专利名称：：透皮给药制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种透皮给药制剂，更具体地说涉及一种含9-氨基-环戊二烯并(b)喹啉作为活性成份的透皮给药制剂。
背景技术：
：公开于日本特许公报(公开)号63-35611和日本特许公报(公开)号3-54922中的9-氨基环戊二烯并(b)喹啉，特别是，9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并(b)喹啉或其盐，是用作治疗阿尔茨海默病和其它痴呆的药物和治疗周边肌神经传导疾病的药物的化合物。据描述这些化合物通过口服或注射等向患者给药以达到所需药效。随着日本人口快速老龄化，老年人所特有的疾病在日本已急剧上升。尤其是，老年性痴呆，特别是阿尔茨海默病，有记忆减退，定向力障碍，逻辑障碍等主要症状。另外，很多病人表现也异常行为如漂泊癣。再有，一些人表现出幻觉或妄想症状。因此，家庭成员或护理他们的医务人员的负担重。对抗措施成了国家的重要问题。然而，痴呆患者实际上不能以其自己的意志控制吸入药物的频率或量，甚至一次单剂量给药。另外，即使医生或家庭成员指示病人服药，他们时常不能理解指示，否则即使理解也不遵从指示。这是治疗中的主要障碍，另外，老年人一般吞咽能力减弱，因此，当吸入固体如片剂时相当一部分病人抱怨受苦。以这种方式，对于老年性痴呆病人，随着疾病的发展，口服给药通常变难。在这种情况下，通常以非口服方法即注射等方法给药，但这种情况下必须由医生或其它专门人员来做。极端来说，老年性痴呆病人不同于其它病人，因为有大量病人到医院困难而在家护理，因此，急需找到对这些病人也有效的给药方法。从这种形势来看，最近几年在痴呆领域研究了透皮给药方法。例如，日本公开特许公报(公开)号61-186317和日本公开特许公报(公开)号4-338325提出了含有通称为抗痴药的四氢氨基吖啶等作为活性成份的透皮给药制剂。即，日本公开特许公报(公开)号61-186317中公开了一种透皮吸收制剂组合物(用于治疗痴呆)，其包括胆碱能药或抗胆碱能药和一种低分子量脂肪酸组合而成的基本药。另外，日本公开特许公报(公开)号4-338325公开了两层复合层的透皮吸收制剂，其包括硅氧烷高弹体和大孔聚乙烯片且含有四氢氨基吖啶等作为药物。然而，这些已知制剂有缺点，用作活性成份的四氢氨基吖啶对肝有强副作用，另外这些副作用的发生频率相当高，因此不能安全用于痴呆病人。还未找到满意的治疗药。本发明的公开基于上述形势，本发明人进行了各种研究以开发透皮给药型的实际且安全的抗痴呆药，结果发现，9-氨基环戊二烯并(b)喹啉，尤其是，9-氨基2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并喹啉对抗痴呆有极其优越的作用且安全性极高，仅有微弱的副作用。他们进一步详细研究了皮肤的吸收(皮肤通透)，结果发现这些药物惊人地被透皮吸收到一定程度，另外，如果与特定的透皮吸收增强剂一起使用，得到足以显示治疗痴呆药物药效的血药浓度，因此完成了本发明。因此，本发明的主要目的是提供一种含9-氨基环戊二烯并(b)喹啉作为活性成份的透皮给药制剂。本发明的另一目的是提供含有9-氨基环戊二烯并(b)喹啉和透皮吸收增强剂的透皮给药类型抗痴呆药。本发明另一目的是提供安全而实用的透皮吸收类型抗痴呆药。从本说明书的下面解释中可较清楚地看出本发明的其它目的。按照本发明，提供了包括9-氨基环戊二烯并(b)喹啉作为活性成份和配制在外部基质中的透皮吸收增强剂的透皮给药制剂(组合物)。实施本发明的最佳方式用作本发明活性成份的优选9-氨基环戊二烯并(b)喹啉是有水合骨架部分结构的9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并(b)喹啉或该化合物1位或8位用羟基取代的化合物，特别优选9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并(b)喹啉或其可药用盐。