专利名称：：生长素释放肽剪接变体在治疗恶病质和/或压食和/或厌食-恶病质和/或营养不良和/或...的制作方法
技术领域：
：本公开内容涉及用于治疗或预防恶病质和/或脂肪营养障碍和/或肌肉消耗以及与其相关的状况的化合物。
背景技术：
：生长素释放肽是一种在啮齿动物中诱导食物摄取、体重增加和肥胖的生物活性肽(TschopM.""/，Nature407:908-13(2000);WrenA.M."Diabetes50:2540-47(2001))。生长素释放肽的急性施用诱导健康男性和女性(WrenA.M."a/.,J.Clin.Endocrinol.Metab.86:5992-95(2001);DruceM.R."a/.，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.29:1130-36(2005))以及厌食的癌症患者(NearyN.M.""/.,J.Clin.Endocrinol.Metab.89.2832-36(2004))的食物摄取。重复施用生长素释放肽增加患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的恶病质患者的瘦肉量、体重和食物摄取(NagayaN."a/.,Chest128:1187-93(2005))并且改善患有慢性心力衰竭的患者中的肌肉消耗(NagayaN."a/.,Circulation110:3674-79(2004))。在小鼠模型中也显示了相似的作用(HanadaT.""/.,Biochem.Biophys.Res.Commun.301:275-79(2003》。肿瘤生长与显著的代谢和神经化学改变相关，这可导致厌食-恶病质综合征的起病。厌食定义为失去食欲，而恶病质由甚至在表现体重减轻之前就发生的骨骼肌团块(较小程度由脂肪组织)的进行性消耗而导致。癌症厌食-恶病质综合征在癌症患者中是高度普遍的，其对发病率和死亡率都有很大影响，并且影响患者的生活质量。但是，其临床相关性经常被忽视，并且通常仅仅在疾病的进展阶段尝试治疗(LavianoA.""/.,NatClin.Pract.Oncol.3:158-65(2005))。生长素释放肽从餐前1-2小时开始在餐前状况下分泌，导致餐前生长素释放肽血浆水平的急剧、短期大量增加，并且在进餐开始后持续短时间。由于生长素释放肽是唯一已知的外周产生的致食欲(促进食欲)物质，认为生长素释放肽血浆水平的升高对于进餐开始是关键的。在作为食欲的关键启动物质的作用中，从胃肠(GI)道粘膜中的内分泌细胞释放的生长素释放肽既可以局部作为旁分泌物质，也可以中枢作为激素，如下文与癌症恶病质相关的部分中的讨论。GHRL(生长素释放肽)基因编码由可变剪接的转录物、前肽原的多种类型的切割和多种翻译后修饰导致的多种产物(KojimaM.&KangawaM.，Physiol.Rev.85:495-522(2005);ZhangJ.V.a/.,Science310:996-99(2005))。此外，通过多种组织产生不同的降解产物(DeVrieseC."a/.,Endocrinology145:4997-5005(2004))。本文中描述了这些GHRL产物中的一些。生长素释放肽是一种在第三个丝氨酸上携带正-辛酰側链的28个氨基酸的肽，由来自117个氨基酸的前生长素释放肽原(preproghrelin)的信号和肽原的切割以及酰化事件得到。生长素释放肽的酰化N末端对于内分泌功能是必须的(KojimaM""/.,Nature402:656-60(1999);BednarekM.A.J.Med.Chem.43:4370-76(2000))。已经显示缺乏内分泌功能的脱酰基生长素释放肽在体外对生长素释放肽对葡萄糖输出的作用具有拮才元作用(GaunaC.a/.,J.Clin.Endocrinol.Metab.89:5035-42(2004))。可变剪接的生长素释放肽mRNA编码116个氨基酸的前肽原，其进一步加工为Des-Glnl4-生长素释放肽和27个氨基酸的经过加工的肽(HosodaH.""/，JBiol.Chem.275:21995-22000(2000))。从前生长素释放肽原切下了另一种肽，即肥胖抑制素(Obestatin)，并且与经过加工的生长素释放肽没有序列重叠。已经显示该肽对酰化的生长素释放肽具有某种拮抗作用，抑制食物摄取和体重增长(ZhangJ.V.a"/.,Science310:996-99(2005))。然而另一种肽，即前生长素释放肽原的66个氨基酸的C末端也可能是功能性的(PembertonC."《Biochem.Biophys.Res.Comm.310:567-73(2003))。多种同种型，包括由不同的剪接变体编码的同种型，对于其它蛋白，例如对于血管内皮生长因子(VEGF)是已知的，其中不同的同种型共有血管发生的作用，而一些其它特征，如结合亲和力是不同的(NeufeldG.w"/.,FASEBJ.13:9-221999)。因此，GHRL基因的多种产物可能反映生长素释放肽同种型的内分泌和旁分泌作用的相似复杂控制。以前，通过连续输注5pmol/kg/min的剂量270分钟而施用生长素释放肽，显示增加了健康人的食物摄取(WrenA.M.""/.，J.Cm.Endocrinol.Metab.86:5992-95(2001))。也显示了输注生长素释放肽90分钟可以使癌症恶病质患者的食物摄取增加30%(摘要P09,DigestiveHormones,AppetiteandEnergyBalance,BaylisandStarling会议，伦敦，2003年6月)。最近，显示了在餐前皮下注射3.6nmol/kg酰化的生长素释放肽，从而确保密切模拟天然餐前状况，这使能量摄取增加了27%。生长素释放肽似乎也增强提供的食物的可感知的美味(DruceM.R."a/.，Int.J.Obes.RelatMetab.Disord.29:1130-36(2005))。这些研究证明，生长素释放肽的肠胃外施用可以增加正常受试者和失去食欲的患者的食欲。此外，申请人发现当施用于受试者时，可以用新的生长素释放肽剪接变体(参见共同拥有的、共同未决的公开的美国专利申请号2005/0059015,通过引用并入本文)获得体重增加的显著作用，特别是当餐前皮下施用时，从而确保密切模拟天然的餐前状况。申请人的新的生长素释放肽剪接变体的体重增加作用主要是针对无脂肪体重(leanmass),而生长素释放肽对体重的作用主要是针对脂肪量(fatmass)。发明概述一方面是具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性。另一方面是药物组合物，其包含具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个XI独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性。另一方面是治疗恶病质的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是1-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:1具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是预防恶病质的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是1-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是刺激食欲、食物摄取和/或体重增加的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体;(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是1-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是治疗脂肪营养障碍的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是1-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是预防脂肪营养障碍的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是1-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是治疗肌肉消耗的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所迷氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是1-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是预防肌肉消耗的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所迷氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是1-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。另一方面是治疗恶病质和/或厌食和/或厌食-恶病质和/或营养不良和/或脂肪营养障碍和/或刺激食欲的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的促分泌剂，所述促分泌剂包含(a)生长素释放肽剪接变体;(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物；其中所述治疗选自预防或治疗恶病质、预防或治疗脂肪营养障碍、剌激食欲、刺激食物摄取、刺激体重增加、增加身体脂肪量(bodyfatmass)、增加无脂肪体重(leanbodymass)，或其组合。另一方面是用于施用生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物的试剂盒，其包含(a)—种剂型，其包含药学可接受量的(l)生长素释放肽剪接变体；(2)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所迷氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-IO的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(3)其混合物；和(b)任选包含用于施用(a)的说明书。另一方面是生产生长素释放肽剪接变体样化合物的方法，所述方法包括(a)提供包含编码上文描述的生长素释放肽剪接变体样化合物的多核苦酸序列的cDNA;(b)将所述cDNA插入表达栽体，使得所述cDNA可操作性连接于启动子；(c)将所述表达载体导入宿主细胞，从而所述宿主细胞产生所迷生长素释放肽剪接变体样化合物；和(d)任选回收步骤(c)中产生的生长素释放肽剪接变体样化合物。参照下文的详述，其它目的和优点对于本领域技术人员是显而易见的。序列表简述SEQIDNO:l代表信号传递序列后的人前生长素释放肽原剪接变体。SEQIDNO:2代表22个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体。SEQIDNO:3代表24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体。SEQIDNO:4代表24个氨基酸的修饰的人生长素释放肽剪接变体。SEQIDNO:5代表29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体。SEQIDNO:6代表全长人生长素释放肽剪接变体的片段。SEQIDNO:7代表信号传递序列后的小鼠前生长素释放肽原剪接变体。SEQIDNO:8代表信号传递序列后的大鼠前生长素释放肽原剪接变体。附图简述图1A是曲线图，显示酰化生长素释放肽剪接变体处理的(SEQIDNOs:2和5)129Sv小鼠与赋形剂处理的对照相比的累积体重增加。酰化生长素释放肽剪接变体诱导雄性野生型小鼠的体重增加(n=10/组，P=0.0001)。在用酰化生长素释放肽剪接变体(0.8mg/kg,皮下)每日处理一次共处理两周的小鼠中，SEQIDNO:2组的累积体重增加比注射赋形剂的对照动物高3.4倍。酰化SEQIDNO:5组的累积体重增加比注射赋形剂的对照动物高2倍。图1B是曲线图，显示酰化生长素释放肽剪接变体处理的(SEQIDNOs:2和5)129Sv小鼠与赋形剂处理的对照相比的累积食物消耗。酰化生长素释放肽剪接变体处理增加野生型小鼠的食物消耗。用酰化生长素释放肽剪接变体(0.8mg/kg，皮下)每日处理一次共处理两周的小鼠比注射赋形剂的对照动物多进食13%(n=10/组，P=0.004)。图2A是曲线图，显示酰化生长素释放肽剪接变体(SEQIDNOs:2和4)和未酰化的SEQIDNO:5处理的129Sv小鼠与赋形剂处理的对照相比的累积体重增加。酰化生长素释放肽剪接变体诱导雄性野生型小鼠的体重增加(n=10/组，P=0.0001)。在用酰化或未酰化的生长素释放肽剪接变体(7.2mg/kg,皮下)每日处理一次共处理7天的小鼠中，SEQIDNO:2和SEQIDNO:4组的累积体重增加比注射赋形剂的对照动物高2.2倍。未酰化的SEQIDNO:5组的累积体重增加比注射赋形剂的对照动物少25%。图2B是曲线图，显示酰化生长素释放肽剪接变体(SEQIDNOs:2和4)和未酰化的SEQIDNO:5处理的129Sv小鼠与赋形剂处理的对照相比的累积食物消耗。酰化生长素释放肽剪接变体处理增加野生型小鼠的食物消耗。用酰化或未酰化的生长素释放肽剪接变体(7.2mg/kg,皮下)每曰处理一次共处理7天的小鼠比注射赋形剂的对照动物多进食18%(n=8/组)。用SEQIDNO:5(7.2mg/kg,皮下)每日处理一次共处理7天的小鼠比注射赋形剂的对照动物少进食2%(n=8/组)。图3是柱形图，显示皮下施用酰化生长素释放肽剪接变体(SEQIDNOs:2，4，5)和未酰化的SEQIDNO:5与施用赋形剂的对照相比的血清生长素浓度。显示了野生型小鼠(n-5/组)中注射后10分钟和20分钟时盐水或酰化生长素释放肽剪接变体(0.8mg/kg，皮下)对血浆生长素的作用。图4是柱形图，显示酰化生长素释放肽剪接变体处理的(SEQIDNOs:2和4)和未酰化的SEQIDNO:5处理的小鼠与赋形剂和生长素释放肽处理的对照相比的身体组成改变。显示了通过NMR测量的用盐水、生长素释放肽或酰化生长素释放肽剪接变体(7.2mg/kg，皮下)每日皮下处理共处理7天对身体脂肪量和无脂肪体重的作用。发明详述此外，当以范围J优选范围或优选上限值和优选^限值的列表给出量、浓度或其它值或参数时，应该理解这特别公开了从一对任何上限或优选值和任何下限或优选值形成的所有范围，无论是否单独公开了范围。当本文提到一个范围的数值时，除非指出其它意思，该范围意欲包括其端点，以及该范围内的所有整数和分数。当定义范围时，本发明的范围不意欲限于指出的具体值。在本公开内容的上下文中，将用到许多术语。本文用到的"亲和力"是指受体和它们的配体之间，例如抗体及其抗原之间的结合的强度。本文用到的"氨基酸残基"是指当在肽键处化学消化(水解)多肽时形成的氨基酸。本文描述的氨基酸残基优选是"L"异构体形式。但是，氨基酸包括每个氨基酸，如L-氨基酸、D-氨基酸、cc-氨基酸、P-氨基酸、Y-氨基酸、天然氨基酸和合成氨基酸等，只要多肽保留了需要的功能性质。NH2是指多肽的氨基末端存在的游离氨基。COOH是指多肽的羧基末端存在的游离羧基。氨基酸残基的标准多肽缩写示于表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>应该注意，本文中由化学式表示的所有氨基酸残基序列都具有氨基酸末端到羧基末端的常规方向中的左到右方向。此外，短语"氨基酸残基，，广义定义为包括表l所列的氨基酸以及修饰的和非天然存在的氨基酸。此外，应该注意氨基酸残基序列开始或结束时的虛线表明与一个或多个氨基酸残基的其它序列的肽鍵，或与氨基酸末端基团如NH2或乙酰基或与羧基末端基团如COOH的共价键。本文用到的"抗赘生物处理"表示目的在于阻止或减少个体中的异常组织生长(如赘生物)的处理。所迷处理的实例包括癌症治疗，如放疗或化疗。与个体相关的"食欲"是通过测量摄取的食物量或通过评估个体进食的需要而评估的。本文中，典型地用每周数次的随机基础上给予个体的短问巻调查评估食欲(即饥俄)。典型地，受试者通过用从1(根本没有)-5(非常)的类似标准来回答问题，对它们的饥饿、饱感、以及需要进食更多量和不同类型的食物进行评级。"体重指数"或"BMI"是个体身高与体重比的测量值。BMI是通过计算用公斤表示的体重除以以米表示的身高的平方而确定的。BMI的"正常"范围是18.5-25。"身体脂肪量"可以例如通过脂肪褶技术测量。在脂肪褶技术中，通过确定身体的代表性部位的皮肤褶厚度，用钳型卡尺测量皮下脂肪。然后用这些皮肤褶测量值通过叠加来自各个测量值的分数，并且用该值作为个体间相对肥胖程度的指示，或通过使用开发用于预测身体脂肪百分比的数学公式中的测量值来计算身体脂肪(FogelholmM.&vanMarkenLichtenbeltW.,Eur.J.Clin.Nutr.51:495-503(1997))。本文用到的"浓度等同"表示等同剂量的生长素释放肽剪接变体样曲线评估的反应相同的反应。"締合常数"或"Kd"是描述受体和它们的配体，例如抗体及其抗原之间的结合强度(或亲和力或抗体亲抗原性)的测量值。Kd越小，结合越强。"融合多肽"是包含至少两个多肽和将两个多肽可操作性连接为一个连续多肽的连接序列的多肽。连接为融合多肽的两个多肽典型地来源于两个独立的来源，因此融合多肽包含正常情况下天然不连接的两个连接的多肽。本文用到的"人生长素释放肽"是具有GenBank登录号NP—057446或Swiss-Prot标识符GHRL—HUMAN中所示氨基酸序列的多肽。人生长素释放肽前蛋白具有117个氨基酸。该前蛋白进行以下翻译后加工。除去信号肽(氨基酸1-23)，并且通过蛋白酶切割其余的94个氨基酸，以提供成熟的28个氨基酸的生长素释放肽(氨基酸24-51)或成熟的27个氨基酸的生长素释放肽(氨基酸24-50)和成熟的23个氨基酸的肥胖抑制素(氨基酸76-98)。所述27或28个氨基酸的成熟生长素释放肽可以进一步通过O-辛酰基或O-癸酰基在前蛋白的第26位的丝氨酸进行修饰。可以通过酰胺基在前蛋白的第98位的赖氨酸进一步修饰肥胖抑制素成熟肽。另一种生长素释放肽前蛋白是已知的，其缺乏前蛋白的第37位的谷氨酰胺。"生长素释放肽剪接变体"是一种多肽，其具有SEQIDNO:l所示的氨基酸序列，或来自SEQIDNO:l的15个氨基酸或更多氨基酸的任何肽，其中有或没有翻译后修饰，或SEQIDNO:7或SEQIDNO:8所示的任何SEQIDNO:l同源物，和/或来自SEQIDNO:7或SEQIDN0.8的15个氨基酸或更多个氨基酸的任何肽，其中有或没有翻译后修饰。本文用到的"生长素释放肽剪接变体样化合物，，是指任何以下化合物其模拟生长素释放肽剪接变体，特别是人生长素释放肽剪接变体的功能，特别是在导致本文描述的所需治疗效果，例如刺激食欲和/或治疗和/或预防恶病质的生长素释放肽剪接变体功能方面，并且所述化合物由式I定义Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中Zl是任选存在的保护基;每个XI独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl國(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%(或，在其它实施方案中，85%,90%，93%,95%,97%，98%,99%,100%)同源性。在一个优选实施方案中，生长素释放肽剪接变体样化合物的长度是22-29个氨基酸。"免疫学独特的"是指在两个多肽之间对抗体特异性结合多肽之一，而不特异性结合其它多肽的能力进行区分的能力。"个体，，是易感于一种状况，特别是本文定义的恶病质状况的动物或人。在优选实施方案中，个体是哺乳动物，包括人和非人哺乳动物，如狗、猫、猪、牛、绵羊、山羊、马、大鼠和小鼠。在最优选的实施方案中，个体是人。"分离的"用于描述各种生长素释放肽剪接变体样化合物，即已经从其天然环境的成分鉴定和分离和/或回收的本文公开的多肽和核普酸。天然环境的污染物成分是典型地干扰多肽的诊断或治疗用途的材料，并且可包括酶、激素和其它蛋白或非蛋白溶质。在优选实施方案中，生长素释放肽剪接变体样化合物将是纯化的。本文用到的"修饰的氨基酸"是这样的氨基酸其中其任意基团被化学修饰。本文用到的"非标准氨基酸"是不属于标准的20个氨基酸的氨基酸。非标准氨基酸通常是通过对标准氨基酸的化学修饰形成的。它们也可以作为代谢途径的中间体成分而天然形成，或由微生物和/或植物形成o以各种语法形式表示的"单克隆抗体"是指仅仅含有一种能够与特定抗原免疫反应的抗体结合位点的抗体分子群体。"未酰化的生长素释放肽剪接变体样化合物"是一种本文定义的生长素释放肽剪接变体样化合物，它不包含连接于任何其组成氨基酸的酰基。"姑息疗法"是减轻或緩解疾病或病症的症状而不具有治愈效果的疗法。"多克隆抗体，，是识别特定给定抗原的抗体分子的混合物。因此，多克隆抗体可以识别所述抗原内的不同表位。"多肽"是指包含氨基酸残基的分子，所迷残基不包含除相邻氨基酸残基之间的酰胺键之外的键。"经过加工的生长素释放肽，，表示27或28个氨基酸残基的酰化生长素释放肽(分别是116和117个氨基酸残基长的前生长素释放肽原的翻译后切割和酰化产物(如SWISS-PROTQ9UBU3GHRL—HUMAN))。"受体，，是一种分子，如蛋白、糖蛋白等，其能够特异性(非随机)结合于另一分子。"促分泌剂，，是刺激生长素释放的物质，如生长素释放肽或生长素释放肽样化合物。本公开内容的促分泌剂例如可以选自L-692-429和L-692-585(benzoelactam化合物；可获自Merck&Co，Inc.,WhitehouseStation,NJ),MK677(spiroindaner;可获自Merck)G-7203,G-7039,G-7502(六氢异烟酸肽才莫拟物；可获自Genentech，Inc.,SouthSanFrancisco,Calif),NN703(NovoNordiskInc.,Princeton,NJ)，或4尹中白瑞4木(ipamorelin)。具体地，促分泌剂是生长素释放肽剪接变体样化合物，其包括29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，或22个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体(如SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4，或SEQIDNO:5)。在一个实施方案中，生长素促分泌剂可以是未酰化的，例如生长素释放肽剪接变体的未酰化形式或未酰化的生长素释放肽剪接变体样化合物。"表面活性剂分子"是包含疏水部分和亲水部分的分子；即能够存在于亲脂相和亲水相之间的界面中的分子。适应症本公开内容涉及促分泌剂如生长素释放肽剪接变体样化合物在治疗或预防诸如涉及病理性体重减轻或无脂肪体重和/或脂肪量减少的状况的方法，包括a)预防或治疗恶病质，和/或b)预防或治疗脂肪营养障碍，和/或c)刺激食欲，和/或d)刺激食物摄取,和/或e)刺激体重增加,和/或f)增加身体脂肪量,和/或g)增加无脂肪体重。具体地，本公开内容涉及治疗或预防恶病质和/或刺激食欲，刺激口味，提高生活质量，最优选预防或治疗恶病质。恶病质恶病质是一些严重疾病，如癌症的最痛苦和毁灭性的症状之一，其剥夺个体的能量、舒适感、生活质量，并且增加他们对其他人的依赖。恶病质通常伴随胰腺、胃、食道、肺和肠的恶性肿瘤。恶病质的最初体征是体重减轻，不仅仅是脂肪组织，也有肌肉组织甚至骨的重量减轻。这种非脂肪组织也称作"无脂肪体重"。此外，也存在食欲丧失(厌食)、虛弱(衰弱)和血红蛋白水平降低(贫血)。恶病质的治疗不简单是进食更多的问题。即使个体愿意进食，即使个体试图进食，即使通过胃管或静脉内给予个体营养物质，该状况通常不会逆转。最近的研究发现该状况目前被认为是对基础疾病存在的身体反应的一部分(LavianoA.e,a/.,Nat.Clin.PractOncol.2:158-65(2005))。最近的研究也表明，在某些情况下，肿瘤自身产生诱导恶病质的物质(EsperD.H.&HarbW.A.,Nutr.Clin:Pract20:369-76(2005))。恶病质或也可以称作消耗，见于一些疾病，如艾滋病、癌症、髋骨骨折后、慢性心力衰竭、慢性肺病，如COLD(慢性阻塞性肺病)和COPD(慢性阻塞性肺疾病)、肝硬化、肾功能衰竭、自身免疫疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮、脓毒症、结核、囊性纤维化、克隆氏病和严重感染。此外，消耗也见于衰老过程中。尽管恶病质代表了见于所述患者中的复杂代谢综合征，其通常被认为是进行性体重减轻，消耗宿主的脂肪组织和骨骼肌储存。癌症恶病质癌症恶病质综合征的核心与进行性肿瘤生长和常规抗赘生物治疗的分解代谢副作用相关。这两种现象导致神经内分泌系统改变、导致产生多种促炎细胞因子，并且导致癌症特异性恶病质因子的释放。