可在消化道较下部位释放的涂覆的胶囊式药物制剂的制作方法

专利名称：可在消化道较下部位释放的涂覆的胶囊式药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可将胶囊中的内容物在消化道的较下部位释放的药物制剂，特别涉及一种以涂覆的胶囊形式的药物制剂，通过该制剂，可使胶囊中的内容物选择性地释放到所期望的部位，例如大肠，并在那里迅速释放。
将药物选择性地在大肠中释放是药物治疗中所期望的，例如在对消化道的炎症如结肠溃疡或克罗恩氏疾病等进行局部治疗时，或是通过口服一种肽药物(该药物在消化道中发生化学或酶分解)或一种吸收部位受到限制的药物或是其他的药物进行治疗时。
为了有效地实现药物在大肠中的选择性的部位的释放，在设计一种药物制剂时，需要考虑人类的消化道的物理和生理环境以及所述的药物制剂在消化道中的停留时间。对于消化道的物理和生理环境，已经认识到在健康人的胃中的pH值通常在1.8-4.5的范围，而在肠道中的pH值通常在6.5-7.5的范围。按照Davis等人的广泛研究的结果，一种药物制剂在人类的胃中的停留时间为0.5-10小时。此外，停留时间不仅仅随个体的变化很大，停留时间还受，例如所服用的药物制剂的大小等的很大影响。另一方面，药物制剂通过小肠的时间一般为3±1，个体之间和个体内的变化相对较小(控制释放杂志，2，27-38(1985))。
对于使药物在大肠中的选择性释放的方法，到目前为止已进行了许多研究。已经提出了通过用一种肠溶性涂料涂覆缓释药物制剂而得到一种药物制剂(纽约医学科学院年刊，618，428-440(1991))，一种利用控制释放的开始时间的药物制剂(化学品和药品通报，40，3036-3041(1992)，欧洲专利公开号0425699和日本专利申请公开号256166/1994)，一种片剂形式的药物制剂，其是通过用一种在大肠中可溶的偶氮聚合物涂覆胰岛素而得到的(Saffran等人，科学杂志，233，1081-1084(1986))等等，以及采用已知技术的药物制剂，例如肠溶性药物制剂和缓释药物制剂。
但是，每一种常规的方法都有其缺点，如部位选择性不够，因为所使用的材料很特殊或是制剂的制备方法很复杂而使得其实用性很差。
例如，当肠溶性药物制剂在小肠的上部部位开始释放时，就不能实现药物的选择性释放。
当采用缓释药物制剂时，由于药物的连续释放，有大量的药物在其停留在胃中时以及通过小肠时被释放掉。
进一步地，已经进行了许多尝试来抑制药物在胃中的释放，所采用的方法是通过用一种肠溶性涂料将缓释药物制剂进行涂覆。但是，所述的药物制剂在通过小肠的过程中药物的释放问题并不能用以上所述的、用肠溶性涂料涂覆缓释药物制剂的方法而完全解决。
常规的药物涂覆的制剂，对于每一种所使用的药物，需要，例如使药物和涂覆剂的结合、涂覆量、涂覆液体中溶剂的种类、喷涂条件、干燥条件等等进行优化。当药物很容易被热分解或是被所使用的溶剂分解时，所述的优化需要很多的劳动。
进一步地，有些情况下，所得到的优化条件并不是总是对其他的药物都是适用的，事实上，与适用的场合相比较，不适用的场合要多得多。因此，很难说常规的药物制剂在宽的适用场合都是优异的。
此外，在涂覆之前，常规的药物涂覆的制剂一般需要进行诸如造粒处理、筛分处理和成片处理。因此，其需要更多的时间、劳力和费用。
本发明的目的是提供一种具有优异的部位选择性输送特性的药物制剂。特别地，本发明的目的是提供这样一种药物制剂，通过该制剂，可以将硬胶囊中所含有的药品、药物制剂、功能性物质等输送到消化道的下部部位的任何所希望的位置。
本发明的一个进一步的目的是提供一种涂覆的胶囊形式的药物制剂，其中，任何种类的药品都不需要特殊的配方而可以很平常地或广泛地使用。
本发明的这些和其他的目的通过以下的说明可以变得很清楚。
已经发现，(i)首先被在低pH值下可溶解的物质涂覆然后用一种肠溶性物质涂覆的、含有酸性物质的硬胶囊，根据所述的酸性物质的种类和低pH值下可溶解的物质的种类和用量，硬胶囊中所含有的内容物可以在小肠的上部位置与大肠的下部位置之间的任何位置很快地释放，和(ii)只有在使用此种胶囊的情况下，才有可能获得这样一种药物制剂，由此使得通过该药物制剂而可将任何种类的药品、药物制剂、功能性物质等等可以被输送到消化道的小肠的上部位置与大肠的下部位置之间的任何位置并很快地释放。
按照本发明，提供了一种涂覆的胶囊形式的药物制剂，其能够使胶囊中的内容物在消化道的较下部位释放，该药物制剂包括(a)一种含有至少一种酸性物质的硬胶囊，(b)一种在所述的硬胶囊表面上形成的可在低pH值下溶解的聚合物膜，和(c)一种在所述的可在低pH值下溶解的聚合物膜的表面上形成的肠溶性的涂覆膜。
本发明的药物制剂涉及一种将硬胶囊中的内容物输送到消化道的较下部位的硬胶囊。即，本发明的药物制剂具有下述特性当药物制剂停留在胃中时，肠溶性涂层保护该药物制剂。随后当该制剂从胃转移到小肠的上部部位时，肠溶性涂层膜溶解并开始消失。随后，消化液逐渐穿透硬胶囊的低pH值下可溶解的聚合物膜并进入到硬胶囊中，由此使得酸性物质溶解。由酸性物质的溶解而产生的低pH值的溶液溶解所述的硬胶囊和低pH值下可溶解的聚合物膜，并导致它们消失。随后，硬胶囊中的内容物，例如药品、药物制剂和功能性物质很快地释放。
因此，硬胶囊中的内容物的释放速率基本上不是随硬胶囊的种类、用作低pH值下可溶解的聚合物膜的聚合物的种类或用量或酸性物质的种类而变化，并且从释放开始至使硬胶囊中的80％的内容物释放需要约1小时。
本发明的药物制剂中的硬胶囊可被低pH值的溶液很快地溶解，该溶液是由酸性物质的溶解而产生的。因此，本发明的药物制剂具有以下的特性通过选择用作在低pH值下溶解的聚合物膜的聚合物的种类和/或用量和/或酸性物质的种类，可以控制滞后时间、药物制剂从胃中排出直至硬胶囊中的内容物开始释放的时间间隔为任意长度。
因此，本发明的药物制剂具有能使硬胶囊中的内容物迅速地以及在消化道的下部位置的任意部位释放的优点。
此外，可在消化道的较下部位溶解的常规的药物制剂只有在考虑了各种复杂的条件下，例如各种处理方法如造粒和成片，药品在胃中和小肠的较上部位的保护，在大肠中的分解性质，在药物制剂的制备过程中药品的损失等，才可能得到。
但是，本发明的药物制剂具有这样的突出的优点，即不需要对各种条件进行复杂的选择。也就是说，按照本发明，在将药品等填充到硬胶囊中之后，不要为了在药物制剂的制备过程中保护药品等而对各种条件进行选择，因为要释放到消化道的较下部位的药品等已经填充到硬胶囊中了。附图的简要说明

图1为本发明的药物制剂的一个实施例的截面图。
图2为本发明的药物制剂的另一个实施例的截面图，其中，在硬胶囊的本体和帽盖的结合点的周围有密封装置。
图3为本发明的药物制剂的另一个实施例的截面图，其中，在肠溶性涂层膜和低pH值下可溶解的聚合物膜之间设有一中间层。
图4为接点周围设有密封装置的硬胶囊的透视图。
图5为显示在试验实施例1中采用JP第一流体和JP第二流体对本发明的药物制剂进行的溶解试验时的结果的曲线。术语“JP”指第十二版日本药典。
图6为显示在试验实施例1中将本发明的药物制剂给狗服用的情况下，血浆中的药品浓度的变化曲线。
图7为显示在试验实施例2中采用JP第二流体对胶囊形式的制剂进行溶解试验的结果的曲线，所述的胶囊用不同用量的Eudragit E100涂覆。
图8为显示Eudragit E100的涂覆量和滞后时间之间的关系的曲线。
图9为显示在试验实施例3中采用JP第二流体对胶囊形式的制剂进行溶解试验的结果的曲线，所述的胶囊用Eudragit E100涂覆，并且胶囊中的酸性物质的种类不同。
