专利名称：树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含西洛他唑(cilostazol)作为活性成分的树脂微粒，以及含该树脂微粒的实际上用作口服制剂的药用材料和药剂。
背景技术：
西洛他唑对血小板聚集有高度的抑制作用，并对磷酸二酯酶也有抑制作用，还有抗溃疡作用、抑制作用及消退作用.因此西洛他唑常用作抗血栓形成药物、脑血管药物、消炎药物、抗高血压药物、抗气喘药物以及磷酸二酯酶抑制剂。
通常将西洛他唑与赋形剂及其它成分混合、并压制成片剂以供口服。
由于口服后片剂迅速崩解，在短时间内在体内释放出大量多余的西洛他唑。因此会产生诸如头痛、严重的头部不适和疼痛感的副作用。
为了解决上述问题，本发明的主要目的是提供一种能在一段长时间内在体内连续地释放出所需量的西洛他唑的树脂微粒。
本发明者已研究了将西洛他唑掺到聚合物中以解决前述问题，并发现在乙烯乙烯醇共聚物中掺入5-90％(重量)西洛他唑，然后将所得树脂成形为颗粒尺寸不大于2000微米的微粒，这样制得的树脂微粒能以受控速率在体内释放西洛他唑，因而能保证在一段长的时间内连续地在体内释放西洛他唑。于是，本发明者实现了本发明。
根据本发明，提供了包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中的西洛他唑的树脂微粒，其中西洛他唑的含量为乙烯乙烯醇共聚物与西洛他唑总重量的5-90％(重量)，树脂微粒的颗粒尺寸不大于2000微米。
乙烯乙烯醇共聚物是高度稳定的，在生物学方面是安全的， 因而可用于各种药用材料中。西洛他唑在乙烯乙烯醇共聚物中可高度分散，因此可在高温下按所需比例在乙烯乙烯醇共聚物中掺混入西洛他唑，然后冷却所得树脂使其成为固态。或者，将西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物溶解在溶剂中，然后从所得溶液中除去溶剂而得到固态树脂。
本发明的药用材料包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中60-85％(重量)的西洛他唑。
本发明的树脂微粒可单独使用或与药用载体一起用作药物制剂。
实施本发明的最佳方式乙烯乙烯醇共聚物中乙烯的合理含量取决于树脂微粒的加工方法，但通常可在27-70(摩尔)％，优选在38-47(摩尔)％，最优选在44-47(摩尔)％。乙烯含量低于27(摩尔)％会使乙烯乙烯醇共聚物按熔融法(下面会加以说明)进行加工时的加工性能变差。另一方面，乙烯含量高于70(摩尔)％，会导致西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物的混溶性变差。
乙烯乙烯醇共聚物的数均聚合度为5000-100000，优选10000-50000，更优选12000-40000。根据需要，可向乙烯乙烯醇共聚物添加生物学方面安全的任何增塑剂，稳定剂、辅增塑剂、润滑剂以及类似的添加剂。
乙烯乙烯醇共聚物的熔点通常为120-200℃，优选140-191℃，最优选160-175℃。熔点低于120℃会使西洛他唑在乙烯乙烯醇共聚物中的溶解度和分散性变差。熔点高于200℃会使西洛他唑分解，从而使乙烯乙烯醇共聚物在熔融加工时的加工性能变差，并会使乙烯乙烯醇共聚物变色。
西洛他唑的含量通常为约5-90％(重量)，优选20-85％(重量)，更优选30-85％(重量)，而40-85％(重量)为佳，60-85％(重量)是最优选的。如果西洛他唑含量低于5％(重量)，西洛他唑经口服后不能达到预期的吸收量。如果西洛他唑含量高于90％(重量)，达不到持续释放西洛他唑的效果，因此，就不能期望抑制西洛他唑的副作用(如头痛)。
含西洛他唑树脂微粒的颗粒尺寸不大于2000微米，优选不大于1000微米，更优选不大于600微米。更具体地说，粒度在75-250微米范围内，其中75-150微米是优选的，75-105微米是最优选的。粒度大于2000微米是不适用的，因为西洛他唑从微粒内部的释放会过度地受到抑制，从而经口服给药达不到所需的西洛他唑吸收量。
为了制备本发明树脂微粒，熔融法是优选的。根据熔融法，西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物以熔融态混合，然后将该熔体成形为预定的形状。西洛他唑应均匀地分散在乙烯乙烯醇共聚物中，并在熔融加工过程中不发生分解。为此，乙烯乙烯醇共聚物应在低于西洛他唑的分解温度(约240℃)下熔融，通常在140℃-210℃，优选在160-185℃，最优选在165-180℃熔融。根据需要，熔融和成形过程可在无氧的气氛中进行以防止西洛他唑和共聚物被氧化。优选尽可能地除去乙烯乙烯醇共聚物中所含水分，以保证西洛他唑和共聚物的稳定性以及成形树脂微粒的整体性。
任何熔融成形方法都可采用。例如，用挤出法将熔体成形为棒状、粒状或片状。也可采用注塑方法成形。
