带有二硫键的抑生长素类似物，因为它不含有这样的不稳定的二硫键，并因此从本质上讲它更为稳定也更抗化学氧化作用。本发明所提供的抑生长素类似物的一个优点是环形共价键能起到防止该肽被外肽酶降解的作用。另外，该环形结构还能赋予这种肽一定程度的构象刚度，这种构象刚度可增强这种肽与其生物目标(即抑生长素受体)的结合象刚度，这种构象刚度可增强这种肽与其生物目标(即抑生长素受体)的结合能力。业已发现，迄今已知的许多抑生长素受体结合肽在作为治疗剂时其生物利用率很差，在作为诊断剂时其生物分配性很差，因为其具有不合适的药物动力学，如在体内被肝脏吸收太快。本发明的抑生长素结合肽的另一个优点是其较高的体内稳定性与其能更好地适于作为药物的药物动力学特征的结合。本发明的环肽还可以包括一个多价连接部分。本发明的多价连接部分由至少2个相同的连接官能团组成，它们能与抑生长素类似物环肽或放射标记结合部分或同时与这两部分共价结合。优选的连接官能团是拍胺或仲胺、羟基、羧酸基或硫羟反应基团。在优选实施方案中，所述多价连接部分由双-琥珀酰亚胺基甲基醚(BSME)、4-(2，2-二甲基乙酰基)苯甲酸(DMBA)、N-(2-(N′，N′，-双(2-琥珀酰亚氨基乙基)氨基乙基))-N6，N9-双-(2-甲基-2-巯基-丙基)-6，9-二氮杂壬酰胺(BAT-BS)、三(琥珀酰亚胺酰乙基)胺(TSEA)、双-琥珀酰亚胺基己烷(BSH)、4-(O-CH2CO-Gly-Gly-Cys酰胺)-2-甲基苯基·乙基酮(ETAC)、三(乙酰胺基乙基)胺、双-乙酰氨基甲基醚，双-乙酰氨基乙基醚、α，∈-双-乙酰基赖氨酸、赖氨酸和1，8-双-乙酰氨基-3，6-二噁辛烷、或其衍生物组成。通过对下面的一些优选实施方案及权利要求书的更详细的说明，可以更好地理解本发明的具体优选实施方案。本发明提供的环肽是抑生长素类似物，而且不含二硫键。因此，与天然抑生长素或含二硫键的抑生长素相比，这种抑生长素类似物具有较高的体内稳定性。这种环肽本身可作为治疗剂，用于减轻动物(包括人)的病症或疾病。本发明还提供了可以放射性碘化或放射性砹化的环肽，可将其用于放射治疗及放射诊断目的。本发明还提供了用本发明的抑生长素类似物减轻动物，特别是人的疾病或其它疾病的方法。所述病症或疾病包括(但不局限于)糖尿病和与糖尿病相关的视网膜病、肝硬变和肝炎感染、出血性溃疡和胃肠道出血、胰炎、中枢神经系统疾病、内分泌紊乱、老年性疾呆、肢端肥大症及其它与体内产生不合适的量的生长激素有关的疾病，以及癌症、特别是其生长取决于或是受生长激素或抑生长素产生影响的癌症。由本发明所提供的抑生长素类似物的剂者因为具有较长的体内半衰期而给药较少的本发明化合物。本发明的各种含有抑生长素受体结合环肽的具体形式由一段氨基酸序列组成。本发明所使用的氨基酸一词意指包括天然的及其它形式的所有L-和D-氨基酸。含有本发明所提供的抑生长素受体结合肽的试剂包括(但不限于)下列用于说明的本发明肽的具体化的例子环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.K(∈-K)GC.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.CAcmGCAcm.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.CGC.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.CGC)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GC.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.GGC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.CGCE.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KKKKK(∈-K)GC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)KC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCKK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGC.Orn酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGC.Orn.DOrn..酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.K(∈-K)KCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCKK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KKC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KKCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCKKK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCRR.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCRK.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCRD.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.(∈-K)DCK.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGC.Orn.