图10为显示在试验实施例4中采用JP第二流体对本发明的药物制剂进行溶解试验的结果的曲线，制剂中的琥珀酸的用量不同。
图11为显示在试验实施例5中采用JP第二流体对本发明的药物制剂进行溶解试验的结果的曲线，制剂中有密封装置。
本发明中，术语“消化道的较下部位”是指从十二指肠作为小肠的较上部位开始，经过空肠、回肠、盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、以及乙状结肠，直到直肠的部分。
按照本发明的药物制剂，胶囊中的内容物，例如药品、药物制剂或功能性物质可以在以上所述的消化道的较下部位的任意所希望的部位选择性地释放。为了有效地显示出本发明的特性，胶囊中的内容物优选是在空肠和直肠之间的任意所希望的部位释放，更优选是在回肠和直肠之间的任意所希望的部位释放，特别优选是在大肠的盲肠(回盲肠口)和直肠之间的任意所希望的部位释放。最优选的是，胶囊中的内容物在升结肠、横结肠、降结肠或乙状结肠中的任意所希望的部位释放。
对于本发明使用的硬胶囊，可以使用任意种类的适合于口服的胶囊而对其没有任何限制，从简化制备方法方面考虑，优选是使用商品硬胶囊。该硬胶囊的例子例如为，一种明胶胶囊如CONI-SNAP胶囊(商品名，可从日本的CAPSUGEL AG购得)，一种玉米淀粉胶囊如CAPILL(商品名，可从美国的华纳-兰伯特公司购得)，一种羟丙基甲基纤维素胶囊如HPMC(商品名，可从日本的ELANCO株式会社购得)等。在这些硬胶囊中，明胶胶囊和羟丙基甲基纤维素胶囊是优选的，而明胶胶囊是更优选的，因为其具有良好的溶解模型。
本发明的硬胶囊可以是各种类型的。
对硬胶囊的尺寸没有特别的限制。从便于处理的角度考虑，硬胶囊的尺寸优选是第十二版日本药典(下文中将其称为JP XII)中所述的2、3和4号尺寸。
本发明中所使用的、包容于硬胶囊中的酸性物质是一种固体物质，其水溶液的pH值最高为5。对酸性物质的形式没有特别的限制，可以使用各种不同形式，例如晶体、粉末和颗粒状的酸性物质。
酸性物质的例子为，例如有机酸如琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸或苹果酸和无机酸如硼酸。这些物质可以单独使用，或是一种或多种酸性物质结合使用。优选的酸性物质为一种有机酸如琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸或苹果酸，特别优选琥珀酸，因为具有良好的物理和化学稳定性等性质。
如果药品是酸性的话，包容于硬胶囊中的酸性物质可以是一种药品。
对包容于硬胶囊中的酸性物质的量没有特别的限制，并且可以是能够足以溶解在硬胶囊的周围形成的、可在低pH值下溶解的聚合物膜(下文中称其为“低pH值-可溶解的聚合物膜”)的量。通过溶解试验可以很容易地得出酸性物质的最佳用量。
术语“低pH值”指pH值为1-5，优选为1-3。
用作本发明的药物制剂中的低pH值-可溶解的聚合物膜的可在低pH值下溶解的聚合物可以是一种可成膜的聚合物，该聚合物可在pH值为1-5的范围内溶解，但是不能在pH值为高于5的中性或碱性范围内溶解。因此，在该药物领域中通常用作可被胃液溶解的聚合物是合适的。低pH值-可溶解的聚合物的例子为，例如聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物如Eudragit E100(商品名，可从德国的Rhm Pharma购得)、聚乙烯醇氨基缩乙醛等。这些可在低pH值下溶解的聚合物可以单独使用，也可以使用其混合物。在这些聚合物中，聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物是优选的，因为这些聚合物是在实际的药物生产中经常使用的聚合物。
在本发明的药物制剂中用作肠溶性涂层膜的肠溶性聚合物可以是一种可成膜的聚合物，其可以在pH值高于5的含水介质中溶解，但是不能在pH值最高为5的含水介质中溶解。用作本发明中的肠溶性聚合物包括，例如，纤维素衍生物、丙烯酸聚合物、马来酸共聚物、聚乙烯衍生物、紫胶片等。
纤维素衍生物的例子为，例如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素等。在这些纤维素衍生物中，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素是优选的。而乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素是更优选的。
丙烯酸共聚物的例子为，例如苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物如Eudragit L100，Eudragit S或Eudragit S100(它们均为商品名，可从德国的Rhm Pharma购得)，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物如Eudragit L100-55(商品名，可从德国的Rhm Pharma购得)，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。其中，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是优选的。
马来酸共聚物的例子为，例如乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚-马来酸酐共聚物、乙烯-马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-马来酸酐共聚物、丙烯睛-丙烯酸甲酯-马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物等等。
聚乙烯衍生物的例子为，例如聚邻苯二甲酸乙烯醇酯、聚邻苯二甲酸乙烯醇缩乙醛酯、聚邻苯二甲酸丁酸乙烯酯、聚邻苯二甲酸乙烯醇乙酰缩乙醛酯等。
本发明的药物制剂中，上述的肠溶性聚合物可以单独使用，也可以将一种或多种聚合物结合使用。
在上述的肠溶性聚合物中，纤维素衍生物和丙烯酸共聚物是优选的。纤维素衍生物是特别优选的。
本发明的药物制剂的作用机理如下当药物制剂停留在胃中时，肠溶性涂层膜保护药物制剂不被溶解。随后当其从胃中转移到小肠的上部位置时，所述的肠溶性涂层膜开始溶解并消失。接着，消化液逐渐穿透低pH值-可溶解的聚合物膜和硬胶囊以进入硬胶囊，由此使得酸性物质溶解。由酸性物质的溶解而产生的低pH值的溶液溶解硬胶囊和低pH值-可溶解的聚合物膜，而使其消失。此时，硬胶囊中的内容物快速释放。
因此，通过控制用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的用量并选择低pH值-可溶解的聚合物和酸性物质的种类，使得将硬胶囊中的内容物在消化道的较下部位的任意所希望的位置的选择性释放成为可能。
所述的药物制剂从胃中排出至硬胶囊中内容物开始在肠中释放的时间(下文中称其为“滞后时间”)可以通过控制用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的用量并选择低pH值-可溶解的聚合物和酸性物质的种类来控制。例如，当用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的用量增加或减少时，滞后时间变长或缩短。
