含有冻干脂质体的pge－1用于治疗勃起功能障碍的制作方法

专利名称：含有冻干脂质体的pge－1用于治疗勃起功能障碍的制作方法
技术领域：
本发明涉及阴茎勃起功能障碍的治疗，尤其涉及尿道内给予含有脂质体的前列腺素以引起阴茎胀满和坚挺。
男性阴茎勃起反射是由神经元冲动激发，通过血管和神经作用之间的复合相互作用维持的一种血管效应。副交感输入通过松驰阴茎的小梁平滑肌和扩张Pilocene动脉使阴茎勃起。这些通过逆被膜方向压缩小静脉导致血管的腔腺增大和血液截留。阴茎勃起功能障碍或者阳萎是一贯的不能达到或维持能用于性交的足够坚挺的勃起。勃起功能障碍的程度可有不同，从阴茎坚挺部分减弱或不能维持勃起到完全不能勃起。
对勃起障碍的治疗包括真空收缩装置、血管手术、阴茎假体、性的心理治疗、激素治疗和服用血管扩张剂。现已发现在许多病人中把血管扩张剂物质直接注射到阴茎体中是一种产生快速勃起的非常成功的方法。用于直接注射的最有效和研究最深入的药物包括盐酸罂粟碱、酚妥拉明和前列腺素E-1(PGE-1)。这些药物可以单用也可以联用。治疗在产生疗效的同时，通过患者高弃用率也发现存在精神性的紊乱、疼痛、创伤和不方便。此外，还可能产生感染、阴茎体纤维化、纤维结、低血压和阴茎异常勃起的结果。
血管扩张剂物质还可通过尿道给予。一些专利，例如Voss等的美国专利NO.4,801,578、Place等的美国专利NO.4,242,391和Koor的欧洲专利申请NO.0,357,581中对此有描述。
盐酸罂粟碱可同时扩张动脉和静脉，但导致静脉发生漏出。酚妥拉明影响交感神经支配，但交感神经支配不总是勃起功能障碍原因，PGE-1选择性地扩张小动脉和/或神经，从而引起海绵体的血管充血。
当直接用针注射前列腺素，特别是前列腺素E-1到阴茎海绵体中被证明具有引起勃起的作用时，由于它们的放置寿命短，前列腺素在治疗勃起功能障碍方面的用途已经受到限制。前列腺素非常不稳定，很难制成药学上稳定的配方。例如，在水溶液形式下前列腺素E-1的放置寿命仅有大约90秒。这就意味着要发挥作用，它必须溶解后立即注射或应用。因为在足够量的前列腺素通过表皮或尿道膜扩散进入海绵体引起勃起之前，已发生实质的降解，所以对于尿道内或尿道外应用，非脂质体前列腺素的作用不好。
本发明提供用于治疗勃起障碍的药物组合物及方法。优选的药物组合物包括一个两组成部分的系统。第一个组成部分包括含有脂质体的前列腺素(也称作“脂质体PG”)，第二个组成部分包括一种激活剂水溶液，它含有能控制地溶解脂质体使其中的前列腺素游离出来的化学工具。为延长产品的放置寿命，脂质体PG优选冻干。在一优选方案中，前列腺素为前列腺素E-1(“PGE-1”)。优选的能控制地溶解脂质体方法包括一种无毒性洗涤剂的水溶液，优选PEG(9)辛基苯基醚。治疗勃起功能障碍时把两组成部分混合在一起形成一种溶液，然后，或者外部，或者更优选尿道内把该溶液应用于阴茎，使阴茎产生满意的勃起。
在本发明治疗勃起功能障碍的方法中，把含有脂质体PG的组合物应用于阴茎。可以外部使用，或者更优选尿道内使用。如果外部使用，组合物可以是水溶液、霜剂或软膏剂形式。如果是尿道内给予，组合物优选水溶液形式。给予前列腺素的量优选从大约0.25mg至大约5mg，更优选从大约1mg至大约2.5mg。尿道内给予该溶液优选从大约0.5CC至大约1CC的一个或多个剂量。