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCKDKD.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCKD.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCKDK.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.(∈-K)GCKKK.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)GCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)GCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCRK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKVC环(N-CH3)FYWDKT.Hcy环PYWDKV.Hcy环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(γ-Dab)GCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GRCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KRC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GKCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.RRC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCE.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGC.Apc.酰胺)环(N-CH3)S(Bn)YWDKV.Hcy环PYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FWDKVC(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FWDKT.Hcy(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.RKC.酰胺)环(N-CH3)S(Bn)YWDKV.Hcy(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GKCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KGGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KGGC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.RGGC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.SSC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.SSCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)DCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCD.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)GCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)RCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(GK(-CH2CO.)C.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCR.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GRC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCK.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GKC.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GRC.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KKC.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.CG.Dap.Dap.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)GCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GNCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)GCN.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGC.Dap.酰胺)环(Hyp.YWDKV.Hcy)环(Hyp.YWDKV.Hcy)(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(γ-Dab)KCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(γ-Dab)KCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)KCK.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.K.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CONH2)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2COOH)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GC.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)KCYRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)KCKRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCYRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)YRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)在本文中，规定把下面的氨基酸和氨基酸类似物用下列的缩略形式表示Ac是乙酰基；ma是巯基乙酸基；Aca是6-氨基己酸；Hcy是高半胱氨酸；Hyp是羟基脯氨酸；Hhc是同型高半胱氨酸(3-巯基丙基甘氨酸)；Pen是青霉胺；Mob是硫氢基保护基4-甲氧基苄基；Acm是硫氢基保护基乙酰氨基甲基；Aib是氨基异丁酸；Nal是2-萘茎丙氨酸；Ain是2-氨基茚满(aminoindan)-2-羧酸；Hly是高赖氨酸；Achxa是4-氨基-环己基丙氨酸；Amf是4-氨基甲基-苯丙氨酸；Aec是S-(2-氨基乙基)半胱氨酸；Apc是S-(3-氨基丙基)半胱氨酸；Aes是O-(2-氨基乙基)丝氨酸；Aps是O-(3-氨基丙基)丝氨酸；Abu是2-氨基丁酸；Nva是正缬氨酸；FD是苯丙氨酸；WD是D-色氨酸；YD是D-酪氨酸；Cpa是L-(4-氯苯基)丙氨酸；Thp是4-氨基-四氢(噻喃-4-羧酸；D-Nal是D-2-萘基丙氨酸；Dpg是二丙基甘氨酸；而Nle是正亮氨酸。所有天然氨基酸都是用标准的缩写方法缩写的[缩写方法可从G.Zubay，“生物化学”(Biochemistry)(第2版)中查到，1988(McMillanPublishingNewYork)P.33]。为说明本发明，天然氨基酸被称为亲脂性(丙氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸、色氨酸和缬氨酸、以及半胱氨酸的S-烷基化衍生物)、亲水性(天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、丝氨酸)、酸性(谷氨酸和天冬氨酸)、碱性(精氨酸、组氨酸和赖氨酸)。T(CH7OH)代表苏氨醇(threoninol)残基，其中，这种氨基酸的羧基被还原成伯醇，利用Neugebauer等的方法[1990，“肽第11次美国肽专题讨论会会刊”(PeptidesProceedingsofthe11thAmericanPeptideSymposium)PP.1020-21]将其结合到肽里。规定用∈-K表示由一个赖氨酸残基的侧链上的∈-氨基形成的共价键。δ-Orn表示一个乌氨酸残基，其中，δ-氨基而不是通常的α-氨基与相邻氨基酸的羧基共价连接，形成肽键。γ-Dab表示一个2，4-二氨基丁酸残基，其中γ-氨基与相邻氨基酸的羧基共价连接形成肽键。β-Dap表示一个1，3-二氨基丙酸残基，其中，β-氨基与相邻氨基酸的羧基共价连接，形成肽键。(DMME)是双-马来酰亚胺基甲基醚；(BSME)是双-琥珀酰亚胺基甲基醚；而(DTPA)是二亚乙基三胺五乙酸。Hcy(烷基)是高半胱氨酸，S-烷基化基团用括号示出。S(Bn)是丝氨酸残基，其中，侧链羟基氧包括一个苄基醚键。在本文中是用划底线的惯用方法表示原子间和原子团间的共价键，如导致产生本发明的环肽的氨基末端和羧基末端，或者用类似方法表示一个半胱氨酸残基或其衍生物的侧链硫原子与一个氨基末端酰基或其它残基之间的共价键，这些表示方法能够为本领域技术人员所理解。这里所使用的“环”(oyclo)一词是指通过在肽的氨基末端取代或未取代的氨基的原子与羧基末端的原子之间形成共价键的方式而使该肽环化。为说明本发明，“聚(N-羧基烷基)胺”是指诸如次氮基三乙酸、亚氨二乙酸、乙二胺四乙酸(EDTA)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)之类的一系列化合物。为说明本发明，“多氧阴离子”(polyoxyanion)一词包括硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、磷酸酯及类似化合物。本发明抑生长素类似物肽可以在体外化学合成。本发明的肽通常可以便利地在一台肽合成仪上制备。在体外化学合成本发明的肽时，采用本领域技术人员熟知的技术将放射标记结合部分与该肽共价连接在一起。这种肽在其合成期间同放射标记结合部分的共价连接是便利的，因为共价键特异位点可以被确定。由本发明所提供的显影剂可用于显示诸如肾脏之类的器官，以便诊断这些器官里的病症，并可用于显示肿瘤，特别是胃肠道瘤、骨髓瘤、小细胞肺癌及其它APUD瘤，内分泌肿瘤，如髓质甲状腺癌和垂体瘤、脑瘤，如脑膜和星形细胞瘤，以及前列腺瘤、乳腺瘤、结肠瘤和卵巢瘤。按照本发明，所述放射标记的肽制剂是以单一的可注射剂量单位给药。由本发明所提供的放射标记的肽制剂可以在任何用于静脉注射的常规介质中，如在盐水介质或血浆介质中经静脉给药。通常，给药的单位剂量的放射活性约为0.01～100mCi，优选为1～20mCi。以单位剂量形式注射的溶液约为0.01～10mL。在静脉给药后几分钟之内可发生体内显影。