随后，这些介质导致食物摄取减少、代谢异常，或这两者的组合。报道癌症恶病质发生在所有癌症患者的大约一半，并且与20%以上的癌症死亡相关(TisdaleM丄，Nat.Rev.Cancer2:862-71(2002))。该状况通常在晚期癌症期间发生，特别是身体中存在转移性肿瘤时。恶病质在儿童和老年患者中也是更常见的。也一致地鉴定了特定癌症，其中癌症恶病质的频率特别高上消化道癌症(包括胰腺、胃、食道和肝)(BrueraE.,Br.Med.J.315:1219-22(1997);PalestyJ.A."a/.,Dig.Dis.21:198-213(2003》；肺癌，特别是小细胞肺癌；头颈癌；结肠直肠癌；其它实体瘤(BrueraE.,Br.Med.J.315:1219-22(1997))。IWL(不自主的体重减轻)与存活率降低大约50。/。和癌症治疗的耐受性降低相关(LavianoA.""/.,Nat.Clin.Pract.Oncol.2:158-65(2005))。与体重减轻的最大风险相关的癌症部位是影响气道消化道(肺、头颈和食道)和胃肠系统，特别是胰腺、胃和肝的那些。此外，在诊断时，所有上消化道癌症患者的80%和所有肺癌患者的60%已经经历了显著的体重减轻(BrueraE.,Br.Med.J.315:1219-22(1997))。在死亡之前，恶病质的发病率平均从50%增加到80%以上，并且，在超过20%的患者中，恶病质是主要的死亡原因(BrueraE.,Br.Med.J.315:1219-22(1997))。癌症恶病质的4企测用临床评估、人体测量测试(体重、皮肤褶厚度和中臂围)和成像(DEXA扫描、MR扫描、CT扫描和生物电阻测量)的组合评估营养状况。如果在6个月内观察到不自主体重减轻超过患病前体重的5%-特别是结合了肌肉消耗时，则通常怀疑恶病质。最常用的实验室参数是血清白蛋白。但是，它是非特异性参数。其它标志物是具有短半衰期的蛋白；也采用转铁蛋白和运甲状腺素蛋白。其它恶病质的标志物是IGF-l,IGFBP-3,ALP(碱性磷酸酶)和睾酮。癌症和癌症恶病质之间的关系癌症可以通过多种机理导致恶病质，包括谏导厌食和/或增加或改变代i射，如下文所述厌食已经显示体重减轻的癌症患者中能量摄取显著减少。癌症患者可能通常经受消化道的物理阻塞、疼痛、抑郁、便秘、吸收不良、衰弱或治疗(例如，用阿片剂、放疗或化疗治疗)的副作用，这些都可能减少食物摄取(BarberM.D.""/.，Surg.Oncol.8:133-41(1999》。癌症相关的高钩血症也可能诱导恶心、呕吐和食欲减退。但是，仍然有很多癌症患者中没有食物摄取减少的明显临床原因。癌症诱导的厌食和恶病质的中心机理是复杂的，并且诱导很多不同的细胞因子、激素和其它由癌细胞产生的因子。痩蛋白在正常的生理状况中，瘦蛋白在引发对饥饿的适应性反应中起重要作用，因为体重减轻导致瘦蛋白水平与体脂减少成比例地降低。但是，在癌症患者中，由癌症细胞产生的细胞因子(如IL-l,IL-6，TNF-ot,INF-Y)的水平增加，可能刺激瘦蛋白的表达和/或释放。细胞因子的另一可能机理是它们模拟来自痩蛋白的过量负反馈信号传递的下丘脑作用，导致阻止关于食物摄取和体重的正常代偿机理。NPY〖神经肽Y)下丘脑NPY系统是在IL-1或其它细胞因子诱导的厌食和癌症中受破坏的关键神经途径之一。细胞因子减少NPY的敏感性。显示NPY是神经内分泌胂瘤的生长调节因子，通过肿瘤细胞增殖或凋亡的自分泌激活并且通过血管发生而起作用(KitlinskaJetal.,CancerRes.65:1719-28(2005))。此外，已经发现Yl和Y2受体在乳腺癌、肾上腺和相关胂瘤、肾细胞癌和卵巢癌中、在肿瘤细胞和肿瘤相关血管中表达。它们在癌细胞中的广泛表达使得它们能够介导对肿瘤细胞增殖和肿瘤血液供应的NPY作用(综述参见K6rnerM&ReubiJC,Peptides28:419-25(2007))。黑皮质素错误的黑皮质素信号传递可能是厌食和恶病质两者中的导致因子。尽管通常预期体重的显著减轻下调抑制食欲的黑皮质素信号传递系统，作为保留能量储存的途径，但黑皮质素系统在癌症诱导的恶病质期间仍然是有活性的。由AgRP(刺豚鼠-相关肽)或其它拮抗剂导致的中枢黑皮质素阻断，逆转了动物;漠型中的厌食和恶病质，表明该系统的致病作用(WisseBE.etal.,Ann.N.Y.Acad.Sci.994:275-81(2003))。此外，最近的实验显示，用黑皮质素MC(4)受体的拮抗剂对黑皮质素信号传递的阻断，减弱了癌症和肾功能衰竭的啮齿类模型中的疾病相关的厌食和消耗(DeBoerMD&MarksDL，Nat.Clin.Pract.Endocrinol.Metab.2:459-66(2006))。代谢高代谢定义为静止能量消耗(REE)的升高，并且是恶病质的主要特征。总能量消耗涉及REE(大约70%)和自主能量消耗(大约25%)以及消化中的能量消耗(5%)。自主能量消耗在可能临床表现为淡漠、疲倦和抑郁的恶病质中可能减少。已知促进食欲和抑制食欲的信号分别减少和增加交感神经活性，所述交感神经活性通过激活啮齿类动物中的褐色脂肪组织中，以及可能激活人肌肉中的生热作用而调节REE,所述激活是通过诱导线粒体解偶联蛋白(UCP)(AlvarezR"a/.,J.Biol.Chem.270:5666-73(1995))。已经表明细胞因子对肌肉和白色脂肪组织中UCP的激活可能是产热和肌肉消4毛增加的基础分子才几理之一(InuiA.，CACancerJ.CHn.52:72-91(2002);FearonK.C.&MosesA.G.,Int.J.Cardiol.85:73-81(2002))。已经在癌症患者中描迷了改变的营养代谢。实体瘤产生大量乳酸，其通过利用大量ATP的过程转化回到葡萄糖，并且能量利用效率非常低，由此进一步增加了能量消耗。此外，已经显示肿瘤来源的脂肪代谢因子(LMF)直接作用于脂肪细胞，并且导致脂肪分解增加，导致游离脂肪酸和甘油的释放(Islam-AliB.Wa/.,Br.J.Cancer85:758-63(2001)),并且减弱肿瘤细胞中的自由基毒性(SandersPM&TisdaleMJ,Br.J.Cancer90:1274-78(2004))。已经表明，细胞因子水平的增加，可能通过影响肌肉修复过程而间接诱导肌肉蛋白代谢(Islam-AHB."o/.,Br.J.Cancer85:758-63(2001))。在癌症恶病质的治疗中采用促分泌剂的原理不受理论的束繂，用促分泌剂，特别是生长素释放肽剪接变体样化合物治疗的原理基于如下从消化道粘膜中的内分泌细胞释放的生长素释放肽剪接变体既可以局部作为旁分泌物质，也可以中枢作为激素而起作用。在局部，生长素释放肽剪接变体可以作为例如传入迷走神经元中的传入活性的起始物。所迷神经元将依赖于生长素释放肽剪接变体剌激物而在CNS,例如孤束核(NTS)中集中，其进一步与食欲和能量平衡调节中心，如下丘脑中的室旁核和弓形核联系。作为激素，认为生长素释放肽剪接变体作用于调节POMC(阿黑皮素原)和NPY/AgRP神经元的中枢食欲，所述神经元表达生长素释放肽剪接变体受体。最近描述了生长素释放肽是跨血脑屏障运输的(BanksW.A."a/.,J.Pharmacol.Exp.Ther.302:822-27(2002))。重要的是注意，在中枢食欲调节中心，例如在NPY/AgRP神经元，即食欲控制的刺激分支中的第一个水平的神经元，通过刺激性生长素释放肽受体起作用的生长素释放肽是已知来自外周的唯一剌激性输入。所有其它已知的激素和神经递质，如痩蛋白、胰岛素、PYY3-36、a-MSH等，作为该重要的"食欲门控"中心中的NPY/AgRP神经元的抑制剂。由于NPY系统在癌症诱导的恶病质过程中下调，该系统的生长素释放肽刺激能够使状况正常化。类似地，在癌症诱导的恶病质期间有活性的黑皮质素可以通过刺激AgRP而受到生长素释放肽和生长素释放肽剪接变体的抑制。已经显示了生长素释放肽浓度的增加使ACTH(促肾上腺皮质素激素)增加，导致皮质醇水平的升高。该作用可能对于治疗恶病质具有重要的有益暗示，因为皮质醇降低细胞因子(如IL-l，IL-6，TNF-a，IFN-a)的水平。糖皮质激素的施用已经广泛用于与癌症相关的症状的姑息治疗设置中(InuiA.,CACancerJ.Clin.52:72-91(2002))。此外，已经显示生长素释放肽的ICV注射降低啮齿类动物的中心体溫，这表明REE的减少(LawrenceC.B.Endocrinology143:155-62(2002))。再次，不受理论的束缚，预期类似于野生型生长素释放肽的生长素释放肽剪接变体将使REE的增加逆转，所迷REE的增加是上文描迷的恶病质的重要特征。可以用任何合适的方案，考虑预期的癌症进展以及抗赘生物治疗方案的知识，施用促分泌剂，特别是生长素释放肽剪接变体样化合物。在一个实施方案中，预期根椐本公开内容，可以给任何患有任何癌症类型(无论病因学如何)的个体施用促分泌剂，从而成功治疗、减轻或预防癌症恶病质。因此，在一个优选实施方案中，用促分泌剂，例如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物治疗个体，是为了治疗或预防由例如以下癌症类型的一种或多种导致的癌症恶病质急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、艾滋病相关淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑基底细胞癌、肝外胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、脑胂瘤、乳腺癌、男性支气管腺瘤/类癌、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、未知原发癌、中枢神经系统淋巴瘤、原发大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、宫颈癌、儿童癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性骨髓增生障碍、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室鼓膜瘤、儿童食道癌、尤因肿瘤家族、颅外生殖细胞瘤、儿童性腺外生殖细胞瘤、眼癌、眼内黑素瘤眼癌、成视网膜细胞瘤、胆嚢癌、胃癌、胃肠类癌瘤、妊娠期滋养层瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、何杰金淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视觉途径胶质瘤、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾(肾细胞)癌、咽喉癌、唇和口腔癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、艾滋病相关'淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、非何杰金巨球蛋白血症、骨的瓦尔登斯特伦恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、成髓细胞瘤、儿童黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、成人恶性间皮瘤、具有隐匿的原发多发性内分泌瘤形成综合征的儿童转移性鳞状细胞颈癌、儿童多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性疾病、骨髓瘤、多发性慢性骨髓增生障碍、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、鼻咽癌、儿童成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、儿童卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性瘤、胰腺癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、老年癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、儿童垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横紋肌肉瘤、儿童唾液腺癌、成人起病的软组织肉瘤、肉瘤、儿童子宫肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌症(非黑素瘤)、皮肤癌、梅克尔细胞小肠癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、儿童皮肤T细胞淋巴瘤、睾九癌、胸腺瘤和胸腺癌、曱状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养层瘤、妊娠期输尿管和肾盂癌、移行细胞癌、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、视觉途径和下丘脑胶质瘤、儿童瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、肾母细胞瘤。如上文所讨论的，癌症恶病质可能是由于分解代谢紊乱，如上文描述的高代谢状况，所述状况由进行性肿瘤生长或由抗癌治疗的分解代谢副作用导致。但是，癌症恶病质也可能是由于厌食性紊乱，例如当患有癌症的个体没有食欲或肿瘤的位置减少或阻止食物摄取的情况。因此，一个实施方案是用于采用促分泌剂如生长素释放肽剪接变体样化合物治疗或预防分解代谢紊乱导致的癌症恶病质。当癌症是消化道癌症，特别是上消化道癌症(在本文中应该理解，术语"上消化道癌症"也包括胰腺癌)、肺癌(特别是小细胞肺癌)和/或肝癌(在本文中应该理解，术语"肝癌"也包括肝中的转移性癌症过程)时这是特别合适的。另一个实施方案是用于采用促分泌剂如生长素释放肽剪接变体样化合物治疗或预防厌食性紊乱导致的癌症恶病质。另一个实施方案是用于采用促分泌剂如生长素释放肽剪接变体样化合物治疗或预防不依赖于癌症如何诱导恶病质的癌症恶病质，以及通过分解代谢紊乱和厌食性紊乱的组合导致的恶病质。在一个优选实施方案中，采用促分泌剂如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物治疗或预防实体瘤导致的癌症恶病质。另一亚组癌症是具有由下丘脑中的中枢食欲调节中心的调节异常导致的厌食的那些，其中排除了其它进食较少的可能原因。在可能进行进一步癌症治疗的终末癌症状态的特定个体中，作为姑息疗法以增加食物摄取、改进消化和改进代谢的生长素释放肽剪接变体治疗可以证明是有益的。因此，另一方面涉及在有需要的个体中增加食物摄取、改进消化和改进代谢的姑息疗法，例如其中所述个体患有晚期癌症，特别是终末期癌症。根据上文所述，本文公开的化合物特别适于在患有以下气道消化道癌症形式的个体中治疗或预防恶病质胰腺癌；上消化道癌，例如胃癌和/或食道癌；头颈癌，特别是甲状腺癌或唾液腺癌；和肺癌，特别是小细胞肺癌。在另一优选实施方案中，用促分泌剂如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物治疗或预防由下消化道，如结肠直肠癌，特别是结肠癌导致的癌症恶病质。在另一优选实施方案中，用促分泌剂如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物治疗或预防由内分泌癌，即个体身体的内分泌器官中的癌症导致的癌症恶病质。在另一优选实施方案;:用促分泌;如生长;^放肽i接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物治疗或预防全部或部分由抗癌治疗，如化疗或放疗或其组合导致的癌症恶病质。在一个优选实施方案中，进行癌症恶病质治疗的个体是老年人，如60-120岁，如70-120岁，如80-120岁，如90-120岁。同样优选的是这样的实施方案，即其中所述个体是儿童，如0-20岁，如0-15岁，如0-10岁，如0-5岁，如0-l岁，如少于2个月龄的新生儿。在一个实施方案中，优选预防性施用促分泌剂如生长素释^L肽剪接变体样化合物，用于预防恶病质状况。在该实施方案中，可以在任何抗赘生物治疗起始前开始该治疗。可以在抗赘生物治疗期间连续施用促分泌剂，或可以有间隔地施用，例如在采用抗赘生物治疗的阶段之间。通过在抗赘生物治疗的阶段期间，特别是在所述阶段之间施用，经过治疗而降低。可以采用本领域已知的任何施用方法，实现用促分泌素，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物进行的癌症恶病质治疗。优选地，可以采用本文描述的任何施用方法，更优选采用静脉内或皮下施用，最优选采用皮下施用方法实现治疗。脂肪营养障碍另一方面，本公开内容涉及上文定义的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物在治疗脂肪营养障碍综合征，或在制备用于治疗脂肪营养障碍综合征的药物中的用途。脂肪营养障碍综合征包括特征在于脂肪组织储备的部分或普遍丧失的不同种类的罕见紊乱(GargA.，Am.J.Med.108:143-52(2000))。存在一些不同类型的脂肪营养障碍，并且脂肪丧失的程度可以从非常小的凹陷区到几乎完全缺乏脂肪组织。一些患者可能仅仅具有美容问题，而其它患者可能也具有严重代谢并发症，如血脂异常、肝脂肪变性和严重胰岛素抵抗(ReitmanM.L.e/a/.，TrendsEndocrinol.Metab.U:410-16(2000》。这些紊乱可以是遗传的(家族性或遗传性脂肪营养障碍)或可以继发于各种类型的疾病或药物而发生(获得性脂肪营养障碍)。遗传的脂肪营养障碍由基因突变导致。已经鉴定了负责不同类型遗传性脂肪营养障碍的一些基因。这些包括先天性普遍脂肪营养障碍(CGL)中的AGPAT2(l-酰基甘油-3-磷酸-O-酰基转移酶2)，BSCL2(Berardinelli-Seip先天脂肪营养障碍2),家族性部分脂肪营养障碍Dunnigan变种(家族性部分脂肪营养障碍)中的核纤层蛋白A/C(LMNA)基因，和家族性部分脂肪营养障碍中的PPARG(过氧化物酶体增殖物激活的Y受体)基因。目前正在研究遗传性脂肪营养障碍中其它变种的一些其它候选基因。获得性脂肪营养障碍是例如HIV感染的患者(LD-HIV)中的HAART(高活性抗逆转录病毒治疗)/HIV诱导的脂肪营养障碍、获得性普遍脂肪营养障碍(AGL)、获得性部分脂肪营养障碍(APL)和局部脂肪营养障碍。获得性脂肪营养障碍不具有直接的遗传基础。而是可以涉及很多机理。一种这样的机理可以是破坏正常脂肪细胞的自身免疫应答(MisraA."/，Medicine(Baltimore)83:18-34(2004))。HAART/HIV诱导的脂肪营养障碍已经成为了普遍脂肪营养障碍的最常见的获得性形式。这些身体异常的总体发病率在用蛋白酶抑制剂治疗12-18个月后是大约50%。当前报道之间的差异是18%-83%，这是由于混淆因素，如逆转录病毒治疗的类型和持续时间。已经表明，与蛋白酶抑制剂相关的脂肪营养障碍综合征可能是由于脂质和脂肪细胞调节蛋白与蛋白酶抑制剂所结合的HIV-1蛋白酶的催化部位之间的部分类似性(CarrA.""/.,Lancet351:188卜83(1998))。局部脂肪营养障碍定义为小部位或肢体的部分的皮下脂肪的局部损失。可能有单个或多个病变，特征在于相应于皮下脂肪损失的凹陷区。在一些情况下，其可能与皮肤中的柔软的、疼痛的结节相关。通常，它发生在糖尿病患者的胰岛素注射部位。在一些患者中，脂肪损失是从经常施加压力的区域发生(例如，在化妆台上压腿)。脂肪营养障碍的发病机理很大程度是未知的。但是，不断累积的证据指向线粒体缺陷作为脂肪细胞凋亡的诱导增加的因素之一(MisraA."a/.,Medicine(Baltimore)83:18-34(2004))。由HIV-1编码的一些蛋白通过诱导线粒体膜的透化而引发凋亡。临床用于HIV-1治疗的一些核苷类似物抑制线粒体DNA(mtDNA)的复制和/或增加mtRNA突变的频率。这两种因素都能导致严重的线粒体病并且导致脂肪营养障碍。能够抑制脂肪细胞凋亡的治疗可以是脂肪营养障碍，特别是HIV/HAART诱导的形式发展的非常有用的治疗方法，特別是预防手段。脂肪营养障碍的代谢结果对于总体健康和存活是高度重要的。胰岛素抵抗和随后向糖尿病进展可以由肥胖或脂肪营养障碍导致的事实，反映了脂肪组织在碳水化合物和脂质代谢中的关键作用。在缺乏足够的脂肪细胞能力的情况下，过量的卡路里不能转化为它们的正常储存库；相反，它们积累为肝脏、骨骼肌和心肌，以及胰腺P细胞中的增加的甘油三酯储存物。这种通过目前不清楚的手段导致的脂肪外脂质积累与胰岛素作用受损，通常是糖尿病相关。除了作为储存库的被动作用，正常脂肪细胞分泌许多可能影响胰岛素敏感性和/或能量平衡的肽("脂肪因子(adipokines)")(KahnB.B.&FlierJ.S.,J,Clin.Invest.106:473-81(2000);BergAH.w"/.,TrendsEndocrinol.Metab.13:84-89(2002))。这些包括潜在的胰岛素增敏剂，如瘦蛋白和Acrp30(也称作脂连蛋白)和胰岛素拮抗剂，包括TNF-a,IL-6并可能包括抵抗素。脂肪营养障碍的胰岛素抗性因此可能是脂质流动受破坏和/或脂肪因子分泌异常的结果》已经报道了采用rhGH的治疗导致少数患者"水牛背"和躯干肥胖的减少。但是，脂肪损失和脂质异常没有改进，并且血糖控制恶化(LoJ.C.e,"/.，丄Clin.Endocrinol.Metab.86:3480-87(2001))。可以采用本领域已知的任何施用方法实现用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物治疗脂肪营养障碍。优选地，可以用本文描述的任何施用方法，更优选用静脉内或皮下施用，最优选用皮下施用方法实现治疗。生活质量在所有实施方案中，优选的是本公开内容的治疗方法和/或药物组合物和/或化合物能够给如此治疗的个体提供改进的生活质量(QOL)，例如通过改进的食欲和/或体重和/或营养状况和/或身体功能所证明的。因此，一方面涉及用上文描迷的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物来改进生活质量。在另一个实施方案中，个体的QOL的所述改进是用本领域技术人员已知的"生活质量"问巻来评估的。优选用于评估通过施用本文公开的化合物而导致的改进的QOL的两个验证的生活质量调查如下(1)医学结果研究短健康调查(SF-36)和(ii)EORTCQLQ-C30(+3)问巻。SF-36含有36个问题，其评估患者QOL的八个方面身体机能(PF)、生理职能(role-physicalfunctioning,RP)、躯体疼痛(BP)，一般健康(GH)，活力(VT),社会功能(socialfunctioning,SF)，情感职能(roleemotionalfunctioning,RE)和精神健康(MH)。根据手册和解释指导，概括对等级内问题的回答，并且线性转化为0(代表不良健康状况)-100(代表最佳健康状况)的等级评分。已经验证了瑞典版本，并且对总瑞典人群提出了标准化的数据(SullivanM.W"/.，"Halsoenkat:SvenskManualochTolkningsguide'，(SF-36HealthSurvey,SwedishManualandInterpretationGuide),G6teborg，SahigrenskaUniversityHospital,1994)。EORTCQLQ-C30(3.0版)是30项的核心问巻，用于评估患者中的QOL(由EORTC生活质量研究组开发)，参见国家卫生部网站并且参见例如EORTCQLQ-C30的范例(3.0版，可获自EORTC网站，在此通过引用并入)。在癌症患者中验证了第一个版本，并且公开了来自一般群体的参照数据。该问巻包括5个功能标准身体机能(五个问题)、职能(两个问题)、情感功能(四个问题)、认知功能(两个问题)和社会功能(两个问题)》有三个症状标准疲倦(三个问题)、恶心和呕吐(两个问题)和疼痛(两个问题)。有关于呼吸困难、失眠、丧失食欲、便秘、腹泻和资金困难的六个单项。关于患者的健康状况和总体QOL询问了两个总体问题。所有标准和单项测量值是0-100的评分。功能标准和总体健康状况以及qol的高分代表高水平的功能/健康状况和qol。症状/项目标准的高分代表高水平的症状/问题。可以根据eortcqlq-c30评分手册计算qol评分。用于在用一种或多种促分泌剂化合物治疗后评估患者的改进的生活质量的优选问巻在下文实施例9中给出。在优选实施方案中，治疗具有本文描述的状况的患者导致患者qol的显著改进。优选地，该治疗分别导致用测试qol的任何方法，包括但不限于上文提到的问巻而测量的qol的显著增加，例如qol评分增加，或适合用于单个测量工具的复合qol评分增加，或与症状和/或问题相关的评分减少。这种增加或减少分别优选比开始治疗前获得的评分高％，更优选比治疗前评分高2%,甚至更优选高5%，如10%,甚至更优选高20%，50%或75%。在另一实施方案中，该治疗导致qol评分的可测量的增力口，使得治疗后的评分等于可比较的健康受试者集合中的平均评分，或接近所述"正常，，评分，即超过该评分的50%,甚至更优选该评分的60%,或更优选该评分的75%。