作为nmda拮抗剂的杂环取代的丙烯酸衍生物的制作方法

专利名称：：作为nmda拮抗剂的杂环取代的丙烯酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型的兴奋性氨基酸拮抗剂及其中间体。这些新拮抗剂-杂环取代的丙烯酸衍生物可用作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂。它们选择性结合到士的宁-不敏感性的NMDA受体复合物的甘氨酸结合位点上，该复合物与许多疾病的治疗有关。本发明的另一方面涉及其在治疗许多疾病中的用途，以及含有这些兴奋性氨基酸拮抗剂的药物组合物。根据本发明，所发现的新型NMDA拮抗剂及其可药用加成盐可用下列通式描述其中，Z是氢或-CH3；X表示-OH、生理学可接受的酯或者生理学可接受的酰胺；Y表示-OH、生理学可接受的酯或者生理学可接受的酰胺；R1表示1至3个独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CF3或OCF3的取代基；G是选自如下的基团其中R2表示1至2个独立选自氢或C1-C4烷基的取代基；R3表示1至2个独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素的取代基。本文所用a)术语“C1-C4烷基”意指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；b)术语“C1-C4烷氧基”意指含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；c)术语“卤素”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；d)术语“生理学可接受的酯”意指非毒性的酯或者任何可使本申请化合物用作NMDA拮抗剂的前药这些生理学可接受的酯包括(但并不局限于)以下化合物及其可药用加成盐其中X和Y独立地为-OR4、-OCH2OR4或-O-(CH2)P-NR5R6；其中R4为C1-C4烷基、苯基、取代苯基或苯基烷基取代基，例如苄基，其中苯环可选择性被取代；P是2或3；R5和R6各自独立地为C1-C4烷基或与相邻氮原子一起形成环-CH2-CH2-Z-CH2-CH2-，其中Z是单键、O、S或NR7，其中R7是氢或C1-C4烷基；这些环包括(但并不局限于)哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吡咯烷基；e)术语“生理学可接受的酰胺”意指非毒性的酰胺或者任何可使本申请化合物用作NMDA拮抗剂的前药这些生理学可接受的酰胺包括(但并不局限于)以下化合物及其可药用加成盐其中X和Y独立地为-NR8R9；其中R8和R9各自独立地为氢、苯基、取代苯基、苯基烷基或C1-C4烷基或者R8和R9与相邻氮原子原子一起形成环-CH2-CH2-Z-CH2-CH2-，其中Z是单键、O、S或NR7，其中R7是氢或C1-C4烷基；这些环包括(但并不局限于)哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吡咯烷基；f)下式意指噻吩基或噻吩，应理解该基团可在2位或3位连接，当该基团连接到2位时，或用R表示的取代基可连接到3、4或5位任一位置，当该基团连接到3位时，用R表示的取代基可连接到2、4或5位任一位置；g)下式意指呋喃基、furanyl或呋喃，应理解该基团可在2位或3位连接，当该基团连接到2位时，用R表示的取代基可连接到3、4或5位任一位置，当该基团连接到3位时，用R表示的取代基可连接到2、4或5位任一位置；h)符号“C(O)”意指如下羰基I)下式意指吡啶、pyridinyl或吡啶基，应理解该基团可在2位、3位或4位连接，当该基团连接到2位时，用R表示的取代基可连接到3、4、5或6位任一位置，当该基团连接到3位时，用R表示的取代基可连接到2、4、5或6位任一位置；当该基团连接到4位时，取代基或用R表示的取代基可连接到2、3、5或6位任一位置；j)符号意指立体化学未确定的键；k)术语“可药用加成盐”意指酸加成盐或碱加成盐。术语“可药用酸加成盐”意指通式(I)代表的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。可形成适当盐的无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及磷酸氢二钠和硫酸氢钾。可形成适当盐的有机酸的实例有单、二和三羧酸。这些酸的实例有乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以水合或基本上无水的形式存在。一般地，这些化合物的酸加成盐与其游离碱形式相比可溶于水和各种亲水性有机溶剂，表明其较高的熔点。术语“可药用碱加成盐”意指通式(I)代表的化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。可形成适当盐的碱的实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨和脂肪、环或芳香有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。通式(I)化合物以几何异构体形式存在。本申请所述通式(I)化合物意在包括特定的几何异构体或异构体的混合物。特定的几何异构体可通过本领域熟知的技术如色谱和选择性结晶而分离和回收。本发明化合物的实例包括(E)-2-溴-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(Z)-2-溴-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(E)-2-(噻吩-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(Z)-2-(噻吩-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(E)-2-(噻吩-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸；(Z)-2-(噻吩-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸；(E)-2-(噻吩-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(Z)-2-(噻吩-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(E)-2-(噻吩-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸；(Z)-2-(噻吩-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸；(E)-2-(呋喃-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(Z)-2-(呋喃-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(E)-2-(呋喃-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸；(Z)-2-(呋喃-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸；(E)-2-(呋喃-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(Z)-2-(呋喃-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯；(E)-2-(呋喃-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸；(Z)-2-(呋喃-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸；(E)-2-(吡啶-4-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈；(Z)-2-(吡啶-4-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈；(E)-2-(吡啶-3-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈；(Z)-2-(吡啶-3-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈；(E)-2-(吡啶-2-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈；(Z)-2-(吡啶-2-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯腈；(Z)-2-(吡啶-4-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺；(Z)-2-(吡啶-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺；(Z)-2-(吡啶-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺；(E)-2-(噻吩-