不过，如果需要，还可以在给患者注射放射标记的肽之后数小时甚至更长时间内进行显影。在大多数情况下，将有足够量的给药剂量在大约0.1小时内聚积在待显影的部位，以便进行闪烁照相。所有用于诊断目的的常规闪烁照相方法都可用于本发明。本发明放射标记的具体物质还可在外科手术期间用作鉴定抑生长素受体表面肿瘤组织的外科指示物。在这种放射性同位素指示外科中，恶性肿瘤组织会变得能被外科医师识别，并在非常规外科手术中被切除，否则它们是看不见的。临床上还可将本发明的抑生长素受体结合环肽用作外科治疗剂，以促进某些类型肿瘤、特别是表达抑生长素受体的肿瘤的消退。本发明的抑生长素类似物环肽还可用于减少激素的过多分泌，这种激素的过多分泌通常与某些癌症相伴，如APUD瘤。本发明的肽在用作治疗剂时，可通过任何当途径给药，包括静脉、皮下、肌内注射或经口服用，并可存在于任何可以药用的载体中，剂量范围为约0.1～49mg/公斤体重/日。本发明还提供了用碘的细胞毒性放射性同位素，如碘-125和碘-131放射标记的肽，可将其用于上述某些肿瘤的放射治疗。为此，可将大约10～200mCi的放射同位素经任何合适的临床途径给药，特别是通过静脉注射的方法给药。在下面的实施例中将对制备及标记本发明化合物的方法做更完整的说明。这些实施例对上述方法的某些方面和有益效果进行了说明。并且仅是说明性的，而非限制性的。实施例1固相肽合成在一台AppliedBiosystemMode1431A合成仪上以0.25毫摩尔(mmole)的规模进行固相肽合成(SPPS)，合成时采用与二环己基碳化二亚胺/羟基苯并三唑或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟代磷酸酯/羟基苯并三唑(HBTU/HOBT)偶联的9-芴甲氧羰基(Fmoc)氨基末端保护基，并将P-羟甲基苯氧基甲基-聚苯乙烯(HMP)树脂或SarinTM树脂用于羧基末端酸或将Rink酰胺树脂用于羧基末端酰胺。以适当方式合成以下氨基酸衍生物。高半胱氨酸可通过对L-高半胱氨酸内酯的碱性水解制备，或是通过在液态氨中用金属钠还原L-高胱氨酸而制备。恰当使用Neugebauer等的方法[1990，“肽第11次美国肽专题讨论会会刊”(PeptidesProceedingsofthe11thAmericanPeptideSymposium)PP.1020-21]将苏氨醇残基引入本发明的肽中，其中，该氨基酸上的羧基被还原成伯醇。Fmoc.Hcy(Trt)和Fmoc.Pen(Trt)是按照Atherton等披露的方法[1989，“固相肽合成”(SolidPhasePeptideSyathesis)，IRL出版Oxford]制备的先用三苯甲醇在三氟乙酸中对适当氨基酸进行三苯甲基化作用，接着进行Fmoc衍生作用。Fmoc同型高半胱氨酸(Trt)是这样制备的用甲硼烷-THF还原N，N-双-丁氧羰基-谷氨酸-α-甲酯，接着进行甲磺酰基化作用，并与三苯甲基硫醇盐反应，然后在乙酸中用BF3OEt2除去丁氧羰基，再按照上述方法进行Fmoc衍生作用。通过用亚硝酸钠处理苯丙氨酸制备α-溴-β-苯基丙酸(在用或不用NaBr饱和的水和TFA溶液里)，接着通过蒸馏回收纯产物。在合适处，可引入2-氯乙酰基、2-溴乙酰基和2-溴-3-苯丙酰基，或是在固相肽合成法(SPPS)中将适当的2-卤酸用作最后偶联的残基，或是用2-卤酸/二异丙基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺/N-用基吡咯烷酮(NMP)或2-卤酸酐/二异丙基乙胺/NMP处理与树脂结合的肽的N-末端游离氨基酸。在合适处，在pH10条件下，让含有硫基的肽与含有氯乙酰基的、硫基保护的99m锝(Tc-99m)配合部分在室温下反应0.5～4小时，随后用乙酸进行酸化作用，并蒸发该溶液，得到相应的肽-硫化物加合物。用所述常规方法进行脱保护和纯化，以产生螯合剂-肽共轭物。在合适时，可以这样制备BSME加合物让含单硫基的肽[在二甲基甲酰胺(DMF)中配成5-50mg/mL的浓度，用N-甲基吗啉或N-乙基-吗啉缓冲至pH7，或用pH7～8的50mM磷酸钠缓冲液配制，该缓冲液中有选择地含有0.5mMEDTA或DMF或THF或乙腈]与预先溶解在乙腈中的0.5摩尔当量的BMME(双-马来酰亚胺基甲基醚)在室温下反应1-18小时。浓缩反应溶液，并通过高压液相层析(HPLC)纯化产物。在合适时，可以在有或没有1摩尔当量三乙醇胺的条件下，通过让含单硫基的肽(在DMF中将肽的浓度配成10～100mg/mL，用N-甲基吗啉或N-乙基吗啉缓冲至pH7，或用pH7-8的50mM磷酸钠配成浓度为5～50mg/mL的肽，该缓冲液中有选择地含有0.5mMEDTA或DMF或THF或乙腈)与预先溶解在乙腈或DMF中的0.33摩尔当量的TMEA[三(2-与来酰胺基乙基)胺]在室温下反应1～18小时，制备TSEA加合物。浓缩含有加合物的反应混合物，然后用HPLC法纯化该加合物。在合适时，可以用Bakker等的方法[1991，“生命科学”(LifeSci)491583-1591，该文献被收作本发明的参考]引入(DTPA)部分。在合适时，可将肽前体环化(在氨基和羧基末端之间)，通过让侧链保护的N-末端游离胺和C-末端游离酸经二苯基磷酸化叠氮反应而实现上述环化。用在二氯甲烷中配制的1％TFA溶液裂解与SarinTM树脂结合的肽，以得到上述被保护肽。在合适时，使被保护的肽前体在氨基末端与羧基末端之间环化，通过让侧链保护的氨基末端游离胺和羧基末端游离酸经二苯基磷酸化叠氮反应而实现上述环化。用常规方法裂解HMP或Rink酰胺树脂结合的产物，并用一种溶液对被保护的环肽进行脱保护，该溶液由比例为100∶5∶5∶2.5∶2的三氟乙酸(TFA)或TFA与二氯甲烷、选择性地含有水、苯硫基甲烷、乙基二硫酚和三乙基硅烷或三异丙基硅烷组成，反应室温下进行0.5-3小时。在合适时，可在三苯酚甲醇/TFA中进行再次S-三苯甲基化作用，并用丁氧酸酐[(Boc)2O]把N-Boc基团再次引入该肽。