二氮杂类化合物在制备用于治疗与促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药...的制作方法

专利名称：二氮杂类化合物在制备用于治疗与促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮杂类化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途。本发明还涉及新的吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮杂类化合物以及含有该化合物的治疗用组合物。
促生长素抑制素(SST)是一种环状十四肽，它是最初从下丘脑分离得到的一种可以抑制生长激素的物质(Brazean P.等，《科学》(Science)1973,179,77-79)。它还在脑内起神经递质的作用(Reisine T.等，《神经科学》(Neuroscience)1995,67,777-790；Reisine等，《内分泌学》(Endocrinology)1995,16,427-442)。分子克隆表明，促生长素抑制素的生物学活性直接依赖于一个五种受体的家族。
在与促生长素抑制素有关的病理学病症中(Moreau J.P.等，《生命科学》(Life Sciences)1987,40,419；Harris A.G.等，《欧洲医学杂志》(The European Journal of Medicine),1993,2,97-105)，可以提到的是例如肢端肥大症、垂体腺瘤、库兴氏病、促性腺激素瘤和催乳激素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛瘤、成胰岛细胞瘤、血胰岛素增多、高血糖素瘤、促胃液素瘤和Zollinger-Ellison综合征、GRFoma及食管静脉曲张的急性出血、胃食管返流、胃十二指肠返流、胰腺炎、肠皮瘘和胰瘘以及腹泻、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与激惹性肠疾病有关的腹泻、与促胃液素释放肽有关的病症、肠移植的继发病变、肝硬变患者的门静脉高血压和静脉曲张的出血、胃肠出血、胃十二指肠溃疡的出血、节段性回肠炎、全身性硬化、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病和髓样甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病如癌症，特别是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌、纤维组织形成，特别是肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化以及鼻纤维化和化疗引起的纤维化；其它治疗领域如头痛，包括与垂体肿瘤有关的头痛、疼痛、恐慌发作、化疗、伤口的瘢痕形成、由于发育迟缓引起的肾机能不全、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育不良、Noonan综合征、睡眠呼吸暂停综合征、Graves病、卵巢多囊肿病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、抑制幽门螺旋杆菌、牛皮癣以及早老性痴呆。此外还包括骨质疏松症。
在专利FR2645153中，申请人描述了具有抗PAF活性的二氮杂类化合物。申请人发现，这些产物以及与这些化合物相关的产物对促生长素抑制素受体具有亲和性和选择性。由于促生长素抑制素及其肽类似物通常口服生物利用度很差并且选择性很低(Robinson,C.,《未来药物》(Drugs ofthe Future),1994,19,992；Reubi,J.C.等，TIPS,1995,16,110)，因此所述化合物，促生长素抑制素的非肽类激动剂或拮抗剂，可以很好地用于治疗以上所列的与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病。优选这些化合物可用于治疗肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征。
因此，本发明的目的之一是通式Ⅰ的化合物或该产物的盐(当分子中含有碱性基团时)在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途 其中W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示芳基或杂芳基基团，所述芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；X表示式-(CH2)n-Z的基团，其中Z表示共价键、NH、O或S,n是0至2的整数；Y表示O或S；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基基团；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子；低级烷基、低级链烯基或低级链炔基基团，其中所述烷基、链烯基和链炔基是取代或未取代的；或是R21Z21-基团，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氢原子、卤素、硝基或氰基、1至10个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、低级芳氧基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；或是R31Z31基团，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳基烷基。
更具体地讲，本发明的目的是以上所定义的通式Ⅰ的化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途，其中W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示芳基或杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、芳基、芳氧基、环烷基或杂环烷基；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基，其中，所述烷基和烷氧基基团任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自三氟甲基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和低级二烷基氨基；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子；低级烷基、低级链烯基或低级链炔基，其中，所述烷基、链烯基和链炔基任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自卤素；-NR22R23基团，其中R22和R23彼此独立地表示氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基或环烷基羰基；或-Z22R24基团，其中Z22表示O、S、C(O)、OC(O),R24表示氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基或芳基磺酰基基团；R21Z21基团，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氢原子、卤素、硝基或氰基；1至10个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、低级芳基烷基、低级芳氧基烷基、杂芳基或低级杂芳基烷基，其中，所述的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团选择性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自卤素；芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此独立地表示氢原子、低级烷基、芳基烷基或烷基羰基，或者R32和R33与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O、C(O)、OC(O)、S、S(O)或SO2,R34表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳基烷基；
