磺酰胺类及其用途的制作方法

专利名称：磺酰胺类及其用途的制作方法
优先权的要求按照35USC§119(e)，本申请要求2004年9月27日提交的、序号为60/613,700的美国专利申请的优先权，其全部内容引入本文作为参考。
概要生长激素促分泌素受体(GHS-R)可调节很多生理学过程，包括生长激素(GH)释放、代谢和食欲。生长素释放肽是一种28个氨基酸肽，其是也被称作生长素释放肽受体的生长激素促分泌素受体(GHS-R)的内源性配体。生长素释放肽可刺激人类进食。除了调节进食外，生长素释放肽可通过激活GHS-R，特别是在促生长素组织中，而刺激GH分泌。因此，调节GHS-R活性的化合物，尤其适用于控制与GHS-R生理学有关的病症。
本发明涉及，尤其是，调节GHS-R的有效化合物和组合物，以及使用和制备该化合物的方法。该化合物的一些例子包括磺酰胺化合物，例如，杂芳基磺酰胺化合物如，联芳基、三芳基、和螺磺酰胺化合物，和具有多环部分的其它化合物。杂芳基化合物的例子包括三唑并-吡啶基化合物(例如，取代或未取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基化合物)。该化合物可用于治疗性应用，包括受治疗者(例如，哺乳动物、人、狗、猫、马)中病症、疾病或疾病症状的调节。该化合物包括有效的GHS-R拮抗剂。这类拮抗剂可用于，例如，减少受治疗者进食。
化合物，包括其立体异构体，可以小簇方式单独制备，或以组合方式产生结构多样的化合物库。
一方面，本发明特征在于式(I)的化合物
式(I)R1是氢、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基、环烷基、杂环基、杂环烷基、烷基、烯基、炔基，或R1可与R2或R3共同形成环；其各自任选被1至4个R6取代；k是键、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR3、NR3C(O)、S、SO、SO2、CR2＝CR2或C≡C；n是0-6，优选1-3；R2是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或R3可与R2、R4或R5共同形成环；其各自可任选被1-2个R6’取代；A是 x和y各自独立地是0-6；M是芳基、杂芳基、环基或杂环基，其各自任选被1至4个R9取代；R4和R5各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环基或杂环基，或R4和R5可共同形成杂环，或R4和R5可共同形成叠氮基部分，或R4和R5中的一个或两个可独立与R7a和R7b中的一个或两个连接，从而在与R4和R5相连的氮与R7a和R7b之间形成一个或多个桥，其中各桥含有1至5个碳；或R4和R5中的一个或两个可独立与R7a和R7b中的一个或两个连接，从而形成一个或多个包括与R4和R5相连的氮的杂环，或R4和R5中的一个或两个可独立与R3连接形成环，或R4和R5中的一个或两个可独立与R8连接形成环；其中各R4和R5任选独立地被1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、1-3个烷氧基、1-3个氧代、1-3个氨基、1-3个烷基氨基、1-3个二烷基氨基、1-3个腈或1-3个卤代烷基取代。
Xa是2至4个稠合的或螺环基、杂环基、芳基或杂芳基环；其各自任选被1至4个R10取代；各R6和R6’独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、NR3C(O)R2或SR2；R7a和R7b各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环基、环烷基或杂环基；或R7a和R7b中的一个或两个可独立与R4和R5中的一个或两个连接，从而在与R4和R5相连的氮与R7a和R7b之间形成一个或多个桥，其中各桥含有1至5个碳；或R7a和R7b中的一个或两个可独立与R4和R5中的一个或两个连接，从而形成一个或多个包括与R4和R5相连的氮的杂环，或R7a和R7b中的一个或两个可独立与R8连接形成环；其中各R7a和R7b可独立地任选被1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、1-3个烷氧基、1-3个氨基、1-3个烷基氨基、1-3个二烷基氨基、1-3个腈或1-3个卤代烷基取代；R8是氢或C1-C6烷基，或R8可与R4、R5、R7a或R7b连接形成环；R9是卤素、烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R2)2、C(O)N(R2)2、NR2C(O)R2、SR2；各R10独立地是烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、羰基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-NR11R11′、-CF3、-SOR12、-SO2R12、-OC(O)R11、-SO2NR12R12′、-(CH2)mR14或R15；其各自任选独立地被1-3个R16取代；R11和R11′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；R12和R12′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或环基、环烷基，或R12和R12′可共同被环化形成-(CH2)qX(CH2)s-；其中各R12和R12′可独立地任选被1至3个选自卤素、OR11、烷氧基、杂环烷基、-NR11C(O)NR11R11′、-C(O)NR11R11′、-NR11C(O)R11′、-CN、氧代、-NR11SO2R11′、-OC(O)R11、-SO2NR11R11′、-SOR13、-S(O)2R13、-COOH和-C(O)OR13的取代基取代；各R13独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自可任选被-(CH2)wOH取代；各R14独立地是烷氧基、烷氧羰基、-C(O)NR12R12′、-NR11R11′、-C(O)R12、-NR11C(O)NR11R11′或-N-杂芳基；各R15独立地是-(CH2)pN(R12)C(O)R12′、-(CH2)pCN、-(CH2)pN(R12)C(O)OR12′、-(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2R12、-(CH2)pSO2NR12R12′、-(CH2)pC(O)NR12R12′、-(CH2)pC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)R12、-(CH2)pOC(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2NR12R12′、-(CH2)pOR12、-(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH、-(CH2)pSOR12、-(CH2)pSO2R12、-(CH2)pNR11R11或-(CH2)pOCH2C(O)N(R12)(CH2)mOH；各R16独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-(CH2)pNR11C(O)NR11R11′、-(CH2)pC(O)NR11R11′、-(CH2)pNR11C(O)R11′、-CN、-(CH2)pNR11SO2R11′、-(CH2)pOC(O)R11、-(CH2)pSO2NR11R11′、-(CH2)pSOR13、-(CH2)pCOOH或-(CH2)pC(O)OR13；X是CR11R11’、O、S、S(O)、S(O)2或NR11；m是1至6的整数；p是0至5的整数；
q和s各自独立地是1至3的整数；并且w是0至5的整数。
在一些例子中，Xa包括下面式(II)中描述的部分； 式(II)其中Q1和Q2各自独立地是环基、杂环、芳基或杂芳基环，其中Q1可被1至4个R10取代且Q2可被1-4个选自R10和Q3的取代基取代；Q3是3-8元稠合的或螺环烷基、杂环、芳基或杂芳基环，其中Q3可任选被1-5个选自R10和Q4的取代基取代；并且Q4是3-8元稠合的或螺环烷基、杂环、芳基或杂芳基环，其中Q4可任选被1-5个R10取代；B是N或CR17；D是N或CR17；并且R17是H或键。
在一些例子中，Xa包括下面描述的结构



在各例子中，Xa任选被1至4个R10取代，其中该取代不限于碳原子，还可位于杂原子上，包括被描述为与氢结合的那些氮原子。
在一些例子中，Xa是 在各例子中，Xa任选被1至4个R10取代，其中该取代不限于碳原子，还可位于杂原子上，包括被描述为与氢结合的那些氮原子。
在一些实施方案中，R10是R15。
在一些实施方案中，R10是R15；并且R12是杂环基或烷基，任选被羟基或卤素取代。
在一些例子中，R15是(CH2)pC(O)OR12、(CH2)pOC(O)R12或(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH。
在一些例子中，R10是R15，并且R12和R12′独立地是氢、烷基或环烷基，其中该烷基或环烷基任选被-C(O)OR13或-C(O)NR11R11′取代，或R12和R12′可共同被环化形成-(CH2)qX(CH2)s-。
在一些例子中，R15是-(CH2)pN(R12)C(O)OR12′、-(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12′或(CH2)pOC(O)NR12R12′，其中R12和R12′独立地是氢或烷基，其中该烷基任选被-C(O)NR11R11′取代，其中R11和R511′独立地是氢或烷基。
在一些实施方案中，n是1；k是键或O；并且R1是芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，n是1；k是O；并且
R1是芳基烷基。
例如，R1可以是苯甲基。
在一些实施方案中，n是2；k是键；并且R1是芳基。
在一些实施方案中，R1和R3共同形成杂环。该杂环可被，例如，1-2个R6取代。
在一些实施方案中，R1和R2共同形成环。
在一些例子中；A是 例如，A可以是 或A可以是 其中R7a和R7b是H；x是1；并且y是0或1。
在一些实施方案中，A是CH2CH2或CH2CH2CH2；并且各R4和R5独立地是烷基，或R4和R5，结合在一起时，形成杂环。在一些实施方案中，R7a和R7b可各自是H。
在一些实施方案中，R7a或R7b中的至少一个与R4或R5中的至少一个形成包括与R4和R5相连的氮的杂环。
在一些实施方案中，R7a和R7b各自独立地是烷基；R4和R5各自独立地是氢或烷基；并且x和y各自独立地是0或1。
在一些实施方案中， 结合在一起是 在一些实施方案中， 结合在一起是 在一些实施方案中， 结合在一起是
在一些实施方案中， 结合在一起是 在一些实施方案中， 结合在一起是 在一些例子中，A是起适当定位氨基位置作用的间隔基。在一些例子中，A是环状烷基或直链烷基链。在其它例子中，A是芳基部分。
在一些例子中R1是芳基烷基、杂芳基烷基或芳烷氧基。
在一些例子中R2是H或CH3。
一方面，本发明特征在于具有式(I)结构或本文所述其它结构的化合物，并且该化合物与生长素释放肽竞争结合GHS-R。
另一方面，本发明特征在于具有式(I)的结构或本文所述其它结构的化合物，并且该化合物用于改变受治疗者的食欲或改变受治疗者的进食行为是有效的。
另一方面，本发明特征在于具有式(I)的结构或本文所述其它结构的化合物，并且该化合物用于调节白脂肪组织(WAT)中的抗性蛋白，瘦蛋白或脂连蛋白mRNA或调节血液中胰岛素、IGF-1、GH、皮质醇、甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇(例如，VLDL或HLDL粒子)或葡萄糖的水平是有效的。
另一方面，本发明特征在于具有式(I)的结构或本文所述其它结构的化合物，并且该化合物用于抑制赘生性细胞，例如，对生长素释放肽-敏感的赘生性病症或对GHS-R拮抗剂-敏感的赘生性病症的细胞的生长是有效的。
另一方面，本发明特征在于表1中所列的化合物。
另一方面，本发明特征在于调节(例如，拮抗、激动或逆向激动)GHS-R活性的有机化合物，该化合物具有小于700道尔顿的分子量，并且具有少于4个L-或D-氨基酸(例如，及其任意的盐)。例如，该化合物可以，在特定实施方案中，结合或以其它方式包括金属阳离子。