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(Z)-2-(噻吩-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(E)-2-(噻吩-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(Z)-2-(噻吩-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(E)-2-(呋喃-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(Z)-2-(呋喃-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(E)-2-(呋喃-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(Z)-2-(呋喃-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(E)-2-(吡啶-4-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(Z)-2-(吡啶-4-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(E)-2-(吡啶-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(Z)-2-(吡啶-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(E)-2-(吡啶-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；(Z)-2-(吡啶-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。通式(I)化合物可以如反应方案1所述的方法制备。所有取代基，除非另外说明，都如前定义。试剂及起始物易于为本领域普通技术人员获得。反应方案1中，通式(I)化合物可以通过将适当吲哚(1)进行Wittig-型反应而得到结构(2)2-溴-3-(吲哚-3-基)丙烯酸酯，与适当芳基硼酸(G-B(OH)2)进行Suzuki偶联反应而得化合物(3)，脱保护且官能化而得通式(I)化合物。在制备其中G是噻吩或呋喃基的通式(I)化合物中，优选反应方案1所述的方法。在反应方案1的步骤1中，将结构(1)的适当吲哚与适当有机磷内翁盐进行Wittig-型反应而得结构(2)的2-溴-3-(吲哚-3-基)丙烯酸酯。结构(1)的适当吲哚化合物其中R1和Z如通式(I)终产物所需，Pg1是通式(I)终产物所需的X或者脱保护后又官能化成通式(I)终产物所需的X，Pg3是保护基，其易于除去而得通式(I)终产物，或者其可选择性脱保护并官能化成通式(I)终产物所需的X和Y。结构(1)的适当吲哚易于通过本领域熟知的方法制备，例如Fischer吲哚合成法，在3位引入羰基取代基，保护吲哚氮。适当的有机磷内翁盐可将结构(1)吲哚的3位羰基转化为结构(2)的2-溴丙烯酸酯，其中Pg2是通式(I)终产物所需的Y或者脱保护后又官能化成通式(I)终产物所需的Y。适当的有机磷内翁盐可通过将适当有机磷试剂如二乙基膦酰溴乙酸叔丁酯或二乙基膦酰溴乙酸乙酯与适当碱如二异丙基氨基锂、氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或叔丁氧钾反应而得。适当的有机磷试剂和使用适当的有机磷试剂是本领域熟知的并在先有技术中得到赞赏。例如，将适当的有机磷试剂与适当碱如二异丙基氨基锂、氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或叔丁氧钾接触。内翁盐的形成是在适当溶剂如四氢呋喃、苯或乙醚中进行的。内翁盐的形成通常是在-78℃至环境温度下进行的。将适当有机磷内翁盐与结构(1)的适当吲哚接触。反应是在适当溶剂如四氢呋喃、苯或乙醚中进行的。一般地，反应是在与形成适当有机磷内翁盐所用的相同溶剂中进行的。反应是在-78℃至溶剂回流温度的范围内进行的。该反应通常需要1至48小时。可通过本领域熟知的技术将产物分离，例如萃取和蒸发。然后可将产物通过本领域熟知的技术纯化，例如蒸馏、色谱或重结晶。在反应方案1步骤2中，将结构(2)的适当2-溴-3-(吲哚-3-基)丙烯酸酯与适当芳基硼酸进行Suzuki偶联反应而得结构(3)化合物。N.Miyaura等，J.Org.Chem.，51，5467-5471(1986)；Y.Hoshino等，Bull.Chem.Soc.Japan，61，3008-3010(1988)；N.Miyaura等，J.Am.Chem.Soc.，111，314-321(1989)；W.J.Thompson等，J.Org.Chem.，53，2052-2055(1988)；以及T.I.Wallow和B.M.Novak，J.Org.Chem.，59，5034-5037(1994)。适当芳基硼酸(G-B(OH2))其中的G是通式(I)终产物中所需。芳基硼酸的制备和使用是本领域熟知的。W.J.Thompson和JGaudino，J.Org.Chem.，49，5237-5243(1984)。将芳基硼酸不断地受其相应的酸酐(其在Suzuki偶联反应中发挥不良)污染。污染有害量酸酐的物质可以通过水解转化为相应的酸。如果需要，可通过用水稍沸进行水解，过滤回收芳基硼酸。例如，将结构(2)的适当2-溴-3-(吲哚-3-基)丙烯酸酯与适当芳基硼酸接触。Suzuki偶联反应是在适当溶剂如甲苯或四氢呋喃中进行的。用约1.1至约3摩尔当量的适当芳基硼酸进行反应。反应是在约1至3摩尔当量的适当碱如碳酸钾、碳酸钠存在下进行反应的。用适当钯催化剂进行反应，例如四(三苯膦)钯(0)、氯化二(乙腈)钯(II)、氯化钯(II)、乙酰乙酸钯(II)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。所选择的适当钯催化剂可通过使用配基而修饰，例如三(呋喃-2-基)膦和三(对甲苯)膦。V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.，113，9586-9595(1991)。偶联是在0℃至溶剂的回流温度进行的。反应方案其中所述的偶联反应通常需要6小时至14天。偶联反应的产物(3)可用本领域熟知的技术分离和纯化。这些技术包括萃取、蒸发、色谱和重结晶。在反应方案1步骤3中，将从偶联反应获得的结构(3)化合物脱保护并用本领域熟知的技术官能化而得通式(I)化合物。这些技术包括酯的水解、酯的选择性水解、酯基转移作用、吲哚保护基的去除、活化酯离去基团的酰胺化以及活化酯离去基团的酯化。本领域的技术人员理解，在方案1中，所进行的脱保护、官能化以及保护步骤次数和规则取决于方案1产物所需的通式(I)化合物。对保护基的选择、使用和去除是本领域熟知的，这些保护基如T.Greene，在Wiley-Interscience(1981)中ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中所述。如反应方案1步骤3所述，通式(I)化合物可以通过将化合物(3)进行适当官能化反应，其可在吲哚核的2位和/或丙烯酸的1位引入适当官能团而得一种所需的通式(I)化合物。在结构(3)中，Z、R1和G如通式(I)所定义，Pg3代表吲哚氮保护基，Pg1和Pg2各自独立地代表如C1-C4烷基或其它本领域已知的活性酯离去基团，如生理学可接受的酯或生理学可接受的酰胺。官能化反应可以用本领域熟知的技术进行。例如，用各种酯化技术可将酯官能团加到吲哚核的2位和/或丙烯酸的1位。一种适当的酯化技术包括将其中Pg1和Pg2为C1-C4烷基官能团的结构(3)适当化合物与过量的适当醇接触。适当的醇为可使X和Y基团是通式(I)终产物所需的醇。反应通常是在过量碱如碳酸钾存在下进行的。该反应通常在室温至回流的温度进行1小时至24小时。反应完成后，通式(I)所需产物可通过以及萃取和蒸发来回收。然后通过本领域已知的闪式色谱和重结晶进行纯化。酰胺可以通过将其中Pg1和Pg2为C1-C4烷基官能团的结构(3)适当化合物与过量的氨或一或二烷基胺(与通式(I)终产物所需X和Y相适应)接触。反应在0-100℃的温度进行1-48小时，胺作为溶剂，或者在惰性溶剂如四氢呋喃中。所得的通式I酰胺衍生物可通过本领域已知的技术分离和纯化。本领域的技术人员易于看出，当X和Y不是终产物中的相同官能团时，则有必要用适当保护基如T.Greene的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis所述的那些保护基随后进行脱保护和官能化反应。这可以通过本领域的技术人员已知的技术进行，D.B.Bryan等，J.Am.Chem.Soc.，99，2353(1977)；E.Wuensch，MethodenderOrganischeChemie(Houben-Weyl)，E.Mueller，Ed.，GeorgeTheimeVerlag，Stuttgart，1974，Vol.15；M.G.Saulnierand和G.W.Gribble，J.Org.Chem.，47，2810(1982)；Y.Egawa等，Chem.Pharm.Bull.7，896(1963)；R.Adams和L.H.Ulich，J.Am.Chem.Soc.，42，599(1920)以及JSzmuszkoviocz，J.Org.Chem.，29，834(1964)。