成形后，树脂微粒经研磨机研磨，然后，根据需要，过筛微粒可得到预先规定的颗粒尺寸。适用的研磨机和研磨条件的确定取决于所要求的颗粒尺寸等。
通过适当地调整西洛他唑在树脂微粒中的含量及乙烯乙烯醇共聚物的皂化值和乙烯乙烯醇中乙烯含量能控制由熔体成形工艺成形的树脂微粒中西洛他唑的释放速率。也可以另一种方式，通过向乙烯乙烯醇共聚物，根据需要添加增塑剂、稳定剂、辅增塑剂、润滑剂等添加剂来控制西洛他唑的释放速率。
不采用熔体成形法，也可采用溶液成形方法。对于溶液成形方法来说，将乙烯乙烯醇共聚物和西洛他唑均匀地溶解在溶剂中，然后将溶剂从溶液中除去。所得树脂按与上述相同方法经研磨以制得本发明树脂微粒。
溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环己酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、丙酮及1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇。上述溶剂可单独使用或结合使用。上述溶剂中1，1，1，3，3，3-六氟-2一丙醇和二甲亚砜是特别优选的，因为乙烯乙烯醇共聚物能极易溶解其中，并且这两种溶剂通过蒸发容易除去。
在要使用的乙烯乙烯醇共聚物中的杂质可优选借助索格利特(Soxhlet)萃取器以足量萃取剂萃取，预先加以除去。此外，可优选用充分干燥的方法将共聚物中水分完全除去。
将溶解有上述成分的溶液铺展在玻璃板上或挤出成棒形，然后除去溶剂。于是制得了薄膜形或棒形树脂微粒。可采用如空气中干燥、减压下热干燥或向溶液添加沉淀剂进行相分离的方法除去溶剂。沉淀剂的实例包括乙烯乙烯醇共聚物的不良溶剂，如水，醇类(如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)以及酮类(如丙酮)。对这种情况来说，在沉淀过程中，应尽可能地防止西洛他唑向沉淀剂的扩散。因此，西洛他唑在这类不良溶剂中溶解度高时，可优选向该不良溶剂添加另一种溶剂以降低西洛他唑在沉淀剂中的溶解度。
通过适当调整掺入乙烯乙烯醇共聚物中的西洛他唑量和乙烯乙烯醇共聚物中乙烯含量以及通过合理地选择除去溶剂的方法(如在大气压下或减压下干燥，或用沉淀剂沉淀)来调节以溶解方法制得的树脂微粒中西洛他唑的释放速率。也可通过向乙烯乙烯醇共聚物，根据需要，添加增塑剂、稳定剂、辅增塑剂、润滑剂等添加剂来控制西洛他唑的释放速率。
含西洛他唑的树脂微粒对动物或人类来说可以直接口服的方式给药或以树脂微粒与药用载体一起混合配制成任何配方如胶囊、片剂、颗粒和悬浮液形态给药。树脂微粒也可以栓剂配方给药。
可按常规方法制备口服给药的配方如片剂和胶囊。更具体地说，将本发明树脂微粒与赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、或阿拉伯树胶混合，然后将混合物压制成片剂，或者，将树脂微粒与惰性填料或稀释剂等混合，然后将混合物充填到硬质明胶胶囊或软质胶囊中。
给药药剂中的树脂微粒量没有特别的限制，可在一个大范围内适当选择。为了使西洛他唑能产生基本效果，西洛他唑的剂量优选0.06-10毫克/千克体重·天，配方中优选含1-500毫克树脂微粒，每天可给药一次。
本发明的药用材料适用作例如药物制剂或能连续释放有效浓度西洛他唑的医疗器具的材料。医疗器具(如血小板袋、体外循环系统)中也可使用该药用材料来达到抗血小板作用。
工业应用范围本发明树脂微粒包含乙烯乙烯醇共聚物微粒和按预先规定比例掺入微粒中的西洛他唑，并具有预先规定的粒度。西洛他唑向体内的释放速率是被抑制的，以使血液中西洛他唑的浓度在一段长时间内保持恒定。因此，可明显地减轻因向体内迅速释放西洛他唑而引起的副作用(如疼痛和头痛)。
本发明的药用材料能连续地释放有效浓度的西洛他唑。
实施例实施例1将经研磨(以28目过筛)的60克西洛他唑和60克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G-110A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩尔)％)的混合物熔融，借助混合挤出机(CS-194A，购自Custom ScientificInstruments Inc.)在165℃挤出温度下挤出。借助小型研磨机(SM-1，购自Iuchiseieido)研磨挤出的树脂微粒。由此制得含50％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例2采用JIS(日本工业标准)的筛网规格将由实施例1制得的微粒(含50％(重量)的西洛他唑)按颗粒尺寸分级355-500微米、250-355微米、150-250微米、105-150微米、75-105微米、小于75微米及其它。