通过常规方法用一种溶液裂解树脂结合的产物，该溶液含有以100∶5∶5∶2.5∶2的比例制备的三氟乙酸或三氟乙酸和二氯甲烷、选择性地含有水、苯硫基甲烷、乙基二硫酚和三乙基硅烷，裂解反应在室温下进行0.3～3小时。通过初步高压液相层析(HPLC)纯化粗肽，使用WatersDeltaPakC18柱，并用由水配制的、经乙腈改性的0.1％的三氟乙酸(TFA)进行梯度洗脱。将乙腈从洗脱级分中蒸发掉，然后进行冰冻干燥。通过快速原子轰击质谱法(FABMS)或电喷射质谱法(ESMS)验证每种产物的身份。在下表中给出了所提供的合成抑生长素类似物，以及通过FABMS鉴定的这种合成方法的产物。表1</tables>氨基酸的单字母缩写方法见G.Zubay，“生物化学”(Biochemistry)(第二版)，1988(MacMillenPublishingNewYork)P33Ac是乙酰基；Acm＝乙酰氨基甲基；ma＝巯基乙酸基；Mob＝4-甲氧基苄基；Aca＝6-氨基己酸；Hyp＝羟脯氨酸；Hly＝高赖氨酸；Apc＝L-(S-(3-氨丙基)半胱氨酸；FD＝D-苯丙氨酸；WD＝D-色氨酸；YD＝D-酪氨酸；Cpa＝L-(4-氯苯基)丙氨酸；Thp＝4-氨基-四氢噻喃-4-羧酸；D-Nal＝D-2-萘丙氨酸；Dpg＝二丙基甘氨酸；Nle＝正亮氨酸；Hcy＝高半胱氨酸；Hhc＝同型高半胱氨酸；Pen＝青霉胺；Aib＝氨基异丁酸；Nal＝2-萘丙氨酸；D-Nal＝D-2-萘丙氨酸；Ain＝2-氨基茚满(aminoindan)-2-羧酸；Achxa＝4-氨基-环己基丙氨基；Amf＝4-氨甲基苯丙氨酸；Aec＝S-(2-氨乙基)半胱氨酸；Apc＝S-(3-氨丙基丙基半胱氨酸)；Aes＝O-(2-氨基乙基)丝氨酸；Aps＝O-(3-氨丙基)丝氨酸；Abu＝2-氨基丁酸；Nva＝正缬氨酸；T(CH2OH)＝苏氨醇(其中的羧酸部分已被还原成伯醇)；∈-K＝一种肽的一个赖氨酸残基，其中的肽键涉及该赖氨酸侧链上的∈-氨基，而不是α-氨基；δ-Om＝鸟氨酸残基，其中δ-氨基，而非通常的α-氨基与相邻氨基酸的羧基共价连接，形成肽键；γ-Dab＝2，4-二氨基丁酸残基，其中，γ-氨基与相邻氨基酸的羧基共价连接，形成肽键；β-Dap＝1，3-氨基丙酸残基，其中，β-氨基与相邻氨基酸的羧基共价连接，形成肽键；(BMME)＝双-马来酰亚胺基甲基醚；(BSME)＝双-琥珀酰亚胺基甲基醚；(DTPA)＝二亚乙基三胺五乙酸。实施例2抑制(125I-Tyr11)抑生长素-14与AR42J鼠胰瘤细胞膜的结合。通过检测抑生长素类似物抑制放射标记的抑生长素类似物与含有抑生长素受体的细胞膜结合的能力，检验了本发明各种抑生长素类似物在体外结合抑生长素受体的能力。在补充了10％胎牛血清(FBS)和8mM谷氨酰胺的达尔伯克氏必需基本培养基(DMEM)中培养鼠胰瘤细胞系AR42J，该细胞系能表达抑生长素受体，培养是在潮湿的含5％CO2空气中，在37℃温度下在T-形烧瓶中进行。收获的细胞在冷的50mMTris-Hcl缓冲液(pH7.4)中匀浆，然后在4℃下39,000g离心匀浆液10分钟。用缓冲液洗涤沉淀物一次，并将其再悬浮于冰冷的10mMThs-Hcl(pH7.4)溶液中。在30℃下将等量的上述细胞膜样品与(125I-Tyr11)抑生长素-14(终浓度为0.5nM，750,000cmp/mL，比浓度为2000Ci/mmol，Amersham，ArlingtonHeights，IL)和由50mM羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)(pH7.4)配制的终浓度为10-11～10-6M肽一起保温25分钟，该HEPES溶液中含有1％牛血清蛋白(BSA)、5mMMgCl2、抑肽酶(Trasylol)(200,000国际单位)、杆菌肽(0.02mg/mL)和苯甲基磺酰基氟化物(0.02mg/mL)。用多孔过滤器对该混合物进行过滤，让其通过经聚吖丙啶洗涤过的GC/F滤膜(Whatman，Maidstone，英格兰)，留在滤膜上的残余物用5mL冰冷的HEPES缓冲液洗涤3次。然后在一台γ计数器上对滤膜及滤膜洗液样品进行计数。在存在未标记的抑生长素-14的条件下，在200nM处检验非特异性结合。数据分析，包括对该数据的希尔作图提供了抑制常数[见Bylund和Yamamura，“受体结合方法”(Methodsofreceptorbinding)，“神经递质受体分析方法”(MethodsinNeurotransmitterreceptorAnalysis)；Yamamura等著，RavenPressNewYork，1990].结果见下表，数据表明，本发明的肽具有较高结合抑生长素受体的亲和力。表II</tables>实施例3鼠抑生长素受体(SSTR)表达肿瘤的定位和体内显影。由鼠肿瘤细胞表达的抑生长素受体的体内显影基本上按Bakker等所述的方法[1991，“生命科学”(LifeSciences)491593-1601]进行。通过肌内注射的方法把从冰冻的收获肿瘤糊(呈悬浮状，0.05～0.1mL/只动物)解冻的CA20948鼠胰肿瘤细胞植入六周龄Lewis鼠的右后股内。让肿瘤长至约0.5～2g，收获肿瘤，并用收获的肿瘤糊接种另一组天然Lewis鼠。以这种方式继代移种，以产生连续世代的长有肿瘤的动物。通常把第3～5代长有0.2～2g肿瘤的动物用于进行体内研究。为了研究放射示踪剂定位肿瘤的特异性，在注射放射示踪剂之前30分钟给选用的动物肌内注射SSTR-阻断剂量(4mg/kg)的octreotide(该方法已经Bakker等证实可降低111In-(DTPA)octreotide(DTPA为二乙撑三胺五乙酸)肿瘤40％的摄取力)。圈养第3～5代长有肿瘤的CA20948Lewis鼠，并经背部尾静脉注射剂量为0.15～0.20mCi放射标记的肽，它相当于在0.2～0.4mL的溶液里的3～8μg肽。在选定的时间通过颈脱位方式杀死上述动物，并进行选择尸体剖检。