此外，在另一实施方案中，该治疗导致与症状和/或问题相关的评分的减少是治疗开始前的至少1%，更优选3%,甚至更优选5%,或更优选10%,20%,30%或50%。这些增加或减少分别可以指单个qol测量工具的一个、几个或所有方面，或(当合适时)复合评分。刺激食欲、食物摄取、体重增加、无脂肪体重增加、身体脂肪量增加如上文所讨论的，促进体重增加或促进体重保持，特别是在受病理性体重减轻影响的个体中，不仅仅是刺激食欲和/或食物摄取的问题，而也是能量摄取和能量消耗之间，即总身体代谢不平衡的校正。但是，一些个体仍将从食欲的刺激获益，特别是病理过程导致食欲降低的那些个体，所述食欲降低将天然导致不健康的体重减轻。因此，一方面涉及通过施用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物而刺激食欲。食欲的刺激可以用例如用于测量食欲、饥饿感或饱感水平的形象化模拟评分法(visualanalogscale)而测量。在优选实施方案中，该刺激与治疗前相比至少高5%,如高10%,更优选高20%,甚至更优选高30%、40%或50%。食欲的刺激不一定导致食物摄取的增加，因此，本公开内容进一步涉及另一方面通过施用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物而刺激食物摄取。可以采用多种技术，包括用例如日记或问巻自我报告、采用进食前食物称重而测量来自自助餐的卡路里摄取、或配对量的食物的称重和分析。可以在每餐基础上、每日基础上、每周基础上或每月基础上测量食物摄取。在一个优选实施方案中，治疗导致食物摄取比治疗开始前的平均食物摄取增加1%，例如增加2%，更优选高3%，或5%或7°/。，甚至更优选高10%。在另一实施方案中，治疗导致卡路里摄取增加，无论食物摄取是否改变，因为摄取的食物量可能不与摄入的卡路里摄取直接相关，因为各种食物项目，如脂肪、碳水化合物和蛋白含有每单位量食物不同量的卡路里。在一个优选实施方案中，治疗导致卡路里摄取增加1%，例如增加2%，更优选3%，或5%或7%,甚至更优选10%。另一方面涉及通过施用生长素释放肽剪接变体样化合物刺激体重增加或保持稳定体重。优选地，促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物可用于刺激食物摄取和体重增加。更优选地，促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物，可用于刺激体重增加或维持稳定体重。如下文所讨论的，优选在餐前施用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物，如餐前180分钟内，如餐前150分钟内，如餐前120分钟内，如餐前100分钟内，如餐前80分钟内，如餐前60分钟内，如餐前45分钟内，如餐前30分钟内，如餐前15分钟内。此外，优选皮下施用生长素释放肽剪接变体样化合物。此外，可以施用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物，以促进身体机能的保持和/或促进身体功能的恢复，例如，在从大手术恢复的个体中，所迷大手术例如人工髋关节植入、截肢、骨折和开放性心脏手术。特别是，促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物，可用于治疗体重不足的受试者，或用于防止体重减轻到体重不足的状态。体重不足的受试者包括体重比"正常"体重范围或BMI的下限低约3%、5%或更少、10%或更少、20%或更少，或30%或更少的那些。"正常"体重范围是本领域已知的，并且考虑诸如患者年龄、身高和体型的因素。此外，本文公开的化合物适于治疗在治疗开始前经历了不自主体重减轻的患者，如每月体重减轻1%，每月体重减轻2%或更少，或每6个月减少5%或更少。增加体重或食欲可以用于患有影响体重或食欲的疾病或进行影响体重或食欲的治疗的患者。此外，也可以治疗例如，词养动物，如猪、牛和鸡以增加体重。个体身体脂肪量的增加可以由技术人员采用多种已知技术容易地评估。一个实施方案涉及身体脂肪量的增加而个体总体上不增加体重。一个优选实施方案导致与开始治疗相比身体脂肪酸增加2%,更优选4%,如5%，以及8°/。和10%，甚至更优选比治疗前的值高20%或40%。男性:起功能障碍、女性性功能障碍、改善局部;缺血性神经或肌肉损伤，以及系统性红斑3良掩。皮下施用重要的是注意，生长素释放肽和生长素释放肽剪接变体激活GHS受体和仍然需要鉴定的受体。这些受体存在于用于控制食欲的下丘脑中心，以及生物体中许多其它部位中的产生GH的细胞上。在CNS中，这些受体经过调节，接受来自局部含有生长素释放肽剪接变体的神经元的信号。外周分泌的或人工施用的生长素释放肽剪接变体将到达所述部位，并且将通过血脑屏障，特异性激活合适的受体并且引发特异性途径。但是，目前可获得的"所谓，，GH促分泌剂是小有机化合物如MK-0677(Merck),它们通常被靶定而结合GHS，将通过血脑屏障并且也到达这些部位，激活各种GHS受体相关途径，随后具有导致不希望的副作用，如眩暈、恶心、摔倒、空腹血糖和胰岛素升高，以及视力模糊的危险。因此，确实具有例如口服有活性等优点的所述化合物对于模拟天然餐前生长素释放肽剪接变体的诱导食欲的高峰来说不是最佳的，因为它们将非特异性激活身体中所有GHS受体相关途径。相反，通过施用天然肽，即生长素释放肽剪接变体自身或其类似物，并且如在优选实施方案中那样外周施用，确保了仅到达并且刺激相关的、调节食欲的生长素释放肽剪接变体受体和途径。任何确保通常作为餐前状况下外周产生的生长素释放肽剪接变体的靶的生长素释放肽剪接变体受体将暴露于足够水平的生长素释放肽剪接变体的生物活性形式，以确保强的和合适的食欲刺激，而不导致系统脱敏的肠胃外施用，都可以作为本公开内容的实施方案的一部分。但是，考虑要治疗的个体可能必须长期，如数周或数月接受治疗，优选的是良好与其适应的施用。因此，优选的是促分泌剂，如生长素释放肽剪即酰化形式在进餐前到达受体的皮下施用。本公开内容优选针对施用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体的方法，所述施用是采取尽可能密切模拟生理的餐前状况而仍然给有需要的患者提供增加的食物摄取的方式，所迷患者例如虛弱的老年人，手术后患者和/或作为恶病质的一部分而丧失食欲(例如由癌症、心脏疾病等促进)的患者，所述施用给患者的调节食欲的生长素释放肽剪接变体受体提供了足够过量的刺激性输入，生长素释放肽剪接变体通常在餐前状况下到达所述受体。快速浓注施用此外，从分子药理学的角度，重要的是指出发现了生长素释放肽受体(因此生长素释放肽剪接变体受体)通常暴露于生长素释放肽浓度的短期高峰。GHS-Rla受体(生长素促分泌剂受体la)属于G蛋白偶联的受体或7TM受体类，它们连续暴露于激动剂后将脱敏、内化和下调。总体信号传导系统固有的这些机理涉及诸如受体磷酸化(其自身减少受体对激动剂的亲和力)和抑制性蛋白如抑制蛋白(arrestin)(其空间阻断信号传导分子如G蛋白的结合)的结合的过程。激动剂介导的脱敏过程的另一部分是受体内化(即从细胞表面结合激动剂的位置物理除去受体)以及受体下调(即减少受体的产生/表达)。在受体短期暴露于激动剂后，受体内化后可以是再致敏过程，其中受体去磷酸化并且再循环到细胞表面进行再次利用。不受理论的束缚，认为在例如激动剂长时间连续输注过程中将发生的长期刺激后，受体下调过程确保靶细胞的信号传导系统得到调节达到这种状况。最佳施用本公开内容也提供了给患者最佳施用长素释放肽剪接变体的程序,以便获得最大反应，并且避免例如脱敏机制。因此，一方面涉及快速浓注，优选在每次主餐前快速浓注施用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物。已经发现，与现有技术中的长期施用过程相反，快速浓注施用不仅仅导致食欲刺激，也导致食物摄取的刺激，更重要导致体重增加的剌激。不受理论的束缚，认为餐前皮下注射、静脉内注射或短期输注合适剂量的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物，将确保获得诱导食欲的生长素释放肽剪接变体受体的强刺激，而对例如患者的活动性约束最少。因此，例如，髋骨骨折的患者在手术后状况下可以在餐前阶段治疗，并且如果需要，在进餐过程中治疗，这样可以自由活得，并且参与重要的手术后物理治疗方案。在一个优选实施方案中，以等同于每kg体重10pg的量快速浓注施用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物。生长素释放肽剪接变体样化合物任何促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物，都可以用于本文公开的方法中。本文描述的一种优选类型的生长素释放肽剪接变体样化合物是包含式I:Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2限定的结构的化合物，其中Zl是任选存在的保护基;每个XI独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是1-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%(或者在备选实施方案中，85%,90%,93%，95%,97%，98%，99%，100%)的同源性。在优选实施方案中，生长素释放肽剪接变体样化合物的长度是22-29个氨基酸。因此，术语"促分泌剂"包括天然存在的29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，其氨基酸序列示于SEQIDNO:5，以及天然存在的22个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，其氨基酸序列示于SEQIDNO:2，和天然存在的24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，其序列示于SEQIDNO:3。本公开内容包括非对映异构体以及它们的外消旋和拆分的对映异构纯形式。促分泌剂可以包括D-氨基酸、L-氨基酸、D-氨基酸、a-氨基酸、卩-氨基酸、Y-氨基酸、天然氨基酸和/或合成氨基酸等，或其组合。优选地，生长素释放肽剪接变体样化合物中存在的氨基酸是L-对映异构体。生长素释放肽剪接变体样化合物优选包含用大的疏水基团修饰的氨基酸。在修饰的氨基酸N-末端的氨基酸数目优选在1-9的范围。因此，m优选是1-9，如1-8,如1-7,如1-6,如1-5，如1-4，如1-3，如1-2,如2的整数。更优选地，在修饰的氨基酸N-末端的氨基酸数目是低的，如l-3，如1-2。最优选地，2个氨基酸位于修饰的氨基酸的N-末端。在一个优选实施方案中，(Xl)m在序列的N-末端部分具有Gly残基。因此，在优选实施方案中,(XI)m选自序列:Gly,Gly-Ser,Gly-Cys,Gly-Lys，Gly-Asp，Gly-GIu，Gly-Arg，Gly-His,Gly-Asn，Gly-Gln,Gly-Thr和Gly-Tyr。更优选地，(Xl)m选自Gly-Ser和Gly-Cys;最优选地，(Xl)m是Gly-Ser。也就是说，在优选实施方案中，生长素释放肽剪接变体样化合物选自Zl-Gly-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2(式11)，Zl-Gly-Ser-(X2)-(X3)n-Z2(式III)和Zl-Gly-(X2)-(X3)n-Z2(式IV)。更优选地，生长素释放肽剪接变体样化合物具有式III。如上文所述，X2可以是任何用大的疏水基团修饰的氨基酸。具体地，X2选自修饰的Ser，修饰的Cys，修饰的Asp,修饰的Lys,修饰的Trp,修饰的Phe，修饰的lie和修饰的Leu。更优选地，X2选自修饰的Ser,修饰的Cys和修饰的Lys;最优选地，X2是修饰的Ser。此夕卜，(Xl)m-(X2)优选地是Gly-Xaa-Sei^或Gly-Xaa-Cys*，其中Xaa是任意氨基酸，更优选地，(Xl)m-(X2)是Gly-Ser-Se^或Gly-Ser-Cys*,其中*表示氨基酸残基用大的疏水基团修饰。(X3)n优选包括作为生长素释放肽剪接变体，如人生长素释放肽剪接变体的片段的序列(X3)n优选包括以下序列(SEQIDNO:6)的片段PheLeuSerProGluHisGinArgValGinValArgProProHisLysAlaProHisValValProAlaLeuProLeuSerAsnGinLeuCysAspLeuGluGnGinArgHisLeuTrpAlaSerValPheSerGinSerThrLysAspSerGlySerAspLeuThrValSerGlyArgThrTrpGlyLeuArgValLeuAsnArgLeuPheProProSerSerArgGluArgSerArgArgSerHisGinProSerCysSerProGluLeu。在一个优选实施方案中，生长素释放肽剪接变体样化合物的长度与经过加工的人生长素释放肽的长度基本相似，即29个氨基酸。因此，n优选是4—25的整数，如4-24，如4-22，如4_15,如4-10,如10-25,如10-24，如15-25,如15-24。最优选地，生长素释放肽剪接变体样化合物是29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，其氨基酸序列示于SEQIDNO:5;是22个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，其氨基酸序列示于SEQIDNO:2;是24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，其氨基酸序列示于SEQIDNO:3;或是在第三位具有2,3-二氨基酸丙氨酸(Dpr)残基的24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，其氨基酸序列示于SEQIDNO:4。功能性本文描述的促分泌剂在上文描述的GHS受体，即受体GHS-Rla处是有活性的。所述化合物能够结合于GHS-Rla，并且优选地刺激受体活性。在一些实施方案中，所述化合物能够结合其它受体，并且任选地刺激它们的活性。可以用不同的技术测量受体活性，如检测受体细胞内构象的改变、G-蛋白偶联的活性的改变和/或细胞内信使的改变。生长素释放肽剪接变体样化合物激活生长素释放肽剪接变体受体的能力的一种简单测量是测量其EC50,即化合物能够激活受体的信号传递到化合物最大作用的一半的剂量。当测量例如EC50时，受体可以在原代细胞培养物如垂体细胞上内源表达，或在生长素释放肽受体转染的细胞上异源表达。根据测定类型，可以采用完整细胞测定或用这些细胞类型中任意一种制备的膜的测定。由于通常认为受体主要偶联于Gq信号传递途径，可以采用监测Gq/G11信号传递途径中的活性的任何合适的测定，例如l)例如通过测量GTPgS结合与例如抗-G-cx-q或-11抗体沉淀的组合以增加信噪比，从而进行测量Gq/G11激活的测定。该测定也可以检测与除Gq/11之外的其它G-低蛋白的偶联。2)测量磷脂酶C(PLC)活性的测定，PLC是途径中第一下游效应分子之一，所述测定例如是通过测量作为OLC产物之一的磷酸肌醇的积累而进行的。3)信号传递级联更下游是从细胞内储存中动员4丐，其可以通过本领域普通技术人员已知的任何方法测量。4)也可以测量甚至更下游的信号传递分子，如不同类型MAP激酶(p38,jun等)的活性、NFkB易位和CRE驱动的基因转录。5)荧光标记的抑制蛋白与激活的生长素释放肽受体的结合。用于确定促分泌剂功能性的合适方案的实例示于下文实施例4。在一个实施方案中，可以通过采用上文描述的测定，测量化合物与受体GHS-Rla的结合。如采用上文描述的测定确定的，生长素释放肽剪接变体样化合物相对于28个氨基酸的人野生型生长素释放肽具有至少约50%,至少约60%，至少约70%,至少约80%,或至少约90%的功能性，和/或大于约1,000，大于约100,或大于约50,或大于约10的EC50。大于是指效能，因此表明实现结合抑制需要较少的量。在一个实施方案中，化合物在GHS-Rla上的效能(EC50)小于500nM。在另一实施方案中，化合物在GHS-Rla上的效能(ECSO)小于100nM,:&口小于80nM，^口小于60nM，》口小于40nM，fe口'J、于20nM,J(口小于10nM,如小于5nM，如小于1nM,:i。小于0.5nM,如小于0.1nM，如小于0.05nM，如小于0.01nM。在进一步的实施方案中，化合物的解离常数(Kd)小于500nM。在进一步的实施方案中，配体的解离常数(Kd)小于100nM,如小于80nM,如小于60nM，如小于40nM,如小于20nM,如小于10nM,如小于5nM,^口小于1nM，々口小于0.5nM,:i口小于O.lnM,^口小于0.05nM，^口小于0.01nM。可以用存在于不同环境中的重组产生的受体多肽进行结合测定。所述环境包括，例如，含有从重组核酸或天然存在的核酸表达的受体多肽的细胞提取物和纯化的细胞提取物，并且也包括，例如，采用通过重组肽。采用重组表达的GHS受体提供了一些优点，如在确定的细胞系统中表达受体的能力，从而化合物在受体上的反应可以更容易地与在其它受体上的反应区分。例如，可以通过表达栽体使受体在通常不表达受体的细胞系如HEK293,COS7和CHO中表达，其中不具有表达载体的相同细胞系可以作为对照。同一性和同源性术语"同一性"或"同源性"应该解释为表示在对序列进行比对并且引入空位后(如果需要实现完整序列的最大同一性百分比)，并且不考虑作为序列同一性一部分的任何保守取代，候选序列中与比较的相应序列的残基相同的氨基酸残基百分比。N或C-末端延伸和插入都不应该解释为减少同一性或同源性。用于比对的方法和计算机程序是本领域公知的。可以用序列分析软件(如威斯康星州麦迪逊的威斯康星大学生物技术中心遗传学计算机组的序列分析软件包)测量序列同一性。该软件通过给各种取代、缺失和其它修饰分配同源性程度而匹配相似序列。本文指定的一个或多个序列的生长素释放肽剪接变体同源物与确定的序列相比可能改变一个或多个氨基酸，但能够行使相同的功能，即同源物可以看作预定序列的功能等同物。接变体样化合物。如上文的描述，本文的任何预定序列的同源物可以定义为i)包含能够被抗体识别的氨基酸序列的同源物，所述抗体也识别22个氨基酸和/或24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体和/或29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，优选酰化的22个氨基酸和/或24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体和/或29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体和/或ii)包含能够选择性结合GHS-Rla的氨基酸序列的同源物，和/或iii)与22个氨基酸和/或24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体和/或29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体，优选酰化的22个氨基酸和/或24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体和/或29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体具有基本相似或更高的对GHS-Rla的结合亲和力的同源物。(22个氨基酸和/或24个氨基酸和/或29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体可以具有SEQIDNO.2,SEQIDN0.3,SEQIDNO:4或SEQIDNO:5所示的序列，并且当酰化时，在第3位酰化。)本文采用的抗体可以是结合生长素释放肽剪接变体的N-末端区或生长素释放肽剪接变体的C-末端区，优选N-末端区的抗体。所述抗体可以是AriyasuH."a/.，Endocrinology143:3341-50(2002)中描迷的抗体。示例性的同源物包含一个或多个保守氨基酸取代，包括相同組预定氨基酸内的一个或多个保守氨基酸取代，或多个保守氨基酸取代，其中同源物可以包含不依赖于彼此的保守取代，其中所述同源物的至少一个甘氨酸(Gly)被选自Ala，Val，Leu和lie组成的氨基酸组的氨基酸取代，并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个丙氨酸(Ala^皮选自Gly,Val,Leu和lie组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个缬氨酸(VaJ)被选自Gly,Ala，Leu和lie组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个亮氨酸(Leu)被选自Gly,Ala，Val和lle组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个异亮氨酸(Ile)被选自Gly,Ala，Val和Leu组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个天冬氨酸(Asp)^皮选自Glu,Asn和Gln组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个苯丙氨酸(Phe)被选自Tyr,Trp，His和Pro组成的氨基酸组，优选选自Tyr和Trp组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个酪氨酸(Tyr)被选自Phe,Trp，His和Pro组成的氨基酸組，优选选自Phe和Trp组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个精氨酸(Arg)被选自Lys和His组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个赖氨酸(Lys)被选自Arg和His组成的氨基酸組的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个天冬酰胺CAsn)被选自Asp,Glu和Gin组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个谷氨酰胺(Gln)被选自Asp，Glu和Asn组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个脯氨酸(Pro)被选自Phe，Tyr,Trp和His组成的氨基酸组的氨基酸取代；并且与其独立地，包括以下同源物，其中所述同源物的至少一个半胱氨酸(Cys)被选自Asp,Glu,Lys,Arg,His,Asn,Gin,Ser，Thr和Tyr组成的氨基酸组的氨基酸取代。在优选的预定序列的任何位置都可以引入保守取代。但是，也可能需要导入非保守取代，特别是，但不限于任何一个或多个位置中的非保守取代。导致形成本文序列的功能等同的同源物的非保守取代将例如i)极性有显著差异，例如，用具有非极性侧链的残基(Ala,Leu，Pro,Trp,Val,lie,Gly,Leu,Phe或Met)取代具有极性側链的残基，如Ser,Thr，Cys,Tyr,Asn或Gln,或带电氨基酸，如Asp,Glu，Arg或Lys,或用带电或极性残基取代非极性残基；ii)对多肽主链方向的影响方面有显著差异，如用另一个残基取代Pro或Gly，或将另一残基取代为Pro或Gly;和/或iii)电荷有显著差异，例如用带负电的残基如Glu或Asp取代带正电的残基如Lys,His或Arg(反之亦然)；和/或iv)空间体积有显著差异，例如用大残基，如His,Trp,Phe或Tyr取代具有小侧链的残基，如Ala,Gly或Ser(反之亦然)。在一个实施方案中，氨基酸取代可以基于它们的疏水性和亲水性值以及氨基酸侧链取代基的相对相似性，包括电荷、大小等而进行。考虑多个前述特征的示例性氨基酸取代是本领域技术人员公知的，包括，例如，精氨酸和赖氨酸；谷氨酸和天冬氨酸；丝氨酸和苏氨酸；谷氨酰胺和天冬酰胺；以及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。在一个优选实施方案中，结合域包含具有与SEQIDNO:l至少60%同源的氨基酸序列的同源物。更优选地，同源性是至少65%,如与SEQIDNO:l至少70%同源，如至少75%同源，如至少80%同源，如至少85%同源，如至少90%同源，如至少95%同源，如至少98%同源。在一个更优选的实施方案中，上文提到的百分比涉及同源物的序列与SEQIDNO:l相比的同一性。SEQIDNO:l的同源物可以是22个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体(SEQIDNO:2)、24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体(SEQIDNO:3),或29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体(SEQIDNO:5)。