在本发明的一个优选方法中，冻干的脂质体PG溶解于含有一种洗涤剂的激活剂水溶液中，洗涤剂优选PEG(9)辛基苯基醚。溶液中脂质体PG的量优选从大约0.25mg/cc至大约6mg/cc或大于6mg/cc，更优选从大约0.5mg/cc至大约2mg/cc。溶液中洗涤剂的浓度优选按重量的大约0.02％至大约2％，优选0.05％至大约0.25％，从而使脂质体在20分钟之内溶解，更优选在5至10分钟之内，甚至优选在混合的2至5分钟内。往冻干的脂质体PG中加入液态洗涤剂后，剧烈振荡1至3分钟，然后通常情况下需要2至5分钟让溶液澄清。
在一优选的方法中，通过一软的拉长为10至15mm的橡皮奶头经尿道内给予脂质体PG溶液。病人仰卧，把一薄的拉长的橡皮奶头插入尿道离尿道口大约1cm至大约2cm，然后通过橡皮奶头滴注选择量的溶液，优选0.5至1cc。缓慢滴注使漏出减少到最少。典型地，在滴注的1至3分钟之内，阴茎开始发生充血，5至10分钟内达到完全充血，持续20至40分钟或者更长时间。必要时，可滴注多次剂量，以产生能用于性交的满意的勃起。
在另一实施方案中，把冻干的脂质体和激活剂溶液放在避孕套的前端小池中混合。一旦脂质体PG溶解，把避孕套套在阴茎上，然后按摩使液体涂在阴茎上。通常在2至10分钟内能获得满意的勃起。


图1为一优选给药系统的侧视图。
一种特别优选的用于治疗勃起功能障碍的药物包括一个含有两组成部分的系统。第一个组成部分包括含脂质体的冻干的前列腺素。第二个组成部分包括含有脂质体溶解剂，优选洗涤剂的一种激活剂水溶液。
适用于本发明的前列腺素包括前列腺素E(PGE)，包括PGE-1、PGE-2和PGE-3，前列腺素A(PGA)，包括PGA-1，前列腺素F(PGF)，包括PGF-2，前列腺素D(PGD)，包括PGD-2，前列环素，血栓烷，白三烯，6-酮-PGE-1衍生物，卡巴环素(carbacylin)衍生物，PGD-2衍生物等。PGE-1和PGE-2为优选的前列腺素，PGE-1为最优选的前列腺素。
本发明的脂质体可由任何合适的磷脂、糖脂、衍生脂类及类似物组成。合适的磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸，磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷酸联十六烷基酯、溶血磷脂酰胆碱及上述物质的混合物，例如大豆磷酸脂和蛋黄磷脂。合适的糖脂包括脑苷脂、含硫脂、神经节苷脂等。合适的衍生脂类包括胆酸、去氧胆酸等。目前优选蛋磷脂酰胆碱作为用于形成脂质体的脂。
脂质体可通过任何形成脂质体的已知方法制备，并可以按照已知的方法负载前列腺素。形成脂质体的已知方法在一些专利，例如已转让给Liposome Company的PCT申请NO.PCT/US88/0171.4和欧洲专利申请NO.EPO，512,916A2和已转让给Green Cross Corporation的欧洲专利申请NO，EPO，416,527A2中有描述，在这些申请中公开的资料在此一并作为参考。所形成的是含有脂质体PG的乳液。除前列腺素以外，脂质体还可以负载其它的药物如盐酸罂粟碱和/或酚妥拉明。
用于本发明的脂质体优选具有大约20nm至大约1000nm的平均直径，更优选大约100nm至大约200nm。特别优选大约140nm的平均直径。不优选直径大于1000nm的脂质体，因为制备它们很困难。直径小于20nm的脂质体可以用但不优选，因为制备它们也很困难。