实施例3除了将经研磨(用28目过筛)的48克西洛他唑和72克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量为47(摩尔)％)混合物熔融并在165℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含40％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例4
将实施例3制得的微粒(含西洛他唑40％(重量))按颗粒尺寸分级105-150微米、75-105微米、小于75微米及其它。
实施例5除了将经研磨(用28目过筛)的36克西洛他唑和84克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩尔)％)混合物熔融并在165℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含30％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例6将实施例5制得的微粒(含西洛他唑30％(重量))按颗粒尺寸分级105-150微米、75-105微米、小于75微米及其它。
实施例7除了将经研磨(用28目过筛)的24克西洛他唑和96克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩尔)％)混合物熔融并在165℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含20％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例8除了将经研磨(用28目过筛)的12克西洛他唑和108克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩尔)％)混合物熔融并在165℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含10％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例9除了将经研磨(用28目过筛)的6克西洛他唑和114克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩尔)％)混合物熔融并在165℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含5％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例10除了将经研磨(用28目过筛)的72克西洛他唑和48克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩尔)％)混合物熔融并在165℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含60％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例11将实施例10制得的微粒(含西洛他唑60％(重量))按颗粒尺寸分级75-105微米、小于75微米及其它。
实施例12除了将经研磨(用28目过筛)的84克西洛他唑和36克乙烯乙烯醇共聚物(EVALES-G110A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩尔)％)混合物熔融并在170℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含70％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例13将实施例12制得的微粒(含西洛他唑70％(重量))按颗粒尺寸分级75-105微米、小于75微米及其它。
实施例14除了将经研磨(用28目过筛)的96克西洛他唑和24克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩尔)％)混合物熔融并在170℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含80％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例15将实施例14制得的微粒(含西洛他唑80％(重量))按颗粒尺寸分级75-105微米，小于75微米及其它。