其它同源物是EP1197496(Kangawa)中描述的变体，在此通过引用而并入。大的疏水基团本文公开的促分泌剂的大的疏水基团是任何能够给脱酰化的28个氨基酸的人野生型生长素释放肽或其类似物提供对GHS-Rla和/或GS-R-lb的结合亲和力的大的疏水基团。可以用任何合适的大的疏水基团修饰任何合适的氨基酸。在一个优选实施方案中，用大的疏水基团修饰Ser残基(优选地，生长素释放肽剪接变体氨基酸链中的3号氨基酸)。当修饰的氨基酸在其侧链中含有例如-OH,-SH，-讨1^或-]\^2作为取代基时，优选的是通过酰化所迷取代基形成的基团。因此，键的形式可以选自酯、醚、硫酯、硫醚、酰胺和脲。例如，如果修饰的氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或羟脯氨酸，则氨基酸在側链中具有羟基。如果修饰的氨基酸是半胱氨酸，则氨基酸在侧链中具有巯基。如果修饰的氨基酸是赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、脯氨酸或羟脯氨酸，则其在侧链中具有氨基或亚氨基。可以化学修饰上文描述的羟基、巯基、氨基和亚氨基。也就是说，羟基或巯基可以例如醚化、酯化、硫醚化或硫酯化。亚氨基可以例如亚氨醚化、亚氨好u醚化或烷基化。氨基可以例如酰胺化、石充酰胺化或脲化。此外，巯基可以例如二碌L化；亚氨基可以例如酰胺化或硫酰胺化；氨基可以例如烷基化或疏脲化。在一个优选实施方案中，修饰的氨基酸是Ser,其通过酯键偶联于疏水基团，或在另一优选实施方案中，修饰的氨基酸是Dpr,其通过酰胺键偶联于疏水基团。疏水基团可以是任何具有含一个或多个碳原子的饱和或不饱和烷基或酰基的基团。在一个实施方案中，大的疏水基团是酰基，包括通过从有机羧酸、有机磺酸或有机磷酸除去羟基形成的基团。有机羧酸包括，例如脂肪酸，其碳原子数目优选是1-35。在有机^黄酸或有机磷酸中，其碳原子数目优选是-35。因此，酰基优选选自d-C35酰基，如C,-C2o酰基，如Crds酰基，如C6-C!5酰基，如C6-C。酰基，如Q-C2酰基。更优选地，酰基选自C7酰基，C8酰基，C9酰基，C1G酰基，C"酰基和C12酰基。所述酰基可以从辛酸(octanoicacid)(优选辛酸(caprylicacid)),發酸(decanoicacid)(优选癸酸(capncacid))，或十二烷酸(优选月桂酸)，及其单烯或多烯脂肪酸。此外，修饰的氨基酸可以是任何以下氨基酸，即其中的基团按照EP1197496(Kangawa)中的描述进行了修饰，该专利文献在此通过引用并入本文。保护基本公开内容的生长素释放肽剪接变体样化合物可以在N-末端或C-末端或这两个末端含有保护基。共价结合于N-末端氨基的保护基减少体内条件下的氨基末端反应性。氨基保护基包括，例如，Crd。烷基，d-do取代烷基，C2-C，。烯基，CrC1()取代烯基，芳基，CrC6烷芳基，C(0)-(CH2)-(C广C6烷基)-COOH,C(0)-(C广C6烷基)，C(O)-芳基，C(0)-O(d-C6-烷基)，或c(o)-o-芳基。优选地，氨基末端保护基是乙酰基、丙基、琥珀酰基、千基、千氧羰基或叔丁氧羰基。共价结合于c-末端羧基的保护基减少体内条件下的羧基末端反应性。羧基末端保护基优选连接于最后一个氨基酸的a-羰基。羧基末端保护基包括，例如，酰胺、曱酰胺和乙酰胺。缀合物可以采取促分泌剂缀合物，即包含缀合于另一实体的促分泌剂的分子的形式提供促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物。其它实体可以是任何能够给促分泌剂赋予改进的性质，例如改进的稳定性、半衰期等方面的物质。合适的实体的实例描述于下文。例如，促分泌剂可以缀合于肽，如对伤害感受肽受体ORLl有作用的肽。在一个实施方案中，缀合物是生长素释放肽剪接变体或其衍生物或同源物与对ORLl有作用的肽，如肽Ac-RYY(RK)(WI)RK)-NH2的缀合物，其中括号表示允许的氨基酸残基变异。其它合适的肽的实例参见公开的美国专利申请号2003/040472和2002/004483,以及美国专利号5,869,046，上述文献在此通过引用并入本文。在另一实施方案中，促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物，缀合于聚合物分子。该聚合物分子可以是任何合适的聚合物分子，如天然或合成的聚合物，典型地分子量为约"100kDa,如约3-20kDa，如5-10kDa。聚合物连接于存在于促分泌剂上的反应基团，如胺基或硫醇基。合适的聚合物分子的实例包括选自下组的聚合物分子聚环氧烷(PAO),包括聚亚烷基二醇(PAG),如线性或分支的聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG);聚乙烯醇(PVA);聚羧酸酯；聚-(乙烯吡咯烷酮)；聚乙烯-共-马来酸酐；聚苯乙烯-共-马来酸酐；和葡聚糖，包括羧甲基-葡聚糖。优选地，该聚合物分子是PEG分子，特别是单功能PEG，如曱氧基聚乙二醇(mPEG)。合适的活化PEG分子可以获自例如NektarTherapeuticsInc.(Huntsville,Ala.)或Valentis，Inc.(Burlingame,Cal.)。或者，聚合物分子可以通过本领域已知的常规方法活化，例如，WO90/13540中的公开，在此通过引用并入本文。活化的PEG聚合物的特定实例包括以下线性PEGs:NHS-PEG(如SPA-PEG,SSPA-PEG，SBA-PEG,SS-PEG，SSA-PEG,SC-PEG,SG-PEG,和SCM-PEG),NOR-PEG，BTC-PEG，EPOX-PEG，NCO-PEG,NPC-PEG,CDI-PEG，ALD-PEG,TRES-PEG,VS-PEG,IODO-PEG，和MAL-PEG,以及分支的PEGs如PEG2-NHS,以及美国专利号5，932，462和5,643,575中公开的那些，所述专利在此通过引用而并入。根据已经建立的程序，例如以下参考文献中的描述(所述参考文献也描述了用于活化聚合物分子的合适方法)进行聚乙二醇化(即，促分泌剂多肽和活化的聚合物分子的缀合):R.F.Taylor，(1991),"ProteinImmobilization.FundamentalsandApplications",MarcelDekker,N.Y.;S.S.Wong,(1992)，"ChemistryofProteinConjugationandCrosslinking",CRCPress,BocaRaton;G.T.Hermanson""/.,(1993)，"ImmobilizedAffinityLigandTechniques",AcademicPress,N.Y.)。也考虑根据本公开内容，通过接头将聚合物分子偶联于促分泌剂。合适的接头是技术人员公知的。优选的实例是氰尿酰氯(AbuchowskiA.J.Biol.Chem.252:3578-81(1977);美国专利号4,179,337;Shafer""/.,J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.24:375-78(1986))。在另一实施方案中，促分泌剂缀合于寡糖分子，如葡聚糖、聚糖、转铁蛋白等。可以根据已经确立的技术，如可以从NeoseTechnologies,Inc.(Horsham，PA)获得的技术实现所述缀合。在另一实施方案中，促分泌剂缀合于IgG分子的Fc区，典型地是融合蛋白的形式。例如，IgG的Fc区(即同种型IgG的免疫球蛋白的Fc部分)的补救受体结合表位掺入促分泌剂中，以便增加其循环半衰期，但不失去其生物活性。这可以通过任何方式发生，如通过4吏促分泌剂中的合适区域突变，以模拟Fc区，或通过将表位掺入肽表记，随后将肽表记在任一末端或中间融合于促分泌剂，或通过DNA或肽合成。并且其;生质依赖于例二被修饰^促分泌剂的类型。^表位引入促分泌剂中，使得保持促分泌剂的生物活性，即该表位对促分泌剂的构象没有不利影响，或对其与赋予其生物活性的配体的结合没有不利影响。或者，为了提供缀合物形式的促分泌剂，可以修饰促分泌剂，使其包括合适的反应基团，从而如此修饰的促分泌剂能够通过与血液成分上可获得的反应性官能团共价键合而在体内形成缀合物(在施用于个体后)。本公开内容也涉及所述修饰的促分泌剂，以及它们的使用方法。本公开内容也涉及在上文描述的修饰的促分泌剂和血液成分之间体外形成的缀合物。考虑根据本实施方案形成的缀合物与相应的未修饰的促分泌剂相比具有增加的体内半衰期。根据本实施方案，用化学反应基团(反应实体)修饰促分泌剂。反应实体可以例如选自多种活性羧基，特别是酯，其中羟基部分是生理可接受的。所述基团可以选自N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基-石黄基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)、马来酰亚胺-苯甲酰-琥珀酰亚胺(MBS)、Y-马来酰亚胺基-丁酰氧琥珀酰亚胺酯(GMBS)和马来酰亚胺基丙酸(MPA)。该组实体的主要靶是血液成分上的伯胺。另一组活性实体由含马来酰亚胺基的基团如MPA和y-马来酰亚胺-丁酰胺(GMBA)构成。所述组与血液成分上存在的碌L醇基团反应(LeeV.H丄.in"PeptideandProteinDrugDelivery",NewYork,N.Y.,MDekker,1990)。设计用于与修饰的促分泌剂反应的血液成分可以是任何具有可获得的靶基团，如胺或疏醇基，并且适合作为用于体内结合修饰的促分泌剂从而延长其循环半衰期的血液成分。所述血液成分的实例是血清白蛋白和IgG。如上文所迷，可以通过给患者直接施用修饰的促分泌剂而实现修饰的促分泌剂与血液成分的共价键合。可以通过任何合适的形式进行施用，如快速浓注的形式，或通过用计量流等输注而随时间緩慢引入。或者，也可以将血液与修饰的促分泌剂混合，使修饰的促分泌剂与血液成分上的反应性官能团共价结合，然后将缀合的血液返回或施用到个体，从而离体制备促分泌剂/血液成分缀合物。此外，也可以通过以下方法实现上述离体制备首先纯化个体的血液成分或有限数目的成分，如红细胞、免疫球蛋白、血清白蛋白等，并且将所述成分与化学反应性促分泌剂离体混合。制备生长素释放肽剪接变体样化合物可以用本领域公知的技术制备生长素释放肽剪接变体样化合物。斜如，可以化学或生化合成并且修饰生长素释放肽剪接变体样化合物的多肽区。化学合成多肽的技术是本领域公知的(参见，例如LeeV.H丄.，"PeptideandProteinDrugDelivery"，NewYork,N.Y.，M.Dekker,通过在AusubelF.M.W"/.，"CurrentProtocolsinMolecularBiology",JohnWiley,1987-1998,和SambrookJ."a/.,"MolecularCloning,ALaboratoryManual"，2dEdition,ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989中提供，在此通过引用将这两篇文献并入本文。描述于通过引用而并入本文的美国专利号5,304,489中的另一种示例性技术是使用具有靶向乳腺的突变的转基因动物，所述突变导致在转基因哺乳动物的乳中产生和分泌合成的生长素释放肽剪接变体样化合物。也可以用本领域已知的常规表达方法重组生产生长素释放肽剪接变体样化合物。编码需要的生长素释放肽剪接变体样化合物的多核苷酸可操作性连接于启动子，进入适用于任何方便的宿主的表达载体。真核和原核宿主系统都用于形成重组的生长素释放肽剪接变体样化合物。然后从裂解的细胞或从培养基分离生长素释放肽剪接变体样化合物，并且纯化到其用途所需的程度。因此，进一步的实施方案是用于生产生长素释放肽剪接变体样化合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供包含编码生长素释放肽剪接变体样化合物的多核苷酸序列的cDNA;(b)将所述cDNA插入表达载体，使得cDNA可操作性连接于启动子；和(c)将所述表达载体导入宿主细胞，从而所述宿主细胞产生所述生长素释放肽剪接变体样化合物。在该实施方案的一方面，该方法进一步包括回收步骤(c)中产生的生长素释放肽剪接变体样化合物的步骤。另一个实施方案是通过描述于上一段的方法可获得的生长素释放肽剪接变体样化合物。表达载体是本领域已知的哺乳动物、酵母、昆虫或细菌表达系统中的任意一个。可商购载体和表达系统可以获自多个供应商，包括GeneticsInstitute(Cambridge.Mass.),Stratagene(LaJolla,Calif),Promega(Madison，Wis.),和Invitrogen(SanDiego,Calif.)。如果需要，为了增强表达并促进合适的蛋白折叠，针对导入表达栽体的特定表达生物对序列的密码子内容和密码子配对进行优化，如美国专利号No.5,082,767的描述，在此通过引用而将所述专利的全文并入本文。在另一实施方案中，通常有利的是在重组多核苷酸中添加额外的核苷酸序列，其编码分泌或前导序列、前序列、有助于纯化的细胞，如多个组氨酸残基，或为了在重组生产过程中的稳定性的额外序列。可以通过磷酸钙转染、DEAE-右旋糖苷介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染或其它方法实现将编码生长素释放肽剪接变体样化合物的多核苷酸导入宿主细胞。所迷方法描述于很多标准的实马全室手册，如Davis""/.,(1986)BasicMethods,MolecularBiology,ed.,ElsevierPress,NY，在此通过引用而其全文并入本文。具体地考虑到本文公开的生长素释放肽剪接变体样化合物可以实际上由缺乏重组载体的宿主细胞表达或由细胞天然产生。可以通过公知的方法，包括差异提取、硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阳离子交换层析、磷酸纤维素层析、疏水相互作用层析、亲和层析、羟磷灰石层析和凝集素层析，从重组细胞培养物回收和纯化生长素释放肽剪接变体样化合物(关于多种纯化蛋白的方法，参见，例如，"MethodsinEnzymology:AqueousTwo-PhaseSystems",WalterH(eds,),AcademicPress(1993)，通过引用并入本文)。在一个实施方案中，将高效液相层析("HPLC")用于纯化。可以用本文描述的技术或本领域已知的其它技术基本纯化重组产生形式的生长素释放肽剪接变体样化合物，例如，通过Smith&Johnson,Gene67:3140(1988)中描述的一步方法，该文献的公开内容通过全文引用并入本文。也可以用针对生长素释放肽剪接变体样化合物，如本文描述的那些化合物的抗体，用蛋白纯化领域公知的方法从重组来源纯化生长素释放肽剪接变体样化合物。在一个实施方案中，用标准的免疫层析技术纯化重组表达的生长素释放肽剪接变体样化合物。在所述程序中，将含有目标生长素释放肽剪接变体样化合物的溶液，如细胞培养基或细胞提取物，加入具有抗连接于层析基质的生长素释放肽剪接变体样化合物的抗体的柱子。使重组生长素释放肽剪接变体样化合物结合免疫层析柱。此后，洗涤柱子，以除去非特异性结合的蛋白。然后将特异性结合的分泌的生长素释放肽剪接变体样化合物从柱子上释放出来，并且用标准技术回收。根据重组生产程序中使用的宿主，生长素释放肽剪接变体样化合物可以是糖基化的或可以是未糖基化的。此外，本发明的多肽也可以包括起始的修饰的甲硫氨酸残基，在一些情况下作为宿主介导的过程的结果。因此，本领域公知，通常在所有真核细胞中翻译后，以高效力从任何蛋白除去由翻译起始密码子编码的N-末端曱硫氨酸。尽管大多数蛋白上的N-末端曱硫氨酸在大多数原核生物中也有效除去，但对于一些蛋白，这种原核除去过程效率低，这依赖于N-末端甲硫氨酸共价连接的氨基酸的性质。药物组合物尽管本公开内容的化合物或盐可以作为粗化学物质施用，优选是让它们以药物组合物的形式存在。因此，一方面涉及包含式I定义的生长素释放肽剪接变体样化合物的药物组合物。另一实施方案涉及包含至少两种不同的生长素释放肽剪接变体样化合物的混合物的药物组合物，所述混合物如用Cs酰基酰化的生长素释放肽剪接变体样化合物和用C!Q酰基酰化的生长素释放肽剪接变体样化合物的混合物。不受理论的束縛，认为所述混合物在血浆中将具有更长的半衰期。在另一实施方案中，药物組合物包含酰化的生长素释放肽剪接变体样化合物，任选具有不同酰基链长的化合物，优选选自C7酰基，C9酰基物组合。另一方面涉及包含上文定义的任何促分泌剂，如任何生长素释放肽剪接变体样化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、媒介物和/或赋形剂的药物组合物；所述组合物进一步包含转运分子。所述转运分子最初添加，以便增加酰化化合物的半衰期、防止过早脱酰化，因为脱酰化的生长素释放肽剪接变体在GHS-Rla上可能没有活性。转运分子通过在其中掺入或锚定本文公开的化合物而起作用。可以使用本领域技术人员已知的任何合适的转运分子。转运分子的实例是在上文缀合物部分中描述的那些。其它优选的实例是脂质体、胶束和/或微球。常规脂质体典型地包含磷脂(中性或带负电的)和/或胆固醇。脂质体是基于围绕含水腔室的脂质双层的液泡结构。它们的物理化学性质可能不同，如大小、脂质组成、表面电荷和数目，以及磷脂双层的流动性。用于脂质体形成的最常用的脂质是1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)，1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC),1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC),1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE),1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)，1,2-二油酰-511-甘油-3-磷酸乙醇胺(00￡),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸(一钠盐)(DMPA),1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸(一钠盐)(DPPA),1,2-二油酰-siv甘油-3-磷酸(一钠盐)(DOPA),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(l-甘油)](钠盐)(DMPG),1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(l-甘油)](钠盐)(DPPG),1，2-二油酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(l-甘油)](钠盐)(DOPG),1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-L-丝氨酸](钠盐)(DMPS)，1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-L-丝氨酸](钠盐)(DPPS)，1，2-二油酰-sn-甘油-3-[磷酸-L-丝氨酸](钠盐)(DOPS),1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(戊二盐)(钠盐)和1,l'，2,2'-四豆蔻酰心磷脂(铵盐)。包含与其它脂质或脂质体的修饰物组合，例如，与胆固醇和/或磷脂酰胆碱组合的DPPC的制剂是优选的。长循环脂质体的特征在于它们能够在血管壁通透性增加的身体部位外渗。产生长循环脂质体的一个优选方式是将亲水聚合物聚乙二醇(PEG)共价连接于脂质体的外表面。一些优选的脂质是1,2-二棕榈酰-511-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](铵盐)，1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](铵盐)，1,2-二油酰陽3扁三甲铵-丙烷(氯化物)(DOTAP)。用于脂质体的可能的脂质由AvantiPolarLipids,Inc.,(Alabaster,AL)提供。此外，脂质体悬浮液可能包括脂质保护剂，其在储存时保护脂质抗自由基和脂质-过氧化破坏。亲脂自由基猝灭剂，如a-生育酚和水溶性铁特异性螯合剂，如ferrioxianine,是优选的。多种方法可以用于制备月旨质体，例如SzokaF.&PapahadjopolousD.，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467-508(1980);美国专利号4，235,871,4,501,728和4,837,028中的描述；所有上述文献都通过引用并入本文。另一种方法产生不均匀大小的多层液泡。在该方法中，将形成液泡的脂质溶解于合适的有机溶剂或溶剂系统中，并且在真空或惰性气体中干燥，以形成薄脂质膜。如果需要，可以将膜重新溶解于合适的溶剂，如叔丁醇中，然后冻干形成更均质的脂质混合物，其是更容易水合的粉末样形式。用被靶向的药物和导向成分的水溶液覆盖该膜，并且使其水合，典型地在搅拌下进行15-60分钟。通过在更剧烈搅拌条件下水合脂质，或通过加入增溶去污剂如去氧胆酸盐，得到的多层液泡的大小分布可以朝向更小的大小转变。胶束由水溶液中的表面活性剂(包含疏水部分和一个或多个离子或其它强亲水基团的分子)形成。随着固体表面活性剂的浓度增加，吸附在空气/水或玻璃/水界面上的它的单层变得紧密塞满，使得进一步的占据需要过量压缩已经存在于两个单层中的表面活性剂分子。超过该浓度的溶解的表面活性剂量的进一步增加导致相当于新分子的量在胶束中聚集。该过程在称作"临界胶束浓度"的特征性浓度下开始。在稀表面活性剂溶液中形成的胶束形状大致是球形的。表面活性剂分子的极性头部基团排列在外层球形壳中，而它们的烃链朝向中心，形成胶束的球形核心。烃链是随机巻曲的并且缠绕的，并且胶束内部具有非极性的液体样特征。在聚氧乙烯化非离子型去污剂的胶束中，聚氧乙烯部分向外，并且由水透过。该排列是能量上有利的，因为亲水头部基团与水接触，并且烃部分从含水介质中除去，并且通过极性头部基团部分遮蔽与水接触。位于胶束内部的表面活性剂烃尾部，通过弱范得华力彼此相互作用。胶束的大小或其聚集数目主要由几何因素决定。烃核心的半径不能超过表面活性剂分子的延长烃链的长度。因此，增加链长度或上升同源系列，会增加球形胶束的聚集数目。如杲表面活性剂浓度增加超过几个百分比，或如果加入电解质(在离子型表面活性剂的情况下)或升高温度(在非离子型表面活性剂的情况下)，胶束的大小增加。在这些情况下，胶束太大，以至于不能保持球形，并且在形状上变为椭圆形、圆柱形或最终成为层状。本领域技术人员公知的常见表面活性剂可以用于本公开内容的胶束中。合适的表面活性剂包括月桂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、八氧乙二醇单十二烷基醚(octaoxyethyleneglycolmonododecylether)、辛基酚聚氧乙烯(9)醚和PLURONICF-127(BASFCorp.,FlorhamPark,NJ)。优选的表面活性剂是与静脉内注射相容的非离子型聚氧乙烯和聚氧丙烯去污剂，如TWEEN⑧-80,PLURONICF-68,正辛基-卩-D-外匕喃葡糖苷等。此外，磷脂，如用于脂质体的生产所公开的那些，也可以用于形成胶束。在另一优选实施方案中，本文公开的化合物是按照文献中描述的用于选自下组的施用途径而配制的经颊送递、舌下送递、经皮送递、吸入和无针注射，如采用Powderjet开发的方法。为了吸入，可以采用本领域技术人员已知的方法配制本文公开的化合物，例如气溶胶、干粉，或溶解的，如微滴，优选在意;R用于所述送递的装置(i口可以乂人AmdigmCorp.(Hayward,Cal.)，Alkermes,Inc.(Cambridge,Mass.),或NektarTherapeutics(SanCarlos,Cal.)商购)中配制。施用优选考虑本领域公知的因素来确定用于本公开内容的各种化合物和方法的合适剂量方案，所述因素包括例如给药的受试者的类型；受试者的年龄、体重、性别和医学状况；施用途径；受试者的肾和肝功能；需要的效果；以及采用的特定化合物。优选地，組合物将包含约0.5重量％-75重量％的本文公开的促分泌剂，其余的部分由合适的药物赋形剂组成。实现产生效力而不产生毒性的范围内的药物浓度的最优精确度需要基于药物对于靶位点的可获得性的动力学的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。如上文所述，一方面，皮下施用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物。另一方面，促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物作为餐前药团(bolus)而施用，其中施用形式可以是任何合适的肠胃外形式。在一种优选实施方案中，促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物是以药团形式皮下施用。促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物，也可以在进餐时作为药团施用。