西沙必利的缓释口服组合物的制作方法

专利名称：西沙必利的缓释口服组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及特别适用于口服给药的含有西沙必利-(L)-酒石酸盐的缓释制剂(extended release formulation)及其作为药物的应用，特别是作为在治疗胃肠道疾病的药物方面的应用。
欧洲专利号0,076,530中公开了胃动力药西沙必利及其传统组合物，西沙必利具有下列结构式
西沙必利的化学系统名称为顺式-4-氨基-5-氯-N-’〔1-〔3-(4-氟苯氧基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺。西沙必利是两种对映体的外消旋混合物。西沙必利具有极好的胃肠动力刺激特性并且据报道，西沙必利没有抗多巴胺能的活性。已广泛报道了西沙必利在各种胃肠疾病治疗中的应用。
有效的西沙必利口服缓释制剂应该在15-24小时内释放活性组分，即西沙必利，随着pH值的改变，它通过整个胃肠道。然而，西沙必利的溶解度在很大程度上依赖于周围环境的pH。
在pH1-2的强酸性介质如胃液中，西沙必利的溶解度是最大的。当(生理)介质的pH增加时如在肠道中，溶解度迅速减小。因此，有效的缓释西沙必利制剂应该不仅在强酸性而且在弱酸性或中性介质中都发挥作用。此外，缓释制剂应该在给予制剂时就立即释放活性组分并且应该以连续的方式释放活性组分，优选遵循零级至一级动力学。需要这样的制剂，是因为它在给药后不久便可以减轻病人的症状，而且避免因连续给药而可能引起的过量。
在下文所描述的基质制剂中应用(+)-顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-(4-氟苯氧基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺〔R(R*，R*)〕-2，3-二羟基丁二酸盐(1∶1)(下文称作“西沙必利-(L)酒石酸盐”)时发现了针对该问题的溶液。西沙必利-(L)-酒石酸盐是外消旋西沙必利与(+)-L-酒石酸的盐并且在欧洲专利号0,076,530中作为化合物241被举例说明。
如下文实施例所示，本发明另一方面是，缓释制剂的生产方法非常简单。这与本领域已知的制备缓释制剂的生产方法形成对照。
与西沙必利的其它盐相比，与〔R(R*，R*)〕-2，3-二羟基丁二酸，即(+)-L-酒石酸(即酒石酸的天然形式)形成的盐表现出特别好的水溶解性。外消旋混合物形式的西沙必利和单个对映体形式的酒石酸产生的盐主要为两种非对映体盐(+)-西沙必利-(L)-酒石酸盐和(-)-西沙必利-(L)-酒石酸盐的混合物。
意外地发现，西沙必利-L-酒石酸盐是非对映体〔(3R4S)(2R3R)〕和〔(3S4R)(2R3R)〕的混合物，它的结晶为1∶1的复盐，(通过X-线来确定)。(3R4S)和(3S4R)分别为西沙必利的对映体并且(2R3R)为光学纯L-酒石酸根。
意外地发现，含西沙必利-(L)-酒石酸盐的制剂释放外消旋形式的西沙必利，即等量的(+)-西沙必利和(-)-西沙必利或者换句话说，意外地发现，非对映体盐形式(+)-西沙必利-(L)-酒石酸盐和(-)-西沙必利-(L)-酒石酸盐具有相同的溶出速度。
此外发现，在制备西沙必利-(L)-酒石酸盐过程中，未发现两种非对映体盐形式中的一种偏多的现象。
本发明组合物包含可药用载体和赋形剂，如填充剂，例如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉，优选乳糖；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅或其混合物；优选硬脂酸镁、滑石粉和胶态二氧化硅(Aerosil)的混合物。也可以存在其它可药用佐剂如着色剂或矫味剂等。
“延迟”作用或“缓释”作用是由于将西沙必利-(L)-酒石酸盐包埋在两种粘性聚合物的混合物中产生的。因此，该制剂中包含粘度较大的亲水性聚合物和粘性亲水性聚合物的混合物，它从制剂中逐渐释放活性组分。就本发明活性组分，西沙必利-(L)-酒石酸盐而言，通常可利用羟丙基甲基纤维素和另一种粘性纤维素衍生物如羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素，优选羟丙基纤维素的混合物来获得该制剂。