-Z31R31基团，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基。
在以上给出的定义中，术语卤素表示氟、氯、溴或碘，优选氯、氟或溴。术语低级烷基优选表示1至6个碳原子的直链或支链烷基，特别是1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也包括戊基、异戊基、己基或异己基。在含有1至10个碳原子的烷基中，除以上所定义的低级烷基外还包括庚基、辛基、壬基或癸基。
低级烷氧基基团可以与以上给出的烷基相一致，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，以及直链的丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。术语低级烷硫基优选是指其中的烷基如上所定义的基团，例如甲硫基、乙硫基。
术语低级链烯基优选表示含有1至6个碳原子的直链或支链的链烯基基团，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。术语低级链炔基优选表示含有1至6个碳原子的直链或支链的链炔基基团，优选乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基。
术语环烷基优选是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。术语杂环烷基是指含有2至7个碳原子和至少一个杂原子的饱和环烷基。该基团可以含有数个相同或不同的杂原子。优选杂原子是选自氧、硫或氮。可以提到的杂环烷基的例子是，吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、异噻唑烷、噻唑烷、异噁唑烷、噁唑烷环或下式的环 其中E表示CH2、O或R4N，其中R4表示氢、低级烷基、芳基烷基、芳基磺酰基、任选性取代的芳基基团，因此可以表示例如哌啶、哌嗪或吗啉环。
术语芳基表示由环或稠合的环构成的芳香族基团，例如苯基或萘基基团。术语芳氧基优选是指其中的芳基基团如上所定义的基团，例如苯氧基。术语杂芳基表示由环或稠合的环构成的芳香族基团，其中至少有一个环含有一个或多个相同或不同的选自硫、氮或氧的杂原子。杂芳基基团的例子包括，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。
低级芳烷基是指其中的芳基和低级烷基分别如上所定义的基团，例如苄基、苯乙基或萘基甲基。低级杂芳基烷基是指其中的杂芳基和低级烷基如上所定义的基团，例如吲哚基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基。术语芳氧基烷基是指其中的芳氧基和低级烷基分别如上所定义的基团。
术语低级烷基氨基和低级二烷基氨基优选是指其中的烷基如上所定义的基团，例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(甲基)(乙基)氨基。
术语烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基优选是指其中的烷基、环烷基和芳基基团分别如上所定义的基团。同样，术语烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基优选优选是指其中的烷基、烷氧基、芳基和芳氧基基团分别如上所定义的基团。
当式Ⅰ的产物含有碱性基团时，它们可与酸、特别是可药用的酸形成加成盐。
根据可变基团的定义，如上定义的式Ⅰ化合物可以含有一个或多个不对称碳。本发明涉及如上所定义的式Ⅰ化合物的用途，所述化合物可以是外消旋、对映体或非对映异构体的形式。
更具体地讲，本发明的目的之一是以上所定义的通式Ⅰ的化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途，其中W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示芳基或杂芳基基团，其中，所述芳基或杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、芳基、芳氧基或杂环烷基；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、卤素、低级烷基或低级烷氧基；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子或低级烷基；R3表示氢原子；1至10个碳原子的烷基、环烷基烷基、芳基、低级芳基烷基或低级杂芳基烷基，其中，所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此独立地表示氢原子或低级烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O,R34表示氢原子或低级烷基。
更具体地讲，本发明的目的之一是以上所定义的通式Ⅰ的化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途，其特征在于，W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，这些基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或吗啉代；X表示CH2、C2H4、CH2NH、NH、O、S或共价键；Y表示O或S；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、氯、甲基或甲氧基；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子或甲基；R3表示氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、环己基甲基、苯基、联苯基、被羟基或甲氧基任选性取代的苄基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基。
更具体地讲，本发明的目的之一是以下在实施例中所描述的化合物、特别是对应于如下结构式的产物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途-1-丁基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-甲基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-丙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苯基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-戊基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-己基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(4-羟基苄基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(1-萘基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(3-吲哚基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苯乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-联苯基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-乙氧基乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-环己基甲基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(3-羟基苄基