药物制剂通过小肠的时间被认为一般在3±1小时。因此，调节滞后时间为约2小时、约4小时和约7小时时，可以得到硬胶囊中的内容物分别在回肠、升结肠和横结肠的较下部位释放的本发明的药物制剂。当将滞后时间定为较长时，可以得到使硬胶囊中的内容物在大肠的较下部位释放的药物制剂。
本发明的药物制剂的设计合理，所以，在使用JP第二流体(JP XII)、按照第十二版日本药典(JP XII)所述的溶解试验方法(叶片法)进行溶解试验时，硬胶囊中的内容物在相应于所希望的滞后时间的时间范围内基本上不会释放。
对所述的低pH值-可溶解的聚合物膜和所述的肠溶性涂层膜中的每一种的用量没有特别的限制。
低pH值-可溶解的聚合物膜的合适的用量随预定的滞后时间以及组份之间的组合而变化。合适的肠溶性涂层膜的用量可以是这样一种用量，其使得硬胶囊中的内容物不会在胃中释放。这些用量可以通过进行溶解试验而很容易地确定。一般来说，以硬胶囊(空胶囊)本身的重量为基础，低pH值-可溶解的聚合物膜的用量被定在5-500％(重量)之间，肠溶性涂层膜的用量被定在10-400％(重量)之间。
对于本发明中低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物中的每一种和肠溶性涂层膜之间的组合，在考虑预定的滞后时间、硬胶囊的性质以及酸性物质的种类的情况下，可以选择和使用以上所述的低pH值-可溶解的聚合物和肠溶性聚合物。
本发明中，每一种低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物中的每一种和肠溶性涂层膜的优选组合的例子示于表1中，其具体聚合物中的每一种的优选组合的例子示于表2中。
表1序号 低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物 肠溶性涂层膜聚合物1 聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯 肠溶性纤维素衍生物2 聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯 紫胶片3 聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯 肠溶性丙烯酸共聚物4 聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯 肠溶性马来酸共聚物5 聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯 肠溶性聚乙烯衍生物6 甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 肠溶性纤维素衍生物7 甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 紫胶片8 甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 肠溶性丙烯酸共聚物9 甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 肠溶性马来酸共聚物10甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 肠溶性聚乙烯衍生物表2序低pH值-可溶解的聚合物肠溶性涂层膜聚合物号 膜的聚合物11聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯 乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素12聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素13聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯 羧甲基乙基纤维素14聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯 甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物15甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素16甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素17甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物 羧甲基乙基纤维素18甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物共聚物本发明的药物制剂的硬胶囊中可以包含药品、药物制剂和功能性物质等。
对包含于硬胶囊中的药品没有特别的限制，只要其是能够口服的。此类药品的例子为，例如，化疗剂、抗菌素、呼吸兴奋剂、镇咳剂、祛痰剂、抗恶性肿瘤剂、自主性药剂、精神病治疗剂、局部麻醉剂、肌肉松弛剂、作用于消化器官的药剂、抗组胺剂、中和毒物的药剂、安眠药、镇静剂、镇痛剂、退热剂、止痛剂、抗炎剂、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、血管舒张剂、防治尿酸剂、营养素、强壮剂、变质药、抗凝血剂、肝病药剂、抗低血糖剂、抗高血压剂等。
特别地，使用局部作用于大肠的药品、希望在大肠中被吸收的药品是特别有利的，理由是所述的药品在小肠中迅速分解等。
对包含于硬胶囊中的药物制剂没有特别的限制，只要其是能够口服的。此类药物制剂的例子为，例如，粉末、细颗粒、颗粒、片剂和油悬浮剂等。这些药物制剂可以具有控制释放性质，例如缓释性质。
包容于硬胶囊中的功能性物质可以是只要一种物质其没有药物活性但在体内能发挥出有益的作用。功能性物质的例子为，例如，有益肠杆菌如乳酸杆菌、能在大肠中溶胀而促进排便的calcium polycarbophil等。所述的功能性物质可能不是单一的物质。例如，对于上述的calciumpolycarbophil，可以向其中加入，例如，纤维素，羧甲基淀粉钠如Exprotab(商品名，可从日本的Kimura Sangyo株式会社购得)，预处理的淀粉如淀粉1500(商品名，可从日本的Colorcon株式会社购得)等。
在硬胶囊中包容有一种药品和一种酸性物质时，应该如此充填所述的药品和酸性物质以使得在长时间的储存过程中，药品和酸性物质保持化学稳定。对这两种组份的形式及其充填方法没有特别的限制。例如，在将晶体或粉末形式的药品和一种酸性物质混合后，所得到的混合物可以填充到硬胶囊中，或是将得到的混合物造粒，并将得到的颗粒成型为粉末、细颗粒、颗粒或片剂并将其填充到硬胶囊中。另一种选择是，为了避免药品和酸性物质之间的相互作用，可通过一种隔层将每一种以晶体或粉末形式的物质分别叠层以避免两种物质之间的直接接触，并且在将药品和酸性物质分别制片后，将得到的片填充到硬胶囊中。对于本发明的药物制剂不产生不利影响的任何物质都可以用作所述的隔层物质。例如，本领域中常用的赋形剂可以用作所述的隔层物质。
当硬胶囊中含有功能性物质时，功能性物质的填充方法与药品的填充方法相同。
在本发明的药物制剂中，如果需要，可在所述的低pH值-可溶解的聚合物膜和所述的肠溶性膜之间设有一包括至少一种选自由药品和水溶性物质组成的一组中的中间层。