在一个实施方案中，该有机化合物包括杂芳基磺酰胺部分。在一个实施方案中，该化合物包括多环杂芳基(例如，联芳基或三芳基)磺酰胺部分。在一个实施方案中，该化合物所具有的分子量小于[D-Lys-3]-GHRP-6或H(2)N-D-arg-Pro-Lys-Pro-d-Phe-Gln-d-Trp-Phe-d-Trp-Leu-Leu-NH(2)(L-756,867)或在[D-Lys-3]-GHRP-6或L-756,867的2、1.5、1.4、1.2、1.1、0.8、0.6或0.5倍之内。
另一方面，本发明特征在于一种药物组合物，它包含本文所述化合物，例如，表1中所列的或上面所述的化合物，和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明特征在于一种降低受治疗者中GHS-R活性的方法。该方法包括给予受治疗者有效降低受治疗者中GHS-R活性的量的本文所述化合物。在一个实施方案中，该受治疗者是哺乳动物，例如，人、灵长类动物、狗、猫、赛马、纯种动物或农业哺乳动物。在一个实施方案中，受治疗者超重或肥胖。
在一个实施方案中，调节下列组织一个或多个中的GHS-R活性垂体、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、下丘脑、心脏、肺、胰腺、肠和脂肪组织。
另一方面，本发明特征在于一种方法，该方法包括使用已经确立的临床标准(例如，NIH Clinical Guidelines on the Identification andEvaluation，and Treatment of Overweight and Obesity inAdults”(1998))，鉴定受治疗者肥胖、有肥胖的危险、耐胰岛素或超重；并给予受治疗者有效减少重量或防止重量增加、减少脂肪含量、增加代谢活性、降低血液葡萄糖浓度、降低血液胰岛素浓度或增加胰岛素敏感性的量的本文所述化合物。
肥胖还可通过受治疗者的体重指数(BMI)定义，其是用于指示体重状态的工具，并且是身高与体重的度量。(见Garrow JS and WebsterJ.Quetelet′s index(W/H2)as a measure of fatness.InternationalJournal of Obesity 1985；9147-153.)。18.5或以下的BMI被认为体重过轻，18.5-24.9之间的BMI被认为是标准的，25.0-29.9之间的BMI被认为超重，30.0或更高的BMI被认为肥胖。BMI范围基于体重对疾病和死亡的影响。(见，World Health Organization.Physical statusThe use and interpretation of anthropometry.Geneva，SwitzerlandWorld Health Organization 1995.WHO Technical Report Series.)。随着BMI增加，某些疾病的危险也增加。
另一方面，本发明特征在于一种治疗患有与饮食过多和肥胖有关的Prader-Willi综合征的受治疗者的方法。Prader-Willi综合征是一种局限于染色体15的遗传疾病，其特征在于饮食过多、肥胖、张力减退、和轻度精神发育迟缓。(见，例如，Growth Hormone & IGFReseareh 13(2003)322-327；Growth Hormone & IGF Research 14(2004)1-15；The Journal of Clinical Endrocrinology & Metabolism88(1)174-178；The Journal of Clinical Endrocrinology & Metabolism88(5)2206-2212；The Journal of Clinical Endrocrinology &Metabolism 88(5)3573-3576；The Journal of Clinical Endrocrinology& Metabolism 87(12)5461-5464.)。该方法包括给予受治疗者本文所述的化合物，其量为有效维持或减少受治疗者体重、和/或减少受治疗者食欲、控制饮食过多继发的行为性失调、并降低与这些个体过度肥胖有关的发病和死亡的危险的量。与肥胖有关的死亡包括II型糖尿病、心血管疾病、和中风。在一些例子中，可通过DNA甲基化试验、微卫星试验、和/或患者的临床表型分析，鉴定患有与肥胖有关的Prader-Willi综合征的受治疗者。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防与胰岛素有关的病症，例如，糖尿病、视网膜病、神经病、肾病、和终末器官损害的方法。该方法包括给予受治疗者有效治疗或预防受治疗者耐胰岛素的量的本文所述化合物。
另一方面，本发明特征在于一种方法，该方法包括给予受治疗者有效降低受治疗者中GHS-R活性的量的本文所述化合物(例如，给予拮抗剂或逆激动剂)。在一个实施方案中，受治疗者被诊断患有选自癌症、糖尿病、神经学障碍、肥胖、与年龄-有关的病、赘生性病、非-赘生性病、心血管病、代谢病或皮肤病的疾病。
例如，口服或肠胃外，例如，通过注射等给予该化合物。在一个实施方案中，以多个时间间隔，例如，定期时间间隔给予该化合物。在一个实施方案中，该方法还包括监测受治疗者的GH或IGF-1活性、监测受治疗者由GHS-R调节的基因或蛋白(例如，抗性蛋白、瘦蛋白或脂连蛋白)或监测受治疗者的生长素释放肽、胰岛素、瘦蛋白和/或IGF-1的血液或血浆水平。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防疾病的方法，该疾病的特征在于超过需要或正常水平的生长素释放肽水平(例如，生长素释放肽水平升高，如Prader-Willi综合征)或GHS-R介导的信号水平。该方法包括给予受治疗者有效减弱、抑制或阻断受治疗者中GHS-R介导信号的量的本文所述化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防疾病的方法，该疾病的特征在于低于需要或正常水平的生长素释放肽水平或GHS-R介导的信号水平。该方法包括给予受治疗者有效增加受治疗者中GHS-R介导信号的量的本文所述化合物，例如，在下列组织一个或多个中垂体、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、小肠、和心脏。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防GHS-R敏感的赘生性疾病的方法。该方法包括给予受治疗者有效改善受治疗者中赘生性疾病(例如，抑制增殖、杀死细胞或降低或抑制赘生性细胞的生长或活性)的量的本文所述化合物。
另一方面，本发明特征在于一种调节受治疗者进食行为的方法。该方法包括给予受治疗者有效调节受治疗者进食行为，例如增加受治疗者食欲的量的本文所述化合物。在一个实施方案中，在进餐时间或可获得食物的时间之前(例如，之前至少0.5、1、2或4小时)给予该化合物。在相关方面，该方法包括给予受治疗者有效调节受治疗者进食行为，例如，减少受治疗者食欲的量的化合物。在一个实施方案中，在进餐时间或可获得食物的时间之前(例如，之前至少0.5、1、2或4小时)给予该化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防受治疗者赘生性疾病的方法。该方法包括确定该赘生性疾病是否由对生长素释放肽或GHS-R激动剂或对GHS-R拮抗剂敏感的细胞所介导，并选择本文所述GHS-R相互作用化合物；并给予受治疗者所选择的化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防神经变性障碍的方法。该方法包括给予受治疗者有效改善受治疗者神经变性障碍的量的本文所述化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防代谢紊乱的方法。该方法包括给予受治疗者有效改善受治疗者代谢紊乱的量的本文所述化合物。
另一方面，本发明特征在于一种治疗或预防心血管障碍的方法。该方法包括给予受治疗者有效改善受治疗者心血管病的量的本文所述化合物。
一方面，本发明包括一种治疗胃、肠(例如小肠或大肠)或十二指肠的障碍，或通常是通过消化系统(例如，胃或小肠)的转运受损的障碍的方法。该障碍可由，例如，对导致胃或小肠收缩的神经，如迷走神经的损害引起。此外，该障碍可以是慢性的或急性的。该障碍的治疗不受其原因的限制。在一些实施方案中，在手术后的患者中出现机能障碍，例如，其中手术介入导致胃或结肠运动性失调。在其它实施方案中，机能障碍与腹膜内或腹膜后感染、肠系膜局部缺血、动脉或静脉损伤、腹膜后或腹内血肿、腹内手术、肾或胸病或代谢紊乱(例如，血钾过少)有关。在一些实施方案中，机能障碍由于慢性病，如糖尿病而出现，其可导致对胃或肠的神经损害。障碍的代表性例子包括肠梗阻(例如，手术后肠梗阻)和胃轻瘫(例如在患有1型或2型糖尿病的受治疗者中出现的糖尿病性胃轻瘫)。
在其它实施方案中，式(I)化合物可用于治疗恶病质，特别是与癌症有关的恶病质。可将本文所述或所称的有效量的化合物给予遭受恶病质危险的受治疗者，用于恶病质的治疗或预防。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，它包含本文所述化合物；和给予该化合物治疗本文所述障碍，例如进食障碍、特征在于过量或不期望的GHS-R活性的代谢紊乱、心血管病、神经变性障碍、和与GH/IGF-1活性改变有关的障碍的用法说明。
另一方面，本发明特征在于一种试剂盒，它包含(1)本文所述化合物；和(2)一种或多种用于监测由GHS-R调节的一种或多种基因，例如抗性蛋白、瘦蛋白或脂连蛋白表达的试剂，或一种或多种用于监测代谢调节剂如生长素释放肽、胰岛素、IGF-1或瘦蛋白的血浆水平的试剂。
一方面，本发明特征在于一种调节受治疗者中IGF-1水平(例如循环IGF-1水平)的方法。该方法包括给予本文所述化合物。在一个实施方案中，以有效调节IGF-1水平(例如，增加或降低IGF-1水平)的量给予受治疗者本文所述的化合物。具体而言，认为拮抗剂用于降低IGF-1水平是有效的，而认为激动剂用于增加IGF-1水平是有效的。
一方面，本发明特征在于一种调节受治疗者中胰岛素水平(例如，循环胰岛素水平)的方法。该方法包括给予本文所述化合物。在一个实施方案中，以有效调节胰岛素水平(例如，增加或降低胰岛素水平)的量给予受治疗者本文所述的化合物。具体而言，认为拮抗剂用于降低胰岛素水平是有效的，而认为激动剂用于增加胰岛素水平是的效的。
一方面，本发明特征在于一种调节受治疗者中葡萄糖水平(例如，循环或血液葡萄糖水平)的方法。该方法包括给予本文所述的化合物。在一个实施方案中，以有效调节葡萄糖水平(例如，增加或降低葡萄糖水平)的量给予受治疗者本文所述的化合物。具体而言，认为激动剂用于增加葡萄糖水平是有效的，而认为拮抗剂用于降低葡萄糖水平是有效的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任意基团。术语“烷基”是指烃链，其可以是直连或支链，含有所示数目的碳原子。例如，C1-C10表示该基团中可具有1-10(含)个碳原子。术语“低级烷基”是指C1-C8烷基链。在没有任何数字标示的情况下，“烷基”是其中具有1至10(含端值)个碳原子的链(直链或支链)。术语“烷氧基”是指-O-烷基。术语“亚烷基”是指二价烷基(即，-R-)。术语“氨烷基”是指被氨基取代的烷基。术语“巯基”是指-SH基团。术语“硫代烷氧基”是指-S-烷基。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的可以是直连或支链的烃链。烯基部分含有所示数目的碳原子。例如，C2-C10表示其中可具有2-10(含)个碳原子的基团。术语“低级烯基”是指C2-C8烯基链。在没有任何数字表示的情况下，“烯基”是其中具有2-10(含)个碳原子的链(直连或支链)。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的可以是直连或支链的烃链。烯基部分含有所示数目的碳原子。例如，C2-C10表示其中可具有2-10(含)个碳原子的基团。术语“低级炔基”是指C2-C8炔基链。在没有任何数字表示的情况下，“炔基”是其中具有2-10(含)个碳原子的链(直连或支链)。