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(二甲基氨基乙基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-甲基-6-苯基-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-苯基-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-甲基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-(3-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-甲基-6-(3-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-丁基-6-(2-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-(2-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-丁基-6-(2-甲氧基苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-庚基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-己基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-戊基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-氧代乙基]-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-硫代乙基]-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-硫代甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苄基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-硫代甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1-甲基-N-苄基-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-甲酸苯酯；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1,4-二甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-硫代甲酰胺；-1-苄基-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f] [1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-硫代甲酰胺；以及以上所定义的式Ⅰ的产物,其中的取代基R、X、Y、R1、R2a、R2b和R3分别为-2-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；1-萘基-甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基，-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；环己基甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me,-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基以及当分子中含有碱性基团时,这些化合物与无机酸或有机酸的盐。
在式Ⅰ化合物中，有些化合物是新的。因此，本发明还涉及通式Ⅱ的化合物 其中W＇表示氢原子或式R＇-X＇-C(Y＇)-的基团；R′表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，这些基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或吗啉代；X＇表示CH2、C2H4、CH2NH、NH、O、S或共价键；Y＇表示O或S；R＇1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、氯、甲基或甲氧基；R2a＇和R2b＇彼此独立地表示氢原子、甲基；R＇3表示氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、环己基甲基、苯基、联苯基、被羟基或甲氧基任选性取代的苄基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基，其中不包括如下式Ⅱ化合物，其中W＇表示氢原子；R＇1表示邻位的氯；R2a＇表示氢原子并且R2b＇表示氢原子或甲基；R＇3表示甲基，以及W＇表示式R＇-X＇-C(Y＇)-的基团，并且-X＇表示NH；Y＇表示O；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R′3表示甲基；R＇表示4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2,3-二氯苯基、2,4-(二氟)苯基、4-苯氧基苯基；吡啶基；氰基苯基；-X＇表示NH；Y＇表示S；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R′3表示甲基；R＇表示4-叔丁基苯基、2,4-二叔丁基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、4-(甲基磺酰基)苯基；-X＇表示CH2NH；Y＇表示O；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R＇3表示甲基；R＇表示苯基；-X＇表示氧原子或共价键；Y＇表示O；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R＇3表示甲基；R′表示吡啶基或氰基苯基；-X＇表示CH2；Y＇表示O；R1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R＇3表示甲基；R′表示苯基或4-氟苯基；-X＇表示C2H4；Y＇表示O；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R＇3表示甲基；R＇表示苯基。
更具体地讲，本发明涉及通式Ⅱ的化合物，其中，W＇表示式R＇-X＇-C(Y＇)-的基团并且取代基R′、X＇、Y＇、R＇1、R2a＇、R2b′和R＇3分别表示-2-F3C-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；O；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；Me；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bz；-3-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-4-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Ph-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-吗啉代-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,6-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,6-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-(MeO)-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-3-Ph-6-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