设有一包括一种水溶性物质的中间层使得可以防止在肠溶性膜的形成过程中低pH值-可溶解的聚合物膜的特性的可能的变化。中间层中所含有的药品可以与硬胶囊中所含有的药品相同或不同。
对于可用于中间层中的药品的例子没有特别的限制，只要其是以上所述的可以口服的药品。可用于所述的中间层中的水溶性物质的例子为，例如，水溶性的聚合物，如水溶性的多糖醚，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素(例如，TC-5(商品名，可从Shin-Etsu化学株式会社购得))；水溶性的聚乙烯衍生物如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；多糖如支链淀粉，聚乙二醇等；糖化物，例如单糖如葡萄糖，二糖如蔗糖等；低分子量的电解质，例如无机盐如氯化钠等。
以所述的硬胶囊(空胶囊)本身的重量为基础，所述的中间层的用量优选为8-320％(重量)，特别优选为16-80％(重量)。
对于制备本发明的药物制剂的方法没有特别的限制，可以使用本领域的熟练技术人员公知的通用方法。酸性物质以及硬胶囊中的内容物的形式可以是晶体、粉末、细颗粒、颗粒、片剂等。例如，含有药品的硬胶囊可以通过下述方法制备将酸性物质和药品与赋形剂、粘合剂、润滑剂等混合并采用通用的方法如湿造粒法或干造粒法将得到的混合物造粒，随后将得到的颗粒填充到硬胶囊中。
所述的低pH值-可溶解的聚合物膜、所述的肠溶性膜和所述的低pH值-可溶解的聚合物膜和所述的肠溶性膜之间的中间层的涂覆可采用本领域中通用的方法，用HICOATER(商品名，可从日本东京的Freund工业株式会社购得)、盘涂设备、离心流化型造粒和涂覆设备或类似的设备等实施。
对于涂料溶液，用作涂料溶液中的溶剂的例子为，例如，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇(商品名甲基溶纤剂，可从日本的KATAYAMA化学工业株式会社购得)或2-乙氧基乙醇(商品名溶纤剂，可从日本的KATAYAMA化学工业株式会社购得)；烃类如己烷、环己烷、石油醚(petroleum ether)、石油精(petroleum benzine)、里格罗因(ligroin)、苯、甲苯或二甲苯；酮类如丙酮或甲乙酮；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或1，1，1-三氯乙烷；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚类如异丙醚或二噁烷；水等。
在上述的溶剂中，可根据每一种涂层的性质以及在混合物中的适用性来选择合适的溶剂。在这些溶剂的例子中，优选醇、卤代烃、酮、水，而乙醇、丙酮和水等是特别优选的。
在本发明的药物制剂中，在硬胶囊的本体和帽盖的结合点周围可以设有密封装置。通过提供密封装置，可以得到具有优异的性能的药物制剂，在每一种药物制剂的滞后时间之间的变化很小。
可以用作密封装置的密封剂可以是这样的一种物质，其能使得硬胶囊的本体和帽盖的接点部分的表面变得很平滑。密封剂的例子为，例如，水溶性的聚合物、水不溶性聚合物、低pH值-可溶解的聚合物、肠溶性聚合物、糖类、低分子量电解质等。
作为用作密封剂的水溶性聚合物，可以使用可用作中间层的水溶性聚合物。所述的水溶性聚合物的例子为，例如，水溶性多糖醚如甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；水溶性聚乙烯衍生物如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；多糖如支链淀粉；聚乙二醇等。
作为用作密封剂的水不溶性聚合物的例子为，例如，水不溶性丙烯酸共聚物，例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯三甲基氯化铵共聚物如Eudragit RS或Eudragit RL(两者都为商品名，可从德国的Rhm Pharma得到)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物如EudragitNE(商品名，可从德国的Rhm Pharma得到)等；水不溶性纤维素衍生物如乙基纤维素或乙酸纤维素；水不溶性聚乙烯衍生物如聚乙酸乙烯酯或聚氯乙烯及其混合物。
作为用作密封剂的低pH值-可溶解的聚合物，可以使用本发明中使用的作为低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的在低pH值下可溶解的聚合物，例如聚二乙氨基乙酸乙烯醇缩乙醛酯等。
作为用作密封剂的肠溶性聚合物，可以使用本发明中使用的作为肠溶性聚合物膜的聚合物，例如，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等。
作为用作密封剂的糖类和低分子量电解质，可以使用可用作中间层的糖类和低分子量电解质。糖类的例子为，单糖如葡萄糖，二糖如蔗糖等，低分子量电解质的例子为，例如，无机盐如氯化钠等。
上述的密封剂可以单独使用，也可以混合物的形式使用。
所述的密封装置可以用下述方法得到采用胶囊密封机械如Mod SL/M(商品名，由日本Elanco工业株式会社制造)或HICAPSEAL 15(商品名，由日本Elanco工业株式会社制造)或采用吸液管如Pasteur吸液管将通过溶解密封剂于溶剂中得到的溶液施加于接点并干燥，以将接点密封。以硬胶囊(空胶囊)的重量为基础，密封装置的涂覆量为0.16-16％(重量)，优选为0.8-3.2％(重量)。
所述的溶剂的例子与可用作低pH值-可溶解的聚合物膜的涂料溶液等中的溶剂相同。
对于硬胶囊中的每一种内容物、所述的密封装置、所述的低pH值-可溶解的聚合物、所述的肠溶性涂层膜以及，如果需要的话，所述的低pH值-可溶解的聚合物膜和所述的肠溶性膜之间的中间层，可以加入药物制剂领域中通常使用的各种添加剂，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防聚集剂、涂料辅剂、着色剂、掩蔽剂、改善涂料的涂覆性质和可成膜性等的增塑剂、表面活性剂、抗静电剂、控制透光性的添加剂等。
赋形剂的例子为，例如，糖类如葡萄糖、乳糖、甘露糖醇或蔗糖、淀粉、部分预凝胶化的淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、沉淀碳酸钙、水合二氧化硅等。
粘合剂的例子为，例如，低聚糖或糖醇如葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇或甘露糖醇；多糖如糊精、淀粉、海藻酸钠、角叉菜胶、瓜耳树胶、阿拉伯胶或琼脂；天然高分子物质如黄耆胶、明胶或谷蛋白；纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸等。
崩解剂的例子为，例如，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羟丙基淀粉、部分预凝胶化淀粉、低取代的羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、钙交联的羧甲基纤维素等。