术语“芳基”是指6-碳单环的、10-碳双环的或14-碳三环的芳香环系统，其中各环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基等。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。术语“芳基烯基”是指被芳基取代的烯基。术语“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。
本文所用术语“环烷基”或“环基”包括具有3-12个碳，优选3-8个碳，并且更优选3-6个碳的饱和和部分不饱和的环状烃基，其中该环烷基可任选被取代。优选的环烷基包括，不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、和环辛基。
术语“杂芳基”是指芳香的5-8元单环的、8-12元双环的或11-14元三环的环系统，如果是单环的则具有1-3个杂原子，如果是双环的则具有1-6个杂原子，或如果是三环的则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果是单环的、双环的或三环的，则分别是碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)，其中各环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。杂芳基的例子包括吡啶基、呋喃基或呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、苯硫基或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基烯基”是指被杂芳基取代的烯基。术语“杂芳基炔基”是指被杂芳基取代的炔基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。
术语“杂环基”是指非芳香的5-8元单环的、8-12元双环的或11-14元三环的环系统，如果是单环的则具有1-3个杂原子，如果是双环的则具有1-6个杂原子，或如果是三环的则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果是单环的、双环的或三环的，则分别是碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)，其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基。
术语“磺酰基”是通过双键与两个氧原子相连的硫。“烷基磺酰基”是指被磺酰基取代的烷基。
术语“氨基酸”是指既含有氨基又含有羧基的分子。适宜的氨基酸包括，不限于，肽中发现的20种天然存在的氨基酸(例如，A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V(由一个字母的缩写词表示))以及通过有机合成或其它代谢途径制备的非天然存在的氨基酸的D-和L-异构体。
术语“氨基酸侧链”是指与天然存在氨基酸中的α-碳相连的二十个基团中的任意一个。例如，丙氨酸的氨基酸侧链是甲基，苯丙氨酸的氨基酸侧链是苯甲基，半胱氨酸的氨基酸侧链是硫代甲基，天门冬氨酸的氨基酸侧链是羧甲基，酪氨酸的氨基酸侧链是4-羟苯甲基等。
术语“取代基”是指在烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的任意原子上“被取代的”基团。本文所述任意部分均可被取代基进一步取代。适宜的取代基包括，不限于，卤素、羟基、巯基、氧代、硝基、卤代烷基、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷氧基、芳基氧基、氨基、烷氧羰基、酰氨基、羧基、烷磺酰基、烷基羰基、和氰基。
GHS-R可调节GH的分泌。GH本身是IGF-1产生的调节剂。因此，调节GHS-R活性的化合物，例如，本文所述化合物，可用于调节(例如，增加或降低)GH/IGF-1轴的活性。例如，GHS-R的激动剂可用于增加GH活性和/或IGF-1活性。GHS-R的拮抗剂可用于降低GH活性和/或IGF-1活性。本申请还参考USSN 10/656,530，其内容包括用途，本文所述化合物可用作，例如，GH/IGF-1轴的调节剂。
GH/IGF-1轴包括一系列胞外和胞内、具有作为下游靶的转录因子Forkhead信号组分。GH/IGF-1轴的主要组分可分为三类前-IGF-1、IGF-1、和后-IGF-1组分。“前-IGF-1组分”包括GH、GH-R、生长素释放肽、GHS-R、GHRH、GHRH-R、SST、和SST-R。“后-IGF-1组分”包括IGF-1-R和胞内的包括PI(3)激酶、PTEN磷酸酶、PI(3，4)P2、14-3-3蛋白、和PI(3，4，5)P3磷脂酰肌醇激酶、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，AKT-1、AKT-2或AKT-3)或Forkhead转录因子(如FOXO-1、FOXO-3或FOXO-4)的信号组分。“促生长素细胞轴信号途径组分”是指下列之一的蛋白(i)位于促生长素细胞中并调节由促生长素细胞引起的GH释放的蛋白，或(ii)直接与(i)类中蛋白结合的蛋白。(i)类的举例性促生长素细胞轴信号途径组分包括细胞表面受体如GHS-R、GHRH-R、和SST-R。(ii)类的举例性促生长素细胞轴信号途径组分包括GHRH、生长素释放肽、和SST。
通过改变GHS-R活性而调节GH水平的化合物可具有下游作用。例如，该化合物可改变(例如，增加或降低)IGF-1受体信号途径效应子的水平或活性。“IGF-1受体信号途径效应子”是指它的水平应IGF-1而直接被Forkhead转录因子调节的蛋白或其它生物分子。例如，编码该蛋白的基因的表达可由Forkhead转录因子如FOXO-1、FOXO-3a或FOXO-4直接调节。举例的IGF-1受体信号途径效应子可包括GADD45、PA26、含硒蛋白P、Whip1、细胞周期蛋白G2、和NIP3。
本文所用“GH/IGF-1轴的活性”是指该轴组分关于刺激GH分泌、增加IGF-1水平或增加IGF-1受体信号能力的净效果。因此，“向下调节GH/IGF-1轴”是指调节一种或多种组分，以致减少下列中的一种或多种，例如，降低的GH、降低的IGF-1或降低的IGF-1受体信号。例如，在一些情况下，维持了GH水平但抑制了其作用；因此IGF-1水平降低，而没有降低GH水平。在一些情况下，GH和IGF-1水平均降低。
特定蛋白的“拮抗剂”包括在蛋白水平上，直接结合或修饰目标组分，从而例如通过竞争性或非-竞争性抑制、去稳定、破坏、清除或其它方式降低目标组分活性的化合物。例如，降低的活性可包括应答内源性配体的能力降低。例如，GHS-R拮抗剂可降低GHS-R应答生长素释放肽的能力。
特定蛋白的“激动剂”包括在蛋白水平上，直接结合或修饰目标组分，从而例如通过活化、稳定化、改变分布或其它方式增加目标组分活性的化合物。
特定蛋白的“逆激动剂”包括在蛋白水平上，通过结合该蛋白的非活性形式(其可推动平衡远离该蛋白活性构象的形成)，和/或使其稳定而引起该蛋白(例如，受体)的构成活性，以及消极的固有活性被抑制的化合物。
通常，受体以活性(Ra)和非活性(Ri)构象存在。影响该受体的特定化合物可改变Ra与Ri的比(Ra/Ri)。例如，完全激动剂可增加Ra/Ri比并可引起“最大的”，饱和作用。部分激动剂，当与该受体结合时，产生低于由完全激动剂(例如，内源性激动剂)所引起的应答。因此，部分激动剂的Ra/Ri低于完全激动剂的Ra/Ri。然而，部分激动剂的效价可能高于或低于完全激动剂的效价。
比生长素释放肽更低程度地激动GHS-R的特定化合物可作为拮抗剂以及激动剂在测定中发挥作用。这些化合物拮抗生长素释放肽所致GHS-R的活化，这是因为它们可防止生长素释放肽-受体相互作用的完全作用。然而，该化合物还，独立地，激活一些受体活性，通常低于相应量的生长素释放肽。这类化合物可被称作“GHS-R的部分激动剂”。
具有“正常”GH水平的受治疗者是使用葡萄糖耐受性试验回到正常结果的受治疗者，在该试验中摄取葡萄糖并通过酶联-免疫吸附测定法(ELISA)、放射性免疫测定法(RIA)或多克隆免疫测定法测量GH的血液水平。该试验的正常结果的特征是口服葡萄糖负荷的1-2小时内，低于1ng/mL的GH。然而，具有过量GH的受治疗者的GH水平，就像在患有肢端肥大症的受治疗者中，在摄取葡萄糖之后，可不降至低于1ng/mL。因为GH水平每隔20-30分钟发生振动且水平根据一天的时间、应激水平、运动等而变化，所以测定GH水平是否过量的标准方法是给予葡萄糖。该方法使GH标准化且不太受GH波动、年龄、性别或其它因素影响。可选择性地或作为证明，因为在肢端肥大个体中IGF-1水平恒定增加，因此可测量IGF-1水平并与年龄和性别相匹配的正常对照进行比较。
术语“GH/IGF-1轴活性的指示器”是指GH/IGF-1轴的可检测性质，其是该轴活性的表示。举例性质包括循环GH浓度、循环IGF-1浓度、GH脉冲频率、GH脉冲幅度、应答葡萄糖的GH浓度、IGF-1受体磷酸化、和IGF-1受体底物磷酸化。调节GHS-R活性的化合物可改变GH/IGF-1轴活性的一个或多个指示器。
缩写词GH，生长激素；GH-R，生长激素受体；IGF，胰岛素-样生长因子；GHRH，GH释放激素；GHRH-R，GH释放激素受体；GHS，GH促分泌素；GHS-R，GH促分泌素受体；SST，促生长素抑制素；SST-R，促生长素抑制素受体；PI，磷酸肌醇；AGRP，野灰蛋白相关蛋白；ARC，弓形核；ICV，第三脑室内(ly)；NPY，神经肽Y；WAT，白脂肪组织；Bn，苄基；Boc，t丁氧羰基；Cbz，苄氧羰基；DCM，二氯甲烷；DIPEA，二异丙基乙胺；DMF，二甲基甲酰胺；EDC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc，乙酸乙酯；h，小时；HOBT，羟基苯并三唑；Ms，甲磺酰基；Prep LC，制备型高压液相色谱法；RT，室温；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃。
在下面的描述中提供本发明一个或多个实施方案的详细内容。根据说明书和权利要求，本发明的其它特征、目的、和优点是显而易见的。
详细描述本文所述化合物可用于多种目的，例如，治疗性目的。许多化合物均可拮抗GHS-R活性并可用于降低受治疗者中的GHS-R活性。还有其它化合物可激动GHS-R并可用于增加受治疗者中的GHS-R活性。一些已经公开的化合物还可通过调节细胞组分，而不是GHS-R的活性而提供有效的生物学作用。
本发明的代表性化合物在下面的表1中描述。其它举例的化合物落在概述中或本文别处描述的范围之内。
表1举例的GHS-R调节性化合物
调节GHS-R的代表性化合物包括式(I)的化合物，其中所有变量如本文中所描述。
式(I)可选择A和R4和R5从而改变与GHS-R相互作用的化合物的类型。例如，在一些情况中，R4和R5都是氢，该化合物是GHS-R的激动剂。在其它情况中，R4和R5独立都是烷基，该化合物是GHS-R拮抗剂。
本发明的其它方面涉及一种组合物，它含有本文所述任意式的化合物和药学上可接受的载体；或含有本文所述任意式的化合物、其它治疗性化合物(例如，抗-高血压的化合物或降低胆固醇的化合物)、和药学上可接受的载体；或含有本文所述任意式的化合物、其它治疗性化合物、和药学上可接受的载体。
本发明预想的取代基和变量的组合仅仅是导致稳定化合物形成的那些。本文所用术语“稳定的”涉及所具有的稳定性足以允许制备且其可使化合物完整性维持一段足够长的时间，从而可用于本文所述目的(例如，治疗性或预防性给予受治疗者)的化合物。
生长素释放肽受体-调节性化合物的合成正如本领域技术人员可以认识到的，合成本文所述式的化合物的方法对本领域普通技术人员而言是显而易见的。例如，可使用WO2004/021984、2004年4月2日提交的美国专利申请No.60/559,166和2003年11月4日提交的美国专利申请No.60/517,058中描述的方法，合成本文所述的化合物，其中每篇的内容均整体引入本文作为参考。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法学(保护和脱保护)是本领域已知的且包括，例如，R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，JohnWiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1995)，及其后来版本中描述的那些。
此外，本文公开的化合物可在固体支持物上或使用固相肽合成制备。
