芳环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了具有GOAT抑制活性的化合物，其可用于预防或治疗肥胖症等等，并且具有优良的效果。本发明是式(I)所代表的化合物或其盐,其中每个符号如说明书所定义。
【专利说明】芳环化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有生长素释放肽ο-酰基转移酶（ghrelin o-acyltransferase,在 本说明书中，有时简写为GOAT)抑制活性的化合物，其可用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、 高脂血症、代谢性综合症、非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肌肉减少、食欲控制、洒精/麻醉品 依赖性、阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症、脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞、心脏病、一些类型的 肿瘤（例如，前列腺癌、乳腺癌等等），等等。
[0002] [发明背景]
[0003] 生长素释放肽（Ghrelin)是由28个氨基酸组成的生理活性物质，并且主要在胃中 产生。生长素释放肽（Ghrelin)包括活化型（酰基形式）和非活化型（脱酰基形式），将脂 肪酸添加到生长素释放肽（ghrelin)的3位的丝氨酸残基上（通过GOAT)，产生活化型[非 专利文献1]。通过GOAT添加到生长素释放肽（ghrelin)上的脂肪酸包括辛酸、癸酸等等。 活化型生长素释放肽（ghrelin)的靶向主要是在胃中的生长激素促泌素受体（GHSR)，并且 信号的活化促进食品摄入和降低能量消耗。因此，GOAT在控制食品摄入和能量代谢方面起 到关键作用。
[0004] 由于抑制GOAT而使活化型生长素释放肽（ghrelin)减少，能够促进能量消耗[非 专利文献2]，并且促进作为其能源的脂质的利用。促进这种系统性利用脂质，能够导致脂肪 组织的脂肪含量更低，并进一步降低脂肪组织的重量[非专利文献3]。也就是说，由于GOAT 抑制剂作用于能够使肥胖症形成因素（例如，过量的脂肪摄入）增加的周围环境，所以，它 可以用作治疗肥胖症的抗肥胖药物。此外，由于生长素释放肽（ghrelin)伴随肥胖患者体 重减轻治疗而提高，因此，GOAT抑制剂作为降低生长素释放肽（ghrelin)的药物可进一步 提供抗肥胖效果[非专利文献4]。此外，促进脂质的利用还可能改善脂质异常。此外，由于 它还可以具有糖类代谢改善效果[非专利文献5]，所以，预计GOAT抑制剂可有效用于预防 或抑制代谢失调，包括代谢综合症。
[0005] 抑制GOAT可提高非活化型中的脱酰基生长素释放肽（ghrelin)。这还可以在已 经敲除GOAT的遗传改变的动物中得到证实[非专利文献6]。由于脱酰基生长素释放肽 (ghrelin)通过β-淀粉样蛋白来抑制小神经胶质的活化，所以，预计它是阿尔茨海默氏疾 病的治疗药物[非专利文献7]。此外，由于脱酰基生长素释放肽（ghrelin)抑制神经细胞 死亡（由于低氧和低葡萄糖），所以，预计它是缺血性脑功能障碍的治疗药物，例如，脑血管 痴呆、脑中风、脑梗塞等等，以及神经变性疾病，例如，帕金森氏症等等[非专利文献8]。此 夕卜，还预计其具有心脏保护作用，包括抑制缺血性心脏疾病和心脏肥大[非专利文献9]。因 此，本发明的化合物具有作为代谢疾病的治疗药物的潜力，同时具有心脏保护作用。
[0006] 生长素释放肽（Ghrelin)还涉及优先控制机理，并且刺激奖赏物质（洒精、甜味 齐U、麻醉品等等）的消耗[非专利文献10]。因此，通过抑制GOAT来降低生长素释放肽 (ghrelin)是洒精依赖性[非专利文献11]、兴奋剂依赖性或麻醉品依赖性[非专利文献 12]的有效治疗方法。
[0007] 据报道，生长素释放肽（ghrelin)和其受体在增殖性肿瘤中表达，例如，前列腺癌 和乳腺癌[非专利文献13]。通过控制负责细胞增殖信号的生长素释放肽（ghrelin)，可以 显示出抗肿瘤效果。
[0008] 相应地，具有GOAT抑制活性的化合物尤其可用于预防或治疗新陈代谢病（例如， 肥胖症、代谢综合症、糖尿病等等）；治疗心血管疾病（例如，高血压[非专利文献14]、心力 衰竭等等）；治疗神经变性疾病（例如，阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症等等）、缺血性脑功 能障碍（例如，脑血管痴呆、脑中风、脑梗塞等等）、洒精/兴奋剂依赖性、麻醉品依赖性、增 殖性肿瘤，包括前列腺癌和乳腺癌。
[0009] W0 2008/001931 (专利文献1)已经报道了作为GPR40激动剂的下列化合物
[0010]
【权利要求】
1. 式（I)代表的化合物或其盐： 其中
环Ar1是任选进一步被1或2个选自下列的取代基取代的5或6元芳环：卤素原子、任 选取代的Ci_6烧基和任选取代的Ci_6烧氧基； 环Ar2是任选进一步取代的6元芳环；
.是单键或双键； L1是式-L1A-L1B-(其中L1A是任选取代的CH 2 ;L1B是0、S、SO、S02或任选取代的CH2)所 代表的基团、任选取代的-CH = CH-或-C = C-; L2和L4各自独立地是键或任选取代的(V3亚烷基； L3 是键、0、S、SO、S02 或 NR6 ; X 是 0、S、SO 或 S02 ; R1和R3各自独立地是卤素原子、任选取代的(V6烷基、任选取代的&_ 1(|烷氧基、任选取 代的氨基、任选取代的C3_1(l环烷基、或任选取代的含氮杂环基团，其中该含氮杂环基团通过 其氮原子与环Ar 1键合； R2是氢原子、卤素原子、任选取代的&_6烷基或任选取代的(V6烷氧基，或不存在； R4是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的&_6烷基、任选取代的羟基或-C0-R 7 ; R5 是-0R8A 或-NR8BR8C ; R6是氢原子或任选取代的(V6烷基； R7是任选取代的羟基、任选取代的氨基或任选取代的含氮杂环基团，其中该含氮杂环 基团通过其氮原子与-C0-键合； R8A是氢原子或任选取代的&_6烷基； R8B是氢原子、任选取代的(^6烷基或-S02-R9 ; R8e是氢原子或任选取代的Cm烷基，或 R8B和R8e任选与相邻的氮原子一起组合形成任选取代的环； R9是任选取代的(V6烷基。
2. 权利要求1的化合物或盐，其中L1是式-L1A-L1B-(其中每个符号如上所述）所代表 的基团， R1和R3各自独立地是卤素原子、任选取代的(^_6烷基、任选取代的(^ 1(|烷氧基或任选 取代的氨基。
3. 包含权利要求1的化合物或盐的药物。
4. 权利要求3的药物，其是生长素释放肽0-酰基转移酶抑制剂。
5. 权利要求3的药物，其是体重降低剂。
6. 权利要求3的药物，其是预防或治疗肥胖症的药物。
【文档编号】A61K31/381GK104254525SQ201380021676
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年2月22日 优先权日:2012年2月24日
【发明者】高仓信幸, 阪野义广, 寺尾嘉人, 落田温子, 森本幸惠, 北村周治, 远又庆英, 安间常雄, 生驹实, 枡田桂 申请人:武田药品工业株式会社