苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法
【专利摘要】本发明的目的是提供一种能够用作针对中枢神经系统疾病的更优异的治疗制剂的化合物。本发明提供了一种7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的二水合物，及其制备方法。
【专利说明】苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯并噻吩化合物或其盐的二水合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 具有一个（或多个）特定取代基的杂环化合物被认为是除具有D2多巴胺受体部 分激动活性Φ 2受体部分激动活性）、血清素5-HT2A受体拮抗活性（5-HT2A受体拮抗活性）， 以及a i肾上腺素受体拮抗活性（a i受体拮抗活性）（专利文献（PTL) 1)以外，具有血清素 摄取抑制活性（或者血清素再摄取抑制活性）的活性成分。该活性成分对中枢神经系统疾 病（特别是精神分裂症）具有广泛的治疗范围。
[0003] 在制药领域，需要开发根据需治疗的不同患者的病情严重性、患者的易感性，以及 其他因素的合适的药物制剂。尽管上述PTL1公开的杂环化合物被认为对神经疾病具有广 泛的治疗范围，但目前需要开发一种更有效的治疗制剂。
[0004] 引文列表
[0005] 专利文献
[0006] PTL 1 JP2006-316052A
【发明内容】
[0007] 技术问题
[0008] 本发明的一个目的是提供一种能够用作针对中枢神经系统疾病的更优异的治疗 制剂的化合物。
[0009] 技术方案
[0010] 本发明人为了开发针对中枢神经系统疾病的更优异的治疗制剂而进行了广泛的 研究。作为结果，发明人发现，在PTL1中公开的杂环化合物中，一种以苯并噻吩化合物或其 盐的二水合物形式的特定的苯并噻吩化合物（下文也指作"本发明的二水合物"）能够成为 所需的治疗制剂。本发明人进而发现，当所述本发明的二水合物作为用于治疗中枢神经系 统疾病的肌内注射剂使用时，其充当了高效的药理学活性物质。
[0011] 基于这个发现完成了本发明。本发明提供了一种式（I)所示的苯并噻吩化合物或 其盐的新的二水合物，其是水合物形式，并进一步提供了制备该二水合物的工业上有利的 方法。
[0012] 本发明提供了项目1至14所示的新的二水合物，其制备方法，以及包含有该二水 合物的苯并噻吩混合物（compound)。
[0013] 项目1. 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮 或其盐的二水合物。
[0014] 项目2.根据项目1所述的二水合物，其在通过单色镜利用九=i.54.I8A的铜辐射 测量的父射线粉末衍射图中，在8.1°、8.9°、15.1°、15.6°和24.4°的衍射角（2 0)处 有特征峰。
[0015] 项目3.根据项目1或2所述的二水合物，其在通过溴化钾压片法测量的红外吸收 光谱中，在 3509cm \2934cm \2812cm \ 1651cm \ 1626cm \ 1447cm \ 1223cm 1 和 839cm 1 处 有特征峰。
[0016] 项目4.根据项目1至3中任意一项所述的二水合物，其在拉曼光谱中，在 1497cm- 1、1376〇11-1、1323〇11-1、1311〇11-1、1287〇11- 1、1223〇11-1和781〇11-1处有特征峰。
[0017] 项目5.根据项目1至4中任意一项所述的二水合物，其含水量为6.5至8.8wt%。
[0018] 项目6.根据项目1至5中任意一项所述的二水合物，其1H-NMR波谱在以下处有 峰：
[0019] 1. 64ppm(tt，J = 7. 4Hz，J = 7. 4Hz，2H)，
[0020] 1. 80ppm(tt，J = 7. 0Hz，J = 7. 0Hz，2H)，
[0021] 2. 44ppm(t，J = 7. 5Hz，2H)，
[0022] 2. 62ppm (br，4H)，
[0023] 3. 06ppm (br，4H)，
[0024] 3. 32ppm (s，4H+H20)，
[0025] 4. 06ppm(t，J = 6. 5Hz，2H)，
[0026] 6. 29ppm(d，J = 9. 5Hz，1H)，
[0027] 6. 80ppm(d，J = 2. 5Hz，1H)，
[0028] 6. 80ppm(dd, J = 2. 5Hz, J = 9. 0Hz, 1H),
[0029] 6. 88ppm(d，J = 7. 5Hz，1H)，
[0030] 7. 27ppm (dd, J = 7. 8Hz, J = 7. 8Hz, 1H),
[0031] 7. 40ppm(dd，J = 0· 5Hz，J = 5. 5Hz，1H)，
[0032] 7. 55ppm(d，J = 9. 0Hz，1H)，
[0033] 7. 61ppm(d，J = 8. 0Hz，1H)，
[0034] 7. 69ppm(d，J = 5. 5Hz，1H)，