用于官能化反应中的活性酯离去基团的形成和应用为本领域所熟知。活性酯离去基团包括(但并不局限于)酸酐、混合酸酐、酰氯、酰基溴、1-羟基苯并三唑酯、1-羟基琥珀酰胺酯或者在偶联试剂存在下形成的活性中间体，例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二羟基喹诺酮。活性酯离去基团可在使用前制备和分离，或者不必分离而制备使用形成生理学可接受的酯或生理学可接受的酰胺。例如，其中Y是生理学可接受的酰胺且X是生理学可接受的酯或-OH的通式(I)化合物可从其中Pg2是叔丁基且Pg1是生理学可接受的酯而不是叔丁基或可水解酯的结构(3)化合物制备。将叔丁基选择性去除可得其中Pg2是-OH且Pg1是生理学可接受的酯而不是叔丁基到或可水解酯的结构(3)化合物，其可通过形成活性酯离去基团然后加入本领域熟知的适当胺而酰胺化。适当的胺是可使生理学可接受的胺为通式(I)终产物所需的胺。适当的胺包括(但不局限于)甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、苯胺、4-氯苯胺、N-甲基苯胺、苄胺、苯乙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、N-甲基哌嗪、硫吗啉、吡咯烷和N-甲基苄胺。活性酯离去基团的形成需要用适当保护基如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧甲基等保护吲哚NH。进一步官能化或水解即得其中Y是生理学可接受酰胺且X是生理学可接受酯或-OH的通式(I)化合物。官能化后，除去吲哚NH保护基即得通式(I)化合物。类似地，其中X是生理学可接受酰胺且Y是生理学可接受酯或-OH的通式(I)化合物可从其中Pg1是叔丁基且Pg2是生理学可接受的酯而不是叔丁基或可水解酯的结构(3)化合物制备。其中X和Y都是-OH的通式(I)化合物可从其中Pg1和Pg2都是C1-C4烷氧基或活性酯离去基团的结构(3)化合物通过用摩尔过量的适当试剂脱保护而制备，这些试剂例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，最优选氢氧化锂。这些脱保护作用是在适当溶剂如四氢呋喃和水的混合物或者水中进行的。该反应通常是在室温至回流的温度下进行1小时至24小时。完成反应后，通过本领域熟知的技术可将所需通式(I)产物回收，例如蒸发、通过用适当酸(如盐酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、醋酸等)调节溶液pH值而沉淀、萃取和重结晶。另外，一些通式(I)化合物可以按照反应方案2进行制备。除非另外说明，所有取代基都如前所定义。试剂和起始物易于为本领域普通技术人员所得。反应流程2如反应方案2所述，通式(I)化合物可以通过将适当吲哚(1)进行缩合反应而得结构(4)2-芳基-3-(吲哚-3-基)丙腈，水解而得化合物(5)，脱保护和/或官能化而得通式(I)化合物。当制备其中G是吡啶基的通式(I)化合物时，优选反应方案2所述方法。在反应方案2步骤1中，将结构(1)的适当吲哚与适当芳基乙腈进行缩合反应而得结构(4)的2-芳基-3-(吲哚-3-基)丙腈。结构(1)的适当吲哚化合物是其中R1和Z如通式(I)终产物所需，Pg1是通式(I)终产物中所需的X或者在脱保护和官能化后为通式(I)终产物中所需的X，Pg3是氢或易于除去而得通式(I)终产物的保护基或者可选择性脱保护和官能化为通式(I)终产物所需的X和Y的吲哚化合物。结构(1)的适当吲哚化合物可通过本领域熟知的方法易于制备，例如Fischer吲哚合成，如果需要，引入3位羰基取代基保护吲哚氮。适当的芳基乙腈，G-CH2-CN是其中G为通式(I)终产物中所需的。例如，将结构(1)适当的吲哚与适当芳基乙腈接触。反应是在适当溶剂如四氢呋喃、乙醇或甲醇中进行的。用适当碱如哌啶、三乙胺、氢化钠或碳酸钠进行反应。反应通常是在环境温度至溶剂回流温度进行。该反应通常需要1至120小时。产物可通过本领域熟知的技术分离，例如萃取和蒸发。然后可将产物通过本领域熟知的技术纯化，例如蒸馏、色谱或重结晶。在反应方案2步骤2中，将结构(4)的适当2-芳基-3-(吲哚-3-基)丙腈水解而得其中Y1是-OH或-NH2的结构(5)化合物。应理解，该水解可从中间体如亚胺进行许多步骤。在反应方案2步骤3中，从水解反应而得的结构(5)化合物可用本领域熟知的并描述在反应方案1步骤3中技术选择性被保护、脱保护或官能化为通式(I)化合物。这些技术包括形成酯而得结构(3)化合物，水解酯，酯的选择性水解，酯基转移作用，吲哚保护基的去除，活性酯离去基团的酰胺化以及活性酯基离去基团的酯化。以下制备代表制备实施例中起始物典型的方法。下述实施例表现了反应方案1和反应方案2所述的典型合成法。这些制备和实施例应理解为仅是说明性的，而非以任何方式限定本发明。下述制备和实施例中所用的术语含义如下“kg”表示千克，“g”表示克，“mg”表示毫克，“mol”表示摩尔数，“mmol”表示毫摩尔数，“L”表示升，“mL”表示毫升，“℃”表示摄氏度，“M”表示摩尔浓度，“mp”表示熔点，“dec”表示分解。制备1.13-甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚将3，5-二氯苯基肼(300克)和乙醇(2升)合并。加入丙酮酸乙酯(153.6毫升)和硫酸(25毫升)。3小时后，真空蒸发而得残余物。用乙酸乙酯和水覆盖残余物。加入固态碳酸氢钠直至水层中和。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发而得丙酮酸乙酯-3，5-二氯苯腙。合并丙酮酸乙酯-3，5-二氯苯腙(100克)和聚磷酸(2千克)。于蒸汽浴上加热。5小时后，停止加热，缓慢加入冰(100克)稀释溶液。将反应混合物倒入冰上而得水悬浮液。用乙酸乙酯萃取水悬浮液三次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发而得固体。用乙醚研制该固体，过滤，干燥而得2-乙酯基-4，6-二氯吲哚。将2-乙酯基-4，6-二氯吲哚(20.0克，0.077摩尔)和二甲基甲酰胺(9.0毫升，0.117摩尔)的二氯乙烷溶液(100毫升)混合。加入磷酰氯(18.0克，0.117毫摩尔)。加热至回流。3.5小时后，将反应混合物冷却至环境温度而得一固体。过滤收集固体，用水漂洗。将该固体与1M乙酸钠水溶液合并，搅拌。1小时后，过滤，用水漂洗，干燥而得3-甲酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚。将3-甲酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚(46.3克，162毫摩尔)和无水碳酸钾(44.9克，325毫摩尔)的二甲基甲酰胺(600毫升)溶液混合。加入对甲苯磺酰氯(42.9克，225毫摩尔)。18小时后，将反应混合物倒入水(3升)中，搅拌而得固体。过滤，用水和乙醚漂洗，从乙腈/二氯乙烷中重结晶而得标题化合物。制备1.23-甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚将2-乙酯基-4，6-二氯吲哚(10.0克，0.039摩尔)和二甲基甲酰胺(4.5毫升，0.057摩尔)的二氯乙烷(20毫升)溶液合并。加入磷酰氯(8.9克，0.058毫摩尔)。18小时后，将反应混合物冷却至环境温度并与1M乙酸钠水溶液合并，搅拌。18小时后，过滤，用水漂洗，干燥而得3-甲酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚。如制备1.1所述，将3-甲酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚与甲苯磺酰氯反应而得标题化合物。制备23-乙酰基-1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-吲哚用3-乙酰基-2-乙酯基-吲哚(Y.Murakami等，Heterocycles22，241-244(1984)以及Y.Murakami等，Heterocycles14，1939-1941(1980))与对甲苯磺酰氯按照制备1.1的方法制备而得标题化合物。制备3呋喃-2-硼酸按照M.J.Arco等在J.Org.Chem.，412075-2083(1976)中的方法，合并呋喃(10克，147毫摩尔)和四氢呋喃(50毫升)。冷却至-30℃。加入叔丁基锂溶液(59毫升，2.5M的己烷溶液，147毫摩尔)。加完后，将反应混合物升温至-15℃。4小时后，加入硼酸三异丙酯(56.4克，300毫摩尔)并升温至环境温度。24小时后，将反应混合物分配在0.5M盐酸水溶液和乙醚之间。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空中干燥而得残余物。将残余物从水中重结晶，过滤并干燥而得标题化合物。制备4呋喃-3-硼酸将叔丁基锂溶液(25.4毫升，2.5M己烷溶液，63.6毫摩尔)冷却至-78℃。加入3-溴呋喃(7.8克，53毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液。10分钟后，加入硼酸三异丙酯(20克，106毫摩尔)并升温至环境温度。24小时后，将反应混合物分配在0.5M盐酸水溶液和乙醚之间。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空中干燥而得残余物。