使用盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐或其它可药用无机酸盐或有机酸盐，其中，盐酸盐及其水合物，例如，对于9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并(b)喹啉来说，优选盐酸盐单水合物。含在制剂中的活性成份(药物)量仅需足以表现所需药效的量。它随着所给制剂，透皮吸收增强剂的类型和用量，所用药物类型等的不同而不同，但正常使用量为制剂重量的1-30％。在透皮给药制剂中，一般来说制剂中药物浓度(用量)越高，透过预期皮肤的量越大。然而，应用制剂后该制剂中药物的残留量与此成比量增加，因此，透皮吸收制剂中药物的含量(用量)在上述范围内是优选的。可以使用脂肪酸，脂肪酸酯，醇等作为透皮吸收增加剂。作为能用透皮吸收剂的脂肪酸，优选含12-18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸，例如月桂酸，肉豆蔻酸，油酸等。例如含少量碳原子如1-4个碳原子的脂肪酸由于恶臭是不适当的，且引起皮肤刺激。作为能用作透皮吸收剂的脂肪酸酯，优选中等链长脂肪酸甘油脂或中等链长脂肪酸甘醇单酯(例如，乙二醇单辛酸酯，丙二醇单辛酸酯等)，其中尤其优选含6-12个碳原子的饱和脂肪酸单甘油酯，例如辛酸单甘油酯，癸酸单甘油酯，月桂酸单甘油酯等。这些饱和脂肪酸单甘油酯容易从商品如“Sunsoft700p-2”(辛酸单甘油酯，TaiyoKagakuK.K的产品)得到利用。作为能用作透皮吸收剂的醇，优选含4-12个碳原子的饱和或不饱和醇如辛醇，月桂醇等。含在制剂中透皮吸收增加剂的量未必固定，因所用外部基质类型不同，但正常范围为1-50％(按重量计)。另外，如果必要，这些透皮吸收增加剂可以其任何适当混合物形式使用。另外，在本发明中，可以使用乙醇，丙醇和其它低级醇作为溶液赋形剂。如上所释，在本发明透皮给药制剂中，活性成份和透皮吸收增加剂的结合使用能达到极为有利的效果，但在具体应用制剂中，根据目的，可以从期望通过透皮吸收得到药效的任一不同制剂形式中选出例如软膏剂，霜剂，凝胶剂，泥敷剂，硬膏剂(绷带剂，贴剂等)，可以使用外部基质和其它适于所需制剂的添加剂，以及由普通方法例如日本药典12版制剂通论中描述的方法制备它们，以制备不同形式的制剂。在本发明中，作为调和活性成份和透皮吸收增强剂的外部基质，正常满足目的制剂形式要求的物质都可使用，但使用过去通常用作这些制剂基质的基本上已知的物质。例如，对于软膏制剂，使用的物质可以是凡士林，油脂性软膏基质，羊毛脂以及动物或植物油，天然蜡，其它蜡或它们的水合物。另外，当需要调节粘度时，可以适当使用液体石蜡，石蜡，微晶蜡等。对于霜剂，所用基质为凡士林，酯，三甘油酯，直链高级醇(链长为14-18个碳左右的十六烷醇，十八烷醇等)等等。在这种情况下，可以通过另外使用非离子表面活性剂例如脱水山梨醇脂肪酸酯，山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯硬化蓖麻油衍生物，聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚等来保持乳化性和物理稳定性。对于凝胶制剂，用于油基凝胶和水性凝胶的基质不同，但对于油基凝胶，用硬脂酸镁，脂肪酸葡聚糖酯，或其它凝胶化试剂将液体油(包括烃和酯)凝胶化。对于水性凝胶，可以使用羧乙烯基聚合物，羟基丙基纤维素，聚乙烯基醇，氢氧化铝，膨润土，或其它凝胶化试剂。对于泥敷剂，所用基质可以是明胶，聚丙烯酸钠，聚乙烯基醇，或聚乙烯基吡咯烷酮。对于硬膏剂，或者绷带或贴剂，所用基质可以是天然橡胶，合成异戊二烯橡胶，或其它家用橡胶粘合剂或聚丙烯酸酯或其它家用丙烯酸聚合物粘合剂和二甲基硅氧烷聚合物和其它家用硅氧烷粘合剂聚合物等等。另外，聚乙烯对苯二酸酯膜用作支持物。