术语“固体支持物”是指化合物与其相连，从而有助于化合物的鉴定、分离、纯化或化学反应选择性的材料。这类材料是本领域已知的且包括，例如，珠子、小丸、圆盘、纤维、凝胶或粒子如纤维素珠、带孔-玻璃珠、硅胶、任选与二乙烯基苯交联且任选与聚乙二醇接枝的聚苯乙烯珠、聚-丙烯酰胺珠、乳胶珠、任选与N，N′-双-丙烯酰基乙二胺交联的二甲基丙烯酰胺珠、涂覆疏水聚合物的玻璃粒子、和具有刚性或半-刚性表面的材料。该固体支持物任选具有官能团如氨基、羟基、羧基或卤素基团，(见，Obrecht，D.和Villalgrodo，J.M.，Solid-SupportedCombinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-WeightCompound Libraries，Pergamon-Elsevier Science Limited(1998))，并且包括可用于技术如“分离和混合”或“平行”合成技术、固相和液相技术、和编码技术(见，例如，Czarnik，A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.，(1997)1，60)中的那些。
术语“固相肽”是指与树脂(例如，固体支持物)化学键合的氨基酸。树脂通常可商购(例如，从SigmaAldrich)。树脂的一些例子包括Rink-树脂、Tentagel S RAM、MBHA、和BHA-树脂。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心且因此以外消旋体和外消旋混合物、单一的对映异构体、单独的非对映异构体和非对映异构混合物的形式存在。这些化合物的所有这类异构体形式均清楚地包括在本发明中。本发明的化合物还可以多种互变异构的形式提出，在这种情况下，本发明清楚地包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如，环系统的烷基化可导致在多个位点烷基化，本发明清楚地包括所有这类反应产物)。这类化合物的所有这种异构体形式均清楚地包括在本发明中。本文所述化合物的所有晶形均包括在本发明中。
如本文所用，本发明的化合物，包括本文所述式的化合物，被定义为包括其药学上可接受的衍生物或前体药物。“药学上可接受的衍生物或前体药物”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物(例如，酰胺的酰胺化物酯)，其，在给予接受者后，能够(直接或间接)提供本发明的化合物。特别有利的衍生物和前体药物是当把这类化合物给予哺乳动物时，可增加本发明化合物的生物利用度(例如，通过使口服给药的化合物更容易地被吸收到血液中)或其相对于母种类而提高母化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的递送的那些。优选的前体药物包括其中可提高水溶性或通过肠膜主动转运的基团悬挂于本文所述式结构上的衍生物。
本发明的化合物可通过附加适宜的官能度而被修饰，从而提高选择性生物性质。这类修饰是本领域已知的且包括增加向特定生物隔室(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许注射给药、改变代谢和改变排泄速率的那些。
本发明化合物药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机和有机酸和碱衍生的那些。适宜酸盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。从适宜碱衍生的盐包括碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和N-(烷基)4+盐。本发明还预期了本文公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水溶性或油溶性或可分散产物可通过这类季铵化获得。
评价化合物各种方法均可用于评价化合物调节GHS-R活性的能力。评价方法包括体外结合测定法、体外基于细胞的信号测定法，和体内方法。该评价方法可评价结合活性或GHS-R的活性下游，例如，GHS-R的信号活性下游如磷酸肌醇产生、Ca2+活动化或基因转录(例如，CREB-介导的基因转录)。
结合测定法。通常，可对化合物进行评价以确定它们是否结合GHS-R和它们是否与和GHS-R相互作用的一种或多种已知化合物竞争、和这种相互作用的程度。例如，可对化合物进行评价以确定它们是否与生长素释放肽、ipamorelin、L-692,400或L-692,492竞争。
一个举例的结合测定法如下以1×105个细胞/孔的密度培养表达GHS-R的COS-7细胞，从而在放射性配体约5-8％结合的范围内测定结合。例如，该细胞可表达编码GHS-R的内源性核酸或编码GHS-R的外源性核酸。可在转染后例如2天使用被编码GHS-R的外源性核酸转染的细胞。竞争结合实验在4℃下进行3小时，其中使用含25pM125I-生长素释放肽的0.5ml 50mM HEPES缓冲液，pH 7.4，其补充了1mM CaCl2，5mM MgCl2，和0.1％(w/v)牛血清白蛋白、40mg/ml杆菌肽。可根据在有1mM未标记的生长素释放肽存在条件下的结合，测定非-特异性结合。在0.5ml冰冷缓冲液中洗涤细胞两次，然后使用0.5-1ml溶解缓冲液(含8M尿素，2％NP40的3M乙酸)溶解。洗涤和溶解之后，计数结合放射性。测定可一式两份或一式三份进行，例如，提供统计学幂。
离解和抑制常数(Kd和Ki)的值可根据竞争结合实验，使用下列公式估计Kd＝IC50-L和Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中L是放射性配体的浓度。Bmax值可根据竞争结合实验，使用公式Bmax＝B0IC50/[配体]估计，其中B0是特异性结合的放射性配体。
基于细胞的活性测定法。例如，可评价化合物调节GHS-R的第二信使信号组分下游的蓄积的能力。例如，磷酸肌醇(IP)，作为哺乳动物细胞，例如，Cos-7细胞中Gq信号的结果。还可使用其它组织培养细胞、非洲蟾蜍卵母细胞和初级细胞。
磷脂酰肌醇转换测定法。转染后一天，使用含5μCi[3H]-肌-肌醇的1ml补充了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml庆大霉素/孔的培养基培养COS-7细胞24小时。然后在补充了140mM NaCl、5mM KCl、1mM MgSO4、1mM CaCl2、10mM葡萄糖、0.05％(w/v)牛血清的缓冲液20mM HEPES，pH 7.4中洗涤细胞两次；并在37℃下，在补充了10mM LiCl的0.5ml缓冲液中培养30分钟。就一些测定而言，以1U/ml浓度培养细胞与腺苷脱氨酶ADA(200U/mg，Boehringer Mannheim，德国)30分钟也是有用的。
37℃培养目标化合物45分钟之后，用10％冰冷高氯酸提取细胞并放置在冰上30分钟。用含KOH的HEPES缓冲液中和所得上清液，并按照所描述的在Bio-Rad AG 1-X8阴离子交换树脂上纯化[3H]-磷酸肌醇。测定可一式两份、一式三份等进行。
其它第二信使测定法。可进行评价的另一第二信使是Ca2+。Ca2+活动化可使用钙敏感性检测器，如水母发光蛋白或染料，例如FURA-2评价。在举例的测定法中，在表达GHS-R和水母发光蛋白的重组细胞中评价钙活动化。
基因表达测定法。使用pFA2-CREB和pFR-Luc报道质粒(PathDetectTMCREB trans-Reporting System，Stratagene)和编码GHS的核酸的混合物瞬时转染接种在96-孔平板中的HEK293细胞(30000个细胞/孔)。转染后一天，用目标化合物在100μl测定体积培养基中处理细胞5小时。处理之后，在低血清(2.5％)中培养细胞。培养期后，通过用PBS洗涤细胞两次并加入100μl萤光素酶测定试剂(LucLiteTM，Packard Bioscience)而终止测定。使用发光计如TopCounterTM(Packard Bioscience)测量发光(例如，作为相对光单位(RLU))达5秒。
其它基于转录的测定法可包括评价GHS-R调节的基因在表达GHS-R的初级细胞(例如，源于垂体、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、小肠和心脏的细胞)或表达GHS-R的重组细胞中的转录。mRNA水平可通过任意方法，例如微阵列分析、RNA印迹或RT-PCR评价。由GHS-R活性直接或间接调节的举例基因包括瘦蛋白、抗性蛋白、和脂连蛋白。GHS-R活性还可影响循环中的胰岛素、IGF-1和瘦蛋白水平。
IC50和EC50值可通过非线性回归，例如，使用Prism 3.0软件(GraphPad Software，San Diego)测定。
体内测定法。举例的体内测定法包括实施例1和下面描述的禁食-再次进食测定法。
在给予化合物之前，将小鼠称重并根据可比较的体重分到各组中。在6pm撤去食物并禁食一整夜(～16小时)。在第二天早上10am开始，给予小鼠载体(例如，盐水+乙酸，pH＝5)或目标化合物。然后让小鼠返回到它们的笼子中，并将预先-称重的食物(约90克)立即放回到各笼子中的食物料斗中。在给予化合物/载体后30分钟、1小时、2小时和4小时的时候测量食物料斗中剩余食物的重量。然后记录小鼠的最终体重。
还可在其它实验中评价目标化合物。例如，将该化合物给予瘦弱或肥胖的小鼠(例如，(ob/ob)C57BL/6J小鼠)，或其它实验动物。化合物可腹膜内或脑室内给药。给药后，评价动物的，例如，进食行为、焦虑或一种或多种生理学参数，例如，代谢参数。
ICV给药。关于第三脑室内(ICV)给药，可在4μl人造脑脊液中稀释各药物用于注射。对于ICV注射，用戊巴比妥钠(80-85mg/kg，腹膜内)麻醉小鼠，并在实验前，放在立体定位器中7天。使用插入到中缝侧面0.9mm和前囟后部0.9mm的针，在每个头颅中制造一个洞。将一端倾斜超过3mm距离的24计量套管植入到第三脑室中用于ICV注射。
胃排空评价。目标化合物给药后食物消耗的另一试验是胃排空评价。在胃排空评价前，使小鼠禁食16小时，但其间可随意喝水。使禁食的小鼠随意接触预先称重的颗粒食物1小时，然后给予目标化合物。给予化合物后，小鼠再次禁食一或两小时。通过将没有吃掉的颗粒食物称重而测量食物摄取。化合物给药后2或3小时，通过颈部脱臼处死小鼠。通过剖腹手术使胃部暴露之后，立即快速在幽门和贲门处结扎，切除，并将干燥内含物内称重。胃排空是根据下列公式计算的胃排空(％)＝(1-(从胃中回收的食物干重/食物摄取的重量))×100。
焦虑试验。可在高于地面50cm的标准高位正迷宫中评价焦虑。四个臂可制成27cm长和6cm宽。两个相反的臂由15cm高的壁围绕(闭合的臂)，而其它臂没有壁(开放的臂)。注射该化合物后10分钟，将各小鼠放在迷宫的中心，面向其中一个闭合的臂。在5分钟的试验期间，记录下在各臂中花费的累积时间和进入到开放或闭合的臂中的次数。在开放的臂中花费的时间以总进入时间的百分比(100开放的/开放的+闭合的)表示，进入到开放的臂中的次数以进入总数的百分比(100开放的/总进入数)表示。
参数分析。可分析供给试验化合物的小鼠或其它动物的一个或多个生理学参数，例如，代谢参数。就小鼠而言，治疗结束时(例如，撤去食物和最终腹膜内注射后8小时)，在乙醚麻醉条件下，从来自眼窦的血液中获得血清。通过颈部脱臼处死小鼠。之后立即在白脂肪组织(WAT)和腓肠肌的切除和称重的基础上，可评价附睾脂肪垫的质量。血液葡萄糖可通过葡萄糖氧化酶方法测量。血清胰岛素和游离脂肪酸(FFA)可分别通过酶免疫测定法和酶方法测量(Eiken Chemical Co.，Ltd，Tokyo，Japan)。血清甘油三酯和总胆固醇可通过酶方法测量(Wako Pure Chemical Industries，Ltd，Tokyo，Japan)。
mRNA分析。使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen，Tokyo，Japan)从胃、附睾脂肪或其它相关组织中分离出RNA。使用甲醛使总RNA变性、在1％琼脂糖凝胶上进行电泳，并印迹在Hybond N+膜上。使该膜与用于目标基因的标记(例如，放射性、化学或荧光标记的)cDNA探针杂交。通过测光密度术测定杂交信号的总积分密度。数据可被标准化为甘油醛3-磷酸脱氢酶mRNA丰度或肌动蛋白mRNA丰度并以对照的百分比表示。可被评价的举例基因包括生长素释放肽、瘦蛋白、抗性蛋白、和脂连蛋白。还可能使用包括具有目标基因调节区的报道构建体的转基因动物或使用具有这类构建体的重组细胞。
在所述一种或多种测定法中，本文所述化合物可具有低于200、100、80、70、60或50nM的Ki(作为拮抗剂)。在所述一种或多种测定法中，本文所述化合物作为激动剂可具有大于20、40、50、100、200、300或500nM的KD。