因此，所制备的脂质体优选经过处理减小它们的大小而产生均匀的群体。用常规技术就可完成这项工作，例如用一优选100至500nm孔大小的过滤器挤压，过滤器可以是直型的，也可以是弯曲型的。其它减小脂质体大小至均匀大小分布的方法有超声暴露、French挤压技术、水压剪切、匀化技术，例如胶体粉碎机或Gaulin匀化器或显微流态技术。目前显微流态技术为优选。
显微流态技术在Cook等的美国专利NO.4,533,254文献中有描述，它们在此一并作为参考。在一优选显微流态方法中，脂质体乳液在高压下通过一小直径开口，喷洒在壁上，然后收集。
在本发明一个特别优选的方案中，脂质体在例如每平方英寸14000～16000磅的压力下，通过Microfluidics Corporation制造的M-110系列实验室显微液态仪5至10次，优选4次，通常形成具有平均直径大约为140nm的均匀脂质体群。
与前列腺素只能稳定几分钟相比，脂质体PG的乳液能稳定几天。为了使脂质体PG更稳定，优选冻干乳夜。现已表明，冻干的脂质体PG能在室温保存半年至3年而不发生脂质体或前列腺素降解。
冻干可用本领域中任何已知的方法完成。在一些专利例如Janoff等的美国专利4,880,835中公开了这样的方法，此专利在此一并作为参考。冻干方法优选包括往脂质体悬浮液中加入干燥保护剂。干燥保护剂稳定脂质体使其大小及内容物在干燥和再水化过程期间保持不变。优选的干燥剂为糖类物质包括葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、海藻糖、乳糖和丙糖，这些糖类按占脂质体混悬液水相重的大约5％至大约20％，优选大约10％的量加入。目前优选的是葡萄糖、蔗糖和麦芽糖。甘露醇可与上述糖类中的任何糖混合使用。其它的防腐剂如BHT或EDTA、尿素、白蛋白、右旋糖酐或聚乙烯醇也可以使用。
包括脂质体溶解物质的激活剂溶液可以是一些溶于水的化学物质，它能够溶解脂质体而不降解前列腺素，同时在给予病人的浓度下无毒、无刺激。优选的溶解物质包括洗涤剂。非限制性的合适洗涤剂包括胆酸钠、十二烷基-β-D-麦芽糖苷(maltosile)、十二烷基二甲基胺氧化物、PEG(9)辛基苯基醚(TritonX-100)和聚山梨酯20(Tween 20)。优选PEG(9)辛基苯基醚。
脂质体溶解剂的浓度至关重要。如果溶解剂的浓度太大，则前列腺素释放太早，在被吸收前就被灭活。如果用的浓度太小，前列腺素释放的量又不足。优选溶解剂的浓度为在混合后所要求时间内，优选20分钟内，更优选5至10分钟内，甚至更优选在大约2至5分钟内能溶解脂质体的最小的量，要求使用溶解剂的最小有效量是为了使对病人的任何刺激最小化。溶解剂占洗涤剂重量的大约0.02％至大约2％或者更多已被证明能有效地溶解脂质体。目前，大约0.05％至大约0.25％为优选，因为它能在最佳时间(2至5分钟)内溶解脂质体，对阴茎的刺激也最小。
现已知道，把大约10至20μg前列腺素E-1直接注入阴茎海绵体能产生引起充血和坚挺的血管扩张效应。因此，需要使用至少能使大约10至20μg前列腺素透过尿道或者经尿道膜进入海绵体的脂质体PG的量。现已证明1mg剂量前列腺素E-1大约有1％至5％可扩散透过尿道膜进入海绵体。
因此，尽管更高的最多达6mg的剂量可以使用，但目前优选1mg剂量的脂质体PGE-。大于大约6mg的更高剂量不作为优选，因为没有相加的效应。在有些个体上，低至大约0.25mg的剂量也可有效。
由于尿道的容积有限，脂质体PG的剂量必须以不大于2CC，优选大约0.5至1CC的溶液体积给予。因为存在更大的从尿道漏出的趋势，所以更大的剂量不作为优选。在需要时，可给予多个剂量。