[0035] 7. 80ppm(d，J = 9. 5Hz，1H)，和
[0036] 11. 57ppm(s，1H)。
[0037] 项目7. -种制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹 啉-2-酮或其盐的二水合物的方法，
[0038] 该方法包括：
[0039] (1)混合选自乙酸和乳酸中的至少一种有机酸、乙醇-水混合溶液和7-[4-(4-苯 并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮以制备酸溶液；
[0040] (2)将步骤⑴得到的溶液冷却至5°C或更低；以及
[0041] (3)将步骤（2)中冷却了的溶液和碱混合以调节溶液的pH至7或更高。
[0042] 项目8.用根据项目7的方法得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基） 丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的二水合物。
[0043] 项目9.用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的苯并噻吩混合物（compound)， 该混合物包含根据项目1至6和8中任意一项所述的二水合物，以及7-[4-(4_苯并[b]噻 吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的无水物，并且在所述混合物中 所述二水合物的含量占60wt%或更高。
[0044] 项目10.用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病的方法，包括根据项目1至6和 8中任意一项所述的二水合物作为活性成分。
[0045] 项目11.根据项目10所述的方法，该方法用于预防或治疗中枢神经系统疾病的， 该疾病选自精神分裂症、治疗耐受的、顽固及慢性的精神分裂症、情绪紊乱、精神障碍、情感 障碍、双向障碍、躁狂症、抑郁症、内因性抑郁症、重型抑郁症、忧郁及治疗耐受型抑郁症、心 境恶劣障碍、循环型情感障碍、焦虑性障碍、躯体形式障碍、造作性障碍、分离性障碍、性功 能障碍、进食障碍、睡眠障碍、适应障碍、物质滥用障碍（substance-related disorder)、兴 趣缺失、谵妄、认知损害、伴随阿尔茨海默病的认知损害、帕金森病和其他神经变性疾病、认 知损害引起的痴呆行为和精神症状（BPSD)、精神分裂症中的认知损害、治疗耐受:的、顽固 或慢性的精神分裂症引起的认知损害、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、智力低下、孤独 症、图雷特综合症、抽动障碍、注意缺陷多动障碍、品行障碍，以及唐氏综合症。
[0046] 项目12. D2多巴胺受体部分激动剂和/或5-HT2A受体拮抗剂和/或血清素摄取抑 制剂和/或血清素再摄取抑制剂和/或a i受体拮抗剂，包含根据项目1至6和8中任意 一项所述的二水合物作为活性成分。
[0047] 项目13. -种药物组合物，包含根据项目1至6和8中任意一项所述的二水合物 以及药学上接受的载体。
[0048] 根据本发明的另一个实施方式，提供如下所述的苯并噻吩化合物的水合物。
[0049] 项目14. 一种7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹 啉-2-酮的水合物，其在通过单色镜利用λ =1.54181的铜辐射测量的X射线粉末衍射图 中，在7. 7°、9. 4°、11.8°、18. 9°和24. 0°的衍射角（2Θ)处具有特征峰。
[0050] 以下详细描述本发明的二水合物以及制备该二水合物的方法。
[0051] ?根据本发明的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物的制各方法
[0052] 在根据本发明的苯并噻吩化合物或其盐的二水合物中涉及的苯并噻吩化合物为 式⑴所示的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1Η-喹啉-2-酮。
[0053]
【权利要求】
1. 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的二 水合物。
2. 根据权利要求1所述的二水合物，其在通过单色镜利用λ=1.5418Α的铜辐射测量 的父射线粉末衍射图中，在8.1°、8.9°、15.1°、15.6°和24.4°的衍射角（2 0)处有特 征峰。
3. 根据权利要求1或2所述的二水合物，其在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱 中，在 3509011^2934011^2812011^1651011^1626011^1447011^12230^1 和 839CHT1 处有特 征峰。