将残余物从水中重结晶，过滤并干燥而得标题化合物。制备5二乙基膦酰基溴乙酸叔丁酯将氢氧化钠(65克，1.6摩尔)和水(195毫升)合并。冷却至-10℃。以不使反应温度升高于0℃的速率滴加入溴(42毫升，0.81摩尔)。以不使反应温度升高于0℃的速率滴加入二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(46.5克，184毫摩尔)。90分钟后，用氯仿提取反应混合物三次。合并有机层，用水提取，以硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发而得二乙基膦酰基二溴乙酸叔丁酯。将二乙基膦酰基二溴乙酸叔丁酯(75.6克，184毫摩尔)和异丙醇(190毫升)合并。冷却至0℃。加入氯化锡(II)(33.2克，175毫摩尔)的水(190毫升)溶液。加完后，升温至环境温度。1小时后，用氯仿提取反应混合物三次。合并有机层，用水提取，以硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发而得标题化合物。制备6(E)和(Z)-2-溴-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯将二乙基膦酰基溴乙酸叔丁酯(45.4克，137毫摩尔)和四氢呋喃(550毫升)合并。冷却至-78℃。滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(137毫升，1.0M的四氢呋喃溶液，137毫摩尔)。经30分钟滴加入3-甲酰基-1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚(38.4克，87.2毫摩尔)。加完后，升温至环境温度。18小时后，加入水，真空蒸发除去四氢呋喃。用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发而得残余物。将残余物从乙酸乙酯/环己烷中重结晶，过滤，干燥而得(Z)异构体熔点131-132℃。1HNMR(CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.95(m，3H)，7.30(m，3H)，4.42(q，2H，J＝7.2Hz)，2.41(s，3H)，1.56(s，9H)，1.36(t，3H，J＝7.15Hz).元素分析C25H24BrCl2NO6S计算值C，48.64；H，3.92；N，2.26.实测值C，4.44；H，3.90；N，2.22.在硅胶上将(E)和(Z)异构体进行色谱。将先洗脱出的部分蒸发而得富含(E)异构体的残余物。将该残余物从乙醚/戊烷中重结晶，冷却至-20℃而得(E)异构体。1HNMR(CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝1.7Hz)，7.96(d，2H，J＝8.7Hz)，7.50(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27(d，1H，J＝1.7Hz)，4.42(q，2H，J＝7.2Hz)，2.42(s，3H)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)，1.00(s，9H).制备7(Z)-2-溴-3-甲基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯用3-乙酰基-1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基吲哚按照制备6制备而得标题化合物。实施例1(E)-2-(噻吩-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的制备1.1(E)-2-(噻吩-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯的合成将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(204毫克，0.223毫摩尔)和三-(呋喃-2-基)膦(413毫克，1.78毫摩尔)的四氢呋喃溶液(60毫升)合并。5分钟后，加入(Z)-2-溴-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯(1.85克，3.0毫摩尔)、噻吩-3-硼酸(1.16克，9.1毫摩尔)和粉末状碳酸钾(1.27克，9.2毫摩尔)。加热至60℃。6天后，加入噻吩-3-硼酸(744毫克，5.8毫摩尔)、三-(呋喃-2-基)膦(206毫克，0.887毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(102毫克，0.111毫摩尔)和粉末状碳酸钾(800毫克，5.80毫摩尔)。3天后，用环己烷(60毫升)稀释反应混合物，在硅胶上进行色谱，用3/1环己烷/乙醚洗脱而得标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.94(d，1H，J＝1.7Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24(d，1H，J＝1.7Hz)，7.03(d，1H，J＝4.4Hz)，7.02(d，1H，J＝1.5Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.7，1.6Hz)，4.20(q，2H，J＝7.15Hz)，2.40(s，3H)，1.55(s，9H)，1.28(t，3H，J＝7.15Hz).1.2(E)-2-(噻吩-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸的合成将(E)-2-(噻吩-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯和三氟乙酸(10毫升)合并。45分钟后，真空蒸发而得残余物。将残余物溶于乙酸乙酯并用水萃取。真空蒸发有机层而得残余物。用含有少量醚的戊烷研制而得一固体。将该固体从环己烷/乙酸乙酯中重结晶，过滤干燥而得标题化合物熔点197-200℃。(分解)1HNMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.95(d，1H，J＝1.7Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.25(d，1H，J＝1.7Hz)，7.08(d，1H，J＝2.8Hz)，7.08(d，1H，J＝3.6Hz)，6.81(dd，1H，J＝3.6，2.8Hz)，4.22(q，2H，J＝7.2Hz)，2.40(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)；1HNMR(DMSO-d6)δ13.07(brs，1H)，7.88(d，1H，J＝1.7Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.7Hz)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27(dd，1H，J＝5.0，2.9Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.9，1.2Hz)，6.63(dd，1H，J＝5.0，1.2Hz)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，1.14(t，3H，J＝7.1Hz).CHN元素分析C25H19Cl2NO6S2计算值53.203.392.48实测值52.803.192.291.3(E)-2-(噻吩-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的合成将(E)-2-(噻吩-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸(1.15克，2.03毫摩尔)和水合氢氧化锂(288毫克，6.86毫摩尔)的1/1四氢呋喃/水溶液(22毫升)合并。加热至回流。4小时后，冷却至环境温度，真空蒸发除去大部分四氢呋喃，用水稀释，用硫酸氢钠水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥有机层，过滤，真空蒸发而得一固体。将该固体从环己烷/乙酸乙酯/丙酮中重结晶，过滤，真空加热干燥而得标题化合物熔点228-232℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ13.3(brs，1H)，12.8(brs，1H)，12.24(s，1H)，8.01(s，1H)，7.37(d，1H，J＝1.7Hz)，7.20(dd，1H，J＝5.0，3.0Hz)，7.12(d，1H，J＝1.7Hz)，7.03(dd，1H，J＝3.0，1.2Hz)，6.66(dd，1H，J＝5.0，1.2Hz).元素分析C16H9Cl2NO4SCHN计算值50.282.373.66实测值50.012.563.57实施例2(E)-2-(噻吩-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的制备2.1(E)-2-(噻吩-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(412毫克，0.450毫摩尔)和三-(呋喃-2-基)膦(837毫克，3.60毫摩尔)的四氢呋喃溶液(60毫升)合并。