为决定释放所需剂量前列腺素的所需脂质体PG量，就必须测定其中存在多少前列腺素。标准前列腺素E-2 ELISA试验的分析说明前列腺素能以20％-40％(重量)的量被载入脂质体。但是，优选前列腺素以约2％-3％(重量)的量存在于脂质体中。特别优选冻干的脂质体PG组合物包括44mg蛋磷脂酰胆碱、75mg麦芽糖和1mg前列腺素E-1。
目前优选尿道内给予溶解的脂质体PG溶液。这里使用的“尿道内”给予是指并包括在阴茎尿道的任何部分内给予药物溶液，尽管在通过尿道的输尿管延长部分内，即在离尿道口2cm至3cm内给予药物溶液为优选。
图1显示了优选的尿道内给予溶解的脂质体PG的给药系统。该给药系统包括一个含有冻干脂质体PG的塑料小瓶10，激活剂溶液(通常为1cc)也装在小瓶内。小瓶10有一个拧紧的密封瓶盖(未显示)，剧烈振摇小瓶使其中的物质混合，溶解脂质体PG。产品放置2至5分钟后，去掉瓶盖，把一塑料或橡皮奶头12挤压塞入瓶口中，橡皮奶头12直径为大约1mm，长大约2cm。
根据图1所示优选的本发明给药系统，病人仰卧。把瓶子的橡皮奶头部分轻轻地从尿道口插入，固定在适当位置。挤压小瓶，把瓶中的部分药物推入尿道。朝阴茎的根部按住己挤空的瓶子部分以防止漏出。重复这个操作直到瓶中药物全部被给予。然后闭塞尿道口一段时间，如5～10分钟，在此期间阴茎典型地能获得充血和坚挺。
另一个可选用的给药系统包括一常规的避孕套。部分展开避孕套，使冻干的脂质体PG位于避孕套的小池中，把激活剂溶液加入小池中，混合，直到脂质体PG溶解。把避孕套套在阴茎上，然后按摩使液体均匀地分布在阴茎上，通常在5至10分钟达到完全充血。
在不脱离本发明范围的前提下，对所描述的产品和方法的优选方案进行多方面的不同修改是可以理解的。例如，优选冻干是为了延长产品的放置寿命，但不是实现本发明所必须的。同样地，溶解剂的存在能够使前列腺素有控制地释放，它也不是实现本发明的主张方法所必须的。在这一个方案中，优选脂质体中的前列腺素的浓度能增大，以便在给药后能释放足够量的前列腺素。
如果外部使用，激活剂“溶液”可包括如Voss等的美国专利NO.4,801,587中描述的洗剂或软膏。该专利在此一并作为参考。
以下实施例可证明本发明的效果。这里所用的勃起“水平”或“级”的意思是指由病人或医生来估计的充血的量。它用一个比值来表示。如2/10，其中的10表示完全充血。“充血”意思是指血管充盈的量，包括伸长和周长增大。它由病人或者医生估计，用完全充血或最大充血的百分数来表示。“坚挺”指的是阴茎不能弯曲。它由病人或医生来估计，用达到完全充血时坚挺的百分数来表示。“胀满”指的是周长增大的量。它也是由病人或者医生来估计，用达到完全胀满的百分数来表示。
实施例1 冻干PGE-1脂质体的制备按照以下方法制备下面实施例中描述的病人实验中使用的脂质体PGE-1。
1.把2250ml水(二次蒸馏)注入烧杯中(放凉)，用氮气喷雾至少30分钟。
2.往水中加入225克麦芽糖(Sigma M5885)，混合直到溶解。继续氮气喷雾。混合物的pH为4.81。
3.在另一个烧杯中，把10.59克蛋磷脂酰胆碱(EPC)(sigma)和8.38ml乙醇(无水，Sigma E3884)混合，直到溶解。再往其中加入67.5mgBHT，混合，直到溶解。往该混合物中加入2160mg PGE-1，混合，直到溶解。用余下的4.19ml乙醇把称量容器中残留的PGE-1洗入混合物中。