实施例16除了将经研磨(用28目过筛)的108克西洛他唑和12克乙烯乙烯醇共聚物(EVALES-G110A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩尔)％)混合物熔融并在170℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含90％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例17将实施例16制得的微粒(含西洛他唑90％(重量))按颗粒尺寸分级小于75微米及其它。
实施例18
除了将经研磨(用28目过筛)的48克西洛他唑和72克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩尔)％)混合物熔融并在170℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含40％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例19将实施例18制得的微粒(含西洛他唑40％(重量))按颗粒尺寸分级75-105微米及其它。
实施例20除了将经研磨(用28目过筛)的60克西洛他唑和60克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩尔)％)混合物熔融并在170℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含50％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例21将实施例20制得的微粒(含西洛他唑50％(重量))按颗粒尺寸分级75-105微米及其它。
实施例22除了将经研磨(用28目过筛)的72克西洛他唑和48克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩尔)％)混合物熔融并在170℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含60％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例23将实施例22制得的微粒(含西洛他唑60％(重量))按颗粒尺寸分级75-105微米及其它。
实施例24除了将经研磨(用28目过筛)的84克西洛他唑和36克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩尔)％)混合物熔融并在175℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含70％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例25
将实施例24制得的微粒(含西洛他唑70％(重量))按颗粒尺寸分级75-105微米及其它。
实施例26除了将经研磨(用28目过筛)的96克西洛他唑和24克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩尔)％)混合物熔融并在175℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含80％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例27将实施例26制得的微粒(含西洛他唑80％(重量))按颗粒尺寸分级75-105微米及其它。
实施例28除了将经研磨(用28目过筛)的108克西洛他唑和12克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，购自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩尔)％)混合物熔融并在175℃挤出温度下挤出外，其余基本上按与实施例1相同的方法制得含90％(重量)西洛他唑的微粒。
实施例29将实施例28制得的微粒(含西洛他唑90％(重量))按颗粒尺寸分级75-105微米及其它。
释放试验将含相当50毫克西洛他唑的由实施例1-29中每个实施例所制得的微粒浸入500毫升试验液(0.3％月桂基硫酸酯钠溶液)中，按预定的时间间隔借助吸光光度法测定由微粒释放进入试验溶液中西洛他唑的量。结果列于表1。
表1西洛他唑的释放(重量％)
表1(续)
“p.s.”代表“颗粒尺寸”。
由表1可见，通过适当选择西洛他唑的含量和微粒颗粒尺寸，可按需要控制西洛他唑的释放速率。
吸收试验对下列试验制剂与对照制剂进行吸收试验试验制剂1由实施例2制得的颗粒尺寸在75-105微米的微粒，试验制剂2由实施例4制得的颗粒尺寸在75-105微米的微粒，试验制剂3由实施例19制得的颗粒尺寸在75-105微米的微粒，试验制剂4由实施例21制得的颗粒尺寸在75-105微米的微粒，对照制剂含10毫克西洛他唑的羟丙基甲基纤维素(HPMC)悬浮体。