5分钟后，加入(Z)-2-溴-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯(1.85克，3.0毫摩尔)、噻吩-2-硼酸(1.12克，9.20毫摩尔)和粉末状碳酸钾(1.27克，9.2毫摩尔)。加热至60℃。8天后，用环己烷(120毫升)稀释反应混合物，在硅胶上进行色谱，用3/1环己烷/乙醚洗脱而得标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.97(d，1H，J＝1.7Hz)，7.80(d，2H，J＝8.5Hz)，7.64(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，1H，J＝1.7Hz)，7.16(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，6.83(dd，1H，J＝3.7，1.2Hz)，6.75(dd，1H，J＝5.1，3.7Hz)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，2.39(s，3H)，1.57(s，9H)，1.26(t，3H，J＝7.1Hz).2.2(E)-2-(噻吩-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸的合成将(E)-2-(噻吩-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯和甲酸(96％，20毫升)合并。2小时后，真空蒸发而得残余物。将残余物用含有少量乙醚的戊烷研制而得一固体。将该固体从环己烷/乙酸乙酯/丙酮中重结晶，过滤干燥而得标题化合物熔点184-187℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ13.2(brs，1H)，7.92(d，1H，J＝1.7Hz)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.7Hz)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝4.7，1.5Hz)，6.84-6.8(m，2H)，4.14(q，2H，J＝7.1Hz)，2.37(s，3H)，1.13(t，3H，J＝7.1Hz).元素分析C25H19Cl2NO6S2CHN计算值53.203.392.48实测值53.203.402.412.3(E)-2-(噻吩-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的合成将(E)-2-(噻吩-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸(1.24克，2.20毫摩尔)和水合氢氧化锂(313毫克，7.46毫摩尔)的1/1四氢呋喃/水溶液(24毫升)合并。加热至回流。4小时后，冷却至环境温度，真空蒸发除去大部分四氢呋喃，用水稀释，用硫酸氢钠水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥有机层，过滤，真空蒸发而得一固体。将该固体从环己烷/乙酸乙酯/丙酮中重结晶，过滤，真空加热干燥而得标题化合物熔点239-244℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.38(d，1H，J＝1.7Hz)，7.28(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，7.12(d，1H，J＝1.7Hz)，6.87(dd，1H，J＝3.7，1.2Hz)，6.77(dd，1H，J＝5.1，3.7Hz).元素分析C16H9Cl2NO4SCHN计算值50.282.373.66实测值50.312.583.51实施例3(E)-2-(呋喃-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的制备3.1(E)-2-(呋喃-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)将(Z)-2-溴-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯(1.00克，1.6毫摩尔)、呋喃-2-硼酸(0.27克，2.毫摩尔)和碳酸铯(1.00克，3.2毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液合并。用氮喷雾15分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(50毫克)。加热至90℃。3天后，将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空蒸发而得残余物。将残余物在硅胶上进行色谱，用15％乙醚/环己烷洗脱而得标题化合物。3.2(E)-2-(呋喃-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸的合成将(E)-2-(呋喃-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯(112毫克，0.19毫摩尔)和三氟乙酸(2毫升)的二氯甲烷(5毫升)溶液合并。2小时后，真空蒸发，加入二氯甲烷并于真空蒸发而得标题化合物。3.3(E)-2-(呋喃-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的合成将(E)-2-(呋喃-2-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸(0.1克，0.18毫摩尔)和氢氧化锂水溶液(2毫升，1M水溶液，2毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液合并。加热至回流。24小时后，冷却至环境温度，用水稀释，用盐酸水溶液酸化而得一固体。过滤，真空蒸发而得标题化合物熔点237-239℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ13.3(bs，1H)，12.95(bs，1H)，12.32(s，1H)，7.90(s，1H)，7.40(d，1H，J＝1.8Hz)，7.29(dd，1H，J＝1.7，0.6Hz)，7.12(d，1H，J＝1.8Hz)，6.43(dm，1H，J＝3.4Hz)，6.31(dd，1H，J＝3.4，1.8Hz).实施例4(E)-2-(呋喃-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的制备4.1(E)-2-(呋喃-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯的合成用呋喃-3-硼酸按照类似于实施例3.1的方法制备而得标题化合物。4.2(E)-2-(呋喃-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸的合成用(E)-2-(呋喃-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯按照类似于实施例3.2的方法制备而得标题化合物。4.3(E)-2-(呋喃-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的合成用(E)-2-(呋喃-3-基)-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸按照类似于实施例3.3的方法制备而得标题化合物熔点223-225℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ13.0(bs，2H)，12.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.48(m，1H)，7.42(d，1H，J＝1.7Hz)，7.34(m，1H)，7.15(d，1H，J＝1.7Hz)，5.77(m，1H).实施例5(E)-2-(吡啶-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的制备5.1(Z)-2-(吡啶-3-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙腈的合成将2-乙酯基-4，6-二氯吲哚(1.43克，5.0毫摩尔)、吡啶-3-基乙腈(0.59克，5.0毫摩尔)、哌啶(0.2毫升)和乙醇(30毫升)合并。加热至回流。16小时后，冷却至环境温度。加入乙醚而得一固体。过滤，用乙醚漂洗，干燥，从丙酮/水中重结晶，过滤并干燥而得标题化合物；熔点233-234℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.41(brs，1H)，8.86(s，1H)，8.57(d，1H，J＝1Hz)，8.16(s，1H)，7.94(d，1H，J＝6.1Hz)，7.41-7.36(m，1H)，7.41(s，1H)，7.06(m，1H)，4.30(q，2H，J＝7.05Hz)，1.23(t，3H，J＝7.05Hz).5.2(Z)-2-(吡啶-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺的合成将(Z)-2-(吡啶-3-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙腈(0.5克，1.3毫摩尔)、硫酸(6毫升)、乙酸(6毫升)和水(0.3毫升)合并。