对收获的组织样品称重，并在一台γ-孔式计数器上对相当于注射剂量的样品进行计数。应当理解，以上说明是针对本发明的一些具体实施方案，与此相当的所改进或改变形式均在本发明的实质及由后面的权利要求所限定的范围内。权利要求1.一种组合物，该组合物含有一种具有如下结构式的抑生长素受体结合肽环(A4-B1B2B3B4-C4)其中，B1是D-或L-Phe、或D-或L-Tyr、或D-或L-Nal、或Ain或它们的取代衍生物；B2是D-或L-Trp或它们的取代衍生物；B3是UD-或L-Lys或Hly、Achxa、Amf、Aec、Apc、Aes、Aps或它们的取代衍生物；B4是Thr、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nle、Leu、Nva或Aib；C4是L-α-氨基酸，其中的侧链与氨基酸或氨基酸酰胺共价连接，或与单糖或含有2～大约10个糖残基的寡糖，或与多氧阴离子、硫醇、羟基、磺酰基或氨磺酰，或与含有2～大约25个氨基酸基的肽共价连接，其中，该肽的羧基末端为羧酸或酰胺；以及，A4是亲脂性D-氨基酸或亲脂性L-(α-N-烷基)氨基酸或L-脯氨酸或它们的取代衍生物；其中，所述肽是一种其氨基末端与羧基末端共价连接的环肽。2.如权利要求1的组合物，其特征在于所述C4侧链是通过选自下面的二价连接基团被共价连接的硫原子、氧原子、胺或取代胺，以及具有如下结构式的基团-HNO-、-CR2-CR2-、-CR2-O-、-CR2-S-、-CR2-C(O)-、-C(O)-CR2-、-O-CR2-、-S-CR2-、-NRC(O)-、-CR2-SO-、-SO-CR2-、-COO-、-NHSO2-、-SO2-NH-、-SC(O)-、-C(O)S-、-C≡C-、-CR＝CR-和-C(O)NR-，其中，每个R分别为一个H或低级烷基，两个成对的R基团可结合在一起形成低级亚烷基；上述基团共价连接到下述物质上氨基酸或氨基酸酰胺，或单糖或含有2～大约10个糖残基的寡糖，或多氧阴离子、硫醇、羟基、磺酰基或氨磺酰，或含有2～大约25个氨基酸残基的肽(其中，该肽的羧基末端为羧酸或酰胺)。3.如权利要求2的组合物，其特征在于所述的C4侧链是通过硫醚基共价连接到一个氨基酸或氨基酸酰胺、或一个包括2～大约25个氨基酸残基的肽上(其中，该肽的羧基末端是羧酸或酰胺)。4.如权利要求1的抑生长素受体结合肽，其特征在于B1是苯丙氨酸或酪氨酸，B2是D-色氨酸，B3是赖氨酸，而B4是苏氨酸或缬氨酸。5.一种组合物，该组合物含有一种具有如下结构式的抑生长素受体结合肽环(A4-B1B2B3B4-C4)其中B1是D-或L-Phe、或D-或L-Tyr、或D-或L-Nal、或Ain或它们的取代衍生物；B2是D-或L-Trp或它们的取代衍生物；B3是D-或L-Lys或Hly、Achxa、Amf、Aec、Apc、Aes、Aps或它们的取代衍生物；B4是Thr、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nle、Leu、Nva或Aib；A4是亲脂性D-氨基酸或亲脂性L-(α-N-烷基)氨基酸或L-脯氨酸或它们的取代衍生物；C4是L-α-氨基酸；其中的侧链为-(CH2)nSR1其中，n是1-4的一个整数，而R1是H、低级烷基、取代烷基、羟烷基或烷氧基烷基；其中，所述肽是一种其氨基末端与羧基末端共价连接的环肽。6.如权利要求5的组合物，其特征在于所述R1是-CH2COR2，这里的R2是氨基酸或氨基酸酰胺或含有2～大约25个氨基酸残基的肽(其中，该肽的羧基末端是羧酸或酰胺)。7.如权利要求6的抑生长素受体结合肽，其特征在于B1是苯丙氨酸或酪氨酸，B2是D-色氨酸，B3是赖氨酸，而B4是苏氨酸或缬氨酸。8.一种组合物，该组合物含有一种具有如下结构式的抑生长素受体结合肽[环(A4-B1B2B3B4-C4)]m其中，B1是D-或L-Phe、或D-或L-Tyr、或D-或L-Nal、或Ain或它们的取代衍生物；B2是D-或L-Trp或它们的取代衍生物；B3是D-或L-Lys或Hly、Achxa、Amf、Aec、Apc、Aes、Aps或它们的取代衍生物；B4是Thr、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nle、Leu、Nva或Aib；A4是亲脂性D-氨基酸或亲脂性L-(α-N-烷基)氨基酸或L-脯氨酸或它们的取代衍生物；C4是L-α-氨基酸，其中，其侧链为-(CH2)nSR2，其中n是1-4的一个整数，而R2是共价地连接两个抑生长素受体结合肽的键，或者R2为多价连接部分，它共价连接着2～大约6个抑生长素受体结合肽，形成一种多聚体多价抑生长素受体结合剂；m是2-6的一个整数；其中，每个肽都是其氨基末端与羧基末端共价连接的环肽。9.如权利要求8的抑生长素受体结合肽，其特征在于B1是苯丙氨酸或酪氨酸，B2是D-色氨酸，B3是赖氨酸，而B4是苏氨酸或缬氨酸。10.如权利要求9的抑生长素受体结合肽，其特征在于所述多价连接部分是双-琥珀酰亚胺基甲基醚、4-(2，2-二甲基乙酰基)苯甲酸、N-(2-(N′，N′，-双(2-琥珀酰亚氨基-乙基)氨基乙基))-N6，N9-双-(2-甲基-2-巯基-丙基)-6，9-二氮杂壬酰胺三(琥珀酰亚胺酰乙基)胺、双-琥珀酰亚胺基己烷、4-(O-CH2CO-Gly-Gly-Cys酰胺)-2-甲基苯基·乙基酮、三(乙酰氨基乙基)胺、双-乙酰氨基甲基醚，双-乙酰氨基乙基醚、α，∈-双-乙酰基赖氨酸、赖氨酸和1，8-双-乙酰氨基-3，6-二噁辛烷、或其衍生物。11.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的组合物，其被碘的放射性同位素标记过。12.如权利要求11的组合物，其特征在于所述碘的放射性同位素是I-125和I-131。13.一种药用组合物，该组合物含有如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的组合物和可以药用的载体或赋形剂。