进餐时的施用模式包括皮下施用，如皮下施用的药团。用于肠胃外施用的药物组合物包括无菌水性和非水性注射液、分散液、悬浮液或乳状液，以及使用前在无菌注射液或分散液中重配的无菌粉末。其它合适的施用形式包括栓剂、喷雾、油膏、霜、凝胶、吸入剂、皮肤贴、植入物、药九、药片、锭剂和胶嚢。典型的剂量是等同于每公斤体重10ng-10mg生长素释放肽剪接变体的浓度。本文的浓度和量是以等同量的生长素释放肽剪接变体形式给出的，其中生长素释放肽剪接变体是22个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体(SEQIDNO:2)和/或29个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体(SEQIDNO:5)和/或24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体(SEQIDNO:3)和/或在第三位具有Dpr残基的24个氨基酸的人生长素释放肽剪接变体(SEQIDNO:4)。可以按照上文命名为"功能性"的部分中的描述测试等同方案。在一个优选实施方案中，以等同于每kg体重O.lng-1mg生长素释放肽剪接变体，如每kg体重0.5pg-0.5mg生长素释放肽剪接变体，如每kg体重1.0pg-0.1mg生长素释放肽剪接变体，如每kg体重1.0pg-50jug生长素释放肽剪接变体，如每kg体重1.0pg-10pg生长素释放肽剪接变体的浓度施用药物。如上文所述，优选以药团施用促分泌剂，如生长素释方文肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物。因此，在一个实施方案中，在餐前以药团施用药物，所述药团包含等同于0.3pg-600mg生长素释放肽剪接变体的量的促分泌剂或其盐。更优选地，在餐前以药团施用药物，所述药团包含等同于2.0pg-200mg生长素释放肽剪接变体，如5.0pg-100mg生长素释放肽剪接变体，如10pg-50mg生长素释放肽剪接变体，如10pg_5mg生长素释放肽剪接变体，如10(ig-1.0mg生长素释放肽剪接变体的量的促分泌剂或其盐。应该指出，由于肽的相对短的半衰期，在餐前出现的正常生长素释放肽剪接变体样反应是生长素释放肽剪接变体的血浆浓度的短期高峰，静脉内注射生长素释放肽剪接变体将确保可以获得生长素释放肽剪接变体浓度的类似短期高峰。施用途径必须确保未降解的生物活性形式的肽将是循环中的主要形式，其将到达并剌激生长素释放肽剪接变体受体。因此，为了获得药物的最大效果，优选每日施用1-3次，每次施用是在进餐45分钟内，如进餐30分钟内，如进餐25分钟内，如进餐20分钟内，如进餐15分钟内，如进餐10分钟内，如进餐5分钟内。更优选地，在每次主餐前施用药物，如每日施用3次。本文公开的化合物也可以配制用于鼻施用。通过常规方法，例如用点滴器、移液管或喷雾，将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔。可以用单剂或多剂形式提供组合物。在后一种点滴器或移液管的情况下，这可以通过患者施用合适的、预定体积的溶液或悬浮液而实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵的方式实现。本文公开的化合物可以配制用于气溶胶施用，特别是施用于呼吸道，并且包括鼻内施用。化合物一般将具有小粒度，例如5微米或更小的数量级。所述粒度可以通过本领域已知的方法获得，例如，通过微粉化。在具有合适的推进剂，如氢氟烷(hydrofluoroalkane,HFA)，例如氢氟烷-134a和氬氟烷-227、二氧化碳或其它合适气体的加压包中提供活性成分。气溶胶可以常规地也含有表面活性剂，如卵磷脂。可以通过计量阀控制药物剂量。或者，可以通过干粉形式，例如合适粉末基中的化合物粉末混合物的形式提供活性成分，所述粉末基如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，如羟基丙基曱基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型在例如明胶或发泡包装中的例如胶嚢或药筒中存在，从中可以通过吸入器的方式施用粉末。也可以制备通过气溶胶施用的组合物，例如，作为盐水中的溶液，该制备中采用苯甲醇或气体合适的防腐剂、吸附促进剂，以增强生物利用度、采用氟碳化合物和/或采用其它溶解剂或分散剂。本文公开的化合物也可以配制用于通过注射笔，以类似于药筒施用的生长素(GH)或胰岛素的方式施用。药筒含有溶于溶剂中的本文公开的化合物。基本是成为一体的针、注射器和管形瓶的笔，是通过旋转运动操作的，并且允许施用不同的剂量。该装置提供了用于化合物送递的简单性、方便性和增强的安全特征。其提供了简单的装置设计、很少的施用步骤和一步回拨剂量按钮。所述注射笔可以通过本领域已知的方法获得。例如，一些制造商提供了药物开发者注射笔，用于使用药物开发者化合物(BD-Medical-PharmaceuticalSystems,Inc.;OwenMumfordInc.etc.)。用于口服施用的组合物口服施用后能够在个体中保持生物活性的促分泌剂类型(例如小分子和短肽)可以配制为广泛的口服施用剂型。药物组合物和剂型可以包含本文公开的化合物或其药学可接受的盐或其晶体形式作为活性成分。药学可接受的栽体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶嚢、扁胶嚢、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种也可以作为稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、润湿剂、片剂崩解剂或包嚢材料的物质。为了口服施用，所述赋形剂包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。在粉末中，载体是精细分割的固体，其是与精细分割的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分与合适比例的具有必须的结合能力的载体混合，并且压制为需要的形状和大小。粉末和片剂优选含有1_约70%的活性成分。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点螬、可可脂等。术语"制剂，，意欲包括一种组合物，其包含本文公开的活性化合物，并且采用包嚢物质作为栽体，提供胶嚢，其中，含有或不含载体的活性成分由载体围绕，所述载体与其締合。类似地，包括扁月交嚢和4t剂。片剂、粉末、胶嚢、丸剂、扁胶囊和锭剂可以是适于口服施用的固体形式。滴剂可以包含无菌或非无菌水溶液或油溶液或悬浮液，并且可以通过将活性成分溶于合适的水溶液而制备，所述溶液任选包括杀细菌和/或杀真菌剂和/或任何其它合适的防腐剂，并且任选包括表面活性剂。然后，可以通过过滤使得到的溶液澄清，转移到合适的容器中，随后密封该容器，并且通过高压灭菌或在98-100。C维持半小时而灭菌。或者，可以通过过滤使溶液灭菌，并且无菌转移到容器中。适于包括在滴剂中的杀细菌和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002%)、笨扎氯铵(0.01%)和醋酸氯己定(0.01%)。用于制备油溶液的合适溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。也包括固体形式的制剂，其意欲在即将使用之前转化为用于口服施用的液体形式制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。除了活性成分，这些制剂可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、緩冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、溶解剂等。适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳状液、糖浆、酏剂、水溶液、水性悬浮液、牙膏、凝胶牙粉、口香糖或意欲在即将使用之前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。可以在丙二醇水溶液中的溶液中制备乳状液，或可以含有乳化剂，如卵磷脂、失水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯树胶。可以通过将活性成分溶于水，并且添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备水溶液。可以通过将精细分割的活性成分分散在含有粘稠物质的水中而制备水性悬浮液，所述粘稠物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳状液，并且除了除了活性成分，这些制剂可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、緩冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、溶解剂等。用于肠胃外施用的组合物本文公开的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂型存在于安瓿、预填充的注射器、小体积输注中，或存在于含有添加的防腐剂的多剂容器中。组合物可以采取诸如以下形式油性媒介物或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳状液，例如含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、可注射的有机酯(如油酸乙酯)，并且可包含配制试剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离获得，或通过从溶液冻干获得，用于在使用前用合适的媒介物，如无菌、无热源的水重配。如果必要，水溶液应该是适当緩沖的，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂成为等渗。水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。采用的无菌水性介质是本领域技术人员通过标准技术容易获得的。可以在水或盐水中制备生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物或其药学可接受的盐(以及例如抗原表位和蛋白酶抑制剂)的溶液，并且任选与无毒表面活性剂混合。用于静脉内或动脉内施用的组合物可包括无菌水溶液，其也可以包含緩冲剂、脂质体、稀释剂和其它合适的添加剂。可用于肠胃外组合物的油包括石油、动物油、植物油或合成油。用于所述组合物的油的特定实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉軒油、玉米油、橄榄油、石油和矿物油。用于肠胃外组合物的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。用于肠胃外组合物的合适皂类包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的去污剂包括(a)P日离子去污剂，如二甲基二烷基铵卤化物和烷基吡咬fl卣化物；(b)阴离子去污剂，如磺酸烷酯、磺酸芳酯和磺酸石蜡酯、硫酸烷酯、疏酸石蜡酯、硫酸醚和硫酸单甘油酯，以及磺基琥珀酸酯；(c)非离子去污剂，如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性去污剂，如烷基-(3-氨基丙酸酯，和2-烷基-咪唑啉季铵盐；和(e)其混合物。肠胃外组合物典型地包含溶液中的约0.5重量％-约25重量％的活性成分。可以使用防腐剂和緩沖剂。为了使注射部位的刺激最小或消除该刺激，所述组合物可以包含一种或多种亲水-亲脂平衡(HLB)为约12-约17的非离子表面活性剂。所述组合物中的表面活性剂的量典型地将是约5重量％-约15重量％。合适的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，如失水山梨糖醇一油酸酯，以及氧化乙烯与疏水基的高分子量加合物，所述疏水基是通过氧化丙烯与丙二醇的缩合形成的。肠胃外组合物可以存在于单剂或多剂密封容器如安瓿和管形瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下保存，仅仅需要在即将使用前添加无菌液体赋形剂，例如，注射用水。可以从前面描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。适于注射或输注的药物剂型可以包括无菌水溶液或分散液，其中包含适于通过包囊在脂质体中施用的活性成分。在所有情况下，最终剂型必须是无菌的，在制造和保存条件下是无菌的、液体的和稳定的。无菌注射溶液是通过以下方法制备的根据需要，将需要量的生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物或其药学可接受的盐掺入含有上文列举的多种其它成分的合适溶剂中，然后，例如无菌过滤。用于局部施用的组合物本文公开的化合物也可以局部送递。局部施用的区域包括皮肤表面，也包括直肠、鼻、口腔和咽喉的粘膜组织。用于经皮肤和粘膜局部施用的组合物不应该产生刺激的迹象，如肺胀或发红。局部组合物可以包括适于局部施用的药学可接受的载体。因此，组合物可以采取例如以下形式悬浮液、溶液、油膏、洗液、霜、泡沫、气溶胶、喷雾、栓剂、植入物、吸入物、片剂、胶嚢、干粉、糖浆、香膏或锭剂。用于制备所述组合物的方法是制药工业中公知的。本文公开的化合物可以配制用于作为油膏、霜或洗液或作为透皮贴剂局部施用于表皮。油膏和霜可以例如用水性或油性基并且添加合适的增稠剂和/或胶凝剂而配制。可以用水性或油性基配制洗液，并且通常也将包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部施用的组合物包括锭剂，其中包含调味基(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)中的活性成分；包含惰性基(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)中的活性成分的喉片；和包含合适液体载体中的活性成分的漱口液。本公开内容的霜、油膏或糊是用于外部施用的半固体组合物，其中包含活性成分。它们的制备可以通过在合适机器的辅助下，单独或在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液中将精细分割或粉末形式的活性成分与油性或非油性基混合。所述基可以包含烃类，如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘胶；天然来源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物；或脂肪酸，如硬脂酸或油酸，其与醇，如丙二醇或大粒凝胶(macrogel)—起存在。组合物可以掺入任何合适的表面活性剂，如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如失水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂，如天然树胶、纤纟佐素衫亍生4勿或无才几4勿质，^口娃石(silicaceoussilicas)和其它成分，^口羊毛脂。"、'、，、、,、S、、、、。、包含无菌水溶液，其任选包含杀细菌剂，并且可以通过类似于制备滴眼液的方法制备。用于皮肤的洗液或擦剂也可以包含使皮肤加速干燥和冷却的试剂，如醇或丙酮，和/或保湿剂，如甘油或油，如蓖麻油或花生油。可以经皮施用本文描迷的化合物。经皮施用典型地包括送递药剂，使药物经皮穿透到患者的系统循环中。皮肤部位包括用于经皮施用药物的解剖区，包括上臂、腹部、胸部、背部、臀部、乳突区等。通过将活性化合物的来源暴露于患者皮肤延长的时间，实现经皮送递。经皮贴剂具有添加的优点，即提供化合物复合物到身体的受控送递(参见TransdermalDrugDelivery:DevelopmentalIssuesandResearchInitiatives,HadgraftandGuy(eds.),MarcelDekker,Inc.,(1989);ControlledDrugDelivery:FundamentalsandApplications,RobinsonandLee(eds.)，MarcelDekkerInc.,(1987);和TransdermalDeliveryofDrugs,Vols.1-3,KydonieusandBerner(eds.),CRCPress,(1987))。可以通过将本文公开的化合物溶解、分散或以其它方式掺入合适的介质，如弹性基质材料而制备所述剂型。也可以用吸收增强剂增加化合物跨皮肤的流动。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中而控制所述流动的速率。多种类型的经皮贴剂可以用于本文描述的方法中。例如，可以从背衬材料和丙烯酸酯粘合剂制备简单贴剂。活性化合物和增强剂配制在粘合剂浇铸溶液中，并且彻底混合。将溶液直接浇铸到背衬材料上，在烤箱中蒸发浇铸溶剂，留下粘合剂膜。可以附着释放内衬从而完成该系统。或者，可以用聚氨基甲酸酯基质贴剂送递本文公开的化合物。该贴剂的层包含背衬、聚氨基曱酸酯药物/增强剂基质、膜、粘合剂和释放内衬。采用室温固化的聚氨基甲酸酯预聚物制备聚氨基甲酸酯基质。在预聚物中加入水、醇并且与预聚物复合，导致形成可以仅仅直接在背衬材料上浇铸的粘性牢固弹性体。另外的实施方案将利用水凝胶基质贴剂。典型地，水凝胶基质将包含醇、水、药物和一些亲水聚合物。可以将这种水凝胶基质掺入经皮贴剂的背衬和粘合剂层之间。储液贴剂也将用于本文描述的方法。该贴剂包含不通透的或半透的可热封的背衬材料、可热封的膜、基于丙烯酸酯的压敏皮肤粘合剂，和硅化的释放内衬。将背衬热封于膜，形成储液器，然后可以用复合物、增强剂、胶凝剂和其它赋形剂的溶液填充该储液器。泡沫基质贴剂在设计和储液系统的成分方面是类似的，不同之处是将胶凝的药剂-化学物质改性剂溶液限制在薄泡沫层(典型是聚氨基酸甲酸酯)中。该泡沫层位于背衬和在贴剂周围热封的膜之间。对于被动送递系统，释放速率典型地是通过置于储液器和皮肤之间的膜、是通过从单片装置扩散，或通过在送递系统中作为速率控制屏障的皮肤自身而控制的(参见美国专利号4，816，258;4，927,408;4，904,475;4,588,580，4，788,062;等，所有这些专利通过引用而并入本文)。药物送递的速率将部分依赖于膜的性质。例如，体内药物跨膜的送递速率通常高于跨皮肤屏障的速率。活性化合物从装置送递到膜的速率最有利地是通过使用置于储液器和皮肤之间的限速膜而控制的。假定皮肤对于活性化合物是足够通透的(即通过皮肤的吸收高于通过膜的速率)，则膜将控制患者经历的剂量速率。可以基于需要的通透性程度、活性化合物的性质和涉及构建装置的机械考虑，选择合适的可透过膜材料。示例的可透过膜材料包括多种天然和合成聚合物，如聚二曱基硅氧烷(聚硅氧烷橡胶)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯-聚醚共聚物、聚乙烯、聚酰胺、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、纤维素材料，如三醋酸纤维素和硝酸纤维素/醋酸纤维素和水凝胶，如2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。依赖于需要的装置特征，可以将其它物质包含在装置中，如治疗产品的其它常规成分。例如，本文公开的组合物也可以包括一种或多种防腐剂或抑菌剂，如羟基苯甲酸曱酯、轻基笨甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯铵等。这些药物组合物也可以包含其它活性成分，如抗微生物剂，特别是抗生素、麻醉剂、镇痛剂和止痒剂。用于作为栓剂施用的组合物本文公开的化合物可以配制用于作为栓剂施用。典型的栓剂是通过提供低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物而生产的，所述蜡首先熔解，然后例如通过搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将熔化的均质混合物倒入常规大小的模具中，冷却，并且固化。可以将活性化合物配制在包含例如约0.5%-约50%本文>开的化合物的栓剂中，所述化合物置于聚乙二醇(PEG)载体(如PEG1000[96%]和PEG4000[线])中。制剂一个优选的方面涉及用于实施本文描述的治疗方法的药物组合物。药物组合物可以包含生理可耐受的栽体以及溶解或分散在其中、作为活性成分的至少一类本文描述的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物。在一个优选实施方案中，当施用于人类个体用于治疗目的时，所述药物组合物不是免疫原性的，除非该目的是诱导免疫应答。一个方面涉及包含如上文式I定义的至少一种促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物的药物组合物。在一个优选实施方案中，药物组合物包含至少两种不同的如上文式I定义的生长素释放肽剪接变体样化合物。该不同可能例如是具有不同的上文所述酰化的化合物。如本文用到的，当用于指组合物、载体、稀释剂和试剂时，术语"药学可接受的，，、"生理可耐受的"及其语法变化形式，是可以互换使用如恶二、眩暈、反胃等的物i:、、包含溶解或分散在其中的活性成分的药物组合物的制备是本领域公知的。典型地，所述组合物制备为水性或非水性的、作为液体溶液或悬浮液的无菌可注射物质；但是，也可以制备适于在使用前溶解或悬浮于液体中的固体形式。该制剂也可以乳化。活性成分可以与赋形剂混合，所述赋形剂是药学可接受的并且与活性成分相容，并且其含量适用于本文描述的治疗方法。合适的赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等，及其组合。此外，如果需要，该组合物可以含有小量辅助物质，如润湿剂或乳化剂，pH緩冲剂等，其增强活性成分的有效性。优选的是制剂pH为3.5-8,如4.5-7.5,如5.5-7,如6-7.5,最优选大约7.3。但是，如本领域技术人员理解的，可以根据治疗的个体和施用程序调整pH范围。例如，某些促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体和生长素释放肽剪接变体同源物，可以容易地在较低pH下稳定；因此，在另一优选实施方案中，该制剂的pH是3.5-7,如4-6,如5-6,5.3-5.7,i口5.5。本文公开的药物组合物可以包括本文化合物的药学可接受的盐。这些盐将是这样的它们在应用于药用时是可接受的，表明所迷盐将保持母体化合物的生物活性，并且所述盐在其应用中和用于治疗疾病时不具有不利或有害的作用。药学可接受的盐是以标准方式制备的。如果母体化合物是碱，则用合适溶剂中的过量有机或无机酸处理。如果母体化合物是酸，则用合适溶剂中的无机或有机碱处理。可以与药学可接受的载体或稀释剂共同、同时或一起施用碱金属或碱土金属盐形式的本文公开的化合物，特别并且优选是其药物组合物形式，所述施用是通过例如口服、直肠或肠胃外(包括皮下)途径，以有效量施用。用于本发明的药物组合物的药学可接受的酸加成盐的实例包括来源于以下酸的那些无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和石危酸，以及有机酸，如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯曱酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、和芳基硫酸。其它合适的药学可接受的盐包括酸加成盐(由多肽的游离氨基形成)。盐的其它实例包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、曱磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、棕榈酸(pamoic)、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、对-氨基笨甲酸、谷氨酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸等。药学可接受的无;f几或有才;L酸加成盐的其它实例包括列于BergeS.M.Wa/.,J,Pharm.Sci.66:1-19(1977)中的药学可接受的盐，该文献通过引用并入本文。金属盐的实例包括锂、钠、钾和镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、曱铵、二甲铵、三甲铵、乙铵、羟乙铵、二乙铵、丁铵和四曱铵盐等。