将各含10毫克西洛他唑的试验制剂和对照制剂分别充装到小型胶囊中供作吸收试验的老鼠服用。所有试验用制剂都以口服方式向老鼠给药(32只老鼠为一试验组)，在0.5、1、2、3、4、6、8、10小时后，从每只老鼠的下腔静脉抽取血样(n＝4)，然后对每个血样血清中的西洛他唑浓度以高效液相色谱法测定，并比较西洛他唑的吸收程度。结果列于表2。
表2血清中西洛他唑浓度(纳克/毫升
由表2可知，与对照制剂相比，每种试验制剂在给药后，血清中西洛他唑浓度的迅速增加得到了抑制。甚至在6小时后，西洛他唑浓度仍保持较高的水平。这表明血清中西洛他唑的最高浓度(Cmax)可被降低，同时在一段长时间内血清中西洛他唑浓度保持在所要求的范围内。
药物实施例1将200毫克实施例2制得的微粒(含50％(重量)西洛他唑，颗粒尺寸为75-105微米)充装在胶囊中，得到含100毫克西洛他唑的胶囊。
药物实施例2将125克实施例27制得的微粒(含80％(重量)西洛他唑，颗粒尺寸为75-105微米)、40克结晶纤维素、34克玉米淀粉和1克硬脂酸镁-起研磨。用R9-mm冲压机将研磨后的混合物压制成含100毫克西洛他唑的200毫克药片。
权利要求
1.包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中的西洛他唑的树脂微粒，西洛他唑的含量为乙烯乙烯醇共聚物与西洛他唑总重量的5-90％(重量)，树脂微粒的粒度不大于2000微米。
2.权利要求1所述树脂微粒，其中西洛他唑含量为20-85％(重量)。
3.权利要求2所述树脂微粒，其中西洛他唑含量为30-85％(重量)。
4.权利要求3所述树脂微粒，其中西洛他唑含量为40-85％(重量)。
5.权利要求4所述树脂微粒，其中西洛他唑含量为60-85％(重量)。
6.权利要求5所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸不大于600微米。
7.权利要求6所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-250微米范围。
8.权利要求7所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-150微米范围。
9.权利要求8所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-105微米范围。
10.权利要求4所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸不大于600微米。
11.权利要求10所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-250微米范围。
12.权利要求11所述树脂微粒，其中树脂微粒的颗粒尺寸在75-105微米范围。
13.权利要求1所述树脂微粒，其中西洛他唑与乙烯乙烯醇共聚物以熔融状态共混。
14.权利要求13所述树脂微粒，其中熔融温度为165-180℃。
15.权利要求14所述树脂微粒，其中西洛他唑含量为60-85％(重量)。
16.权利要求15所述树脂微粒，其中乙烯乙烯醇共聚物中乙烯含量为44-47(摩尔)％。
17.权利要求16所述树脂微粒，其中乙烯乙烯醇共聚物的数均聚合度为12000-40000。
18.包含乙烯乙烯醇共聚物和掺混在该共聚物中的西洛他唑的药用材料，西洛他唑的含量为乙烯乙烯醇共聚物与西洛他唑总重量的60-85％(重量)。
19.权利要求18所述药用材料，其中熔融温度为165-180℃。
20.权利要求19所述药用材料，其中乙烯乙烯醇共聚物中乙烯含量为44-47(摩尔)％。
21.权利要求20所述药用材料，其中乙烯乙烯醇共聚物的数均聚合度为12000-40000。
22.权利要求21所述药用材料，其中乙烯乙烯醇共聚物中乙烯含量为38-47(摩尔)％。
23.权利要求22所述药用材料，其中乙烯乙烯醇共聚物的数均聚合度为12000-40000。
24.包含权利要求1所述树脂微粒或包含树脂微粒与药用载体混合物的药用制剂。
全文摘要
本文提供了包含乙烯乙烯醇共聚物并在其中掺入5-90％(重量)西洛他唑的树脂微粒，微粒的颗粒尺寸不大于2000微米。树脂微粒经口服后，西洛他唑在血液中的浓度在一段长时间内可保持恒定，所以，可明显地减轻因西洛他唑迅速释放进入体内而引起的诸如疼痛和头痛的副作用。
文档编号A61K9/30GK1168102SQ96191408
公开日1997年12月17日 申请日期1996年1月4日 优先权日1995年1月10日
发明者井口诚一郎, 滨本里香, 山户稔, 山本启昭, 木村勇三, 中川信介, 山田圭吾, 中村利夫 申请人:大制药株式会社, 株式会社大制药工厂