当与水接触时，这两种亲水性聚合物膨胀因此产生多孔样基质，通过这些孔，西沙必利逐渐释放出来。所述聚合物本身也慢慢溶解在水性介质中。接着，制剂表面也不断地溶解并因此使得水性介质到达聚合物混合物的更里层，反过来，聚合物开始溶胀并释放活性组分，因此，提供连续释放的活性组分使它遵循零级-一级动力学。
优选地，在上述混合物中使用的羟丙基甲基纤维素的粘度大约为15,000mPa.s，例如羟丙基甲基纤维素(hypromellose)2208。
上述混合物中所使用的羟丙基纤维素应优选具有150到700mPa.s的粘度范围，优选从200到600mPa.s，如Klucel EF。
优选地，制剂中所述粘性亲水性纤维素聚合物混合物的相对量的范围为总组合物重量的15％-35％。粘性亲水性纤维素聚合物混合物的相对量与活性组分释放的时间相关。最低限，即15％所提供的适宜的缓释时间大约为900分钟。最高限，即35％提供较长的释放时间，直至释放出制剂中的全部活性组分。预计，相对量高于35％时释放活性组分是不完全的。
羟丙基甲基纤维素与其它纤维素聚合物的重量比为0.33-3。尤其是羟丙基甲基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为0.33-3。优选的比率为1，即所含羟丙基甲基纤维素与羟丙基纤维素的量相同。
优选的本发明口服制剂为片剂。
所述片剂可以具有不同的形状，例如椭圆形或圆形。片剂的形状影响释放时间，因为不同的形状具有不同的表面积/体积比。
本领域技术人员将知道，片剂的体积是其它参数如实际组合物，形状、预释放时间和预剂量的函数。所提供的组合物实例为圆形片剂，直径大约为11.5mm并且厚度大约为5.2mm。
适宜的片剂可具有线痕或刻痕并且可以带有符号或其它标志。
适宜的片剂可以用领域已知的包衣组合物包衣或不包衣。包衣的片剂是本发明优选的制剂。通常，将上述组分和比率应用于“制剂核心”中，尤其应用于“片剂核心”中。下文将这些“制剂核心”的组合物称作核心组合物。
适宜的包衣制剂包含膜形成聚合物如羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素2910(5mPa.s)；增塑剂如乙二醇，例如丙二醇；遮光剂如二氧化肽；膜光滑剂如滑石粉。加入水作为溶剂。
适宜的核心组合物为西沙必利-(L)-酒石酸盐 2-15％(重量)填充剂 50-70％(重量)亲水性聚合物混合物 15-35％(重量)润滑剂 0.5-10％(重量)重要的核心组合物为西沙必利-(L)-酒石酸盐5-15％(重量)填充剂 50-70％(重量)亲水性聚合物混合物 15-35％(重量)润滑剂 0.5-10％(重量)更重要的核心组合物为西沙必利-(L)-酒石酸盐8-12％(重量)填充剂 55-65％(重量)亲水性聚合物混合物 20-25％(重量)润滑剂 2.5-8％(重量)特定的核心组合物为西沙必利-(L)-酒石酸盐9％(重量)填充剂 61％(重量)亲水性聚合物混合物 23.5％(重量)润滑剂 6.5％(重量)优选的核心组合物为西沙必利-(L)-酒石酸盐9％(重量)乳糖 61％(重量)羟丙基甲基纤维素 5.5-18％(*)羟丙基纤维素 5.5-18％(*)润滑剂 6.5％(重量)(*)纤维素衍生物总重量百分数大约为23.5％。
由于西沙必利具有胃肠能动力刺激特性，本发明利用本发明制剂作为药物，尤其用于治疗胃-肠疾病。实施例部分实施例1向搅拌的顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-(4-氟苯氧基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺(4g)的乙醇(81ml)溶液中加入〔R(R*，R*)〕-2，3-二羟基丁二酸(1.4g)的乙醇(20ml)溶液并让产物结晶，过滤并干燥，得到4.8g(89％)(+)-顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-(4-氟苯氧基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺〔R(R*，R*)〕-2，3-二羟基丁二酸盐(1∶1)，即西沙必利-(L)-酒石酸盐。熔点197.1℃，并且[α]D20＝6.7(c＝0.1％甲醇)。实施例2制备1000片(570mg)制剂1的组分组分量 片剂重量的％西沙必利-(L)-酒石酸盐 52.92g 9.3％乳糖 346.08g 60.7％羟丙基甲基纤维素2208 66g 11.6％Klucel EF67.95g 11.9％水(*) 60g异丙醇(*) 140g硬脂酸镁 2.85g0.5％Aerosil5.7g 1.0％滑石粉 28.5g5.0％(*)在片剂的最终组合物中不包含这些组分。