-NO2-4-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；-3,5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；1-萘基-甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-HO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-4-MeO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-吲哚基-；O；2-Cl；H；H；Me；-3-吲哚基；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-4-HO-Ph；C2H4；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-4-HO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-5-MeO-2-吲哚基；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；-5-MeO-2-吲哚基-；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；环己基甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；O；S；2-Cl；H；H；Me,-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基；以及如下的式Ⅱ化合物，其中W＇表示氢原子并且取代基R＇1、R2a＇、R2b＇和R′3分别表示-2-Cl；H；H；丁基；-2-Cl；H；H；苄基；-2-Cl；H；H；H；-2-Cl；H；H；乙基；-2-Cl；H；H；丙基；-2-Cl；H；H；Ph；-2-Cl；H；H；戊基；-2-Cl；H；H；己基；-2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-Cl；H；H；1-萘基-甲基-2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；-2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-Cl；H；H；EtOC2H4；-2-Cl；H；H；环己基甲基-2-Cl；H；H；3-OH-Bz；-2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-H；H；H；Me；-4-Cl；H；H；Bz；-H；H；H；Bz；-4-Cl；H；H；Me；-3-Cl；H；H；苄基；-3-Cl；H；H；Me；-2-Me；H；H；丁基；-2-Me；H；H；苄基；-2-MeO；H；H；丁基；-2-Cl；H；H；庚基；-2-Cl；H；H；己基；-2-Cl；H；H；丁基。
其中W表示R-X-C(Y)-基团的式Ⅰ化合物可以按照如下方法制备，所述方法包括，根据所选择的最终的化合物，将式(1)的化合物 其中R1、R2a、R2和R3具有以上指定的含义，与A)式(2)的化合物反应R-(CH2)n-N=C=Y(2)其中R、Y和n具有以上给出的含义，以得到其中X表示-(CH2)nNH-基团的式Ⅰ化合物；B)或与式(3)的化合物反应 其中R、Y和n具有以上给出的含义，Y″表示O或S并且A表示卤原子，以得到其中X表示-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-基团的式Ⅰ化合物；C)或与式(4)的化合物反应 其中R和n具有以上给出的含义，以得到其中X表示-(CH2)n基团并且Y表示氧原子的式Ⅰ化合物，还可将该化合物任选性地转变成其中X表示-(CH2)n基团并且Y表示硫原子的式Ⅰ化合物。
在根据反应路线A)进行制备的过程中，以上所定义的式(2)化合物与式(1)化合物的加成反应很容易在约20℃的温度下在含氯的溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中完成。
在根据反应路线B)进行制备的过程中，化合物(1)通过与式(3)化合物反应向其中X表示-(CH2)nY″-基团的式(Ⅰ)化合物的转变可以在约20℃的温度下在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，优选在酸接受剂如三乙胺的存在下进行。
在根据反应路线C)进行制备的过程中，将式(1)化合物通过与酸(4)在类似于肽偶联反应的活化条件下反应转变成其中X表示-(CH2)n基团并且Y表示氧原子的式(Ⅰ)化合物。反应可以在约20℃的温度下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中进行，通常在酸接受剂如叔胺例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。将反应液在约90℃的温度下在非极性溶剂如甲苯或环己烷中、在硫化试剂如Lawesson试剂的存在下加热，可以将以上所得到的酰胺转变成其中X表示-(CH2)n基团并且Y表示硫原子的式(Ⅰ)化合物。
式(1)的原料相当于其中W表示氢原子的式Ⅰ产物。该化合物可以通过如下方法制得将式(5)化合物 其中R1、R2a和R2b具有以上指定的含义，R″表示低级烷基或低级芳基烷基，与式(6)的化合物反应， 其中R3具有以上指定的含义，以得到式(7)的化合物， 然后将该化合物进行氨基甲酸酯的脱保护反应以得到产物(1)。
式(1)化合物还可以通过如下方法制备将以上定义的式(5)化合物与肼反应以得到式(8)的化合物 然后将该化合物与式(9)的原烷酸三烷基酯类型的化合物反应， 其中R8表示烷基，R3具有以上指定的含义，以得到以上定义的式(7)化合物，然后将其脱保护。
根据制备化合物(1)的第一种方法，将式(5)化合物与式(6)化合物如苯基乙酰肼、4-羟基苯基乙酰肼反应，反应在加热的惰性溶剂例如回流的甲苯中进行，在某些情况下，由于溶解度的原因，在极性溶剂的混合物例如1,2-二氯乙烷/甲醇混合物中在回流下进行。优选所用的化合物(5)是其中R″表示乙基或叔丁基的化合物。反应分两个阶段完成，在第一阶段中形成相应的叠氮化物，然后完成分子内的环化反应形成式(7)的化合物。
氨基甲酸酯的脱保护可以通过在无机碱如氢氧化钠的存在下在低级脂肪族醇如乙醇中加热来完成，或者通过在室温下在强酸性介质例如氢溴酸(33％，乙酸中)中搅拌来完成，以生成式(1)的产物。也可以采用其它裂解氨基甲酸酯的方法，例如《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)[T.W.Green,P.G.M.Wuts；第2版，J.Wiley＆sons Inc.,364-6页(1991)]中描述的方法，只要所用的方法与构成通式(7)化合物的吡啶并噻吩并三唑并二氮杂骨架的取代基相容即可。
根据第二种方法，将式(5)化合物与肼的水溶液反应，反应在回流下加热的脂肪族醇如乙醇、异丙醇中进行。然后将该中间体肼化合物与式(9)的原烷酸三烷基酯化合物反应以生成式(7)的化合物。
式(5)的产物可以按照专利FR2645153中描述的方法或根据类似的方法制备。
某些式(6)的化合物可以购买到；其它的则可以通过将酸R3-CO2H的烷基酯与35％的肼水溶液在回流的乙醇中反应制得。反应试剂(9)、(4)和(3)通常是可以购买到的(例如从Acros或Aldrich公司购买到)。式R-(CH2)n-N=C=Y的化合物大部分可以购买到，或者可以通过将相应的胺与(硫)光气按照本领域技术人员熟知的方法反应制得。
当R2a和R2b不是氢原子时，式(1)的产物也可以按照与专利FR2645153中的描述类似的方式制得，例如，在合成四环的第二阶段用2-溴丙酰溴代替溴乙酰溴。
本发明的式Ⅰ化合物具有有价值的药理学性质。已发现本发明的化合物(Ⅰ)对一种(或多种)促生长素抑制素受体具有高亲和性。它们可用作促生长素抑制素的非肽类选择性或非选择性激动剂或拮抗剂。
因此，本发明的化合物可用于不同的治疗应用。该化合物可用于治疗以上所列的与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病。