加热至约80℃。16小时后，将反应混合物倒入水中而得一固体。过滤该固体，与氢氧化锂(91.0毫克，2.6毫摩尔)的四氢呋喃/水(1/1，10毫升)溶液合并。16小时后，过滤该固体，从丙酮/水中重结晶而得标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H，NH)，11.92(s，1H，NH)，8.66(m，1H)，8.57(m，1H)，8.43(s，1H)，7.91(m，1H)，7.57(s，1H)，7.45(soverlappingm，2H).5.3(E)-2-(吡啶-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的合成将(Z)-2-(吡啶-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺(152毫克，0.43毫摩尔)、6M氢氧化钠水溶液(6毫升)和四氢呋喃(2毫升)合并。加热至60℃。48小时后，将反应混合物冷却至环境温度，真空蒸发除去四氢呋喃。用水(20毫升)稀释反应混合物，以12M盐酸水溶液将pH值酸化至2而得一固体。过滤，用水漂洗，干燥而得标题化合物熔点285-286℃(分解)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.18(brm，2H)，12.28(s，1H)，8.26(m，1H)，8.22(s，1H)，8.09(m，1H)，7.39(d，1H，J＝1.8Hz)，7.35(s，1H)，7.19(soverlappingm，2H).实施例6(E)-2-(吡啶-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的制备6.1(Z)-2-(吡啶-2-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙腈的合成将2-乙酯基-4，6-二氯吲哚(1.43克，5.0毫摩尔)、吡啶-2-基乙腈(0.59克，5.0毫摩尔)、哌啶(0.2毫升)和乙醇(30毫升)合并。加热至回流。16小时后，冷却至环境温度。加入乙醚而得一固体。过滤，用乙醚漂洗，干燥，从丙酮/水中重结晶，过滤并干燥而得标题化合物；熔点250-254℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.9(brs，1H)，8.86(s，1H)，8.70(d，1H，J＝1Hz)，8.00(m，1H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.55(s，1H)，7.48(m，1H)，7.48(m，1H)，7.34(s，1H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz).6.2(Z)-2-(吡啶-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺的合成将(Z)-2-(吡啶-2-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙腈(1.0克，2.6毫摩尔)、硫酸(15毫升)、乙酸(15毫升)和水(0.3毫升)合并。加热至约80℃。16小时后，将反应混合物倒入水(50毫升)中而得一固体。过滤该固体，用水漂洗。从丙酮/水中重结晶，过滤并干燥而得标题化合物的硫酸盐熔点＞300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ13.47(brs，1H)，12.14(m，1H)，8.90-8.83(m，1H)，8.83(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.7Hz)，7.81(m，1H)，7.60(s，1H)，7.43(s，1H)，7.48(m，1H)，7.34(s，1H).将(Z)-2-(吡啶-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺硫酸盐(285毫克，0.65毫摩尔)、氢氧化锂(67毫克，1.6毫摩尔)的四氢呋喃/水(1/1，10毫升)。加热至60℃。16小时后，过滤，用水漂洗，干燥而得标题化合物。6.3(E)-2-(吡啶-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的合成用(Z)-2-(吡啶-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺(0.5克，1.3毫摩尔)按照类似于实施例5.3的方法制备而得标题化合物。实施例7(E)-2-(吡啶-4-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的制备7.1(Z)-2-(吡啶-4-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙腈的合成用吡啶-4-基乙腈盐酸盐和三乙胺按照类似于实施例5.1的方法制备而得标题化合物熔点265℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，8.74(m，3H)，7.76(d，2H，J＝4.7Hz)，7.56(s，1H)，7.39(m，1H)，4.35(q，2H，J＝6.8Hz)，1.24(t，3H，J＝6.8Hz).7.2(Z)-2-(吡啶-4-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺的合成用(Z)-2-(吡啶-4-基)-3-(2-乙酯基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙腈按照类似于实施例5.2的方法制备而得标题化合物。7.3(E)-2-(吡啶-4-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的合成用(Z)-2-(吡啶-4-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸亚胺按照类似于实施例5.3的方法制备而得标题化合物。实施例8(E)-2-(噻吩-2-基)-3-甲基-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的制备8.1(E)-2-(噻吩-2-基)-3-甲基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯的合成用(Z)-2-溴-3-甲基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯按照类似于实施例2.1的方法制备而得标题化合物。8.2(E)-2-(噻吩-2-基)-3-甲基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基吲哚-3-基)丙烯酸的合成用(E)-2-(噻吩-2-基)-3-甲基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯按照类似于实施例2.2的方法制备而得标题化合物。8.3(E)和(Z)-2-(噻吩-2-基)-3-甲基-3-(吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸的合成用(E)和(Z)-2-(噻吩-2-基)-3-甲基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙酯基-吲哚-3-基)丙烯酸按照类似于实施例2.3的方法制备而得标题化合物。通式(I)化合物是兴奋性氨基酸拮抗剂。它们可拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物的作用。它们优选结合到NMDA受体复合物的士的宁-非敏感性甘氨酸结合位点，该受体复合物与许多疾病的治疗有关。参见，Palfreyman，M.G.和B.M.Baron，ExcitatoryAminoAcidAntagonists，B.S.Meldrum等，BlackwellScientific，101-129(1991)；以及Kemp，J.A.，和P.D.Leeson，TrendsinPharmacologicalSciences，14，20-25(1993)。对大脑NMDA受体复合物上的士的宁-非敏感性甘氨酸结合位点的亲合力可通过如下方式确定。断头处死约50至60只Sprague-Dawley大鼠(C-D系)，取出大脑皮质和海马。合并这两种大脑区，用特氟龙玻璃匀化器使其在15倍体积的冰冷0.32M蔗糖中匀化(10passat400rpm)。将该组织匀浆在1000×g离心10分钟，转移出上清液并在44,000×g再离心20分钟。用移液管将沉淀物上层白色部分再悬浮于冰冷水中，用polytron匀化(置于6，10秒钟)并在44,000×g离心15分钟。然后将沉淀物再悬浮在6倍体积水中并置于干冰/甲醇浴中直至冷冻，随和于37℃振摇水浴中解冻。重复冷冻/解冻过程，用水将终体积调节至15倍体积并于44,000×g离心15分钟。