润滑剂和防聚集剂的例子为，例如，滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、水合二氧化硅、合成硅酸镁、细颗粒二氧化硅、淀粉、十二烷基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠等。
涂料辅剂的例子为，例如，氢化油如K-3石蜡(商品名，可从日本Kawaken精细化学品株式会社购得)、硬脂酸如NAA-174(商品名，可从日本NOF公司购得)、硬脂酸钙、硬脂酸聚烃氧基酯如NONION S-154(商品名，可从日本MATSUMOTO贸易株式会社购得)、硬脂酸镁、鲸蜡醇如NAA-44(商品名，可从NOF公司购得)等。
着色剂的例子为，例如，食品着色剂、色淀、酱色、胡萝卜素、胭脂树萃、胭脂虫红、三氧化二铁、主要是由色淀和糖浆制得的半透明着色剂OPALUX等。
其具体的例子为，例如，食品着色剂如食品红2号、食品红3号、食品黄4号、食品黄5号、食品绿3号、食品蓝1号、食品蓝2号或食品紫1号，食品铝色淀如食品红2号铝色淀、食品红3号铝色淀、食品黄4号铝色淀、食品黄5号铝色淀、食品绿3号铝色淀、食品蓝1号铝色淀、食品蓝2号铝色淀或食品紫1号铝色淀，胭脂树橙(一种取自Bixa orellana L.的天然色料)，珠光粉(其主要组份为鸟嘌呤)等。
掩蔽剂的例子为，例如，二氧化钛、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙等。
增塑剂的例子为，例如，苯二甲酸衍生物如苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯或甘醇酸丁基邻苯二酰基丁酯、硅油、三醋精、丙二醇、聚乙二醇等。
表面活性剂的例子为，例如，非离子型表面活性剂如倍半油酸山梨糖醇酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸单甘油酯、月硅酸单丙二醇酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚或聚氧乙烯氢化蓖麻油；离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠或benzalkonium氯化物等。
抗静电剂的例子为，例如，水合二氧化硅、硅酸等。
控制透光度的添加剂的例子为，例如，二氧化钛。滑石粉等。
这些添加剂可以按照药物制剂领域中常用的知识以任意的用量和任意的时间加入。
本发明的典型的药物制剂如图1-3所示。
在图1所示的本发明的药物制剂中，酸性物质和，如果需要的话，药品、药物制剂或功能性物质，1包容于硬胶囊中，并且硬胶囊首先被一种低pH值-可溶解的聚合物膜4所涂覆并进一步被一种肠溶性膜所涂覆。
在图2所示的本发明的药物制剂中，在图1所示的药物制剂的硬胶囊的本体3和帽盖2的接点周围设有密封装置6。接点8是硬胶囊的本体3和帽盖2的连接部分的边界。
在图3所示的本发明的药物制剂中，在硬胶囊的接点周围设有密封装置6，并且在图1所示的药物制剂中的低pH值-可溶解的聚合物膜4和肠溶性涂层膜5之间，设有一包括药品和/或水溶性物质的中间层。
图4是在硬胶囊的本体3和帽盖2的接点周围设有密封装置的硬胶囊的透视图。
本发明的药物制剂的优选实施方案如下。
(1)如此选择用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的种类和用量以及酸性物质的种类，使得硬胶囊中的内容物可在消化道的较下部位的任何所希望的位置释放；(2)如此选择用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的种类和用量以及酸性物质的种类，使得硬胶囊中的内容物可在空肠和直肠之间的任何所希望的位置释放；(3)如此选择用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的种类和用量以及酸性物质的种类，使得硬胶囊中的内容物可在回肠和直肠之间的任何所希望的位置释放；(4)如此选择用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的种类和用量以及酸性物质的种类，使得硬胶囊中的内容物可在大肠中的任何所希望的位置释放；(5)如此选择用作低pH值-可溶解的聚合物膜的聚合物的种类和用量以及酸性物质的种类，使得硬胶囊中的内容物可在由下述的方法确定的时间周期之后释放，所述的时间周期是采用JP第二流体，按照JP XII中描述的崩解试验所进行的溶解试验所确定的；(6)所述的酸性物质优选是一种无机酸；(7)所述的酸性物质是至少一种选自由琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸和苹果酸组成的一组；(8)所述的硬胶囊是商购的；(9)所述的硬胶囊是明胶胶囊、玉米淀粉胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊；(10)所述的硬胶囊是明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊；(11)所述的硬胶囊是明胶胶囊；(12)所述的低pH值-可溶解的聚合物膜包括可成膜的聚合物，该聚合物可在pH值为1-5的酸性范围内溶解，但是不会在pH值高于5的中性和碱性范围内溶解；(13)所述的低pH值-可溶解的聚合物膜包括至少一种选自由聚二乙氨基乙酸乙烯醇乙缩醛酯和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲酯共聚物组成的一组；(14)所述的肠溶性涂层膜包括一种可成膜的聚合物，该聚合物可在pH值高于5的含水介质中溶解，但是不能在pH值最高为5的含水介质中溶解；(15)所述的肠溶性涂层膜包括至少一种选自由纤维素衍生物、紫胶片、丙烯酸共聚物、马来酸共聚物和聚乙烯衍生物组成的一组；(16)所述的肠溶性涂层膜包括至少一种选自由乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的一种。
下面用实施例和试验实施例对本发明进行进一步的说明。
试验实施例1(1)溶解试验对于由下述的实施例得到的含有氢化泼尼松的药物制剂，采用JP XII的崩解试验中的JP第一流体(pH值为1.2下文中称其为JP第一流体)以及JP XII的崩解试验中的JP第二流体(pH值为6.8下文中称其为JP第二流体)进行溶解试验，按照JP XII描述的溶解试验的说明中的叶片法，用900毫升的溶解流体在37℃转速为100rpm下进行溶解试验。
溶解试验的结果示于图例5中。对于本发明的药物制剂，其中的药品在JP第一流体中在很长的时间内根本不会溶解，这表明药物制剂的对酸的抵抗性被有效地保持。
在JP第二流体中，在经过约4小时的滞后时间后，所述的药品迅速溶解，并可以看出，在开始溶解后的约1小时内，有80％的药品溶解。
(2)体内吸收试验在上述药物制剂的制备过程中，在所述的Eudragit E100层和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素层之间设有一中间层，该中间层是通过涂覆带有胃酸用完的指示剂的茶碱的Eudragit E100层而形成的，其涂覆量为每一个硬胶囊为20毫克。由此得到试验实施例(1)中的带有中间层的药物制剂。