如上所解释，在本发明的透皮给药制剂中，可以使用不同物质作为外部基质，但需要时也可以向制剂中适当加入阿拉伯胶，卵磷脂，甘油，丙二醇，和其它乳化剂，悬浮剂，湿润剂，和其它添加剂。这样制备的本发明透皮给药制剂按照这些剂型的常规方法给入病人。剂量与过去的相同且取决于剂型等，但对成年人一般约为1-1000mg/天活性成份。实施例本发明现在将参照实施例作更详细的解释，但本发明不限于这些实施例，且也可作不同的修改。另外，在下面实施例和试验例中，所用的药物(活性成份)，除非另外具体指定，都是9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并(b)喹啉盐酸盐单水合物(9ACQ)。实施例1(水凝胶制剂)0.8g羟丙基纤维素加到并溶解于20ml40％(按重量计)乙醇中。1g辛酸单甘油酯和6g药(9ACQ)加入其中并充分搅拌。混合物在冷箱中保持过夜，得到水凝胶制剂。实施例2(霜剂)药物及纯化水以外的组份按下列配方混合。药物溶解在纯化水中，然后加入混合物中，再搅拌及乳化，得到霜剂9ACQ1g白凡士林15g液体石蜡5g十六烷醇5g十八烷醇5g聚氧乙烯十六烷基醚5g油酸10g纯化水加至足量总共100g实施例3(泥敷剂)明胶和纯化水按照下面配方混合，然后加热到70℃以溶解明胶。氧化锌，甘油，山梨醇和月桂醇的混合物加到溶液中，然后充分混合。之后，随着刷烈搅拌加入聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠。薄荷醇，樟脑和药物的混合物然后加入该混合物中。充分捏合所得混合物，并将其在无纺织物上铺展。软膏表面由聚乙烯膜覆盖。将所得产物切成适当大小，得到泥敷剂。9ACQ1g明胶10g氧化锌10g甘油10g山梨醇10g月桂醇10g聚丙烯酸钠5g羧甲基纤维素钠5g薄荷醇2g樟脑1g纯化水加至足量总共100g实施例4(软膏剂)按照下面配方在水浴中混合白凡士林，十八烷醇，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，甘油单硬脂酸酯和油酸，加热使其溶解，并保持在大约75(溶液1)。分别地，混合对氧基苯甲酸甲酯，对氧基苯甲酸丙酯和丙二醇，然后加入纯化水，所得混合物加热到大约75℃(溶液2)，药物溶解在加热的纯化水中(溶液3)。随着搅拌溶液2和溶液3逐渐加到溶液1中，然后停止加热，继续搅拌直到固化，得到软膏制剂。9ACQ1g白凡士林25g十八烷醇20g丙二醇12g聚氧乙烯硬化蓖麻油604g甘油单硬脂酸酯1g对氧基苯甲酸甲酯0.1g对氧基苯甲酸丙酯0.1g油酸5g纯化水加至足量总共100g实施例5(绷带剂)1g药物(9ACQ)和5g丙烯酸粘合剂Polysic310-S(SanyoKaseiKogyo的商品)加到3ml乙酸乙酯中并充分搅拌(溶液1)。另外，0.03g交联剂异氰酸异佛尔酮酯溶于0.5ml乙酸乙酯中(溶液2)。3g辛酸单甘油酯悬浮于6ml乙酸乙酯中(溶液3)。溶液2和溶液3混合到溶液1中并充分搅拌，得到粘性溶液。该溶液涂到基质(聚乙烯对苯二酸酯(PET)膜)上，厚度约为60微米，然后干燥得到绷带剂。试验例1用从无毛大鼠(雄性，体重220g-250g)腹上切皮试验上述实施例1得到的制剂(样品F)和下面制备的样品的皮肤通透性。样品的制备试验所用的样品，除上述实施例得到的那些外，按下面方法制备。样品A1.2g9ACQ和0.3g辛酸单甘油酯放在6ml水中，充分搅拌，得到制剂。样品B1.2g9ACQ和0.3g癸酸单甘油酯放在6ml水中，充分搅拌，得到制剂。样品C1.2g9ACQ放在6ml水中，充分搅拌，得到制剂。样品D1.4g四氢氨基吖啶盐酸盐(THA)和0.3g辛酸单甘油酯放在6ml水中，充分搅拌，得到制剂。样品E1.4gTHA放在6ml水中，充分搅拌，得到制剂。样品G0.8g羟丙基纤维素加到并溶解于20ml40％乙醇中。6g9ACQ加到该混合物中，混合物充分搅拌。