可以在以下的实验部分看到本发明化合物药理学性质的描述。
这些性质使得式Ⅰ化合物适于药物应用。本申请还涉及用作药物的以上所定义的式Ⅱ化合物以及所述式Ⅱ化合物与可药用无机酸或有机酸形成的酸加成盐，以及含有至少一种以上所定义的药物作为活性成分的药物组合物。
因此，本发明涉及含有本发明的式Ⅱ化合物或其可药用酸加成盐以及可药用载体的药物组合物。药物组合物可以是固体的形式，例如粉剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊或栓剂。适宜的固体载体可以是，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物还可以是液体的形式，例如溶液、乳液、混悬液或糖浆。适宜的液体载体可以是，例如水、有机溶剂如甘油或乙二醇以及它们以各种比例与水形成的混合物，以及可药用的油或脂肪。无菌的液体组合物可用于肌肉内、腹膜内或皮下注射，无菌组合物还可用于静脉内给药。
提供以下实施例用来说明上述的方法，不应将其理解为是对本该化合物按照实施例2所述的方法制得。熔点162℃。
将氯甲酸苯酯(0.19ml,0.0015mol)和三乙胺(0.2ml,0.0015mol)于0℃和惰性气氛下滴加到含有6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1-甲基-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(0.37g,0.001mol)和5ml二氯甲烷的混合物中。室温搅拌2小时。将有机相用水洗涤然后用硫酸镁干燥。用旋转蒸发仪蒸除溶剂，然后加入乙醚直至析出沉淀。通过快速硅胶柱层析进行纯化，用二氯甲烷-甲醇95-5洗脱，将柱洗脱液用旋转蒸发仪浓缩，然后加入乙醚直至得到白色沉淀(0.15g,31％)。熔点218-220℃。HPLC-条件柱kromasyl C18(150×4.6mm)流动相溶液A:0.02％三氟乙酸溶液B乙腈梯度
保留时间(分钟)14.82质谱MH+(预测值)490.07；MH+(理论值)490.11
已对编码促生长素抑制素受体的各种亚型sst1、sst2、sst3、sst4和sst5的人类基因进行了分离和亚克隆(《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1992,89,251-255；《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1992,267,20422-20428；《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)1992,42,2136-2142；《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1993,90,4196-4200；《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)1994,46,291-298)。已构建了表达载体并通过在哺乳动物CHO-K1细胞中转染获得了克隆的细胞系。包含了质粒pRSV-neo作为选择因子。
将稳定表达人促生长素抑制素受体的CHO-K1细胞在含有10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640培养基中培养。用0.5mM的EDTA收集细胞，然后以500g于4℃离心5分钟。将沉淀重新悬浮在Tris50mM,pH7.4中，然后以500g于4℃离心5分钟两次。通过超声处理使细胞溶解，然后以39000g于4℃离心10分钟。将沉淀重新悬浮在相同的缓冲液中并以50000g于4℃离心5分钟。将得到的细胞膜于-80℃下存放直至实验的当天。SRIF-14结合的竞争性抑制实验一式两份地在96孔板中进行。将细胞膜以10(sst2和ss5)或20(sst1、sst3和sst4)μg蛋白/孔与0.05nM(ss2)或0.1nM(sst1、ss3、sst4或sst5)的[125I-Tyr11]SRIF-14一起在37℃下在HEPES50mM,pH7.4,BSA0.2％,MgCl25mM，抑肽酶(Trasylol)200KIU/ml，杆菌肽0.02mg/ml，苯甲基磺酰氟0.02mg/ml缓冲液中保温500(sst3)、60(sst1和sst2)、70(sst5)或90(sst4)分钟。
保温期后，用预先以0.1％聚乙烯亚胺处理过的UnifilterGF/C(Packard)滤板在过滤设备(Flitermate196,Packard)上分离游离的或与促生长素抑制素受体结合的[125I-Tyr11]SRIF-14。用HEPES50mM洗涤后，用Top Count(Packard)计数器测定滤膜上的放射性。
从总的结合中减去非特异性结合(在0.1μM促生长素抑制素-14的存在下测得)得到特异性结合。通过非线性回归(MDL)分析结果，测得的抑制常数(Ki)在10至10000nM之间。
权利要求
1．通式Ⅰ的化合物或该产物的盐在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途 其中W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示芳基或杂芳基基团，所述芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；X表示式-(CH2)n-Z的基团，其中Z表示共价键、NH、O或S,n是0至2的整数；Y表示O或S；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基基团；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子；低级烷基、低级链烯基或低级链炔基基团，其中所述烷基、链烯基和链炔基是取代或未取代的；或是R21Z21-基团，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氢原子、卤素、硝基或氰基、1至10个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、低级芳氧基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；或是R31Z31-基团，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳基烷基。
2．权利要求1所述化合物的用途，其特征在于W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示芳基或杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团选择性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、芳基、芳氧基、环烷基或杂环烷基；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基，其中，所述烷基和烷氧基基团选择性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自三氟甲基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和低级二烷基氨基；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子；低级烷基、低级链烯基或低级链炔基，其中，所述烷基、链烯基和链炔基任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自卤素；-NR22R23基团，其中R22和R23彼此独立地表示氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基或环烷基羰基；或-Z22R24基团，其中Z22表示O、S、C(O)、OC(O),R24表示氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基或芳基磺酰基基团；R21Z21-基团，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氢原子、卤素、硝基或氰基；1至10个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、低级芳基烷基、低级芳氧基烷基、杂芳基或低级杂芳基烷基，其中，所述的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自卤素；芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此独立地表示氢原子、低级烷基、芳基烷基或烷基羰基，或者R32和R33与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O、C(O)、OC(O)、S、S(O)或SO2,R34表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳基烷基；-Z31R31基团，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基。