本文所述化合物还可相对于其它细胞表面受体，特异性地与GHS-R相互作用。促胃动素受体，例如，是GHS-R的同系物。已公开的化合物可相对于促胃动素受体，优先与GHS-R相互作用，例如，至少2、5、10、20、50或100倍优先。在另一实施方案中，已公开的化合物还可与促胃动素受体相互作用，并且，例如，改变促胃动素受体活性。
在一个实施方案中，该化合物可改变GHS-R的胞内信号活性下游，例如，Gq信号、磷脂酶C信号，和cAMP反应元件(CRE)驱动的基因转录。
还可评价化合物关于任何障碍，例如本文所述障碍的治疗活性。许多障碍的动物模型是本领域熟知的。
用于评价化合物对ALS状态作用的细胞和动物包括具有改变的SOD基因的小鼠，例如SOD1-G93A转基因小鼠，其携带可变数目拷贝的由内源性启动子驱动的人G93A SOD突变；SOD1-G37R转基因小鼠(Wong等人Neuron，14(6)1105-16(1995))；SOD1-G85R转基因小鼠(Bruijn等人，Neuron，18(2)327-38(1997))；表达突变体人SOD1的C.elegans株(Oeda等人，Hum Mol Genet.，102013-23(2001))；和表达Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD)突变的果蝇(Phillips等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，928574-78(1995)和McCabe，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，928533-34(1995))。
用于评价化合物对阿尔茨海默氏病作用的细胞和动物在，例如，US 6,509,515和US 5,387,742；5,877,399；6,358,752；和6,187,992中描述。在US 6,509,515中，动物在脑组织中以一定的水平表达淀粉样前体蛋白(APP)序列，这样动物就可发展成进行性神经障碍。用于评价基于聚谷氨酰胺的聚集的举例动物模型是转基因小鼠品系R6/2系(Mangiarini等人，Cell 87493-506(1996))。
用于评价试验化合物对肌萎缩症作用的模型包括，例如1)由于去神经所致大鼠内侧腓肠肌质量损失，例如，通过在大腿中部切断右坐骨神经；2)由于固定所致大鼠内侧腓肠肌质量损失，例如，通过以90度弯曲固定右踝关节；3)由于后肢悬挂所致大鼠内侧腓肠肌质量损失(见，例如，U.S.2003-0129686)；4)由于使用恶病质细胞因子、白介素-1(IL-1)处理所致骨骼肌萎缩(R.N.Cooney，S.R.Kimball，T.C.Vary，Shock 7，1-16(1997))；和5)由于使用糖皮质激素、地塞米松处理所致骨骼肌萎缩(A.L.Goldberg，J Biol Chem 244，3223-9(1969))。模型1、2、和3通过改变神经活性和/或肌肉经历各种程度的外部负荷而诱导肌肉萎缩。模型4和5在不直接影响那些参数的条件下诱导萎缩。
AMD(与年龄有关的黄斑变性)的举例动物模型包括模拟渗出性(湿润的)黄斑变性的激光-诱导的小鼠模型Bora等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1002679-84(2003)；表达组织蛋白酶D突变形式的转基因小鼠，其可导致与AMD“地域萎缩”形式有关的特征(Rakoczy等人Am.J.Pathol.，1611515-24(2002))；和在视网膜色素上皮中过量表达VEGF的转基因小鼠，其可导致CNV。Schwesinger等人，Am.J.Pathol.1581161-72(2001)。
帕金森氏病的举例动物模型包括通过使用多巴胺能神经毒素1-甲基-4苯基1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理，导致成为帕金森氏病患者的灵长类动物(见，例如美国申请20030055231和Wichmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，991199-213(2003)；6-羟基多巴胺-受损的大鼠(例如，Lab.Anim.Sci.，49363-71(1999))；和转基因无脊椎动物模型(例如，Lakso等人，J.Neurochem.，86165-72(2003)和Link，Mech.AgeingDev.，1221639-49(2001))。
II型糖尿病的举例分子模型包括具有缺损Nkx-2.2或Nkx-6.1的转基因小鼠(US 6,127,598)；Zucker糖尿病性肥胖fa/fa(ZDF)大鼠(US 6569832)；和恒河猴，其自发地发展肥胖且随后经常发展成明显的2型糖尿病(Hotta等人，Diabetes，501126-33(2001)；和包含具有2型糖尿病-样胰岛素抗性的显性-阴性IGF-1受体(KR-IGF-IR)的转基因小鼠。
神经病的举例动物和细胞模型包括小鼠(美国申请5420112)或兔(Ogawa等人，Neurotoxicology，21501-11(2000))中长春新碱-诱导的感觉-运动神经病；用于自主神经病研究的链脲霉素(STZ)-糖尿病性大鼠(Schmidt等人，Am.J.Pathol.，16321-8(2003))；和进行性运动神经病(pmn)小鼠(Martin等人，Genomics，759-16(2001))。
再有，关于赘生性疾病，已经描述了许多动物和细胞模型。用于评价化合物限制原发性肿瘤扩散的能力的举例体内系统由Crowley等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，905021-5025(1993)描述。给裸鼠注射被工程改造以表达CAT(氯霉素乙酰基转移酶)的肿瘤细胞(PC3)。将被试验它们降低肿瘤大小和/或转移瘤能力的化合物给予动物，随后测量肿瘤大小和/或转移瘤生长。在不同器官中检测到的CAT水平提供了化合物抑制转移能力的指示；相对于对照动物，在治疗动物的组织中检测到较少的CAT表明，较少CAT-表达性细胞已经迁移到该组织或已经在该组织内繁殖。
化合物及其制剂的给药本文所述式的化合物可以，例如，通过注射，静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下注射；或口服、口腔、鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂形式或通过吸入给药，剂量为约0.001-约100mg/kg体重，例如，0.001-1mg/kg、1-100mg/kg或0.01-5mg/kg，每隔4-120小时，例如约每隔6、8、12、24、48或72小时，或根据具体化合物的要求。本文的方法预期了给予有效量的化合物或化合物组合物以获得所需或规定作用(例如，受治疗者进食减少)。通常，每天约1-约6次给予本发明的药物组合物，例如，在进餐时间之前约1-约4(例如，1、2、3或4)小时给予该化合物。可选择性地，可以连续输注的方式给予该化合物。这类给药可用作慢性或急性治疗。可与载体材料结合产生单剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂含有约5％-约95％活性化合物(w/w)。可选择性地，这类制剂含有约20％-约80％活性化合物。
可能需要较之上面列举的那些更低或更高的剂量。对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病、病症或症状的严重程度和过程、患者对疾病、病症或症状的处置、和治疗医师的判断。
患者的病症改善后，如果需要，可给予维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。随后，可根据症状的变化，减少给药剂量或频率或两者均减少，达到保持改善的病症的水平。然而，基于疾病症状的任何复发，患者可能需要长期间歇治疗。
本发明的药物组合物包含本文所述式的化合物或其药学上可接受的盐；附加的化合物包括例如，类固醇或止痛剂；和任意药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。本发明的可选择组合物包含本文所述式的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。本文描述的组合物包含本文所述式的化合物、以及如果存在，有效达到调节疾病或疾病症状，包括激酶介导的疾病或其症状的量的附加治疗性化合物。该组合物可通过包括将一种或多种本文所述化合物与一种活多种载体和，任选地，本文所述一种或多种附加治疗性化合物混合的步骤的方法制备。
术语“药学上可接受的载体或助剂”是指可连同本发明化合物一起给予患者，并且不会破坏其药理学活性，以及当以足以递送治疗量化合物的剂量给药时无毒的载体或助剂。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型包括，但不限于胶囊剂、片剂、乳液和含水混悬液、分散体和溶液口服给药。在用于口服使用的片剂情况下，一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给药，有效的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服给予含水混悬液和/或乳液时，可将活性成分混悬于或溶解于可与乳化和/或悬浮剂混合的油相中。如果需要，可加入特定的甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
该药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如，无菌可注射的含水或含油混悬液。该混悬液可按照本领域已知的技术，使用适宜的分散或湿润剂(如，吐温80)和悬浮剂配制。该无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，溶于1，3-丁二醇中的溶液。可被使的用可接受的赋形剂和溶剂是甘露糖醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化变型。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型如乳液和/或混悬液的类似分散剂。其它常用的表面活性剂如吐温类或司盘类和/或常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它类似的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于该配制的目的。
本发明的药物组合物还可以栓剂形式用于直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的非-刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在室温时为固体，但在直肠温度下为液体，并且因此在直肠中融化释放活性组分。这类物质包括，但不限于，椰子油、蜂蜡和聚乙二醇类。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自我-乳化给药系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、用于药物剂型中的表面活性剂如吐温类和其它类似的聚合递送基质，血清蛋白，如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-、和γ-环糊精还可有利地用于提高本文所述式的化合物的递送。
在一些情况下，制剂的pH可使用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节，从而提高所配制化合物或其递送形式的稳定性。
本文所用肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内和颅内注射或输注技术。
本发明的药物组合物可通过鼻气溶胶或吸入给药。这类组合物按照药物制剂领域熟知的技术制备且可制备成溶于盐水中的溶液，其中使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物、和/或本领域已知的其它加增溶或分散剂。