混合物在冰箱中保持过夜，得到水基凝胶制剂。试验方法用流过型两室扩散池(有效面积1cm2，体积2.5ml)进行试验，将不同制剂放在供给一侧(角质层一侧)，标准盐水放在接受一侧，用高压液相色谱测定从样品(制剂)移过皮肤到达接受一侧的药量，并基于此找到皮肤透过率。结果如表1所示。表1不同制剂的皮肤透过率</tables>*数据为三个样品平均值±标准偏差试验例2按下面试验方法试验上面实施例1中得到的制剂(样品F)和试验例1中制备的样品G在无毛大鼠体内的皮肤透过性。试验方法剪无毛大鼠的胸部并应用不同的样品。样品给药面积为1cm2，剂量为2.8g。粘连后2，4，6，8和24小时取血样。从血清中提取药物，用GC/MS方法定量，得到血药浓度。结果见表2。表2无毛大鼠体内皮肤透过性*数据为四个样品的平均值±标准偏差。试验例3用类似于试验例1的方法试验下述制备的样品，结果见表3。样品H1.2g9ACQ和0.3g月桂酸放在6g40％(按重量计)乙醇中，充分搅拌，得到制剂。样品I按照与样品H相同的制备方法，只是油酸代替月桂酸，得到制剂。样品J按照与样品H相同的制备方法，只是辛醇代替月桂酸，得到制剂。样品K2.4g9ACQ和0.3g辛酸单甘油酯放入6g40％(按重量计)乙醇，充分搅拌，得到制剂。样品L1.2g9ACQ放入6g40％(按重量计)乙醇中，充分搅拌，得到制剂。样品M2.4gTHA和0.3g辛酸单甘油酯放入6g40％(按重量计)乙醇中，充分搅拌，得到制剂。表3不同制剂的皮肤透过性</tables>*数据为三个样品的平均质±标准偏差工业可行性按照本发明的透皮给药制剂，细心的给予者可容易地将药物给予痴呆病人，进而所要求的血药浓度长期保持，因此，本发明对给药困难的痴呆病人是极其有用的。权利要求1.一种透皮给药制剂，其包括一种作为活性成份的9-氨基环戊二烯并(b)喹啉和一种透皮吸收增强剂。2.权利要求1的透皮给药制剂，其中活性成份为9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并(b)喹啉或其可药用盐。3.权利要求1或2的透皮给药制剂，其中活性成份为9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并(b)喹啉盐酸盐单水合物。4.权利要求1-3中任一个的透皮给药制剂，其中透皮吸收增强剂为至少一种选自脂肪酸，脂肪酸酯和醇的化合物。5.权利要求4的透皮给药制剂，其中透皮吸收增强剂为脂肪酸。6.权利要求5的透皮给药制剂，其中脂肪酸为含12-18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸。7.权利要求4的透皮给药制剂，其中透皮吸收增强剂为脂肪酸酯。8.权利要求7的透皮给药制剂，其中脂肪酸酯为中等链长脂肪酸甘油酯。9.权利要求8的透皮给药制剂，其中中等链长脂肪酸甘油酯为含6-12个碳原子的饱和脂肪酸单甘油酯。10.权利要求4的透皮给药制剂，其中透皮增强剂为一种醇。11.权利要求10的透皮给药制剂，其中该醇为一种含4-12个碳原子的饱和或不饱和醇。12.权利要求1-11中任一个的透皮给药制剂，其中透皮给药制为一种选自软膏，霜剂，凝胶和泥敷剂的任一种剂型。13.权利要求1-11中任一个的透皮给药制剂，其中透皮给药制剂为绷带剂或贴剂。全文摘要一种透皮给药制剂，其含有一种作为活性成分的9-氨基环二烯并(b)喹啉，优选9-氨基2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊烷(b)喹啉或其盐酸盐和下面透皮给药吸收增加剂，即至少一种选自脂肪酸，脂肪酸酯和醇的化合物，优选含6-12个碳原子的饱和脂肪酸甘油酯。文档编号A61K9/70GK1161651SQ9519585公开日1997年10月8日申请日期1995年10月24日优先权日1995年10月24日发明者细川祐子,奥村睦男,落合满申请人:日研化学株式会社