3．权利要求1或2所述化合物的用途，其特征在于W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示芳基或杂芳基基团，其中，所述芳基或杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、芳基、芳氧基或杂环烷基；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、卤素、低级烷基或低级烷氧基；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子或低级烷基；R3表示氢原子；1至10个碳原子的烷基、环烷基烷基、芳基、低级芳基烷基或低级杂芳基烷基，其中，所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此独立地表示氢原子或低级烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O，R34表示氢原子或低级烷基。
4．权利要求1至3中任意一项所述化合物的用途，其特征在于W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，这些基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或吗啉代；X表示CH2、C2H4、CH2NH、NH、O、S或共价键；Y表示O或S；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、氯、甲基或甲氧基；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子或甲基；R3表示氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、环己基甲基、苯基、联苯基、被羟基或甲氧基任选性取代的苄基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基。
5．权利要求1至4中任意一项所述化合物的用途，其特征在于式Ⅰ化合物是如下化合物之一-1-丁基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-甲基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-丙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苯基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-戊基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-己基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(4-羟基苄基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(1-萘基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(3-吲哚基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苯乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-联苯基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-乙氧基乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-环己基甲基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(3-羟基苄基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-(二甲基氨基乙基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-甲基-6-苯基-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-苯基-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-甲基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-(3-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-甲基-6-(3-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-丁基-6-(2-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-苄基-6-(2-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-丁基-6-(2-甲氧基苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-庚基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-己基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-1-戊基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-氧代乙基]-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氢-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-硫代乙基]-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-硫代甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1-甲基-N-(2-三氟甲基苄基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4]二氮杂-9(8H)-硫代甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1-甲基-N-苄基-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-甲酸苯酯；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-1,4-二甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-硫代甲酰胺；-1-苄基-6-(2-氯苯基)-7,10-二氢-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-9(8H)-硫代甲酰胺；或其取代基R、X、Y、R1、R2a、R2b和R3分别为-2-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；1-萘基-甲基-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；环己基甲基-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基。