由游离羧基形成的盐也可以来源于无机碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱，如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。盐的范围内的是其任何水合物(水合形式)。5^P、^对于肠胃外施用，可以使用本发明化合物在无菌水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果必须，所述水溶液应该合适地緩沖，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。采用的无菌含水介质都是可以通过本领域技术人员已知的标准技术容易获得的。除了水以外，液体組合物也可以含有液相。所述额外的液相的实例是甘油、植物油，如棉籽油、有机酯，如油酸乙酯，和水-油乳状液。合适的药物栽体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体栽体的实例是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚。液体栽体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂，采用氟碳化合物，和/或采用其它溶解剂或分散剂将鼻气溶胶或吸入制剂制备为例如盐水中的溶液。然后，以多种适于公开的施用途径的剂型容易地施用通过组合本文公开的化合物和药学可接受的栽体形成的药物组合物。通过药剂学领域已知的方法，该制剂可以方便地以单位剂型存在。在一个优选实施方案中，该制剂包含促分泌剂或其盐作为亲液物质(lyophilisate),并且该制剂进一步包含溶剂，所迷亲液物质和所述溶剂在施用之间存在于分开的区室内。在另一实施方案中，该制剂是促分泌剂或其盐的溶液。在任一实施方案中，溶剂可以是任何合适的溶剂，如本文公开的那些，并且优选地，溶剂是盐水。另一方面涉及用于制备包含本文公开的化合物的药物或药物组合物的方法，该方法包括将至少一种上文式I定义的生长素释放肽剪接变体样化合物与生理学可接受的载体混合。另一方面涉及药物组合物，其包含作为活性成分的上文式I定义的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的栽体。因此，该制剂可以进一步包括上文描述的转运分子。组合治疗在另一方面，本发明的化合物可以与另外的药理学活性物质或其它药理学活性材料组合施用和/或可以与其它治疗方法组合施用。术语"与其它物质和/或治疗方法组合"表示所述其它物质和/或治疗方法是在用促分泌剂治疗个体之前、期间(包括同时)和/或之后，给如此治疗的个体施用所述其它物质和/或治疗方法。在本文描迷的所有组合治疗的情况下，组合可以是部分试剂盒(kit-in-part)系统的形式，其中组合的活性物质可以用于同时、顺序或分开的施用。在所有情况下，优选的是任何本文提到的化合物都以药学有效量施用，即，包括药物或药物组合物的每个活性成分的总量的施用，或足够表现有意义的患者益处的方法。在以下部分，用于优选实施方案的组合治疗分组如下1)组合，其中所有活性成分都是食欲调节剂或在其它方面可以用于治疗恶病质和/或脂肪营养障碍本公开内容的促分泌剂可以与其它食欲调节剂组合施用，所述其它食欲调节剂包括一种以上类型的生长素促分泌剂，如另一生长素释放肽剪接变体样化合物，如上文描述的包含式I定义的结构的生长素释放肽剪接变体样化合物。适于与另一促分泌剂化合物组合施用的其它促分泌剂是本文描述的任何促分泌剂化合物。在一个优选实施方案中，生长素释放肽剪接变体(最优选人生长素释放肽剪接变体)与不同的生长素释放肽剪接变体样化合物组合施用_认为该组合增强和/或延长促分泌剂对生长素释放肽受体的作用。以相似的方式，可以给个体施用一些不同的促分泌剂，以增加对生长素释放肽受体的效力，如超过两种不同的促分泌剂类型，如3,如4,如5,如6,如7,如大于8种不同的促分泌剂类型。本公开内容的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物，也可以与药学有效量的生长素，包括hGH组合施用。在一个优选实施方案中，促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物，可以与IGF-1、IGFBP-3或ALP,优选与IGF-1组合施用。该组合治疗的原理是增加恶病质个体中低水平IGF-1、IGFBP-3和/或ALP的水平。在另一实施方案中，促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物，可以与已知刺激食欲的化合物组合，所述化合物如生长素释放肽、黑皮质素受体拮抗剂、神经肽Y受体激动剂，包括对神经肽Y受体的各个亚型具有选择性的激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白受体激动剂、大麻素类(cannabinoid)，包括大麻和大麻衍生物、抗精神病药物，特别是非典型的抗精神病药物，如舍吲咮、Sufprid、氯氮平、维思通、喹迪平、阿米舒必利、齐拉西酮和奥兰扎平。2)促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物，与抗导致促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物治疗的疾病或状况或与所述疾病或状况相关的疾病的成分或治疗活性成分的组合特别是在癌症恶病质方面，可以与任何抗癌治疗组合进行促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物的施用，所述抗癌治疗包括抗赘生物化疗、放疗和手术治疗。具体地，其用于与化疗和放疗组合。因此，一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括施用有效量的化疗和有效量的本公开内容的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物。可以在放疗治疗开始前开始用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物治疗。其可以在放疗期间连续施用，或可以间隔施用，例如，在放疗治疗的阶段之间。另一实施方案涉及治疗癌症的方法，包括施用有效量的抗赘生物化疗和有效量的本公开内容的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物。可以在化疗治疗开始前开始用促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物治疗。其可以在^f匕疗期间连续施用，或可以间隔施用，例如，在化疗治疗的阶段之间。此外，组合治疗可以是促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物和抗赘生物化疗的共同制剂。也可以与药学有效量的糖皮质类固醇和促动力治疗(prokinetictreatment)以及用于癌症治疗的其它治疗组合施用本公开内容的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物。因此，在另一优选实施方案中，与药学有效量的以下一种或多种物质组合施用本公开内容的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物孕激素药物，如甲地孕酮和/或赛庚啶(和/或其它5-HT受体拮抗剂)；和/或支链氨基酸和/或oxandralin;和/或抗-TNF-a剂，如英夫单抗、依那西普(etanercept)或阿达木单抗(Adalimumab);和/或睾酮；和/或包含免疫营养药物、抗氧化剂和COX2抑制剂的"鸡尾酒"；和/或大麻素类；和/或二十碳五烯酸；和/或褪黑激素；和/或沙利度胺；和/或肾上腺素能药物；最优选用于治疗恶病质，如癌症恶病质。在另一实施方案中，促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物与抗炎化合物，优选NSAID，如茚甲新，和COXl抑制剂或COX2抑制剂；和/或抗-TNF-ct化合物，如英夫单抗、依那西普或阿达木单抗组合施用。另一种组合可以是与红细胞生成素/EPO组合。另一组合可以是与血管紧张素II降低剂如Vitor组合。另一组合可以是与选择性雄激素受体调节剂组合。另一组合可以是与一种或多种以下物质组合瘦蛋白、肾素-血管紧张素系统的激动剂、阿片类受体激动剂或过氧化物酶体增殖物激活的受体y激动剂。在脂肪营养障碍的治疗方面，另一实施方案涉及以下治疗其中促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体，更优选生长素释放肽剪接变体样化合物，与脂肪营养障碍治疗，如适于治疗脂肪营养障碍综合征的本文描述的一种或多种治疗或化合物组合施用。因此，在本公开内容的方法中可以与所述促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物组合施用的其它药理学活性物质包括(a)瘦蛋白已经证明瘦蛋白对与脂肪营养障碍相关的代谢异常有有利作用(OralE.A.""/.,J.Clin.Endocrinol.Metab.91:621-28(2006))。已经证明该治疗对于具有低血浆水平的瘦蛋白和具有正常水平瘦蛋白的患者都是有益的。(b)过氧化物酶体增殖物激活的受体y(PPAR-y)激动剂在一些研究中，已经证明PPAR-Y对于脂肪细胞代谢和代谢综合征是重要的，并且指出PPAR-y激动剂将减少脂肪营养障碍的症状(SempleR.K."a/.，J.Clin.Invest.116:581-89(2006))。(c)肾素-血管紧张素系统的激动剂已经显示用HAART治疗增力口T细胞中的ACE活性，这表明肾素-血管紧张素系统的激动剂可以改进HAART诱导的脂肪营养障碍(HegeleR.A.&LeffT.,J.Clin.Invest.114:163-65(2004))。(d)阿片类受体拮抗剂已经证明阿片类受体拮抗剂，如纳洛酮和納曲酮延长从蛋白酶抑制剂治疗发生脂肪营养障碍的第一个症状的时间(AIDSPatientCareSTDS14:283(2000))。(e)脱酰基的生长素释放肽剪接变体已经发现与脱酰基的生长素释放肽剪接变体组合的生长素释放肽剪接变体减少胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是脂肪营养障碍综合征的重要特征(KoutkiaP.Wa/.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.286:E296-303(2004))。(f)脂连蛋白和抗糖尿病治疗，包括其它用于治疗和/或预防胰岛素抵抗和胰岛素抵抗作为病理生理机制的疾病的化合物。(g)已经报道了用rhGH治疗导致"水牛背，，的大小减少、躯干脂肪的减少，并且增加小量患者的无脂肪体重(LoJ.C.W"/.，J.Clin.Endocrinol.Metab.86:3480-87(2001))。但是，脂肪减少和脂质异常不改进，并且血糖控制恶化。用hGH治疗的综合征的实例包括HIV、AIDS和癌症。不受理论的限制，认为用生长素释放肽剪接变体或其类似物治疗，将保持和/或增加用hGH治疗的患者的身体脂肪，从而有效对抗或至少减少由hGH导致的脂肪营养障碍。因此，一个优选的实施方案涉及化合物，优选在患有HIV或AIDS和/或癌症恶病质的个体中使用。所述疗之前，和/或期间，和/或之后。所述生长素优选是hGH。(h)用上文组1)中描述的不同促分泌剂的组合治疗。3)促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物，与抗促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接一方面涉及组合治疗，其中组合中的成分之一用于治疗可以在患有恶病质的个体中遇到的症状或状况。因此，涉及施用本公开内容的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物的用途和组合治疗也可以包括与以下一种或多种物质组合治疗a)预防和/或緩解和/或治疗临床抑郁，该组合治疗进一步包括施用抗抑郁剂、其前药或所迷抗抑郁剂或所述前药的药学可接受的盐。在上述组合治疗中，抗抑郁剂优选是去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NERI)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、组合的NERI/SSRI或不典型抗抑郁剂、所迷抗抑郁剂的前药，或所述抗抑郁剂或所述前药的药学可接受的盐。优选的抗抑郁剂是SSRI、其前药或所述SSRI或所述前药的药学可接受的盐。SSRI优选是西酞普兰(citalopram)、依他普仑(escital叩ram)、笨哌甲氧苯、氟西汀、氟戊肟胺、吲达平、茚氯。秦、米那普仑、帕罗克赛、舍曲林、西布茶明或齐美利定、所述SSRI的前药，或所述SSRI或所述前药的药学可接受的盐。在上述物质中，西酞普兰和依他普仑、其前药或药学可接受的盐，在组合治疗的某些实施方案中是优选的。b)预防和/或緩解和/或治疗引起呕吐的状况，包括恶心和呕吐，所述组合治疗进一步包括施用止吐剂、其前药或所述止吐剂或所述前药的药学可接受的盐。用于本公开内容的组合治疗的优选止吐剂包括盐酸氯苯节。秦、丙氯拉。秦、异丙溱、盐酸曲美节胺和盐酸奥丹西隆。具体地，呕吐可能由癌症导致，这是由于抗癌治疗或由于癌症疾病本身。c)预防和/或緩解和/或治疗精神状况，该组合治疗进一步包括施用抗精神病剂、其前药或所述抗精神病剂或所述前药的药学可接受的盐。用于本公开内容的组合治疗的优选抗精神病剂包括氯丙。秦、氟哌啶醇、氯氮平、洛沙平、盐酸吗茚酮、氨砜噻吨、奥兰扎平、齐拉西酮、盐酸齐拉西酮、普鲁氯。秦、奋乃静、盐酸三氟拉漆和利培酮(risperidone)。d)预防和/或緩解和/或治疗焦虑，该组合治疗进一步包括施用抗焦虑剂、其前药或所迷抗焦虑剂或所述前药的药学可接受的盐。用于本公开内容的组合治疗的优选抗焦虑剂包括阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮、去曱羟基安定、盐酸氯氮苯、地西泮、盐酸丁螺旋酮、盐酸多虑平、双羟萘酸羟壹和氯硝西泮。当然，上述组(1-3)的组合也在本公开内容的范围内。药物包装本文公开的化合物可以以单剂或多剂单独施用，或与药学可接受的载体或赋形剂组合施用。该制剂可以通过本领域技术人员已知的方法方便地以单位剂型存在。优选的是本公开内容的化合物提供在试剂盒中。所述试剂盒典型地包含以用于施用的剂型存在的活性化合物。剂型含有足量的活性化合物，使得当给受试者施用时能够获得需要的效果，所述施用是在l天或更多天期间，优选在每天至少一餐之前，更优选在每餐之前，如每曰3次。因此，优选的是药物包装包含相应于相关剂量方案的量的剂量单位。因此，在一个实施方案中，药物包装包含药物组合物，该组合物包含上文定义的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的栽体、媒介物和/或赋形剂，所述包装具有7-21个剂量单位，或其倍数，从而具有施用一周或施用数周的剂量单位。在一个实施方案中，药物包装是用于在一周中每日施用一次，并且包含7个剂量单位。在另一实施方案中，药物包装用于每日施用两次，并且包含14个剂量单位。在另一个更优选的实施方案中，药物包装用于每日施用3次，并且包含21个剂量单位。剂量单位如上文所定义，即，剂量单位优选包含等同于0.3pg-600mg生长素释放肽剪接变体，如2.0^g-200mg生长素释放肽剪接变体,如5.0pg-100mg生长素释放肽剪接变体，如10pg-50mg生长素释放肽剪接变体，如10ng-5mg生长素释放肽剪接变体，如101.0mg生长素释放肽剪接变体的量的生长素释放肽剪接变体样化合物或其盐。药物包装可以是任何用于肠胃外，特别是皮下施用的合适形式。在一个优选实施方案中，包装是药筒形式，如用于注射笔的药筒，注射笔是诸如胰岛素治疗或hGH治疗的已知注射笔。当药物包装包含一个以上剂量单位时，优选的是用将每次施用调整为仅仅一个剂量单位的机制提供药物包装。优选地，试剂盒包含说明书，其指示使用剂型实现需要的效果，以及要在特定时间段中采取的剂型的量。因此，在一个实施方案中，药物包装包含用于施用药物组合物的说明书。具体地，所述说明书可以包含指出在进餐期间或优选最多在餐前45分钟，如最多在餐前30分钟，如最多在餐前25分钟，如最多在餐前20分钟，如最多在餐前15分钟，如最多在餐前10分钟，如最多在餐前5分钟施用所述药物组合物的说明书。用于监测用生长素释放肽剪接变体和/或生长素释放肽剪接变体样化合物治疗的效果的方法另一方面涉及用于监测在本公开内容的方法中施用本文公开的促分泌剂，如生长素释放肽剪接变体样化合物的效果的方法，包括测量一种或多种标志物，特别是选自GH,IGF-l,IGFBP-3，ALP(酸标记的)，甲状腺素，雄激素和白蛋白；更优选选自IGF-I,IGFBP-3,ALP(酸标记的)；甚至更优选IGF-1的标志物。这些标志物在恶病质患者中都是低水平的，并且预期在生长素释放肽剪接变体治疗后增加。其它预期在生长素释放肽剪接变体治疗后增加的标志物是血GH水平和体重。此外，预期身体组成改变，并且预期无脂肪体重增加。可以用MRI或NMR评估身体组成改变。因此，一个实施方案涉及用于监测用本文描述的促分泌剂对个体进行的任何治疗的效果的方法，所述方法包括测量所述个体以下一种或多种物质的血液水平(i)IGF-1和/或(")IGFBP-3和/或(iii)ALP和/或(iv)一种或多种甲状腺素和/或(v)—种或多种性激素和/或(vi)白蛋白，或更优选以下一种或多种(i)IGF-1和/或(")IGFBP-3和/或(iii)ALP和/或(iv)GH和/或(v)体重和/或(vi)身体组成。用于测量个体中物质的血液水平的方法是本领域公知的。作为一个实例，可以通过诸如蛋白印迹的方法或通过酶联测定(ELISA)测试分离的血液样品。实施例在以下实施例中进一步定义本公开内容。应该理解，尽管这些实施例表明优选实施方案，但仅仅是以举例说明的方式给出的。从上文的讨且在不背S其精神和范i的前提下:可以进行多种改变和修改，以使其适于多种用途和条件。实施例2、5、6、7、8和9是工作实施例。实施例1、3、4、10和11是预示性实施例。实施例1竟争结合测定以每孔lxl()S个细胞的密度转染后，将转染的COS-7细胞转移到培养板上，目标是5-8%的放射性配体结合。转染后两天，用25pM[1251]生长素释放肽(GEHealthcare,Piscataway,NJ,USA)在4°C下进行竟争结合实验3小时。在补充了1mMCaCl2，5mMMgCl2和0.1。/。(w/v)牛血清白蛋白，40mg/ml杆菌肽的0.5ml50mMHepes緩沖液，pH7.4中进行结合测定。非特异性结合测定为1微摩尔未标记的生长素释放肽剪接变体存在下的结合。在0.5ml冰冷的緩沖液中洗涤细胞两次，加入0.5-1ml裂解緩冲液(8M脲，3M醋酸中的2。/。NP40),对结合的放射性进行计数。双份进行测定。实施例2生长素释放肽剪接变体样化合物的合成生产可以从商业来源获得氨基酸衍生物和合成试剂。可以用PerkinElmer生产的AppliedBiosystem433A合成仪进行肽链延伸，并且可以通过Boc或Fmoc方法构建受保护的肽衍生物-树脂。在对-甲酚的存在下用无水氟化氢(HF)对Boc方法获得的受保护的肽树脂去保护，从而释放肽，然后纯化。用三氟乙酸(TFA)或含有各种清除剂的稀TFA对Fmoc方法获得的受保护的肽树脂去保护，纯化释放的肽。纯化在C4或C18柱上在反相HPLC中进行。可以通过反相HPLC证实純化产物的纯度，可以通过氨基酸组成分析和质谱证实其结构。可以通过常规肽合成方法生产本文公开的肽。具体地，下文举例说明了酰化或烷基化的肽的合成。缩写"HMP树脂"表示4-羟甲基-苯氧基曱基树脂；"Fmoc酰胺树脂"表示4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺基-乙基树脂；"PAM树脂"表示苯基乙酰胺基甲基树脂；"HBTU，，表示2-(lH-笨并三唑-卜基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸锞；"TBTU，，表示2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3,3-四甲基四氟硼酸锞，"HOBt"表示l-羟基苯并三唑；"DCC"表示二环己基碳二亚胺；"DIPCr，表示二异丙基碳二亚胺;"TFA，，表示三氟乙酸；"DIPEA"表示二异丙基乙胺；"TIPS"表示三异丙基硅烷；"Fmoc"表示芴基曱氧基羰基；"Boc"表示叔丁氧羰基;"Trt"表示三笨甲基；"Bu"表示叔丁基；"Pmc"表示2,2,5，7,8-五甲基苯并二氬吡喃-6-磺酰基；"Prl"表示丙酰基；"PhPrl"表示苯基丙酰基，"Bzl"表示苄基；"Bom"表示苄氧甲基；"Tos"表示甲苯磺酰基;"CI-Z"表示2-氯-千氧羰基;"Pis"表示2-苯基异丙基；"Mtt"表示4-甲基三苯曱基；"DMF"表示N,N-二曱基甲酰胺；"NMP"表示N-甲基吡咯烷酮；"DMAP"表示4-二甲基氨基吡啶；"HOSu"表示N-羟基琥珀酰亚胺；"Adod"表示2-氨基十二烷酸；"Aib"表示2-氨基异丁酸；"Ape"表示5-氨基戊酸；"Cha"表示环己基丙氨酸；"Dap"表示2,3-二氨基丙酸；"Nal"表示萘基丙氨酸；"Nie"表示正亮氨酸。可以用于合成中的保护性氨基酸Fmoc方法Boc-Gly,Fmoc-Gly，Fmoc-Ser(Bu)，Fmoc-Ser(Trt),Fmoc-Glu(OBu)，Fmoc-His(Boc),Fmoc-Gln(Trt)，Fmoc-Arg(Pmc)，Fmoc-Lys(Boc),Fmoc-Pro,Fmoc-Leu,Fmoc-Ala,Fmoc-Val,Fmoc-Phe,Fmoc-Phe，Fmoc-Ser(n-CgHn),Fmoc-Ser(n-C8Hi7),Fmoc-Cys(n-C8H17),Fmoc-Asp(OPis),Fmoc-Ser(Bzl),Fmoc-Cys(Trt)，Fmoc-Dap(Octanoyl),Fmoc-2-Nal,Fmoc-2-Nal,Fmoc-Nle:Fmoc-Lys(Mtt),Fmoc-Aib-OH，Fmoc-Asp(0-C7H15).Boc方法Boc画Gly，Boc-Ser(Bzl)，Boc-Ser(Ac),Boc-Ser(Prl),Boc-Glu(OBzl)，Boc-His(Bom)，Boc-Gln,Boc画Arg(Tos)，Boc-Lys(CI-Z)，Boc-Pro,Boc-Leu,Boc-Ala,Boc-Val，Boc-Phe，Boc-Cys(n-C8H17),Boc-Ape，Boc-Ser(n-C8H17)。使用的单位(a)分析HPLC系统单位ShimadzuLC-10A系统；柱YMCPROTEIN-RP(4.6mmx150mm);柱温40°C;洗脱液0.1%三氟乙酸中0-50%乙腈的线性梯度，持续20分钟；流速1mL/min;检测UV(210nm);注入体积10-100muI。(b)制备HPLC系统单位Waters600多溶剂送递系统；柱YMC-Pack-ODS-A(5mum，20mmx250mm)YMC曙Pack-PROTEIN-RP(5mum,C4,10mmx250mm)YMC-PackPROTEIN-RP(5mum,C4,20mmx250mm)YMCPROTEIN-RP(4.6mmx150mm);洗脱液0.1%三氟乙酸中乙腈浓度的合适线性梯度；流速10mL/min.(对于内径为20mm的柱)，3mL/min.(对于内径为10mm的柱)，1mL/min.(对于内径为4.6mm的才主)；4企测210nm,260nm;注入10-2000muI(通过泵注入2000mul或更多)(c)质谱单位FinniganMATTSQ700;离子源ESI;检测离子模式:正喷射；电压4.5kV;毛细管温度250°C;移动相0.2%乙酸和甲醇的混合物(l:l);流速0.2mL/min;扫描范围m/z300-1,500(d)氨基酸序列单位的分析PerkinElmer制造的AppliedBiosystem477A，492型测序4义(e)氨基酸组成单位的分析Hitachi,Co.,Ltd.制造的L-8500型氨基酸分析仪；样品除非特别指出，样品在密封试管中用6MHCl在110。C下水解24小时。合成具有酰基丝氨酸生长素释放肽剪接变体的衍生物的实例(Fmoc方法.羧基末端酰胺衍生物)用20%哌唤将GSS(CO-C7H15)FLSPEHQRVQVRPPHKAPHFmoc-His(Pmc)-HMP-树脂(403mg,0.25mmol，ABICo.，Ltd.)处理20分钟，重复进行，以通过HBTU/HOBt引入Fmoc-氨基酸，并且随后通过哌。秦去除Fmoc，以构建Fmoc-Ser(Bu)-Ser(Trt)-Phe-Leu-Ser(tBu)-Pro-Glu(OBu)-His(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Val-Gln陽Val(Trt)-Arg(Pmc)-Pro-Pro-His(Boc)-Lys(Boc)-Ala(Boc)-Pro(Boc)-Pro-His(Pmc)-树脂。最后通过DCC/HOBt引入Boc-Gly后，用1%TFA-5%TIPS-二氯甲烷溶液(15mL)处理得到的受保护的肽树脂(1.3g)30分钟。