4.用10ml玻璃注射器吸取乙醇溶液，加入麦芽糖溶液中，继续氮气喷雾超过11分钟。保持PH＜7.0(在PH4.81下加入显微流态计中)。测定。握住把手混合，使混合物冷却保持在1.5℃。
5.显微流态计。通过显微流态计110F 4次9,000单位所用物质的总重量*基于以前的操作(886单位)*EPC10.59克 107.573克麦芽糖 225克 2,285.55克乙醇 12.57毫升 127.69毫升BHT67.5毫克685.66毫克PGE-1 2160毫克21,941克(美国药典)水 2250毫升22,855.5毫升压力16000PSI注意—保持酸性、保持温度(熔点115度)。注—麦芽糖熔点为102～103℃。
*倍增+10.1586.量取2.7ml终产品，在大约1～6ml的Wheaton眼药水瓶中冻干。
按以下循环完成冻干过程1负载前，在≤-45℃下放置至少1小时。
2装载着产品在≤-45℃下保持12小时。
3抽真空至～50μ。
4放置温度在-28℃至-20℃59小时。
5在随后的10小时内，放置温度从-20℃升至-5℃。可见到的产品需要在-20℃放置更长的时间。
6放置温度重新设置在-22℃，在-22℃至-18℃保持36小时。
7放置重新设置在+25℃，在25℃保持48小时。
可以预见，下面的冻干循环可在一更短的时间内提供同样的结果。
1装载前，放置温度≤-45℃保持至少1小时。
2装载产品，在≤-45℃保持至少6小时。
3其空至≤100μ。
4放置温度调至-28℃至少50小时。
5放置温度调至+25℃40～50小时。
实施例2～13 病人实验下面是尿道内给予患有勃起功能障碍的男性病人不同浓度的包含PGE-1的药物组合物、PGE-1含有不同浓度脂质体或安慰剂的实施例。
实施例2患者病史病人为患有精神性阳萎的47岁的白人男子。该病人无明显医学特征，无过敏史，无住院史，目前没有服用药物。体检结果脉博70；呼吸16；血压140/90；均在正常范围之内。
试验步骤试验1把含有0.25％乙酸盐的缓冲溶液10cc加入含有以白色结晶粉末形式存在的2mg PGE-1的试管中获得0.2mg/cc浓度。这时可闻到醋味。当与缓冲液混合时，白色结晶粉末并末全部溶解。混合物的结晶颗粒特性不随着时间、摇混或室温的升高(72°F)而发生相适应的变化。用插入病人尿道中的滴管吸取1cc溶液，进行滴注。病人在尿道开口有刺痛和灼烧感。把整个体积都插入尿道是不可能的，因此会发生不可测定量的漏出。不产生勃起。用相同体积的第二剂量和给予病人毫克剂量的白色结晶物质基本上得到相同的结果。
试验2含有4mg PGE-1的第二个小瓶与试验1中使用的相同的缓冲液混合，获得2mg/cc的浓度。可再次注意到溶液有结晶颗粒特性。象在试验1中那样，滴注1cc溶液进入尿道。随着溶液灌充时对尿道的压力增加，不适感增加，病人注意到有轻微的刺痛和灼烧感。这时可注意到有短暂的勃起活动。阴茎头扩大至勃起大小的70％(由病人记录)。病人还有阴茎外周增大的感觉。阴茎体外周增大50％，伸长50％。这种短暂效应大约持续30秒。不产生勃起的坚挺，只有胀满。
除病人主诉在尿道口的刺痛和由滴注产生的压力外，第二次滴注1cc溶液不产生任何反应。
3小时后，病人电话报告。病人注意到在腹股沟和阴茎部位有充满感，好象他已经勃起，可以性交。病人没有注意到痛疼或实验的残余效应。病人表示还感到阴茎增大了，好象是在性交之后。在尿道中仅有轻微的刺痛感。
实施例3患者病史无相关病史。体检结果身高5’9，体重165；血压142/98；脉博88；均在正常范围之内。
以前没有性功能障碍。