当本发明的组合物包含本文所述式的化合物与一种或多种附加治疗性或预防性药剂的组合时，该化合物和附加化合物应当以占在单一治疗方案中通常所给予剂量的约1-100％，并且更优选约5-95％的剂量水平存在。此外，还预期了本文所述多种化合物的组合。附加化合物可作为多剂量方案的一部分，与本发明化合物分开给药。可选择性地，那些化合物可是单个剂型的一部分，其与本发明化合物在单个组合物中共同混合。
治疗可将本文所述化合物给予培养物中的细胞，例如体外或离体，或给予受治疗者，例如体内，从而治疗、预防和/或诊断各种疾病，包括本文下面所述那些。
本文所用术语“治疗”或“治疗”被定义为化合物，单独或与第二种化合物结合，对受治疗者，例如，患者的应用或给药，或该化合物向从受治疗者，例如，患者中分离出来的组织或细胞，例如，细胞系的应用或给药，所述患者具有疾病(例如，本文所述疾病)、疾病的症状或患疾病的倾向，所述应用或给药目的是治疗、治愈、减轻、缓解、改变、医治、改进、改善或影响该疾病的一种或多种症状或患该疾病的倾向(例如，阻止该疾病的至少一个症状或延迟该疾病至少一个症状的发作)。
本文所用有效治疗疾病的化合物的量，或“治疗有效量”是指化合物的量，在单次或多次剂量给予受治疗者后，该量在处理细胞或治疗、缓解、减轻或改善患有疾病的受治疗者中有效的，其超出在没有这种治疗下所预料的效果。
本文所用有效预防疾病的化合物的量，或化合物的“预防有效量”是指单次或多次剂量给予受治疗者后，有效预防或延迟疾病或疾病的症状发作或复发的量。
本文所用术语“受治疗者”打算包括人类和非人类的动物。举例的人类受治疗者包括患有疾病，例如本文所述疾病的人类患者或正常受治疗者。本发明术语“非人类的动物”包括所有脊椎动物，例如，非-哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，如非-人类灵长类动物、驯养和/或农业上有用的动物，例如，羊、狗、猫、牛、猪等。
本文所述许多化合物可用于治疗或预防代谢紊乱。“代谢紊乱”是特征在于代谢异常或障碍的疾病或障碍。一类代谢紊乱是葡萄糖或胰岛素代谢紊乱。例如，受治疗者可以是胰岛素抗性的，例如，患有胰岛素-抗性糖尿病。在一个实施方案中，本文所述化合物可用于降低受治疗者中胰岛素或葡萄糖水平。在另一实施方案中，本文所述化合物可用于改变(例如增加)受治疗者中胰岛素或葡萄糖水平。使用化合物治疗可以用有效改善代谢紊乱中一个或多个症状的量。
在一些例子中，本发明提供一种治疗代谢综合征的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的本文所述化合物。
代谢综合征(例如，综合征X)的特征在于一个人中的一组代谢危险因子。它们包括中央性肥胖(腹部中和腹部周围的过量脂肪组织)、致动脉粥样化血脂异常(血液脂肪疾病-主要是高甘油三酯和低HDL胆固醇-其促进血小板在动脉壁中集结)；胰岛素抗性或葡萄糖不耐受性(肌体不能适当地利用胰岛素或血糖)；促血栓形成状态(例如，血液中高血纤蛋白原或纤溶酶原活化剂抑制剂[-1])；血压升高(即高血压)(130/85mmHg或更高)；和促炎状态(例如，血液中的高-灵敏度C-反应蛋白升高)。
该综合征的潜在原因是超重/肥胖、身体不活动和遗传因素。患有代谢综合征的患者患冠心病、与动脉壁中血小板集结有关的其它疾病(例如，中风和外周血管疾病)和2型糖尿病的危险增加。代谢综合征与被称作胰岛素抗性的广义代谢紊乱紧密相关，在后者中肌体不能有效利用胰岛素。
本文所述许多化合物均可用于治疗或预防人类受治疗者，例如，儿童或成年受治疗者肥胖。“肥胖”是指受治疗者具有大于或等于30的体重指数的状况。本文所述许多化合物均可用于治疗或预防超重状况。“超重”是指受治疗者具有大于或等于25.0的体重指数的状况。体重指数(BMI)和其它定义符合“NIH Clinical Guidelines on theIdentification and Evaluation，and Treatment of Overweight andObesity in Adults”(1998)。使用该化合物治疗可以使用有效改变受治疗者的体重例如至少2、5、7、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50或55％的量。使用该化合物治疗可以使用有效降低受治疗者的体重指数至，例如，低于30、28、27、25、22、20或18的量。该化合物可用于治疗或预防异常或不适当的体重增加、代谢速率或脂肪沉积，例如，食欲缺乏、食欲过盛、肥胖、糖尿病或高血脂、以及脂肪或脂类代谢的紊乱。
例如，GHS-R激动剂可用于增加食物摄取或治疗与体重减轻有关的疾病，例如，食欲缺乏、食欲过盛等。
GHS-R的拮抗剂或逆激动剂可用于治疗异常或不适当的体重增加、代谢速率或脂肪沉积，例如，肥胖、糖尿病或高血脂、以及导致体重增加的脂肪或脂类代谢的紊乱。在一个实施方案中，本文所述化合物用于治疗下丘脑性肥胖。例如，可将该化合物给予被确定有下丘脑性肥胖危险的受治疗者或给予对葡萄糖具有异常(例如，极度)胰岛素反应的受治疗者。
在另一实施方案中，可给予本文所述化合物(例如，GHS-R拮抗剂或逆激动剂)用于治疗与Prader-Willi综合征(PWS)有关的肥胖。PWS是一种与肥胖(例如，病态肥胖)有关的遗传病症。大多数而言，患有PWS的个体还具有缺陷性GH分泌。与患有普通肥胖的个体相反，那些患有与肥胖有关的PWS的那些个体具有高的禁食-生长素释放肽浓度，其可导致饮食过多。因此，在一些例子中，患有与肥胖有关的PWS的受治疗者可使用遗传标记、GH水平的测定、禁食-生长素释放肽浓度、细心的表型分析或本领域已知的其它方法确定。GHS-R拮抗剂如本文所述化合物之一的给药可用于在患有与肥胖有关的PWS的个体中减少肌体脂肪、防止肌体脂肪增加、和/或减少食欲，和/或减少共同发病如糖尿病、心血管疾病和中风。
本文所述许多化合物可用于治疗神经学障碍。“神经学障碍”是特征在于神经元细胞或神经元支持细胞(例如，神经胶质或肌肉)异常或机能障碍的疾病或障碍。该疾病或障碍可影响中枢和/或外周神经系统。举例的神经学障碍包括神经病、骨骼肌萎缩、和神经变性疾病，例如，至少部分由聚谷氨酰胺聚集引起的神经变性疾病以外的神经变性疾病。举例的神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、和帕金森氏病。另一类神经变性疾病包括至少部分由聚-谷氨酰胺聚集引起的疾病。这类疾病包括亨廷顿氏舞蹈病、脊髓延髓性(Spinalbulbar)肌肉萎缩(SBMA或肯尼迪氏病)、齿状核红核苍白球(Dentatorubropallidoluysian)萎缩(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调1(SCA1)、脊髓小脑性共济失调2(SCA2)、Machado-Joseph病(MJD；SCA3)、脊髓小脑性共济失调6(SCA6)、脊髓小脑性共济失调7(SCA7)、和脊髓小脑性共济失调12(SCA12)。使用化合物治疗可以用有效改善神经学障碍至少一个症状的量。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂活性的化合物可用于治疗神经学障碍。
本文所述许多化合物可用于调节受治疗者的焦虑。在一个实施方案中，具有例如GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物可用于减少焦虑。
本文所述许多化合物可用于调节受治疗者的记忆停留。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物可用于减少记忆停留。例如，减少记忆停留可帮助从创伤性应激中恢复。在一个实施方案中，具有GHS-R激动剂活性的化合物用于增加记忆停留。
本文所述许多化合物均可用于调节受治疗者睡眠、睡眠周期(例如，REM睡眠)或觉醒。在一个实施方案中，具有GHS-R激动剂活性的化合物用于促进受治疗者睡眠或治疗睡眠呼吸暂停。
在一个实施方案中，GHS-R激动剂、逆激动剂或拮抗剂(例如本文所述化合物)用于改变受治疗者的昼夜节律。例如，可在每天特定的时间，例如，规则地，例如，在晚上和/或早上递送该化合物，从而重新设定昼夜节律，例如在各时区之间旅游之前、过程中或之后，或给予患有昼夜小时生理节奏紊乱的受治疗者。该化合物能够，例如，调节GH分泌的脉冲性。
本文所述许多化合物可用于治疗心血管病。“心血管病”是特征在于心血管系统，例如，心、肺或血管异常或机能障碍的疾病或障碍。举例的心血管病包括心脏节律紊乱、慢性充血性心力衰竭、局部缺血性中风、冠状动脉疾病和心肌病。使用化合物治疗可以用有效改善心血管病至少一个症状的量。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物可用于治疗心血管病。
本文所述许多化合物均可用于治疗皮肤病或皮肤组织状况。“皮肤病”是特征在于皮肤异常或机能障碍的疾病或障碍。“皮肤组织状况”是指皮肤和任何下面组织(例如，支持组织)，其贡献皮肤的功能和/或外观，例如，美容外观。使用化合物治疗可以用有效改善皮肤病或皮肤组织状况至少一个症状的量。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物可用于治疗皮肤病或皮肤组织状况。
本文所述许多化合物可用于治疗老年病。“老年病”是在本申请提交的时候，在所选择的超过100,000个体的群体中，在大于70岁的人类个体中至少70％发生的疾病或障碍。在一个实施方案中，老年病是癌症或心-肺病以外的疾病。优选人群是美国人。该人群可由性别和/或种族限制。
本文所述许多化合物均可用于治疗或预防特征在于过度的生长激素活性的疾病。例如，该化合物可用于降低受治疗者中GH水平。在一个实施方案中，受治疗者是人，例如，儿童(例如3-11岁)、青少年(例如12-19岁)、年轻的成年人(例如20-25岁)或成年人。在一个实施方案中，具有GHS-R拮抗剂或逆激动剂活性的化合物用于治疗特征在于过度的生长激素活性的疾病。
本文所述许多化合物可用于调节迷走神经紧张。例如，可将本文所述化合物或其它GHS-R调节剂给予迷走神经切断或其它疾病的受治疗者，其改变了迷走神经输入或输出活性。在一个实施方案中，监测受治疗者的迷走神经功能是否异常，并且，如果检测到机能障碍，则使用本文所述化合物或其它GHS-R调节剂治疗受治疗者。
与特定实施有关的举例疾病和障碍包括癌症(例如，乳腺癌、结肠直肠癌、CCL、CML、前列腺癌)；骨骼肌萎缩；成年-发作的糖尿病；糖尿病性肾病、神经病(例如，感觉神经病、自主神经病、运动神经病、视网膜病)；肥胖；骨吸收；神经变性障碍(帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏病、短程和长程记忆丧失)和与蛋白聚集(例如，聚谷氨酰胺聚集以外)或蛋白错误折叠有关的障碍、与年龄有关的黄斑变性、贝耳氏麻痹；心血管病(例如，动脉粥样硬化、心脏节律紊乱、慢性充血性心力衰竭、局部缺血性中风、冠状动脉疾病和心肌病)、慢性肾衰竭、2型糖尿病、溃疡、白内障、老视(presbiopia)、肾小球性肾炎、急性感染性多神经炎、出血性中风、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、SLE、克罗恩氏病、骨关节炎、肺炎、和尿失禁。疾病的症状和诊断是医师熟知的。
在特定的实施方案中，将化合物直接局部导向到生物体靶组织中的GHS-R。GHS-R在下丘脑、心脏、肺、胰腺、肠、脑(特别是弓形核(ARC))、和脂肪组织中表达。本文所述化合物可被靶向至上述一个或多个组织。例如，该化合物可被配制用于吸入靶向肺部。该化合物可被配制用于摄取，并且通过肠，用于靶向肠。在其它实施方案中，治疗被全身导向，并且化合物向靶组织分布。
根据疾病和化合物，除了使用在上面规定种类的化合物外，治疗可包括使用其它种类的化合物。例如，在内源性生长素释放肽水平通常低于正常水平或低于患病区域正常水平的受治疗者中，治疗可包括使用具有GHS-R激动剂活性的化合物。在内源性生长素释放肽水平通常高于正常水平或高于患病区域正常水平的其它受治疗者中，治疗可包括使用具有GHS-R拮抗剂活性的化合物。可在基于动物的测定法中或通过监测受治疗者而评价特定化合物的适合性。
本文所述许多化合物均可用于调节控制能量平衡的生物信号的活性。这类信号包括肽信号，如NPY、AGRP、食欲肽、MCH、beacon(见，例如，Collier等人(2000)Diabetes 491766)、mealoncyte-刺激激素、神经调节肽U、促肾上腺皮质激素-释放因子、和瘦蛋白。例如，NPY是一种36-氨基酸肽，其可刺激食物完整并抑制代谢速率。本文所述许多化合物均可用于降低NPY活性。本文所述许多化合物均可用于增加使食欲不振分子，例如铃蟾肽、IL-1β、瘦蛋白、和胃泌素-释放肽的活性或可利用度。因此，该化合物可增加胃迷走神经输入的排出速率。