将所得沉淀物再悬浮于15倍体积的10mMHEPES-KOH(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸-氢氧化钾)，pH7.4，含有0.04％TritonX-100(v/v)，于37℃孵育15分钟，在44,000×g离心15分钟。然后用polytron(置于6，10秒钟)将沉淀物再悬浮于15倍体积的10mMHEPES-KOH(pH7.4)，于44,000×g离心15分钟。重复这种再悬浮/离心过程2次。然后将膜再悬浮在3倍体积的10mMHEPES中，并于-80℃冷冻贮存。当欲进行分析时，将膜于环境温度解冻并用9倍体积的10mMHEPES-KOH(pH7.4)稀释，于25℃孵育15分钟。接着在44,000×g离心15分钟，然后用polytron再悬浮在10mMHEPES-KOH(pH7.4)中。重复此孵育/再悬浮/离心过程2次，将最终的沉淀物再悬浮在6倍体积的50mMHEPES-KOH(pH7.4)中。将50微升200nM[3H]-甘氨酸、50微升1000nM士的宁、50微升不同浓度的测试化合物(用pH7.4的50mMHEPES-KOH稀释)及终体积0.5毫升的200微升膜悬浮液(400微克蛋白质/等分)分别置于三份孵育瓶中。孵育在4℃进行30分钟，通过在46,000×g离心10分钟终止。倾出上清液，迅速用2毫升冰冷的50mMHEPES-KOH(pH7.4)漂洗，然后将其溶于4毫升ReadyProtein(BeckmanInstruments)中，通过液闪光谱测定法计数。-甘氨酸的特异性结合如下计算总放射性结合减去0.1mMMD-丝氨酸存在下结合到受体上的放射性。总膜-结合放射性少于加到分析瓶中的2％。由于这些条件将总结合限定到少于10％的放射性，游离基的浓度在分析中基本未变化。本分析的结果用IC50表示，即，使配基结合50％抑制的化合物摩尔浓度。</tables>化合物1是实施例1化合物，(E)和(Z)-2-(噻吩-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；化合物2是实施例2化合物，(E)和(Z)-2-(噻吩-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；化合物3是实施例3化合物，(E)和(Z)-2-(呋喃-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸；化合物4是实施例4化合物，(E)和(Z)-2-(呋喃-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸。这些化合物具有抗惊厥特性，可用于治疗癫痫大发作、癫痫小发作、精神运动性癫痫发作、自律性癫痫发作等。一种表明其抗癫痫特性的方法是通过其抑制癫痫发作的能力，这由于给予喹啉酸引起。该试验如下进行。将0.01-100微克测试化合物的5微升盐水溶液脑室内注射给含有10只大鼠的组。对照组(含有相同数目的大鼠)给予等量盐水作为对照。大约5分钟后，将7.7微克喹啉酸的5微升盐水溶液脑室内注射给两组动物。然后观察动物15分钟出现的癫痫发作迹象。对照组癫痫发作率统计学高于测试组。另外一种表明这些化合物抗癫痫特性的方法是通过其抑制DBA/2J大鼠音源性惊厥的能力。该试验如下进行。一般地，将约0.01微克至约10微克的测试化合物给予6-8只一组的雄性DBA/2J音源性大鼠的侧脑室或者将约0.1毫克至约300毫克的测试化合物经腹膜内给予。对照组大鼠通过相同途径给予等量盐水对照液。5分钟至4小时后，将大鼠分别置于玻璃罐中，用110分贝的声音刺激30秒钟。在声音刺激期间观察到每只大鼠的癫痫发作迹象。对照组癫痫发作发生率统计学高于接受测试化合物的组。通式(I)化合物可用于防止或最大限度降低CNS中的神经组织损伤，这些损伤有局部缺血、创伤或低血糖状态，包括中风或脑血管意外、脑血管外科手术、脑震荡、高胰岛素血症、心搏停止、淹溺、窒息和新生儿缺氧。应在缺氧、局部缺血、创伤或低血糖状态发生24小时内给予这些化合物以使患者的CNS损伤达最小。通式(I)化合物可减少或预防局部缺血后CNS损伤。这些抗局部缺血特性可通过通式(I)化合物减少大鼠梗塞体积的能力来确定，该大鼠经受如下中脑动脉闭塞。通过H.Memezawa等，IschemiaPenumbrainaModelofReversibleMiddleCerebralArteryOcclusionintheRat，ExperimentalBrainResearch，89，67-78(1992)的方法闭塞雄性Sprague-Dawley大鼠中脑动脉。在氧气和NO混合气(1∶2)中用氟烷麻醉大鼠，沿腹颈区中线切口。将内置静脉导管置于颈静脉。在解剖显微镜下，左颈动脉在其外颈动脉和内颈动脉的分支处。在外颈动脉处打两个结。内颈动脉暴露在其颅内颈动脉和翼突腭动脉分支处的远侧。在外侧颈动脉的远端切一小口，将3-0尼龙单线引入外颈动脉内腔。将前两个结系在单线周围。切开外颈动脉，露出尾部以使单线引入内颈动脉，穿过远端内颈动脉/翼突腭动脉分支，继续进入内颈动脉20毫米，在此点中脑动脉被闭塞。然后系紧结，缝合伤口。在局部缺血后预计时间静脉内给予单独的化合物或赋形剂，可以是单一剂量、多剂量或连续输注。给动物食物和水并使其生存24小时。杀死之前，给大鼠称重，并安装四个神经病学试验的仪器(battery)以测量肌强度，修饰技巧，姿态反映和感觉运动整合，如Markgraf等人SengorimotorandCognitiveConsequencesofMiddleCerebralArttryOcclusioninRats，BrainResearth，575，238-246(1992)中所述。然后断头处死动物，取出大脑，切成六片，于2％的氯化2，3，5-三苯基四唑中孵育30分钟，如K.Isayama等人在Eraluationof2，3，5-TriphenyltetrazoliumChlorideStainstoDelineateRatBrainInfarcts，Stroke22，1394-1398(1991)中所述。梗塞区可明显看出。通过对六个片断进行计算机成像分析确定梗塞区，对大脑前后范围积分而得梗塞体积。组平均±SE可用于确定梗塞体积和四组行为试验，并与使用ANOVA的组进行直角对照。另一种表明通式(I)化合物降低或预防局部缺血后CNS损伤能力的方法如下在氧气和NO混合气(1∶2)中用氟烷麻醉大鼠，沿腹颈区中线切口。将内置静脉导管置于颈静脉。暴露颈动脉，从迷走神经和颈交感神经分离。将0-4丝缝线系紧。绑好动物，使头右侧朝下。用betadiene擦该区域，然后切开皮肤至颞肌以暴露颅骨。仔细不能切到肌肉可见的大静脉。一旦暴露颅骨，从颅骨就可见中颈动脉。用4mm钻头的Foredom小钻在中颈动脉正上方钻一个小洞(约8毫米)。钻开颅骨后，通常会有残余颅骨的薄层，将其用小镊子除去。将硬脑脊膜按需从中颈动脉正上方除去。通过电凝结进行右中脑动脉闭塞而不损伤大脑。将中脑动脉从远端至下皮质脊膜立即灼烧。将一小块泡沫胶置于该区域，用3-0丝线缝合肌肉和皮肤。在局部缺血后预计时间静脉内给予单独的化合物或赋形剂，可以是单一剂量、多剂量或连续输注。给动物食物和水并使其生存24小时。然后断头处死动物，取出大脑，切成六段，于2％的氯化2，3，5-三苯基四唑中孵育30分钟，如Isayama等在Evaluationof2，3，5-TriphenyltetrazolumChlorideStainstoDelineateRatBrainInfarcts，Stroke22，1394-1398(1991)中所述。梗塞区可明显看到。通过对六个片断进行计算机成像分析确定梗塞区，对大脑前后范围积分而得梗塞体积。组平均±SE可用于确定梗塞体积和四组行为试验，并与使用ANOVA的组进行直角对照。这些化合物可用于治疗神经变性疾病，例如亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆、老年性痴呆、I型戊二酸血症、多梗塞性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化以及与不可控制性癫痫发作有关的神经损伤。将这些化合物给予这种疾病的患者可防止患者经受进一步神经变性或者其会降低神经变性发生的速率。本领域专业人员明白，该化合物不能校正任何由于疾病、物理性伤害或缺氧或缺糖导致的已有CNS损伤。本申请所用术语“治疗”意味着该化合物防止进一步损伤或延缓进一步损伤发生的速率的能力。该化合物具有抗焦虑作用，因此可用于焦虑的治疗。这些抗焦虑特性可通过其阻止小鼠发出痛苦声音的能力而表明。该试验基于以下现象，当将小鼠拿离窝时，它会发出一种超声波。发现抗焦虑药可阻止这些发声。试验方法由Gardener，C.R.描述在DistressVocalizationinRatPupsASimpleScreeningMethodForAnxiolyticDrugs，J.Pharmacol.Methods，14，181-87(1986)和Insel等的RatPupIsolationCallsPossibleMediationbytheBenzodiazepineReceptorComplex，Pharmacol.Biochem.Behav.，24，1263-67(1986)。该化合物也具有镇痛作用，可用于控制疼痛。化合物可用于治疗偏头痛。为了显示这些治疗活性，这些化合物需要给予足够的量以抑制兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物的作用。该化合物表现拮抗活性的剂量范围取决于治疗的特定疾病、患者疾病的严重性、患者、给予的特定化合物、给药途径、患者体内的其它潜在疾患等。