过滤肽树脂，用二氯曱烷(30mL)洗涤数次，用5%DIEA(10mL)洗涤，然后用二氯曱烷(30mL)洗涤。用NMP(10mL)溶胀得到的脱Trt肽树脂(约1.3g),在DMAP(61.1mg,0.5mmol)存在下在其中加入辛酸(144'2mg,1.0mmol)和DIPCI(126.2mg,l.Ommol)，使其反应8小时。通过过滤回收树脂，用NMP洗涤，然后用二氯甲烷洗涤，然后真空下干燥，得到约1.2g受保护的肽树脂，其中第三个丝氨酸的侧链被辛酰化。在此产物中加入由88%TFA-5。/。苯酚-2。/。TIPS-5%H20组成的去保护试剂(10mL),室温下将混合物搅拌2小时。通过过滤除去树脂，浓缩滤液，然后在得到的残留物中加入醚，形成沉淀。通过过滤回收沉淀，干燥，得到约550mg粗肽。将200mg该产物溶解于lOmL水中，并且加入YMC-PackPROTEIN-RP(C4，20mmx250mm)，用0.1%三氟乙酸中0-54%乙腈的线性梯度洗脱(流速10mL/min)60分钟。收集需要的级分，冻干，得到约120mg需要的产物。合成具有酰基丝氨酸生长素释放肽剪接变体n-22)-NH，的衍生物的实例(Fmoc方法，羧基末端酰胺衍生物)用20。/o哌n秦将GSS(CO-C7H15)FLSPEHQRVQVRPPHKAPH-NH2Fmoc-酰胺-树月旨(403mg,0.25mmol，ABICo.，Ltd.)处理20分钟，重复进行，以通过HBTU/HOBt引入Fmoc-氨基酸，并且随后通过哌噪去除Fmoc，以构建Fmoc-Ser(Bu)-Ser(丁rt)-Phe陽Leu-Ser(Bu)-Pro-Glu(OBu)-His(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)陽Val-Gln-Val(Trt)-Arg(Pmc)-Pro-Pro-His(Boc)-Lys(Boc)-Ala(Boc)-Pro(Boc)-Pro-His(Boc)-树脂。最后通过DCC/HOBt引入Boc-Gly后，用1%TFA-5%TIPS-二氯甲烷溶液(10mL)处理得到的受保护的肽树脂(约550mg)30分钟。通过过滤回收树脂，用二氯甲烷(30mL)洗涤数次，用5。/。DIEA(10mL)洗涂，然后用二氯甲烷(30mL)洗涤。用NMP(10mL)溶胀得到的脱Trt肽树脂(约750mg),在DMAP(61.1mg,0.5mmol)存在下在其中加入辛酸(144.2mg，1.0mmol)和DIPCI(126.2mg，1.0mmol),使其反应4小时。通过过滤回收树脂，用NMP洗涤，然后用二氯甲烷洗涤，然后真空下干燥，得到约800mg受保护的肽树脂，其中第三个丝氨酸的侧链被辛酰化。在此产物中加入TFA(IOmL)，室温下搅拌30分钟。通过过滤除去树脂，浓缩滤液，然后在得到的残留物中加入醚，形成沉淀。通过过滤回收沉淀，干燥，得到约250mg粗肽。将约200mg该产物溶解于10mL30%的含水乙酸中，并且加入YMC-PackPROTEIN-RP(C4，20mmx250mm),用0.1°/。三氟乙酸中0-54%乙腈的线性梯度洗脱(流速10mL/min)60分钟。收集需要的级分，冻干，得到约150mg需要的产物。合成具有酰基丝氨酸fSer3(丙酰基)l-生长素释放肽剪接变体(l-22〗的衍生物的实例(Boc方法)通过Boc化学从Boc-His(Tos)-Pam树脂(0.75g,0.5mmol)构建GSS(CO-CH2CH3)FLSPEHQRVQVRPPHKAPH保护的生长素释放肽剪接变体树脂(4-22)，用一半(1.4g)树脂缩合Boc-Ser(CO-CH2CH3)-OH,Boc-Ser(Bzl)-OH和Boc-Gly-OH。然后用HF和对-曱酚(8.5mL:1.5mL)的混合物在0。C下处理得到的1.5g树脂1小时，蒸发HF。在残留物中加入醚，从而获得671mg粗肽。然后将该样品溶解于50。/。乙酸(AcOH)中，加入制备柱YMC-Pack-ODS-A(5mum，20mmx250mm),以10mL/min的流速用0.1%TFA溶液中0-95%乙腈浓度的梯度洗脱75分钟。冻干含有需要的产物的级分，得到约135.8mg粗肽。将该产物的一部分(0.5mg)加入YMC-A-302柱(C18，4.6mmx150mm),以1mL/min的流速，用15-19%浓度乙腈的梯度洗脱。然后重复该纯化程序，合并需要的级分，得到大约0.41mg需要的产物。可以类似地生产本公开内容的其它化合物。上述方法用于合成酰化和未酰化的SEQIDNO:2，SEQIDNO:4和SEQIDNO:5。实施例3用于研究以三个不同的单剂在健康受试者中静脉内施用的生长素释放随机、单中心、四阶段交叉试验目标主要研究作为静脉内和皮下单剂施用的三个不同剂量的生长素释放肽剪接变体的绝对生物利用度次要1)研究逐渐上升的剂量的剂量线性(剂量比例性)2)研究和比较处理之间的药代动力学曲线。3)评估安全性和局部耐受性试验设计用于研究以三个不同的单剂在健康受试者中静脉内施用生物利用度的随机、单中心、不平衡区块设计、、四阶段交叉试验。、每个施用途径采用三个剂量低、中等和高。为了减少对每个个体的给药次数，从而减少试验的长度，每个受试者将仅仅接受总共6剂中的4剂，即，静脉内和皮下分别施用两个剂量水平。不平衡区块设计将确保尽管不是所有受试者都接受所有的剂量水平，但以此方式能够覆盖所有三个剂量水平。在个体给药阶段之间将安排足够的洗脱期。终点生长素释放肽剪接变体的药代动力学AUQh,AUC,Cmax,tmax,t,Ci/f，Vz/f,C"Vz,t,/zMRT药效学GH:AUC,Cmax和tmax心输出量，饥饿的评估，食物/能量摄取，与食物摄取相关的愉悦程度，体重，能量消耗，DEXA。安全性通过临床评价(体4全和生命体征)、心电图和实验室检测(血液学和临床化学)，在研究过程中评估安全性和局部耐受性试验人群和能量计算健康男性受试者，年龄18-4S岁，体重指数(BMI)为19-26kg/m2(包括端点)。该研究的主要目的是研究通过静脉内和皮下施用的生长素释放肽剪接变体的绝对生物利用度。利用不平衡区块设计来减少试验时间并且减少每个受试者的给药次数。需要进行每个剂量水平的绝对生物利用度的统计分析以及剂量之间的剂量线性分析的受试者的数目基于存在的78文献数据进行计算。试验产物用于静脉内和皮下施用的生长素释放肽剪接变体。实施例4生长素释放肽受体上的功能测试转染和组织培养-在补充了10°/。胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml庆大霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基1885中使COS-7细胞生长。按照以前的描述用磷酸钙沉淀方法转染细胞，其中加入氯全(Holstb.W"/.,Mol.Pharmacol.53:166-175(1998))。对于基因剂量实-睑，采用可变量的DNA。将得到最大信号传递的cDNA量(20mg/75cm勺用于剂量反应曲线。使HEK-293细胞在补充了10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml庆大霉素的具有高葡萄糖的D-MEM，即Dulbecco改良的Eagle培养基31966中生长。用LipofectamineTM2000(InvitrogenCorp.,Carlsbad,Cal.)转染细胞。磷脂酰肌醇更新转染后1天，在每孔1ml补充了10。/。胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml庆大霉素的培养基中用5mCi[3h]-myo-肌醇(GEHealthcare,Piscataway,NJ)将COS-7细胞温育24小时。在补充了140mMNaCl,5mMKC1,1mMMgS04,1mMCaCl2，10mM葡萄糖，0.05%(w/v)牛血清的緩沖液，即20mMHEPES,pH7.4中将细胞洗涤2次，并且在0.5ml补充了10mMLiCl的緩沖液中在37。C下温育30分钟。37。C下用各种浓度的肽刺激45分钟后，用10%水冷的高氯酸提取细胞，然后在水上温育30分钟。用HEPES緩沖液中的KOH中和得到的上清液，按照制造商的说明书，在Bio-RadAGl-X8阴离子交换树脂(Bio-RadLaboratories,Hercules,Cal.)上纯化产生的[3H]-磷酸肌醇。双份进行测定。CRE、SRE和NF-k-B报道分子测定瞬时转染接种在96孔板中的HEK293细胞(30,000个细胞/孔)。在CRE报道分子测定的情况下，用pFA2-CREB和pFR-Luc报道质粒(PathDetectCREB反式4艮道系统,Stratagene,LaJolla,Cal.)或SRE-Luc(PathDetectSRE顺式报道系统,Stratagene，LaJolla，Cal.)的混合物和指定量的受体DNA转染细胞。转染后，在实验过程中将细胞保持在低血清(2.5%)中，用细胞内信号传递途径的各自的抑制剂处理。转染后1天，在100nl培养基的测定体积中用各自的配体处理细胞5小时。通过用PBS洗涤细胞两次并且加入100filLuciferase⑧测定i式剂(LucLite,PerkinElmer，Ipc.,Wellesley,Mass.)而终止测定。在TopCounter(TopCountNETT,PackardInstrumentCo.,Meriden,Conn.)中测量发光5秒。发光值以相对光单位(RLU)给出。MAP激酶测定在测定板中转染COS7细胞(接种密度150,000个细胞/孔)。转染后两天，将指出浓度的配体加入不含血清的测定培养基中，37。C下温育10分钟。通过除去培养基并且用冰冷的PBS洗涤两次而终止反应。在样品緩冲液中裂解细胞，并且根据LaemmliU.K.,Nature227:680-85(1970)在10%SDS-PAGE上分离。将蛋白转移到贿酸纤维素上，用小鼠单克隆抗磷酸-ERK1/2抗体(SantaCruzBiotechnology,Inc.,SantaCruz,Cal.)的1:5000稀释液进行蛋白印迹分析。用抗-ERK抗体(SantaCruzBiotechnology,Inc.，SantaCruz,Cal.)的1:10000稀释液测定总ERK蛋白。用抗小鼠辣根过氧化物酶缀合的第二抗体探测印迹，用增强的化学发光试剂(GEHealthcare,Piscataway,NJ)观察，并且通过密度计分析进行定量。通过将数据表示为磷酸ERKl/2与总ERKl/2的比值，根据蛋白负荷对ERKl/2磷酸化进行标准化。结果表示为在未刺激的模拟转染细胞中获得的值的百分比。实施例5皮下施用酰化的生长素释放肽剪接变体对体重增加和食物消耗的效力通过皮下(SC)途径，给包含nM0(图1A和IB)或n=8(图2A和2B)129Sv雄性小鼠的组每日一次施用酰化生长素释放肽剪接变体(20Hg(图1A和IB)或180pg(图2A和2B))或媒介物(1.6。/。甘露醇)，共连续施用14天(图1A和IB)或连续施用7天(图2A和2B)。在整个研究阶段中没有观察到动物的临床体征。所有动物在C02麻醉下进行末梢取血，然后立即安乐死。根据动物编号而不是根椐分组，连续进行末梢采血。生化将用于生化分析的血液采集到未包被的预先贴标签的试管中。试管预先贴标签，并且含有以下信息研究编号、组编号、动物编号和日期。凝血后，将来自每个动物的血液离心，将血清采集到两个预先贴标签的试管中，提交用于如下的分析血清250^保持在2-8。C,直到用于分析。样品采用Hitachi917系统进行下列测试肌酐，总胆红素，葡萄糖，甘油三酯，月旦固醇，HDL,LDL,总蛋白，球蛋白，白蛋白,尿素，钾，磷，4丐,钠，氯，sGOT，sGPT，ALP。尿分析在安乐死之前和/或之后，从所有动物(可能的情况下)将尿采集到预先贴标签的试管(如上所述)中。对于所有存活动物，根据动物编号而不是根据动物分组，连续进行尿采集。努力尽可能获得最大量，来进行下列测试。尿分析是采用用于尿样的商购的测试条(Bayer，MultistixIOSG)进行的，并且评估以下参数葡萄糖、酮体、pH值、白细胞、血液、密度、亚硝酸盐、胆红素、尿胆原和蛋白。尸检程序和肉眼检查所有动物都进行全面详细尸检。对于所有存活动物，在计划的末梢采血后，立即根据动物编号而不是根据动物分组，连续进行尸检。尸检时，进行全面检查，观察并且记录组织和/或器官的任何异常或大体病理改变。器官/组织采集切下以下器官和组织脑、肝、肾、胃、胰腺、肺、脾、心脏、附睾WAT、腹膜后WAT、肩月甲间BAT,在切下后尽快称重，并且除去附着的脂肪和其它结締组织。将来自一个动物的所有器官采集到一个容器中，预先贴标签，其中包含以下信息研究编号、组编号、动物编号和日期。身体组成评估在处理第一天和最后一天，用NMR分析脂肪或无脂肪体重的改变(图4)。结果酰化的生长素释放肽剪接变体处理的129Sv小鼠的累积体重增加显著高于(p二6E-M)媒介物处理的对照(分别是2.2g和0.7g)。参见图1A。酰化的生长素释放肽剪接变体处理的129Sv小鼠的累积食物消耗显著高于(p二0.04)媒介物处理的对照(分别是53.2g和47.21g)。参见图1B。在整个研究阶段中，在测试动物中都没有观察到反应于处理的死亡率和明显临床体征的表现。基于上迷研究结果，表明人酰化生长素释放肽剪接变体显著促进体征增加和食物消耗。实施例6皮下施用酰化的生长素释放肽剪接变体对GH释放的影响给5只小鼠的每一只通过皮下快速浓注(相应于0.3pmol/kg)施用酰化的生长素释放肽剪接变体(20pg)或媒介物(1.6。/。甘露醇)。注射后10和20分钟取血样。将血清样品保存在-70。C，通过DSL-10-72100ACTIVE小鼠/大鼠生长素ELISA试剂盒(DiagnosticSystemsLaboratories,Inc.,Webster,Texas)分析。结果皮下施用酰化的生长素释放肽剪接变体或媒介物后10分钟倍(参见图3)。''、实施例7以分别相应于O.l、0.5和2mg/ml的浓度的三个剂量水平，即0.5、2.5和10mg/kg,并且以5ml/kg的恒定体积剂量皮下施用生长素释放肽剪接变体。也以相应于0.1mg/ml的浓度的一个剂量水平，即0.5mg/kg，以及5ml/kg的恒定体积剂量进行静脉内注射。该研究在每个剂量水平和施用途径包含9只雄性和9只雌性Sprague-Dawley(SDTM)大鼠。对于每个剂量水平，取血样的设计限制在9个取血时间点给药前、给药后5，15,30，60和90min分钟，3，5和24小时。每组分为3个亚组，每个亚组分配3个特定取血时间点，以便接受3个单独的样品/时间点/组(总共27个单独的样品/组)。所有组中研究开始时的平均组体重值是相似的，并且不超过每个性别的平均体重的±20%。从采血时直到离心时，将全血样品保持在水上。在液氮中迅速冷冻获得的血浆样品，保持在干水上，直到转移到-70。C。通过LC/MS/MS(液相色谱/质谱/质谱)确定血浆中测试项目的浓度。生长素释放肽剪接变体的药代动力学分析是基于通过非分区药代动力学分析获得的每个剂量组的平均血浆浓度时间曲线，所述曲线是采用计算才几软件"PKSolutions2.0"(SummitResearchServices,CO，USA)产生的。SC途径的药代动力学分析显示，施用低剂量(分别是6.1和5.2mcg*mm/ml)和中等剂量(分别是18.8和20.8mcg*min/ml)的雄性和雌性的AUCo.。值是相似的。在高剂量下，雌性的AUC值(49.1mcgTnin/ml)显著低于雄性的该值(79.2mcgmin/ml)。对于所有剂量组，丁，x发生在给药后5分钟。对于雄性大鼠，T,/2值是17.4-26.4分钟，对于雌性大鼠，该值是10.7-28.9分钟。实施例8单剂急性皮下施用酰化的生长素释放肽剪接变体对大鼠中的毒性的影响通过皮下(SC)途径，给包含n=6只Sprague-DawleyTM(SDTM)大鼠的组施用一次酰化的生长素释放肽剪接变体(2.5;15和75pg)或媒介物(盐水)。在整个实验阶段中动物都没有发生死亡。在整个实验阶段中都没有观察到动物有临床体征。所有动物在C02麻醉下进行末梢采血，然后立即安乐死。临床体征给药至少一次后在前30分钟单个观察动物，在前24小时周期性观察，特别注意前4小时，并且记录临床体征。此后，检查动物，并且每日一次记录临床体征，总共14天。观察项目包括皮肤、毛、眼、粘膜的改变、分泌和排泄的出现(例如腹泻)和自主活动(如流泪、分泌唾液、立毛、瞳孔大小、不常见的呼吸模式)。也包括步态、姿势的改变和对操作的反应，以及古怪行为的存在、震颤、抽搐、睡眠和昏迷。体重在即将施用生长素释放肽剪接变体前(第0天)、给药后2、7和14天，确定动物的个体体重。在即将尸检前测量空腹体重。临床病J里在计划的安乐死前，从所有存活的动物确定下文列出的血液学、生4匕和凝血参数。血液学禁食过夜后获得血样。将血样(至少500pl全血)采集到预先贴标签的EDTA包被的管中，所述标签含有以下信息研究编号、组编号、动物编号和日期。保持样品直到2-8X:下分析。采用ADVIA120血液学系统(Beyer)测量的血液学参数是WBC,RBC，HGB,HCT,MCV，MCH,MCHC，血小板，差示计数。人工计数网织红细胞。生化将用于生化分析的血液采集到未包被的预先贴标签的试管中。试管预先贴标签，并且含有以下信息研究编号、组编号、动物编号和日期。凝血后，将来自每个动物的血液离心，将300iul血清采集到两个预先贴标签的试管中，提交用于分析，同时保持在2-8°C,直到用于分析。样品采用HITACHIMODULARP-800系统进行下列测试肌酐，钙，葡萄糖,月旦固醇，总蛋白，球蛋白，LDH，钾，天冬氨酸，转氨酶(AST)，CPK，磷，尿素，白蛋白，总胆红素，丙氨酸，转氨酶(ALT)，钠，Y-谷氨酰转肽酶(GGT),氯，甘油三酯，高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，碱性磷酸酶(ALP)。凝血参数通过在C02麻醉下的眶后血窦采血，将用于凝血分析的血液采集到柠檬酸三钠包被的试管中。完成采血后，将所有血液和血清样品保持在2-8。C，直到用于进一步的分析。样品采用SysmexCA-1500系统进行下列测试PT,APTT。尿分析在计划的研究终止前，或(在由于动物健康原因从研究中去除的情况下)在处死之前，从所有动物采集排出的尿(如果可行)，所述采集是通过在膀胱上挤压腹部区域，或通过采集排出的尿，否则，通过膀胱穿刺(cystocentesis)从膀胱直接采集。采用用于排出的尿样的商购测试试剂盒(BayerMultistix⑧10SG)进行分析，并且评估以下参数葡萄糖、酮体、pH、白细胞、血液、密度、亚硝酸盐、胆红素、尿胆原和蛋白。尸检程序和肉眼检查在计划的安乐死后，所有动物都进行大体尸检。在尸检时，所有动物都进行全面检查，包括身体外表面、所有孔、颅腔、胸腔和腹腔，以及其内容物。观察并且记录组织和/或器官的任何异常或大体病理改变。注意外体表是否出现位于注射部位上或附近的大体病理异常。将以下组织和/或器官，包括具有肉眼观察到的异常的那些，保存在4%甲醛溶液中肾上腺、胸主动脉、脑、盲肠、结肠、十二指肠、附睾、眼、哈德氏腺、心脏、股关节和膝关节、回肠、空肠、肾、泪腺、肝、肺、颈浅淋巴结、肠系膜淋巴结、乳腺+皮肤、食道、视神经、卵巢、胰腺、垂体、前列腺、直肠、唾液腺、坐骨神经、精囊、骨骼肌(大腿)、皮肤注射部位、脾、脊髓(颈、胸、腰)、胸骨(骨髓)、胃、睾丸、胸腺、甲状腺(如果可能，带有曱状旁腺)、舌、气管、膀胱、子宫(带有子宫颈)、阴道。器官/组织称重和器官/组织固定对所有动物进行器官/组织称重和固定。在解剖和除去附着的脂肪和结締组织后，尽可能迅速地称量上文列出的器官的湿重(在成对器官的情况下，测定单个重量，但表示为平均器官重量)。然后固定所有的器官/组织，并且保存在4%曱醛溶液中(眼、一见神经和口合德氏腺除外，它们在Davidson溶液中固定)，持续至少48小时的固定阶段，然后进行组织送递。此外，也将任何具有大体肉眼改变的其它器官/组织保存在4%甲醛溶液中。将每个动物的器官/组织包装在塑料容器中，其中每个容器通过研究编号、组编号、动物编号和尸检日期识别。从单个股骨获得骨髓，通过胎牛血清润湿，使得能够进行合适的涂片，并且通过采用第二个栽玻片而涂片到清洁和贴标签的载玻片上。此后，在空气中干燥栽玻片，浸入甲醇中约5分钟，进行合适的固定。每只动物制备至少2个载玻片。结果在整个研究阶段中，在测试动物中都没有观察到死亡率，也没有观察到反应于处理的明显临床体征的表现。实施例9单剂急性皮下施用酰化的生长素释放肽剪接变体对小种猪中的毒性和毒物代谢动力学的影响为了建立代表不导致不可接受的毒性的最高剂量的最大耐受剂量(MTD)或最大可行剂量(MFP)，给初步临床试验组的2只小种猪Siwine/HsdScr:Sinclair施用逐渐增加的剂量，最多达到75mg/kg酰化的生长素释放肽剪接变体的最大值。基于在初步临床试验中观察到的作用，选择合适选择的最高单剂量，并且通过皮下(SC)途径给包含n-2只小种猪的组施用于主要研究动物。在第l天(给药日)，在总共9个时间点采集用于生物分析测定的血样'0，-测试前基线，给药后5，15,30，60,90分钟，3,5和24小时。获得标准PK参数(Cmax,Tmax，T/2,AUC)的数据评估。在额外的14天观察阶段，进一步观察小种猪。获得所有药代动力学参数，并且在整个研究阶段中都没有观察到任何动物死亡。在整个实验阶段中都没有观察到动物有临床体征。所有动物在C02麻醉下进行末梢采血，然后立即安乐死。临床体征给药至少一次后在前30分钟单个观察动物，在前24小时周期性观察，特别注意前4小时，并且记录临床体征。此后，4企查动物，并且每日一次记录临床体征，总共14天。观察项目包括皮肤、毛、眼、粘膜的改变、分泌和排泄的出现(例如腹泻)和自主活动(如流泪、分泌唾液、立毛、瞳孔大小、不常见的呼吸模式)。也包括步态、姿势的改变和对操作的反应，以及古怪行为的存在、震颤、抽搐、睡眠和昏迷。体重在即将施用测试项目前(第0天)、给药后2、7和14天，确定动物的个体体重。在即将尸检前测量空腹体重。在死亡情况下，在尽可能3巨离死亡近的时间测定体征。临床病玉里在计划的安乐死前，从所有存活的动物确定下文列出的血液学、生化和凝血参数。血液学禁食过夜后获得血样。将血样(至少500pl全血)采集到预先贴标签的EDTA包被的管中，所述标签含有以下信息研究编号、组编号、动物编号和日期。保持样品直到2-8。C下分析。采用ADVIA120血液学系统(Beyer)测量的血液学参数是WBC，RBC，HGB,HCT,MCV,MCH，MCHC，血小板，差示计数。人工计数网织红细胞。生化将用于生化分析的血液采集到未包被的预先贴标签的试管中。试管预先贴标签，并且含有以下信息研究编号、组编号、动物编号和日期。凝血后，将来自每个动物的血液离心，将300yl血清采集到两个预先贴标签的试管中，提交用于分析，同时保持在2-8°C，直到用于分析。样品采用HITACHIMODULARP-800系统进行下列测试肌酐，钙，葡萄糖，胆固醇，总蛋白，球蛋白，LDH，钾，天冬氨酸，转氨酶(AST)，CPK,磷，尿素，白蛋白，总胆红素，丙氨酸，转氨酶(ALT),钠，Y-谷氨酰转肽酵(GGT),氯，甘油三酯，高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，碱性磷酸酶(ALP)。凝血参数通过在C02麻醉下的眶后血窦采血，将用于凝血分析的血液采集到柠檬酸三钠包被的试管中。完成采血后，将所有血液和血清样品保持在2-8。C,直到用于进一步的分析。样品采用SysmexCA-1500系统进行下列测试PT,APTT。尿分析在计划的研究终止前，或(在由于动物健康原因从研究中去除的情况下)在处死之前，从所有动物采集排出的尿(如果可行)，所述采集是通过在膀胱上挤压腹部区域，或通过采集排出的尿，否则，通过膀胱穿刺从膀胱直接采集。采用用于排出的尿样的商购测试试剂盒(BayerMultistix10SG)进行分析，并且评估以下参数葡萄糖、酮体、pH、白细胞、血液、密度、亚硝酸盐、胆红素、尿胆原和蛋白。尸检程序和肉眼4企查在计划的安乐死后，所有动物都进行大体尸检。在尸检时，所有动物都进行全面检查，包括身体外表面、所有孔、卢贞腔、胸腔和腹腔，以及其内容物。观察并且记录组织和/或器官的任何异常或大体病理改变。注意外体表是否出现位于注射部位上或附近的大体病理异常。将以下组织和/或器官，包括具有肉眼观察到的异常的那些，保存在4%曱醛溶液中肾上腺、胸主动脉、脑、盲肠、结肠、十二指肠、附睾、眼、哈德氏腺、心脏、股关节和膝关节、回肠、空肠、肾、泪腺、肝、肺、颈浅淋巴结、肠系膜淋巴结、乳腺+皮肤、食道、视神经、卯巢、胰腺、垂体、前列腺、直肠、唾液腺、坐骨神经、精嚢、骨骼肌(大腿)、皮肤注射部位、脾、脊髓(颈、胸、腰)、胸骨(骨髓)、胃、睾九、胸腺、甲状腺(如果可能，带有甲状旁腺)、舌、气管、膀胱、子宫(带有子宫颈)、阴道。器官/组织称重和器官/组织固定对所有动物进行器官/组织称重和固定。在解剖和除去附着的脂肪和结締组织后，尽可能迅速地称量上文列出的器官的湿重(在成对器官的情况下，测定单个重量，但表示为平均器官重量)。然后固定所有的器官/组织，并且保存在4%甲醛溶液中(眼、；f见神经和哈德氏腺除外，它们在Davidson溶液中固定)，持续至少48小时的固定阶段，然后进行组织送递。此外，也将任何具有大体肉眼改变的其它器官/组织保存在4%曱醛溶液中。将每个动物的器官/组织包装在塑料容器中，其中每个容器通过研究编号、组编号、动物编号和尸检日期识别。