我们还发现P物质及其衍生物可调节GHS-R活性。具体而言，我们发现P物质可改变禁食-再次进食测定法中小鼠的进食活动。因此，P物质及其衍生物可用于调节进食或代谢紊乱以及本文所述其它疾病。
我们关于GHS-R在人类组织中表达的研究已经证实，GHS-R在垂体细胞、脑、脊髓、子宫、脾、胰腺、肾、肾上腺、骨骼肌、甲状腺、肝、小肠和心脏中表达。因此，本文所述化合物可用于治疗那些组织中与生长素释放肽或生长素释放肽-介导的信号活性不期望水平有关的疾病和障碍。例如，如果生长素释放肽或生长素释放肽-介导的信号活性水平不期望地低，则具有GHS-R激动剂活性的化合物可用于治疗。如果生长素释放肽或生长素释放肽-介导的信号活性水平不期望地高，则具有GHS-R拮抗剂活性的化合物可用于治疗。例如，组织之间期望的生长素释放肽活性水平不同。生长素释放肽是由胃分泌的且在胃中或胃附近较高，但在正常胰腺组织中低得多。
赘生性疾病本文所述许多化合物均可用于治疗赘生性疾病。“赘生性疾病”是特征在于具有自主生长或复制能力的细胞的疾病或障碍，例如，特征在于增殖性细胞生长的异常状态或状况。举例的赘生性疾病包括癌、肉瘤、转移性疾病(例如，由前列腺、结肠、肺、乳腺和肝起源产生的肿瘤)、造血赘生性疾病，例如，白血病、转移肿瘤。普遍的癌症包括乳腺、前列腺、结肠、肺、肝和胰腺癌。使用化合物治疗可以用有效改善赘生性疾病至少一个症状，如减少细胞增殖、减少肿瘤质量等的量。
赘生性疾病是否应当使用GHS-R激动剂或拮抗剂治疗可取决于瘤形成的类型。例如，Duxbury等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Comm.309464-468报道特定的赘生性疾病可由GHS-R拮抗剂抑制。这些疾病包括，例如，胰腺癌、和其中表达GHS-R或GHS-R1b的瘤形成，例如，前列腺腺癌、胰腺内分泌肿瘤、促生长素细胞肿瘤和中枢神经系统肿瘤。被GHS-R拮抗剂减弱、抑制或杀死的瘤形成本文被称作“GHS-R拮抗剂-敏感性赘生性疾病”且可使用具有GHS-R拮抗剂活性的化合物治疗。
Duxbury等人还报道，特定的其它类型的瘤形成，例如，乳腺、肺和甲状腺腺癌可被高水平生长素释放肽(＞10nM)抑制且，因此，可用GHS-R激动剂，例如，本文所述GHS-R激动剂或其它已知的GHS-R激动剂治疗。被生长素释放肽或GHS-R激动剂减弱、抑制或杀死的瘤形成本文被称作“生长素释放肽-敏感性赘生性疾病”且可使用具有GHS-R激动剂活性的化合物治疗。
无论赘生性细胞是否对生长素释放肽激动剂或拮抗剂敏感(即，无论赘生性细胞是生长素释放肽-敏感的还是GHS-R拮抗剂敏感的赘生性疾病)，均可在有GHS-R激动剂如生长素释放肽，或拮抗剂如D-Lys-GHRP6存在的条件下，通过增殖测定法测定。Duxbury等人公开了举例的增殖测定法。在其中一个这类测定法中，将细胞接种在96孔平板中，约104个细胞/孔。在培养基中培养该细胞3天，然后与生长素释放肽或D-Lys-GHRP6或对照培养基接触。然后使用MTT测定剂(3-(4，5-二甲基噻唑基-2基)-2，5-二苯基四唑)(源于Trevigen，Gaithersburg，MD)评价细胞的存活力。可进行的其它测定法是侵入和迁移测定法。具体化合物的作用还可取决于浓度，其在测定法中也可发生变化。
除了上述赘生性疾病外，本文所述化合物还可用于治疗其它瘤形成和过度增殖包括“肿瘤”，其可以是良性的、恶化前的或恶性的。
癌性疾病的其它例子包括，但不限于，实体肿瘤、软组织肿瘤、和转移性病变。实体肿瘤的例子包括各器官系统的恶性肿瘤，例如，肉瘤、腺癌、和癌，如影响肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如，结肠)、和泌尿生殖道(例如，肾、尿道上皮细胞)、咽、前列腺、卵巢的那些以及腺癌，其包括恶性肿瘤如最多的结肠癌、直肠癌、肾-细胞癌、肝癌、肺的非-小细胞癌、小肠癌等。前述癌的转移性病变也可使用本发明的方法和组合物治疗或预防。
本文所述化合物可用于治疗各器官系统的恶性肿瘤，如影响肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如，结肠)、和泌尿生殖道、前列腺、卵巢、咽的那些，以及腺癌，其包括恶性肿瘤如最多的结肠癌、肾-细胞癌、前列腺癌、和/或睾丸肿瘤、肺的非-小细胞癌、小肠癌和/或食道癌。可治疗的举例实体肿瘤包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞癌、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、和成视网膜细胞瘤。
术语“癌”可由本领域技术人员识别且是指上皮或内分泌组织的恶性肿瘤，包括呼吸系统癌、胃肠系统癌、泌尿生殖系统癌、睾丸癌、乳腺癌、前列腺癌、内分泌系统癌、和黑素瘤。举例的癌包括从宫颈、肺、前列腺、乳腺、头和颈、结肠和卵巢组织形成的那些。该术语还包括癌肉瘤，例如，其包括由癌和肉瘤组织构成的恶性肿瘤。“腺癌”是指来源于腺组织或其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。
术语“肉瘤”可由本领域技术人员识别且是指间质衍化的恶性肿瘤。
主题方法还可用于抑制造血起源的过度增生/赘生细胞的增殖，例如由骨髓、淋巴或红细胞谱系，或其前体细胞产生。例如，本发明预期了各种骨髓疾病的治疗，包括，但不限于，急性前骨髓(promyeloid)白血病(APML)、急性髓细胞白血病(AML)和慢性髓细胞白血病(CML)(综述在Vaickus，L.(1991)Crit Rev.in Oncol./Hemotol.11267-97中)。可通过主题方法治疗的淋巴恶性肿瘤，包括，但不限于急性成淋巴细胞白血病(ALL)，其包括B-谱系ALL和T-谱系ALL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、前淋巴细胞白血病(PLL、毛细胞白血病(HLL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)。由本发明治疗方法治疗预期的恶性淋巴瘤的其它形式包括，但不限于，非-何杰金氏淋巴瘤及其变体、外周T-细胞淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGF)和何杰金氏病。
激动GHS-RB类(例如，GHS-R激动剂)或D类化合物可用于治疗受治疗者特定组织中具有低于所需或低于正常水平的GHS-R活性的疾病。这类化合物可用于治疗下列疾病的一种或多种恶病质、消瘦、刺激老年人的生长激素释放、患有癌症、心力衰竭或AIDS的患者；治疗生长激素缺乏的成年人；糖皮质激素分解代谢副作用的预防；骨质疏松症的治疗；免疫系统的刺激、创伤愈合的加速；加速骨折修复；生长迟缓的治疗；治疗急性或慢性肾衰竭或机能不全；生理性身材矮小，包括生长激素缺乏的儿童的治疗；治疗与慢性病有关的身材矮小；治疗肥胖和与肥胖有关的生长迟缓；治疗与Prader-Willi综合征和特纳氏综合征有关的生长迟缓；加速烧伤患者或重大手术如胃肠手术后患者的恢复和减少住院；子宫内生长迟缓、和骨骼发育异常的治疗；肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合征的治疗；外周神经病的治疗；骨软骨发育不良、Noonans综合征、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默氏病、创伤愈合延迟、和社会心理剥夺的治疗；肺机能障碍和呼吸器依赖的治疗；充血性心力衰竭的预防或治疗、提高肺功能、恢复收缩和心脏舒张功能、增加心肌收缩力、降低外周总血管阻力、减少或防止体重损失并增强充血性心力衰竭后的恢复；增加食欲；重大手术后蛋白分解代谢反应的减弱；治疗吸收障碍综合征；减少由于慢性病如癌症或AIDS所致蛋白损失；促进依靠TPN(全肠胃外营养)的患者体重增加和蛋白增加；血胰岛素增多的治疗；胃和十二指肠溃疡的治疗；胸腺发育的刺激；依靠慢性血液透析的患者的辅助治疗；免疫抑制患者的治疗；例如接种后抗体反应的提高；增加人的总淋巴细胞数；表现为非-恢复性睡眠和肌与骨骼疼痛的综合征，包括纤维肌痛综合征或慢性疲劳综合征的治疗；肌肉强度、运动性、皮肤厚度维持、代谢内环境稳态、虚弱老年人的肾内环境稳态的改善；成骨细胞、骨重塑、和软骨生长的刺激；充血性心力衰竭的预防和治疗；心脏结构和/或心脏功能的保护；提高哺乳动物充血性心力衰竭后的恢复；提高和/或改善睡眠质量以及睡眠障碍的预防和治疗；通过增加睡眠效率和增加睡眠维护而提高或改进睡眠质量；心境障碍，特别是抑郁症的预防和治疗；改善患有抑郁症的受治疗者的心情和主观感受；降低胰岛素抗性；免疫系统的刺激；刺激并促进手术后患者或变性病症如II型糖尿病继发的胃轻瘫的胃运动性；和增加生长。该化合物可用于治疗人类或动物，例如，家畜、宠物等。
本文方法预期了有效量化合物或化合物组合物的给药，从而对肠病的治疗或预防获得治疗性或预防性作用(例如，阻止或减少手术后肠梗阻的严重程度)。在一些情况下，在手术过程之前给予患者该化合物。该化合物可以，在一些情况下，提供预防性作用并减少手术后障碍如手术后肠梗阻的发生率或严重程度。在给予化合物治疗急性障碍的情况下，剂量方案通常可扩展障碍的长度。例如，治疗患者手术后肠梗阻时，可在手术操作后给予该化合物约24小时-约4天。如上所述，在一些例子中，还可在手术操作前给予该化合物，为患者提供预防性益处。
在一些例子中，该化合物对手术或化疗前重量不足的患者特别有益。因此，诱导手术前GH产生或释放的化合物给药还可提高患者对手术操作的耐受性并提高从手术操作中的恢复。
在一些情况下，在慢性病如糖尿病性胃轻瘫的治疗中给予该化合物。该化合物可以，例如，使用模拟生长素释放肽餐前升高的剂量和制剂给药。例如，可在餐前，例如餐前约3小时-约5分钟，如约2.5小时、2小时、约1.5小时、1小时、45分钟、30分钟、15分钟等，给予患者诱导GH产生或分泌的化合物。
在一些实施方案中，将化合物配制和/或给药，从而相对于肠吸收，增加胃吸收。例如，可给予患有恶病质(例如，与癌症有关的恶病质)的患者该化合物，与肠吸收相比，增加了胃吸收。在一些实施方案中，给药途径和/或剂量方案还可影响胃吸收和肠吸收的相对量。
在一些实施方案中，本文所述激动生长素释放肽的化合物或组合物可用于治疗患有HIV脂肪营养不良(HALS)的受治疗者。例如，可将化合物给予患者，其量为足以减少或减缓患者的脂肪营养不良的量。随着对HIV患者使用HAART疗法，HALS越来越普遍，例如，约50％患者在HAART疗法中发生HALS。核苷类抑制剂和蛋白酶抑制剂已经涉及该综合征。然而，HIV病毒感染本身不涉及HALS。
HALS特征在于中央脂肪增加和四肢脂肪萎缩。还有伴发的血脂异常和胰岛素抗性，它们可能是大和小血管疾病的危险因素。
患者的鉴定在一些情况下，可以鉴定使用调节GH产生或释放的化合物治疗受益的患者或受治疗者。例如，可以鉴定使用诱导GH产生或释放的化合物治疗受益的患者或受治疗者。例如，可测定和评价受治疗者中生长素释放肽和/或GH的内源性水平，以确定治疗过程。如果患者被确定具有较之预定标准，例如，相同年龄和性别的健康患者中内源性生长素释放肽或GH水平更低的生长素释放肽或GH水平，那么可确定该患者是对使用诱导GH产生或释放的化合物治疗的反应增加的候选人。
在一些情况下，老年受治疗者，如至少55岁的受治疗者(例如，至少60岁、至少65岁、至少70岁、至少75岁、至少80岁、至少85岁、至少90岁、至少95岁或至少100岁)可以，在一些情况下，对手术后肠梗阻和恶病质具有更高敏感性。因此，这类患者可被确定用于使用诱导GH产生或释放的化合物，如表1所述化合物的治疗。除了分析受治疗者的年龄之外，还可评价内源性GH水平以进一步证实受治疗者是否从使用诱导GH产生或分泌的化合物的治疗中受益。
试剂盒本文所述化合物可以试剂盒的形式提供。该试剂盒包括(a)含有本文所述化合物的组合物，和任选地(b)信息材料。该信息材料可以是涉及本文所述方法和/或本文所述化合物用于本文所述方法的应用的描述、用法说明、上市或其它材料。
试剂盒的信息材料其形式不受限制。在一个实施方案中，信息材料可包括关于化合物生产、化合物分子量、浓度、失效期、批次或生产地点的信息等。在一个实施方案中，信息材料涉及本文所述化合物用于治疗本文所述疾病的用途。
在一个实施方案中，信息材料可包括以适宜方式给予本文所述化合物，从而进行本文所述方法的说明，例如，适宜剂量、剂型或给药方式(例如，本文所述剂量、剂型或给药方式)。优选的剂量、剂型或给药方式是肠胃外的，例如，静脉内、肌内、皮下、腹膜内(intraparenteral)、口腔(bucosal)、舌下、眼内和局部。在另一实施方案中，信息材料可包括将本文所述化合物给予适宜受治疗者，例如，人，例如患有本文所述疾病或有患上本文所述疾病危险的人的说明。例如，该材料可包括将本文所述化合物给予这类受治疗者的说明。