向三只体重为9-12公斤、被捆绑了一天一夜的比格尔狗肌肉注射tetragastrin(10微克/公斤体重)。注射后的90分钟，给每一只狗口服一种以上制得的、含有10毫克的氢化泼尼松和20毫克作为胃酸用完的指示剂的茶碱的药物制剂和50毫升纯水。服药后，按预定的时间间隔收集血液，并测定血清中的氢化可的松和茶碱的浓度(微克/毫升)。
血清中的氢化泼尼松的浓度变化示于图6中(采用三次测定浓度的平均值)。胃液用完后3小时，血清中的药品的浓度迅速增加并在胃液用完后的5小时达到最大值。这些结果表明，本发明的药物制剂施放了药品并被满意地吸收。
试验实施例2(1)制备方法将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的CAPSUGEL AG购得)用20毫克的茶碱和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。
将该胶囊核用5％(重量)的Eudragit E100(商品名，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物，可从德国的RhmPharma购得)的乙醇溶液涂覆，涂覆量为每一个胶囊分别使用20，30，40，50，60，70，80，90或100毫克的Eudragit E100，涂覆设备为HICOATER(商品名，由日本东京的Freund工业株式会社制造，得到九种用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的胶囊，每种胶囊的低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的涂覆量不同。
(2)溶解试验对于上述(1)得到的九种制剂中的每一种制剂，采用JP第二流体按照与试验实施例1相同的条件进行溶解试验。
图7和8示出了溶解试验的结果，该结果示出了滞后时间和EudragitE100的涂覆量之间的关系，其是以溶解试验结果为基础的。可以看出，本发明的药物制剂可以通过控制低pH-可溶解的聚合物膜的量而很容易地和在很宽的范围内控制滞后时间。此外，还可以看出，每一种药物制剂在开始溶解后使80％的药品溶解需要约1小时，因此，低pH-可溶解的聚合物膜的用量的增加并不影响药品的溶解速率。
试验实施例3(1)制备方法将四个尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的CAPSUGEL AG购得)的每一个用20毫克的茶碱和100毫克的马来酸、酒石酸、富马酸或柠檬酸的混合物分别填充得到四种胶囊核。对于每一种胶囊核，采用Pasteur吸移管将10％(重量)的乙基纤维素的乙醇溶液施加在胶囊核的本体和帽盖的结合部位以形成密封装置(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为1.5％(重量))，并通过用干燥器干燥以使接点密封。
将所得到的带有密封装置的用胶囊核用与以下的实施例1(2)相同的处理步骤进行处理。由此得到四种用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的胶囊，每种胶囊的酸性物质的种类不同。
(2)溶解试验对于上述(1)得到的九种制剂中的每一种制剂，采用JP第二流体按照与试验实施例1相同的条件进行溶解试验。
试验结果示于图9中。从图9可以看出，本发明的药物制剂可以通过控制改变酸性物质的种类而控制滞后时间。此外，可以看出，每一种药物制剂在开始溶解后使80％的药品溶解需要约1小时，因此，酸性物质的种类并不影响药品的溶解速率。
试验实施例4(1)制备方法将五个尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的CAPSUGEL AG购得)的每一个用20毫克的茶碱和0，10，20，50或100毫克琥珀酸的混合物分别填充得到五种胶囊核。
对于每一种胶囊核，采用与下述的实施例1(2)和1(3)相同的步骤进行处理，得到五种本发明的药物制剂，每种胶囊的酸性物质的用量相互不同。
(2)溶解试验对于上述(1)得到的五种制剂中的每一种制剂，采用JP第二流体按照与试验实施例1相同的条件进行溶解试验。
试验结果示于图10中。从图10可以看出，当琥珀酸的用量至少为20毫克时，琥珀酸的用量对滞后时间和药品的溶解速率几乎没有影响。
试验实施例5溶解试验对于下述实施例2得到的、带有密封装置的药物制剂(n＝6)，采用JP第二流体按照与试验实施例1(1)相同的条件进行溶解试验。
溶解试验结果示于图11中。从图11可以看出，由于溶解形式几乎没有变化，本发明的在胶囊的本体和帽盖的接点周围带有密封装置的本发明的药物制剂是非常优异的。
实施例1(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(63毫克)(可从日本的CAPSUGEL AG购得)用10毫克的氢化泼尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将该胶囊核用5％(重量)的Eudragit E100(商品名，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物，可从德国的Rhm Pharma购得)的甲醇溶液涂覆，涂覆量为每一个胶囊使用30毫克(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为48％)的Eudragit E100，涂覆设备为HICOATER(商品名，由日本东京的Freund工业株式会社制造，以下亦使用相同的设备)，得到用低pH-可溶解的聚合物膜。
(3)将由此得到的涂覆胶囊用一种涂覆溶液进一步喷涂，该涂覆溶液是将HPMC-AS(商品名，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，可从日本的Shin-Etsu化学株式会社购得)溶解于乙醇和水(5∶3(w/w))的混合物中得到5％(重量)的HPMC-AS溶液，并以5％(重量)的HPMC-AS溶液的总重量计，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量为每一个胶囊使用100毫克(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为159％)HPMC-AS，涂覆设备为HICOATER。
由此得到涂覆的胶囊形式的、可在消化道的较下部位释放的本发明的药物制剂。
实施例2(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(63毫克)(可从日本的CAPSUGEL AG购得)用20毫克的茶碱和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。采用Pasteur吸移管将10％(重量)的乙基纤维素的乙醇溶液施加在胶囊核的本体和帽盖的结合部位以形成密封装置(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为1.5％(重量))，并通过用干燥器干燥以使接点密封。
(2)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(2)和1(3)相同的处理步骤，得到本发明的药物制剂，其中，在硬胶囊的接点周围设有密封装置。