6．通式Ⅱ的化合物 其中W＇表示氢原子或式R＇-X＇-C(Y＇)-的基团；R＇表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，这些基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或吗啉代；X＇表示CH2、C2H4、C-H2NH、NH、O、S或共价键；Y＇表示O或S；R＇1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、氯、甲基或甲氧基；R2a＇和R2b＇彼此独立地表示氢原子、甲基；R＇3表示氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、环己基甲基、苯基、联苯基、被羟基或甲氧基任选性取代的苄基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基，其中不包括如下式Ⅱ化合物，其中W＇表示氢原子；R＇1表示邻位的氯；R2a＇表示氢原子并且R2b＇表示氢原子或甲基；R′3表示甲基，以及W＇表示式R＇-X＇-C(Y′)-的基团，并且-X＇表示NH；Y＇表示O；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R＇3表示甲基；R＇表示4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2,3-二氯苯基、2,4-(二氟)苯基、4-苯氧基苯基、吡啶基、氰基苯基；-X＇表示NH；Y＇表示S；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R＇3表示甲基；R＇表示4-叔丁基苯基、2,4-二叔丁基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、4-(甲基磺酰基)苯基；-X＇表示CH2NH；Y＇表示O；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R＇3表示甲基；R＇表示苯基；-X＇表示氧原子或共价键；Y＇表示O；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R′3表示甲基；R′表示吡啶基或氰基苯基；-X＇表示CH2；Y＇表示O；R1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R′3表示甲基；R＇表示苯基或4-氟苯基；-X＇表示C2H4；Y＇表示O；R＇1表示邻位的氯；R2a＇和R2b＇表示氢原子；R＇3表示甲基；R＇表示苯基。
7．权利要求6所述的式Ⅱ化合物，其中，W＇表示R＇-X＇-C(Y＇)-并且取代基R＇、X＇、Y＇、R＇1、R2a＇、R2b＇和R＇3分别表示-2-F3C-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；O；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；Me；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bz；-3-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-4-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Ph-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-吗啉代-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,6-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,6-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-(MeO)-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-3-Ph-6-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-NO2-4-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；-3,5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；l-萘基-甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-HO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-4-MeO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-吲哚基-；O；2-Cl；H；H；Me；-3-吲哚基CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-4-HO-Ph；C2H4；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-4-HO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-5-MeO-2-吲哚基-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；-5-MeO-2-吲哚基；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；环己基甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；O；S；2-Cl；H；H；Me，-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基，以及如下的式Ⅱ化合物，其中W＇表示氢原子并且取代基R＇1、R2a′、R2b＇和R＇3分别表示-2-Cl；H；H；丁基；-2-Cl；H；H；苄基；-2-Cl；H；H；H；-2-Cl；H；H；乙基；-2-Cl；H；H；丙基；-2-Cl；H；H；Ph；-2-Cl；H；H；戊基；-2-Cl；H；H；己基；-2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-Cl；H；H；1-萘基-甲基；-2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；-2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-Cl；H；H；EtOC2H4；-2-Cl；H；H；环己基甲基-2-Cl；H；H；3-OH-Bz；-2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-H；H；H；Me；-4-Cl；H；H；Bz；-H；H；H；Bz；-4-Cl；H；H；Me；-3-Cl；H；H；苄基-3-Cl；H；H；Me；-2-Me；H；H；丁基；-2-Me；H；H；苄基；-2-MeO；H；H；丁基；-2-Cl；H；H；庚基；-4-Cl；H；H；已基；-4-Cl；H；H；戊基。
8．用作药物的权利要求6或7所述的式Ⅱ化合物。
9．治疗用组合物，其含有至少一种权利要求8所述的药物作为活性成分并且含有可药用的载体。
全文摘要
本发明涉及吡啶并－噻吩并－三唑并－二氮杂类化合物在制备用于治疗与促生长素抑制素受体之一有关的病理学状态或疾病的药物中的用途。本发明还涉及新的吡啶并－噻吩并－三唑并－二氮杂类化合物以及含有该化合物的治疗用组合物。
文档编号A61P17/06GK1309657SQ99808709
公开日2001年8月22日 申请日期1999年6月15日 优先权日1998年6月15日
发明者D·比格, A－M·里伯拉托勒, J·波密尔, J·泰勒 申请人:科学研究与运用咨询公司