试剂盒的信息材料其形式不受限制。在许多情况下，信息材料，例如，说明书以印刷件形式提供，例如，印刷文本、附图
、和/或照片，例如标签或印刷纸张。然而，信息材料还可以其它形式提供，如计算机可读材料、视频记录或音频记录。在另一实施方案中，试剂盒的信息材料是联系信息，例如，实际地址、电子邮件地址、网站或电话号码，其中试剂盒的使用者可获得关于本文所述化合物和/或其在本文所述方法中使用的大量信息。当然信息材料还可以形式的任意组合提供。
除了本文所述化合物，试剂盒的组合物可含有其它成分，如溶剂或缓冲液、稳定剂、防腐剂和/或用于治疗本文所述状况或疾病的第二种化合物。可选择性地，其它成分可包括在试剂盒中，但包括在较之本文所述化合物不同的组合物或容器中。在这类实施方案中，试剂盒可包括用于将本文所述化合物和其它成分混合，或用于使用本文所述化合物以及其它成分的说明。
本文所述化合物可以任何形式提供，例如，液体、干燥或冻干形式。优选本文所述化合物基本上是纯的和/或无菌的。当以液体溶液形式提供本文所述化合物时，该液体溶液优选是水溶液，其中无菌水溶液是优选的。当以干燥形式提供本文所述化合物时，重构通常是通过加入适宜溶剂进行的。可任选在试剂盒中提供溶剂，例如无菌水或缓冲液。
该试剂盒可包括用于含有本文所述化合物的组合物的一个或多个容器。在一些实施方案中，该试剂盒包含用于组合物和信息材料的分开的容器、分隔物或隔室。例如，该组合物可包含在瓶子、小瓶或注射器中，并且信息材料可包含在塑料套管或包内。在其它实施方案中，试剂盒的独立部件包含在单一的、未分开的容器内。例如，组合物包含在其上贴有标签形式的信息材料的瓶子、小瓶或注射器中。在一些实施方案中，试剂盒包括许多(一包)独立容器，各自含有一个或多个单位剂量形式(例如，本文所述剂型)的本文所述化合物。例如，该试剂盒包括许多注射器、安瓿、箔包或泡眼包装，各自含有单一单位剂量的本文所述化合物。试剂盒的容器可以是气密的、防水的(例如，水份或蒸发的改变不能渗透)和/或避光的。
试剂盒任选包括适于组合物给药的装置，例如，注射器、吸入器、吸量管、镊子、测量匙、滴管(例如，眼用滴管)、药签(例如，棉签或木签)或任意这类递送装置。在优选实施方案中，该装置是可植入的递送装置。
其它实施方案落在下列权利要求范围之内。
权利要求
1.式(I)的化合物 式(I)其中，R1是氢、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基、环烷基、杂环基、杂环烷基、烷基、烯基、炔基，或R1可与R2或R3共同形成环；其各自任选被1至4个R6取代；K是键、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR3、NR3C(O)、S、SO、SO2、CR2＝CR2或C≡C；n是0-6，优选1-3；R2是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或R3可与R2、R4或R5共同形成环；其各自可任选被1-2个R6’取代；A是 x和y各自独立地是0-6；M是芳基、杂芳基、环基或杂环基，其各自任选被1至4个R9取代；R4和R5各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环基或杂环基，或R4和R5可共同形成杂环，或R4和R5可共同形成叠氮基部分，或R4和R5中的一个或两个可独立与R7a和R7b中的一个或两个连接，从而在与R4和R5相连的氮与R7a和R7b之间形成一个或多个桥，其中各桥含有1至5个碳；或R4和R5中的一个或两个可独立与R7a和R7b中的一个或两个连接，从而形成一个或多个包括与R4和R5相连的氮的杂环，或R4和R5中的一个或两个可独立与R3连接形成环，或R4和R5中的一个或两个可独立与R8连接形成环；其中各R4和R5任选独立地被1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、1-3个烷氧基、1-3个氧代、1-3个氨基、1-3个烷基氨基、1-3个二烷基氨基、1-3个腈或1-3个卤代烷基取代；Xa是2至4个稠合的或螺环基、杂环基、芳基或杂芳基环；其各自任选被1至4个R10取代；各R6和R6’独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、NR3C(O)R2或SR2；R7a和R7b各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环基、环烷基或杂环基；或R7a和R7b中的一个或两个可独立与R4和R5中的一个或两个连接，从而在与R4和R5相连的氮与R7a和R7b之间形成一个或多个桥，其中各桥含有1至5个碳；或R7a和R7b中的一个或两个可独立与R4和R5中的一个或两个连接，从而形成一个或多个包括与R4和R5相连的氮的杂环，或R7a和R7b中的一个或两个可独立与R8连接形成环；其中各R7a和R7b可独立地任选被1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、1-3个烷氧基、1-3个氨基、1-3个烷基氨基、1-3个二烷基氨基、1-3个腈或1-3个卤代烷基取代；R8是氢或C1-C6烷基，或R8可与R4、R5、R7a或R7b连接形成环；R9是卤素、烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧代、C(O)OR2、OC(O)R2、N(R2)2、C(O)N(R2)2、NR2C(O)R2、SR2；各R10独立地是烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、羰基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-NR11R11′、-CF3、-SOR12、-SO2R12、-OC(O)R11、-SO2NR12R12′、-(CH2)mR14或R15；其各自任选独立地被1-3个R16取代；R11和R11′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；R12和R12′各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或环基、环烷基，或R12和R12′可共同被环化形成-(CH2)qX(CH2)s-；其中各R12和R12′可独立地任选被1至3个选自卤素、OR11、烷氧基、杂环烷基、-NR11C(O)NR11R11′、-C(O)NR11R11′、-NR11C(O)R11′、-CN、氧代、-NR11SO2R11′、-OC(O)R11、-SO2NR11R11′、-SOR13、-S(O)2R13、-COOH和-C(O)OR13的取代基取代；各R13独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自可任选被-(CH2)wOH取代；各R14独立地是烷氧基、烷氧羰基、-C(O)NR12R12′、-NR11R11′、-C(O)R12、-NR11C(O)NR11R11′或-N-杂芳基；各R15独立地是-(CH2)pN(R12)C(O)R12′、-(CH2)pCN、-(CH2)pN(R12)C(O)OR12′、-(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2R12、-(CH2)pSO2NR12R12’、-(CH2)pC(O)NR12R12′、-(CH2)pC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)OR12、-(CH2)pOC(O)R12、-(CH2)pOC(O)NR12R12′、-(CH2)pN(R12)SO2NR12R12′、-(CH2)pOR12、-(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH、-(CH2)pSOR12、-(CH2)pSO2R12、-(CH2)pNR11R11或-(CH2)pOCH2C(O)N(R12)(CH2)mOH；各R16独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-(CH2)pNR11C(O)NR11R11′、-(CH2)pC(O)NR11R11′、-(CH2)pNR11C(O)R11′、-CN、-(CH2)pNR11SO2R11′、-(CH2)pOC(O)R11、-(CH2)pSO2NR11R11′、-(CH2)pSOR13、-(CH2)pCOOH或-(CH2)pC(O)OR13；X是CR11R11’、O、S、S(O)、S(O)2或NR11；m是1至6的整数；p是0至5的整数；q和s各自独立地是1至3的整数；并且w是0至5的整数。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中Xa含有下面式(II)描述的部分； 式(II)其中Q1和Q2各自独立地是环基、杂环的、芳基或杂芳基环，其中Q1可被1至4个R10取代且Q2可被1-4个选自R10和Q3的取代基取代；Q3是3-8元稠合的或螺环烷基、杂环的、芳基或杂芳基环，其中Q3可任选被1-5个选自R10和Q4的取代基取代；并且Q4是3-8元稠合的或螺环烷基、杂环的、芳基或杂芳基环，其中Q4可任选被1-5个R10取代；B是N或CR17；D是N或CR17；并且R17是H或键。
3.权利要求1的式(I)的化合物，其中，Xa含有下面描述的结构 并且其中Xa任选被1至4个R10取代，其中该取代不限于碳原子，还可以位于杂原子上，包括被描述为与氢结合的那些氮原子。
4.权利要求1的式(I)的化合物，其中Xa是 并且其中Xa任选被1至4个R10取代，其中该取代不限于碳原子，还可位于杂原子上，包括被描述为与氢结合的那些氮原子。
5.权利要求1的式(I)的化合物，其中R10是R15。
6.权利要求5的式(I)的化合物，其中R10是R15；并且R12是杂环基或烷基，任选被羟基或卤素取代。
7.权利要求6的式(I)的化合物，其中R15是(CH2)pC(O)OR12、(CH2)pOC(O)R12或(CH2)pOC(O)N(R12)(CH2)mOH。
8.权利要求1的式(I)的化合物，其中R10是R15，并且R12和R12′独立地是氢、烷基或环烷基，其中烷基或环烷基任选被-C(O)OR13或-C(O)NR11R11′取代，或R12和R12′可共同被环化形成-(CH2)qX(CH2)s-。
9.权利要求8的式(I)的化合物，其中R15是-(CH2)pN(R12)C(O)OR12′、-(CH2)pN(R12)C(O)NR12R12′或(CH2)pOC(O)NR12R12′，其中R12和R12′独立地是氢或烷基，其中该烷基任选被-C(O)NR11R11′取代，其中R11和R511′独立地是氢或烷基。
10.权利要求1的式(I)的化合物，其中n是1；k是键或O；并且R1是芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
11.权利要求1的式(I)的化合物，其中n是1；k是O；并且R1是芳基烷基。
12.权利要求1的式(I)的化合物，其中A是
13.权利要求12的式(I)的化合物，其中A是
14.权利要求13的式(I)的化合物，其中R7a和R7b是H；x是1；并且y是0或1。
15.权利要求1的式(I)的化合物，其中A是CH2CH2或CH2CH2CH2；并且各R4和R5独立地是烷基，或R4和R5，结合在一起时，形成杂环。
16.权利要求1的式(I)的化合物，其中R1是芳基烷基、杂芳基烷基或芳烷氧基。
17.权利要求1的式(I)的化合物，其中R2是H或CH3。
18.一种治疗代谢综合征的方法，该方法包括给予受治疗者权利要求1的式(I)的化合物。
19.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予受治疗者权利要求1的式(I)的化合物。
20.一种治疗肥胖的方法，该方法包括给予受治疗者权利要求1的式(I)的化合物。
全文摘要
描述了式(I)的化合物，包括制备方法和使用方法。
文档编号C07D471/00GK101039942SQ200580034477
公开日2007年9月19日 申请日期2005年9月27日 优先权日2004年9月27日
发明者J·O·桑德斯, A·纳珀 申请人:伊利舍医药品公司