实施例3(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(63毫克)(可从日本的CAPSUGEL AG购得)用10毫克的氢化泼尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。采用Pasteur吸移管将10％(重量)的乙基纤维素的乙醇溶液施加在胶囊核的本体和帽盖的结合部位以形成密封装置(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为1.5％(重量))，并通过用干燥器干燥以使接点密封。
(2)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(2)相同的处理步骤，得到用低pH值-可溶解的聚合物膜涂覆的胶囊。
(3)将由此得到的涂覆胶囊进一步用5％(重量)的TC-5(商品名，羟丙基甲基纤维素，可从日本的Shin-Etsu化学株式会社购得)的水溶液涂覆，涂覆量为每一个胶囊使用15毫克(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为24％)TC-5，涂覆设备为HICOATER，得到双重涂覆的胶囊，其中在低pH值-可溶解的聚合物膜上进一步用一中间层涂覆。
(4)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(3)相同的处理步骤，得到本发明的药物制剂，其中，该药物制剂带有密封装置和中间涂层。
实施例4(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的CAPSUGEL AG购得)用20毫克的茶碱和100毫克的酒石酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(2)和1(3)相同的处理步骤，得到本发明的药物制剂。
实施例5(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬HPMC胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用20毫克的茶碱和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(2)和1(3)相同的处理步骤，得到本发明的药物制剂。
实施例6(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用20毫克的茶碱和100毫克的马来酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(2)和1(3)相同的处理步骤，得到本发明的药物制剂。
实施例7(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用20毫克的茶碱和100毫克的柠檬酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(2)和1(3)相同的处理步骤，得到本发明的药物制剂。
实施例8(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用20毫克的茶碱和100毫克的富马酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(2)和1(3)相同的处理步骤，得到本发明的药物制剂。
实施例9(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用20毫克的茶碱和100毫克的苹果酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(2)和1(3)相同的处理步骤，得到本发明的药物制剂。
实施例10(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用20毫克的茶碱和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将该胶囊核用5％(重量)的聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酸酯的乙醇溶液涂覆，涂覆量为每一个胶囊使用30毫克(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为48％)的聚二乙胺乙酸乙烯醇缩乙醛酯，涂覆设备为HICOATER(商品名，由日本东京的Freund工业株式会社制造，以下亦使用相同的设备)，得到用低pH-可溶解的聚合物膜。
(3)将由此得到的带有密封装置的胶囊核实施与实施例1(3)相同的处理步骤，得到本发明的药物制剂。
实施例11(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用10毫克的氢化泼尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将该胶囊核实施与实施例1(2)相同的处理步骤，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的胶囊。
(3)将由此得到的涂覆胶囊用一种涂覆溶液进一步喷涂，该涂覆溶液是将邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素溶液，并以5％(重量)的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素溶液的总重量计，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量为每一个胶囊使用80毫克(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为127％)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，涂覆设备为HICOATER。
由此得到涂覆的胶囊形式的、可在消化道的较下部位释放的本发明的药物制剂。
实施例12(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用10毫克的氢化泼尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将该胶囊核实施与实施例1(2)相同的处理步骤，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的胶囊。
(3)将由此得到的涂覆胶囊用一种涂覆溶液进一步喷涂，该涂覆溶液是将乙酸邻苯二甲酸纤维素溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的乙酸邻苯二甲酸纤维素溶液，并以5％(重量)的乙酸邻苯二甲酸纤维素溶液的总重量计，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量为每一个胶囊使用100毫克(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为159％)乙酸邻苯二甲酸纤维素，涂覆设备为HICOATER。
由此得到涂覆的胶囊形式的、可在消化道的较下部位释放的本发明的药物制剂。