4. 根据权利要求1至3任意一项所述的二水合物，其在拉曼光谱中，在1497cm' 1376011^1323011^1311011^1287011^12230^ 1 和 781CHT1 处有特征峰。
5. 根据权利要求1至4任意一项所述的二水合物，其含水量为6. 5至8. 8wt %。
6. 根据权利要求1至5任意一项所述的二水合物，其1H-NMR波谱在以下处有峰： 1. 64ppm(tt, J = 7. 4Hz, J = 7. 4Hz, 2H) > 1. 80ppm(tt, J = 7. 0Hz, J = 7. OHz, 2H) > 2. 44ppm(t, J = 7. 5Hz, 2H) > 2. 62ppm(br, 4H) > 3. 06ppm(br, 4H) > 3. 32ppm(s, 4H+H20)、 4. 06ppm(t, J = 6. 5Hz, 2H) > 6. 29ppm(d, J = 9. 5Hz, 1H)、 6. 80ppm(d, J = 2. 5Hz, 1H)、 6. 80ppm(dd, J = 2. 5Hz, J = 9. OHz, 1H) > 6. 88ppm(d, J = 7. 5Hz, 1H)、 7. 27ppm(dd, J = 7. 8Hz, J = 7. 8Hz, 1H)、 7. 40ppm(dd, J = 0. 5Hz, J = 5. 5Hz, 1H) > 7. 55ppm(d, J = 9. OHz, 1H)、 7. 61ppm(d, J = 8. OHz, 1H) > 7. 69ppm(d, J = 5. 5Hz, 1H)、 7. 80ppm(d, J = 9. 5Hz, 1H)，和 11. 57ppm(s，1H) 〇
7. -种制备7- [4- (4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮 或其盐的二水合物的方法， 所述方法包括： (1) 混合选自乙酸和乳酸中的至少一种有机酸、乙醇-水混合溶液和7-[4-(4_苯并 [b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮以制备酸溶液； (2) 将步骤⑴得到的溶液冷却至5°C或更低；以及 (3) 将步骤（2)中冷却了的溶液和碱混合以调节溶液的pH至7或更高。
8. 用根据权利要求7所述的方法得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基） 丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的二水合物。
9. 一种用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的苯并噻吩混合物，所述混合物包含根 据权利要求1至6和8任意一项所述的二水合物，以及7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌 嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的无水物，并且在所述混合物中所述二水合物 的含量占60wt%或更高。
10. -种用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病的方法，包括根据权利要求1至6和8 任意一项所述的二水合物作为活性成分。
11. 根据权利要求10所述的方法，该方法用于预防或治疗中枢神经系统疾病，所述疾 病选自精神分裂症、治疗耐受的、顽固及慢性的精神分裂症、情绪紊乱、精神障碍、情感障 碍、双向障碍、躁狂症、抑郁症、内因性抑郁症、重型抑郁症、忧郁及治疗耐受型抑郁症、心境 恶劣障碍、循环型情感障碍、焦虑性障碍、躯体形式障碍、造作性障碍、分离性障碍、性功能 障碍、进食障碍、睡眠障碍、适应障碍、物质滥用障碍、兴趣缺失、谵妄、认知损害、伴随阿尔 茨海默病的认知损害、帕金森病和其他神经变性疾病、认知损害引起的痴呆行为和精神症 状、精神分裂症中的认知损害、治疗耐受的、顽固或慢性的精神分裂症引起的认知损害、呕 吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、智力低下、孤独症、图雷特综合症、抽动障碍、注意缺陷多 动障碍、品行障碍，以及唐氏综合症。 12. D2多巴胺受体部分激动剂和/或5-HT2A受体拮抗剂和/或血清素摄取抑制剂和/ 或血清素再摄取抑制剂和/或a i受体拮抗剂，包含根据权利要求1至6和8任意一项所 述的二水合物作为活性成分。
13. -种药物组合物，包含根据权利要求1至6和8任意一项所述的二水合物以及药学 上接受的载体。
【文档编号】A61P25/00GK104254530SQ201380021622
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年4月23日 优先权日:2012年4月23日
【发明者】山下博司, 佐藤哲也, 箕轮卓也, 星加裕亮, 丰福秀一, 山口达也, 曾田正博, 河野秀儿, 中村贵之, 江藤亮平, 池渕巧真, 森山圭, 伊藤展明 申请人:大塚制药株式会社