一般而言，对于上述任何疾病来讲，该化合物的有效剂量为每日约0.1mg/kg至约50mg/kg。最好是每日重复给药，其可根据上述疾病的不同而不同。本发明化合物可以通过各种途径给药。口服给药也有效。该化合物也可通过非肠道给药(即，皮下、静脉内、肌内、腹膜内或鞘内)。用本领域已知的技术可生产药物组合物。一般地，将化合物的治疗剂量与可药用载体混合。对于口服而言，可将化合物制成固体或液体制剂，如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、熔化物、粉剂、悬浮液或乳剂。固体单位剂量形式可以是常规明胶型胶囊，其含有如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，或者其可以是缓释制剂。另外，通式(I)化合物可以用常规片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶、崩解剂如马铃薯淀粉或海藻酸以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁进行压片。液体制剂可通过将活性组分溶于含水或非水可药用溶剂中制备而得，该溶剂可含有本领域已知的悬浮剂、甜味剂、矫味剂和防腐剂。对非肠道给药而言，可将化合物溶于生理学可接受的药用载体中，以溶液或悬浮液给药。适当的药用载体有水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇或动物油、植物油或合成油。该药用载体也可含有本领域已知的防腐剂、缓冲剂等。当将化合物鞘内给药时，可将其溶于本领域已知的脑脊液中。本发明化合物也可局部给药。将化合物简单制备成给药溶液，优选使用可促进透皮吸收的溶剂，例如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)(含有或不含其它赋形剂)。优选通过用药物储库及多孔膜型或固体基质型药贴进行局部给药。一些适当透皮设计描述在美国专利3742951、3797494、3996934和4031894中。这些设计通常含有表面衬垫层、活性药物渗透粘着层(另一表面)以及两表面之间的含有活性药物的至少一个药物储库。另外，活性药物可包含在遍布渗透粘着层中的多个微囊中。另一方面，活性药物通过一个膜从药物储库或微囊中连续转运至活性药物渗透粘着层，其与患者皮肤或粘膜接触。如果活性药物通过皮肤吸收，活性药物以控制和预定流速给予患者。当为微囊时，包囊剂可用作该膜。透皮给予本发明化合物的另一设计中，药用活性的化合物包含在一基质中，通过其可以预定的恒定控制速率转运。该基质对化合物经扩散或微孔流释放是可渗透性的。这种释放是速率控制性的。这种不需膜的体系描述在美国专利3921636中。在这些体系中，可允许至少两种类型的释放。当基质是无孔时，通过扩散释放。药物活性的化合物溶解并经该基质本身释放。当药物活性的化合物通过基质孔的液相转运时，通过微孔流释放。本发明以通过特定实施例的方式描述，但是应理解其可进一步修饰，本申请包括按照本发明原则对本发明进行的任何变化、使用或改编，并且包括本领域中已知的或实践中的这种改变。本申请所用aa)“患者”意指温血动物，例如豚鼠、大鼠、小鼠、兔子、狗、猴子、猿和人；bb)术语“治疗”意指化合物免除，减轻病人疾病或减缓疾病发展的能力。cc)术语“神经变性”意指神经细胞数量的进行性死亡和消失，其发生在特定疾病状态并可导致大脑损伤。通式(I)化合物也可与任何惰性载体混合用于实验室分析以确定该化合物在患者血清、尿等中的浓度。神经变性疾病一般与NMDA受体的损失有关。因此，通式(I)化合物可用于诊断以帮助医生诊断神经变性疾病。该化合物可以用本领域已知的显影剂如同位素离子标记并给予患者以确定患者是否具有减少数目的NMDA受体以及减少的发生率。权利要求书1.通式(I)的化合物及其可药用加成盐其中，Z是氢或-CH3；X表示-OH、生理学可接受的酯或者生理学可接受的酰胺；Y表示-OH、生理学可接受的酯或者生理学可接受的酰胺；R1表示1至3个独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CF3或OCF3的取代基；G是选自如下的基团其中R2表示1至2个独立选自氢或C1-C4烷基的取代基；R3表示1至2个独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素的取代基。2.权利要求1的化合物，其中Z是氢。3.权利要求2的化合物，其中R1是4，6-二氯。4.权利要求3的化合物，其中X和Y是-OH。5.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(噻吩-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。6.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(噻吩-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。7.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(呋喃-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。8.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(呋喃-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。9.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(吡啶-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。10.权利要求1的化合物在生产可拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物作用的药物中的用途。11.权利要求1的化合物在生产用于治疗神经变性疾病药物中的用途。12.权利要求1的化合物在生产用于防止脑组织局部缺血/缺氧/缺糖损失的药物中的用途。13.权利要求1的化合物在生产用于治疗焦虑的药物中的用途。14.权利要求1的化合物在生产可产生镇痛作用的药物中的用途。15.药物组合物，包括有效量的权利要求1化合物和可药用载体。权利要求1.通式(I)的化合物及其可药用加成盐其中，Z是氢或-CH3；X表示-OH、生理学可接受的酯或者生理学可接受的酰胺；Y表示-OH、生理学可接受的酯或者生理学可接受的酰胺；R1表示1至3个独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CF3或OCF3的取代基；G是选自如下的基团其中R2表示1至2个独立选自氢或C1-C4烷基的取代基；R3表示1至2个独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素的取代基。2.权利要求1的化合物，其中Z是氢。3.权利要求2的化合物，其中R1是4，6-二氯。4.权利要求3的化合物，其中X和Y是-OH。5.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(噻吩-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。6.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(噻吩-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。7.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(呋喃-2-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。8.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(呋喃-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。9.权利要求1的化合物，其中该化合物是(E)或(Z)-2-(吡啶-3-基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-羧酸)丙烯酸及其混合物。10.一种拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物作用的方法，包括将拮抗量的权利要求1化合物给予所需患者。11.一种治疗神经变性疾病的方法，包括将有效量的权利要求1化合物给予所需患者。12.一种治疗防止脑组织局部缺血/缺氧/缺糖损失的方法，包括将有效量的权利要求1化合物给予所需患者。13.一种治疗焦虑的方法，包括给予抗焦虑量的权利要求1化合物。14.一种产生镇痛作用的方法，包括将镇痛量的权利要求1化合物给予所需患者。15.药物组合物，包括有效量的权利要求1化合物和可药用载体。全文摘要其中G是选自基团(a)、(b)或(c)的通式(I)3-(杂环)-丙烯酸衍生物。这些3-(杂环)-丙烯酸衍生物可用作NMDA拮抗剂。文档编号A61K31/4433GK1161696SQ95195799公开日1997年10月8日申请日期1995年9月21日优先权日1994年10月31日发明者B·L·哈里森,P·L·尼茨,R·A·法勒申请人:赫彻斯特马里恩鲁斯公司