实施例13(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用10毫克的氢化泼尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将该胶囊核实施与实施例1(2)相同的处理步骤，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的胶囊。
(3)将由此得到的涂覆胶囊用一种涂覆溶液进一步喷涂，该涂覆溶液是将Eudragit L100(商品名，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，可从德国的Rhm Pharma购得)溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的Eudragit L100溶液，并以5％(重量)的Eudragit L100溶液的总重量计，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量为每一个胶囊使用80毫克(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为127％)Eudragit L100，涂覆设备为HICOATER。
由此得到涂覆的胶囊形式的、可在消化道的较下部位释放的本发明的药物制剂。
实施例14(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用10毫克的氢化泼尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将该胶囊核实施与实施例1(2)相同的处理步骤，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的胶囊。
(3)将由此得到的涂覆胶囊用一种涂覆溶液进一步喷涂，该涂覆溶液是将Eudragit S100(商品名，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，可从德国的Rhm Pharma购得)溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的Eudragit S100溶液，并以5％(重量)的Eudragit S100溶液的总重量计，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量为每一个胶囊使用90毫克(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为143％)Eudragit S100，涂覆设备为HICOATER。
由此得到涂覆的胶囊形式的、可在消化道的较下部位释放的本发明的药物制剂。
实施例15(1)将尺寸为2号尺寸的白色硬明胶胶囊(可从日本的Elanco株式会社购得)用10毫克的氢化泼尼松和100毫克的琥珀酸的混合物填充得到胶囊核。
(2)将该胶囊核实施与实施例1(2)相同的处理步骤，得到用低pH-可溶解的聚合物膜涂覆的胶囊。
(3)将由此得到的涂覆胶囊用一种涂覆溶液进一步喷涂，该涂覆溶液是将Eudragit L100-55(商品名，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，可从德国的Rhm Pharma购得)溶解于乙醇和水(8∶2(w/w))的混合物中得到5％(重量)的Eudragit L100-55溶液，并以5％(重量)的Eudragit L100-55溶液的总重量计，以2.5％的用量向其中加入滑石粉，其涂覆量为每一个胶囊使用100毫克(以所使用的空的硬胶囊的重量计，为159％)Eudragit L100-55，涂覆设备为HICOATER。
由此得到涂覆的胶囊形式的、可在消化道的较下部位释放的本发明的药物制剂。
除了实施例中所使用的组份外，说明书中所述的其他组份也可以使用，以得到基本上相同的结果。
权利要求
1.一种胶囊形式的药物制剂，其可以将胶囊中的内容物在消化道的较下部位释放，该药物制剂包括(a)含有至少一种酸性物质的硬胶囊，(b)在所述的硬胶囊的表面上形成的、并可在低pH值溶解的聚合物膜，(c)在所述的可在低pH值溶解的聚合物膜的表面上形成的肠溶性涂层膜。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中至少一种选自由药品、药物制剂和功能性物质组成的一组的物质包含于所述的硬胶囊中。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其中在所述的硬胶囊的本体和帽盖的接点周围设有密封装置。
4.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述的酸性物质是一种固体物质，其水溶液的pH值最大为5。
5.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述的酸性物质是至少一种选自由无机酸和有机酸组成的一组中的物质。
6.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述的可在低pH值溶解的聚合物膜包括至少一种选自由聚二乙氨基乙酸乙烯醇缩乙醛酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物和聚乙烯醇氨基缩乙醛组成的一组中的物质。
7.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述的肠溶性涂层膜包括至少一种选自由乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素、紫胶片、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚-马来酸酐共聚物、乙烯-马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-马来酸酐共聚物、丙烯睛-丙烯酸甲酯-马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚邻苯二甲酸乙烯醇酯、聚邻苯二甲酸乙烯醇缩乙醛酯、聚邻苯二甲酸丁酸乙烯酯和聚邻苯二甲酸乙烯醇乙酰乙缩醛酯组成的一组中的物质。
8.如权利要求1所述的药物制剂，其中在所述的可在低pH值可溶解的聚合物膜和所述的肠溶性涂层膜之间设有一中间层，所述的中间层包括至少一种选自由药品和水溶性物质组成的一组中的物质。
全文摘要
一种胶囊形式的药物制剂，其可将胶囊中的内容物在消化道的较下部位释放，该药物制剂包括(a)含有至少一种酸性物质的硬胶囊，(b)聚合物膜，(c)肠溶性涂层膜。按照本发明的药物制剂，对于每一种药品来说，通过控制用作可在低pH值下可溶解的聚合物膜的聚合物的用量和/或选择用作可在低pH值下可溶解的聚合物膜的聚合物和/或酸性物质的种类，可以将任意的药品输送到消化道的小肠的较上部位和大肠的较下部位之间的任意的部位。
文档编号A61K9/48GK1142944SQ9610718
公开日1997年2月19日 申请日期1996年7月22日 优先权日1995年7月20日
发明者波多野晴美, 伊藤隆弘, 石桥隆, 吉野广祐, 沟边雅一 申请人:田边制药株式会社