制备将上述量的西沙必利-(L)-酒石酸盐，乳糖，羟丙基甲基纤维素，Klucel EF在不锈钢框式筛(筛目0.95mm)上过筛并在行星式粉末混合器中混合5分钟。用异丙醇和水润湿混合物。将湿润的混合物再次在框式筛(筛目1.8mm)上过筛。将混合物在45℃下干燥过夜。将干燥的颗粒在框式筛(筛目0.95mm)上过筛。将干燥并筛过的颗粒与筛过的硬脂酸镁，Aerosil和滑石粉在行星式粉末混合器中混合5分钟。片剂的制备利用上述混合物，压出1000片。实施例3用于制备1000片(每片570mg)制剂2的组分组分量片剂重量％西沙必利-(L)-酒石酸盐 52.92g 9.3％乳糖 346.08g 60.7％羟丙基甲基纤维素2208 40g 7.0％Klucel EF93.95g16.5％水(*)45g异丙醇(*)105g硬脂酸镁 2.85g 0.5％Aerosil5.7g 1.0％滑石粉28.5g 5.0％(*)在片剂的最终组合物中不包含这些组分。
制备完全类似于制剂1所描述的制备方法。实施例4用于制备1000片制剂的组分西沙必利-(L)-酒石酸盐52.92mg乳糖-水合物 346.08mg羟丙基甲基纤维素2208 15000mPa.s 66mg羟丙基纤维素 67.95mg水(*)异丙醇(*)硬脂酸镁 2.85mgAerosil5.7mg滑石粉 28.5mg包衣组合物羟丙基甲基纤维素2910 5mPa.s 12mg丙二醇 3mg二氧化钛 3mg滑石粉 2mg水(*) 120mg制备将西沙必利-(L)-酒石酸盐、乳糖、羟丙基甲基纤维素和Klucel在高剪切混合-成粒机中混合并用异丙醇和水的混合物湿润。真空加热干燥而得到颗粒。将干燥的颗粒校准后，加入aerosil，滑石粉和硬脂酸镁并且混合直到获得均匀的混合物。将混合物压成两面凸出的片剂，其直径为11.5mm并且重量大约为570mg。
在适宜的包衣容器中，用由羟丙基甲基纤维素(5mPa.s)、丙二醇、二氧化钛、滑石粉和水组成的包衣悬浮液来包衣片剂。
权利要求
1.一种用于口服给药的，包含西沙必利-(L)-酒石酸盐的缓释制剂。
2.权利要求1的缓释制剂，它包含羟丙基甲基纤维素和另一种粘性纤维素聚合物的混合物。
3.权利要求2的缓释制剂，它包含羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物。
4.权利要求2的缓释制剂，其中制剂的核心包含15％-35％羟丙基甲基纤维素和另一种粘性纤维素聚合物的混合物。
5.权利要求4的缓释制剂，其中羟丙基甲基纤维素与羟丙基纤维素的重量比大约为0.33-3。
6.权利要求5的缓释制剂，其中羟丙基甲基纤维素与羟丙基纤维素的重量比大约为1。
7.权利要求1-4中任一权项的缓释制剂，它包含西沙必利-(L)-酒石酸盐大约9％(重量比)乳糖大约61％(重量比)羟丙基甲基纤维素 5.5％-18％羟丙基纤维素 5.5％-18％润滑剂 大约6.5％(重量比)纤维素衍生物的总重量大约为23.5％。
8.结晶型的西沙必利-(L)-酒石酸盐，其中非对映体〔(3R4S)(2R3R)〕和〔(3S4R)(2R3R)〕以1∶1的比率以复盐形式结晶。
9.制备权利要求1-7中任一权项的缓释制剂的方法，其特征在于活性组分与其它可药用组分充分混合。
10.利用权利要求1-7中任一权项的组合物作为药物，特别作为用于治疗胃肠道疾病的药物的应用。
全文摘要
本发明涉及包含西沙必利-(L)-酒石酸盐的缓释制剂，尤其是口服缓释制剂，及其作为药物，特别是治疗胃动力疾病药物的应用。
文档编号A61K9/20GK1162263SQ95195951
公开日1997年10月15日 申请日期1995年10月25日 优先权日1995年10月25日
发明者E·M·J·詹斯, P·M·V·吉列斯 申请人:詹森药业有限公司