从单个股骨获得骨髓，通过胎牛血清润湿，使得能够进行合适的涂片，并且通过采用第二个载玻片而涂片到清洁和贴标签的栽玻片上。此后，在空气中干燥栽玻片，浸入甲醇中约5分钟，进行合适的固定。每只动物制备至少2个载玻片。结果在整个研究阶段中，在测试动物中都没有观察到死亡率，也没有注意到反应于处理的明显临床体征的表现。实施例10在大鼠/狗/小种猪中7、10、28天或3、6、9个月重复剂量皮下施用酰化的生长素释放肽剪接变体的实例通过皮下(SC)途径，给包含n=10只具有恶病质的大鼠或小猎犬或人受试者的组每日一次施用各个剂量(0.2，1.0和5)nmoI/kg,都在100pl媒介物中)的酰化的生长素释放肽剪接变体或媒介物(在盐水中)，共施用各种长度的连续天数(7、10、28天或3、6、9个月)。注射后，测量食物摄取、体重增加和自发运动活动，共测量20个小时。实施例11评估患者生活质量的日记/问巻的实例A)EORTCQLQ-C30(Aaronson"a/.,J.Natl.CancerInst.85:365-76(1993)),参见国家卫生部网站，并且参见例如可以从EORTC网站获得并且通过引用并入本文的EORTCQLQ-C30的样本(3.0版)。我们对关于你和你的健康的信息感兴趣。请通过选择最适合你的数字，回答以下问题。没有"对"或"错"的答案。该信息将保密。问题参见可以从EORTC网站获得并且通过引用并入本文的EORTCQLQ-C30的样本(3.0版)。实施例12制备用于本公开内容的药物组合物的合适制剂的实例通过将D-甘露醇溶解于注射用水中达到40mg/ml的终浓度，制备4%的甘露醇溶液。通过将生长素释放肽剪接变体溶于10ml4%甘露醇溶液中的TFA盐或醋酸盐(5mg)中，制备生长素释放肽剪接变体原液，分为等分物，在使用前保持冷冻(-7(TC)。生长素释放肽剪接变体给药溶液在给药的每一天，将需要量的每种测试物质解冻，用生理盐水稀释，达到0.2mg/ml的浓度。对照物质给药溶液通过用生理盐水稀释4%甘露醇溶液，在给药的每一天制备，稀释的比例与生长素释放肽剪接变体给药溶液相同。患者具有记录的癌症恶病质和在前面的阶段具有显著体重减轻和食欲减退的记录的癌症恶病质的患者。恶病质可能由于癌症类型导致，包括例如食道、肺、乳腺、胃、胰腺、神经和泌尿道、骨、血液系统、生殖道、外分泌腺、内分泌腺、多发性内分泌肿瘤、睾丸、前列腺、肾、皮肤、甲状腺、肝和结肠。将根据临床评估，评价生长素释放肽剪接变体作用的效力()急性食物摄取输注阶段营养学家评估的食物摄取(2)慢性食物摄取一天中消耗的食物量的日记报告，以及与食物摄取相关的愉快程度的评估。这将基于4天的饮食日记，通过尿氮排泄而-睑证。(3)体重将在诊所采用标准和校准的分级。(4)静止能量消耗(REE)是非常重要的测量值，因为它受到疾病状态和体型两者的影响。(5)运动测试根据活动变化记录仪网站上描述的标准方案使用活动变化记录仪。C6)上文描述的采用标准形式的健康相关QOL。(7)临床外评估(i)尿中的氮排泄应该用24小时尿收集作为报道的食物摄取的验证(ii)血浆葡萄糖、血浆FFA、血浆甘油三酯、血浆甘油和血浆氨基酸测量用于确保报告的食物摄取的血浆底物是根据食物摄取的吸收量。(iii)通过TSF厚度和中臂围评估的无脂肪体重和脂肪量作为身体组成的测量值。(iv)将采用用于lunarDPX-L的软件1.31(ScanexportMedical,Helsmgborg，Sweden),用DEXA扫描评估总身体脂肪(和无脂肪体重)。(v)血浆痩蛋白痩蛋白由脂肪细胞产生和分泌。瘦蛋白的血浆水平产生总脂肪细胞负荷的估计值。(vi)血浆生长素释放肽基础生长素释放肽水平倾向于在恶病质患者中增力口。(vii)血浆-GH:在以前的研究中，GH已经测量为施用生长素释放肽的作用的对照(EnomotoM.""/.,Clin.Sci.(Lond).105:431-35(2003))。(viii)IGF-I:IGF-I的单个测定值概括了24小时的GH分泌。已经在健康志愿者中证明了这一点，其中已经显示了循环IGF-I的水平与自发GH分泌相关(RoseSR.""/.，N.Engl.J.Med.319:201-07(1988))。IGF-I也可以通过改进的营养状况不依赖于GH的增加而增加。(ix)IGFBP-3:IGF-I的栽体蛋白之一。它与IGF-I平行增加，但反应速度更'f曼。(x)白蛋白是营养状况的指示物。(xi)前白蛋白是营养状况的指示物，对改变的反应比白蛋白快。(xii)可的松已经显示施用生长素释放肽增加血清可的松水平(BroglioF.""/.，J.Clin.Endocrinol.Metab.88:1537-42(2003))。已经显示皮质类固醇具有显著的抗恶心作用，并且改进衰弱并且控制疼痛，这对于恶病质癌症患者是有益的。但是，没有显示可的松增加恶病质癌症患者的体重。(xiii)CRP和ESR:急性期蛋白和ESR通常是与癌症过程相关的系统性炎症的良好指示物(InuiA.，CACancerJ.Clin.52:72-91(2002))。实施例13治疗患有癌症相关厌食/恶病质的患者认为患有厌食/恶病质综合征(ACS)的晚期癌症患者，如患有任何类型晚期、无法治愈的癌症的患者，将在以下方面从本公开内容获益改进的生活质量、增加的食欲、增加的食物摄取、体重增加的保持、食物愉悦感和/或脂肪沉积。患者将接受皮下施用10Mg/kg剂量的生长素释放肽剪接变体和安慰剂。该方案将从禁食过夜后的08.00小时开始。将22号导管插入肘前静脉用于取血样。平衡30分钟后，皮下施用生长素释放肽剪接变体(10Mg/kg)或安慰剂(0.9。/。盐水)。研究性治疗可以从BACHEMAG，Switzerland或NeoMPSInc.,USA在制备的管形瓶中获得10mg/kg的GMP-质量的生长素释放肽剪接变体。安慰剂由生理盐水(或用于溶解研究物质的媒介物)组成，其将由医院药房提供。将生长素释放肽剪接变体溶解于盐水中，给患者施用10Mg/kg生长素释放肽剪接变体的剂量。效力的评估(1)进食相关症状采用调整版本的"食欲和恶病质治疗的功能评估"(FAACT)问巻；EORTC-QLQ-30厌食/恶病质问巻(参见例如可以从EORTC网站获得并且通过引用并入本文的EORTCQLQ-C30的样本(3.0版)；NCCTG-厌食/恶病质问巻(参见国家卫生部网站)和/或Edmonton症状评估分级(参见BrueraE""/.，J.Palliat.Care7:6-9(1991))进4亍评估。(2)生活质量采用EORTC-QLQ-C30问巻(参见实施例9)进行评估。(3)营养摄取和食物偏爱食物摄取测量值将是患者每餐消耗的食品的百分比计算，临床营养学家将评估食物偏爱，作为他们的常规评估的一部分。(4)食物愉悦程度将在午饭后用形象化模拟分级(VisualAnalogScale)，按照建立的M^范进行评估。(5)感知的食欲、饥饿、恶心和饱感将在早晨输注前和午饭前后用形象化模拟分级，按照建立的规范进行评估。申请人也将应用随意缩短的味觉问巻。(6)生长素(GH):由于GH直接反映生长素释放肽的生物功能，即在生长素释放肽注射后HG迅速增加，申请人也与生长素释放肽同时监测GH水平。将使用标准生长素释放肽测定。(7)身体组成将通过BMI、生物阻抗分析和双光子吸收测量/双能量X-线吸收测量(DEXA)评估身体组成。(8)白蛋白和转铁蛋白水平将测量为营养状况的参数。(9)心血管自主功能对于筛选自主神经紊乱，将进行20分钟的HolterEKG，确定SDNN值。(10)原发厌食/恶病质综合征的介质在第一周，将测定促炎反应(CRP,IL-6,TNF-oc)、激活的代谢(游离脂肪酸、甘油三酯、胰岛素、葡萄糖、瘦蛋白)、肠-脑轴(生长素释放肽)、生长素轴(IGF-1、游离睾酮)的介质作为基线。保留尿样，用于评估蛋白水解诱导因子(PIF),即一种副肿瘤厌食/恶病质综合征的介质。权利要求1.具有式Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Z1是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中X1和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是1-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO1具有至少80％的同源性。2.权利要求1的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物与SEQIDNO:l具有至少85%的同源性。3.权利要求2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物与SEQIDNO:l具有至少90%的同源性。4.权利要求3的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物与SEQ1DNO:l具有至少95%的同源性。5.权利要求4的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物与SEQIDNO:l具有至少98%的同源性。6.权利要求1-5的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化合物的长度是22-29个氨基酸。7.权利要求1-5的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述大的疏水基团是酰基或脂肪酸基团。8.权利要求7的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述酰基是C广C35酰基。9.权利要求8的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述酰基是C-Cl2酰基。10.权利要求1-5的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化合物具有式Zl-Gly-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2、Zl-Gly-Ser-(X2)-(X3)n-Z2或Zl-Gly-(X2)-(X3)n-Z2。11.权利要求1-5的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中(Xl)m是Gly、Gly-Ser、Gly-Cys、Gly-Lys、Gly-Asp、Gly-Glu、Gly-Arg、Gly-His、Gly-Asn、Gly-Gln、Gly-Thr或Gly-Tyr。12.权利要求1-5的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中(X2)是修饰的Ser、修饰的Cys、修饰的Asp、修饰的Lys、修饰的Trp、修饰的Phe、修饰的lie或修饰的Leu。13.权利要求1-5的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中(Xl)m-(X2)是Gly-Xaa-Ser*、Gly-Xaa謂Dp产或Gly-Xaa-Cys、其中*表示该氨基酸残基是用大的疏水基团修饰的，并且Xaa是任何天然存在的氨基酸或合成氨基酸。14.权利要求13的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Xaa是Ser。15.权利要求1-5的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中(X3)n包含SEQIDNO:6的片段。16.权利要求1的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化合物具有SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5所示的氨基酸序列。17.权利要求16的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化合物的第二或第三个氨基酸是用辛酰基修饰的。18.权利要求1-5或16-17的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl选自d-do烷基、d-d。取代烷基、C2-do烯基、C2-C10取代烯基、芳基、C广C6烷芳基、C(0)-(CH2)-(C!-C6烷基)-COOH、C(0)-(CVC6烷基)、C(O)-芳基、C(0)-0-(C广C6-烷基)和C(0)-0-芳基。19.权利要求1-5或16-17的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Z2选自酰胺、甲酰胺和乙酰胺。20.权利要求1-5或16-17的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其结合于GHS受体GHS-Rla。21.权利要求20的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化合物在GHS-Rla上的EC50效能小于500nM。22.权利要求20的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化合物的解离常数小于500nM。23.权利要求1-5或16-17的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化合物具有生长素释放肽的至少约50%的功能活性。24.权利要求23的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述功能活性是Gq/GU的激活、磷酸肌醇的积累、从细胞内储存动员4丐、激活或灭活MAP激酶、NFkB易位、CRE驱动的基因转录、抑制蛋白与生长素释放肽受体的结合，或其组合。25.权利要求1-5或16-17的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化合物缀合于聚合物分子。26.权利要求25的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述聚合物分子选自聚环氧烷、聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚羧酸酯、聚-(乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯-共-马来酸酐、聚苯乙烯-共-马来酸酐和葡聚糖。27.权利要求1-5或16-17的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化合物用化学反应基团修饰。28.权利要求27的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中所述化学反应基团选自N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-磺基琥珀酰亚胺、马来酰亚胺-苯甲酰-琥珀酰亚胺、y-马来酰亚胺基-丁酰氧琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺基丙酸。29.药物组合物，包含权利要求1-5或16-17的任一项的生长素释放肽剪接变体样化合物。30.权利要求29的药物组合物，进一步包含药学可接受的栽体、媒介物、赋形剂、转运分子、润湿剂、乳化剂、pH緩冲剂或其组合。31.权利要求29的药物组合物，包含至少两种不同的生长素释放肽剪接变体样化合物的混合物。32.治疗恶病质的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-IO的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。33.权利要求32的方法，其中所述生长素释放肽剪接变体样化合物是SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5。34.权利要求32的方法，其中所述生长素释放肽剪接变体是SEQIDNO:l、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8或其15个氨基酸或更多个氨基酸的肽，并且其中所述生长素释放肽剪接变体任选具有至少一个翻译后修饰。35.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物配制用于皮下、口服、静脉内、鼻内、局部或经皮施用。36.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物在餐前或进餐过程中施用。37.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物以等同于每公斤体重10ng-10mg生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物的浓度施用。38.权利要求37的方法，其中所述生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物以等同于每公斤体重O.l(ig-1mg生长素释放肽剪接变休或生长素释放肽剪接变体样化合物的浓度施用。39.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述生长素释放肽剪接施用:所述药团包含等同于0.3ng一6g的量的生^长素释放肽剪接变^或生长素释放肽剪接变体样化合物或其盐。40.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物每日施用1-3次，每次施用是在进餐过程中，或最多在餐前180分钟。41.权利要求32-34的任一项的方法，其中恶病质是由于分解代谢紊乱或厌食性紊乱导致的。42.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述哺乳动物患有选自下组的癌症肺癌、胰腺癌、肝癌、内分泌癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病和胃肠道癌。43.权利要求32-34的任一项的方法，其中所迷恶病质由实体瘤导致。44.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述生长素释放肽剪接45.权利要求44的方法，其中所述食欲调节剂是GH、IGF-1、IGFBP腸3或ALP。46.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物与化疗药物、放疗或手术治疗组合施用。47.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物的施用导致食欲的刺激、食物摄取的刺激、体重增加或体重保持的刺激、身体脂肪量增加、无脂肪体重增加，或其组合。48.权利要求47的方法，其中通过用于测量食欲、饥饿感或饱感水平的形象化模拟分级来测量食欲的剌激。49.权利要求47的方法，其中食欲的刺激产生比剌激前的食欲至少高5%的食欲。50.权利要求47的方法，其中食物摄取的刺激产生比刺激前的食物摄取至少高1%的食物摄取。51.权利要求47的方法，其中食物摄取的刺激产生比刺激前的卡路里摄取至少高1%的卡路里摄取。52.权利要求32-34的任一项的方法，进一步包括施用药学可接受量的孕激素药物；支链氨基酸；oxandralin;抗-TNF-cx剂；睾酮；包含免疫营养药物的鸡尾酒；抗氧化剂；和COX2抑制剂；大麻素类；二十碳五烯酸；褪黑激素；沙利度胺；卩2肾上腺素能药物；抗炎化合物；促红细胞生成素；血管紧张素II降低剂；雄激素受体调节剂；瘦蛋白；阿片类受体激动剂；过氧化物酶体增殖物激活的受体Y激动剂；或其混合物。53.权利要求32-34的任一项的方法，进一步包括施用药学可接受量的抗抑郁剂、止吐剂、抗精神病剂、抗焦虑剂，或其混合物。54.权利要求32-34的任一项的方法，包括在施用步骤后的、监测施用化合物(a)、(b)或(c)的效果的进一步的步骤。55.权利要求54的方法，其中所述监测是通过测量生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物活性的至少一种标志物而实现的。56.权利要求55的方法，其中所述至少一种标志物选自GH、IGF-I、IGFBP-3、ALP、甲状腺素、性激素、胰岛素水平、葡萄糖水平和白蛋白。57.权利要求32-34的任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。58.预防恶病质的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-IO的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。59.刺激食欲、食物摄取和/或体重增加的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。60.治疗脂肪营养障碍的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。61.预防脂肪营养障碍的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。62.权利要求61的方法，进一步包括施用药学可接受量的瘦蛋白、过氧化物酶体增殖物激活的受体激动剂、肾素-血管紧张素激动剂、阿片类受体激动剂、脱酰基生长素释放肽剪接变体、脂连蛋白、hGH,或其混合物。63.治疗恶病质和/或厌食和/或厌食-恶病质和/或营养不良和/或脂肪营养障碍和/或刺激食欲的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的促分泌剂，所述促分泌剂包括(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。64.治疗肌肉消耗的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-IO的整数；n是4-92的整数；前提是式ZHXl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(c)其混合物。65.预防肌肉消耗的方法，包括给有需要的哺乳动物施用药学可接受量的(a)生长素释放肽剪接变体；(b)具有式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-10的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性，或(c)其混合物。66.用于施用生长素释放肽剪接变体或生长素释放肽剪接变体样化合物的试剂盒，其包含(a)—种剂型，其包含药学可接受量的(1)生长素释放肽剪接变体；(2)具有式Zl-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2的生长素释放肽剪接变体样化合物，其中Zl是任选存在的保护基；每个X1独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸；X2选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，所述氨基酸用大的疏水基团修饰；每个X3独立地选自天然存在的氨基酸和合成氨基酸，其中XI和X3的一个或多个任选可以用大的疏水基团修饰；Z2是任选存在的保护基；m是l-IO的整数；n是4-92的整数；前提是式Zl-(Xl)m-(X2)-(X3)n-Z2的化合物的长度是15-94个氨基酸，并且与SEQIDNO:l具有至少80%的同源性；或(3)其混合物；并且(b)任选包含用于施用(a)的说明书。67.生产生长素释放肽剪接变体样化合物的方法，所述方法包括(a)提供包含编码权利要求1的生长素释放肽剪接变体样化合物的多核苷酸序列的cDNA;(b)将所述cDNA插入表达栽体，使得所述cDNA可操作性连接于启动子；(c)将所述表达栽体导入宿主细胞，从而所述宿主细胞产生所述生长素释放肽剪接变体样化合物；和(d)任选回收步骤(c)中产生的生长素释放肽剪接变体样化合物。全文摘要本公开内容一方面涉及生长素释放肽剪接变体或其类似物在制备用于以下一个或多个方面的药物中的用途治疗和/或预防体重减轻和身体脂肪减少、预防或治疗恶病质、刺激食欲、刺激食物摄取、刺激体重增加，或增加身体脂肪量，或增加无脂肪体重。另一方面涉及生长素释放肽剪接变体样化合物在制备用于预防或治疗需要所述治疗的个体中的癌症恶病质的药物中的用途。另一方面涉及生长素释放肽剪接变体样化合物在制备用于预防或治疗个体中的恶病质的药物中的用途，所述预防和治疗是通过给所述个体施用皮下剂量的所述药物。另一方面涉及生长素释放肽剪接变体样化合物或其药学可接受的盐在制备用于刺激个体食欲的药物中的用途，所述刺激是通过给所述个体施用皮下剂量的所述药物。另一方面涉及一些新的生长素释放肽剪接变体样化合物及其用途，以及包含所述新的生长素释放肽剪接变体样化合物的药物组合物和药物包装。文档编号A61K38/25GK101443358SQ200780017275公开日2009年5月27日申请日期2007年3月9日优先权日2006年3月13日发明者利亚特·明茨申请人:利亚特·明茨