14.一种方法，该方法进行放射性同位素指示的外科手术，或使用权利要求11的药用组合物进行放射诊断或放射治疗。15.如权利要求1、2、5或8的组合物，其特征在于所述抑生长素受体结合肽是在体外化学合成的。16.如权利要求15的组合物，其特征在于所述抑生长素受体结合肽是通过固相肽合成法合成的。17.一种减轻动物的与抑生长素有关的疾病的方法，该方法包括向动物给药治疗有效剂量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的抑生长素受体结合肽。18.如权利要求17的方法，其特征在于所述动物是人。19.一种组合物，该组合物含有权利要求1的肽，该肽选自具有如下结构式的抑生长素受体结合肽环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.K(∈-K)GC.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.CAcmGCAcm.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.CGC.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.CGC)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GC.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.GGC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.CGCE.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KKKKK(∈-K)GC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)KC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCKK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGC.Orn酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGC.Orn.DOrn..酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.K(∈-K)KCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCKK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KKC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KKCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCKKK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCRR.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCRK.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCRD.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.(∈-K)DCK.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGC.Orn.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCKDKD.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCKD.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.GGCKDK.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.HcyCH2CO.(∈-K)GCKKK.酰胺环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)GCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)GCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCRK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKVC环(N-CH3)FYWDKT.Hcy环PYWDKV.Hcy环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(γ-Dab)GCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GRCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KRC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GKCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.RRC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCE.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCApc.酰胺)环(N-CH3)S(Bn)YWDKV.Hcy环PYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FWDKVC(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FWDKT.Hcy(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.RKC.酰胺)环(N-CH3)S(Bn)YWDKV.Hcy(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GKCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KGGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KGGC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.RGGC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.SSC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.SSCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)DCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCD.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)GCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)RCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(GK(-CH2CO.)C.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCR.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GRC.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGCK.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GKC.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GRC.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KKC.酸)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.CG.Dap.Dap.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)GCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GNCR.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)GCN.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GGC.Dap.酰胺)环(Hyp.YWDKV.Hcy)环(Hyp.YWDKV.Hcy)(CH2CO.GGCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(γ-Dab)KCK.酰胺)环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(γ-Dab)KCR.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.K.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CONH2)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2COOH)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GC.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)KCYRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)KCKRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)GCYRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)环(N-CH3)F.YWDKV.Hcy(CH2CO.(∈-K)YRALVDTLKFVTQAEGAK.酰胺)或环(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)KCK.酰胺)20.如权利要求1的组合物，其特征在于所述C4侧链与氨基酸、和氨基酸酰胺、或含有2～10个氨基酸的肽共价连接。全文摘要本发明涉及治疗的试剂和肽，包括放射治疗的试剂和肽，以及放射诊断的试剂和肽。具体地讲，本发明涉及抑生长素的环肽衍生物和类似物，以及用放射性同位素进行放射性标记的这种肽的具体形式，和将这种肽用于放射诊断及放射治疗的方法。文档编号A61K51/08GK1161698SQ95194920公开日1997年10月8日申请日期1995年7月20日优先权日1994年7月29日发明者理查德·T·迪恩,威廉·麦克布莱德,约翰·利斯特-詹姆斯申请人:迪亚太德公司