试验步骤把PGE-1加入10cc含有0.25％乙酸盐缓冲液中，制成每毫升溶液含4mg PGE-1的溶液。溶液中的所有物质似乎都溶解。病人仰卧在检查床上，用眼状滴管滴注0.5cc溶液进入病入尿道。把一K-Y胶冻状环放置在眼状滴管离玻璃尖端上1cm处，闭塞尿道口，使溶液不会倒流或滴出。病人在30分钟内治疗4次，大约每7分钟一次。无不适感。尿道无灼烧感。插入滴管时在尿道中无充满感或不适感。观察阴茎1小时以上，给予2mg后，无勃起。给予4mg后，有一些充血。给予6mg后，稍微增大。给予8mg后，可获得2-3/10级勃起，但1小时后不再勃起。
在间隔2小时和3小时后与病人联系。没有发生进一步的增大。
实施例4病史34岁时患有心脏疾病(心包炎)。住院两周。36岁时进行过右膝半月板切除术。无性功能障碍史。体检结果NAD在正常范围内；血压130/82；脉博80；体重160；身高5’10。
试验步骤结晶脂质体PGE-1溶解在含有2％洗涤剂PEG(9)辛基苯基醚的缓冲溶液中形成每毫升溶液含2mg PGE-1的溶液。病人仰卧，用1～1/2cm的软奶头以1/2cc的增量滴注溶液进入尿道。病人在10分钟内滴注2次。病人主诉有轻微的尿道灼烧/刺痛。在第二次滴注后阴茎增大至2-3/10勃起级水平。病人主观反映有一些灼烧感。病人还注意到在腹股沟有充满感和感觉在性冲动下很容易产生勃起。
2小时和3小时后的检查；病人反映离开后进行手淫射精来缓解充满感。
实施例5病史病人与实施例4所描述的实验方法中的病人相同。
试验步骤用3cc含有1％洗涤剂PEG(9)辛基苯基醚缓冲液稀释瓶中含脂质体的500mg冻干PGE-1，形成每毫升溶液含1mgPGE-1的溶液。剧烈振荡5分钟后，瓶中的药物全部溶解，没有发现颗粒物质。没有药物的气味。病人仰卧在检查床上，用眼状滴管吸取0.5CC药物溶液，尿道内给予。在眼状滴管上方1cm处放置一K-Y胶冻环，使漏出最少。
第一滴注后，没有效应，但病人主诉在尿道中有灼烧感。5分钟后，滴注0.5cc的第二剂量，病人获得短暂性的2-3/10级勃起。
延迟4分钟后，滴注0.5cc的第三剂量，病人获得4-5/10级勃起。再过5分钟后，滴注0.5cc第四剂量，获得的勃起不超过4/10级。只有胀满，没有坚挺。然后病人站立，勃起增加至7/10级。病人躺下，勃起降低至3/10级。4分钟后，病人再次站立，勃起又一次增加至7/10级。此时病人选择不再滴注更多的药物。实验后1小时，病人反映勃起仍为3/10级，在其第一次射精时，有一种灼烧感。实验后3小时，阴茎增大迹象全部消失。
实施例6病史本实验的病人为一73岁的男性。病人有插入后大约3分钟失去勃起的性交功能障碍，但无射精困难。病人的上午勃起为10/10级，无血管功能不全史。相关的医疗史为病人正在服用调节血压的Hytrin 2QD和用于胆固醇的Provocol。考虑病史和对病人进行体检，均在正常范围之内。
瓶中含脂质体的冻干PGE-1与8cc包含1％洗涤剂PEG(9)辛基苯醚的缓冲溶液混合形成每毫升含1mg PGE-1的溶液。以1cc为增量滴注所得溶液，共滴3次。
开始的2次滴注后，病人没有反应。在第3次滴注时，病人获得7/10级的勃起，足以插入，右侧海绵体充血。由于左侧海绵体充血不足，使阴茎弯向左侧。滴注后，病人主诉轻微的刺痛，通过前面描述的使用的一K-Y胶冻环使漏出保持最少。
实施例7病史病人为52岁的白人男子。对病人进行全医学检查，末发现异常病理。病人有6年糖尿病史，一天2次服用氯磺丙脲(Diabenase)250mg。病人不吸烟，不喝酒。没有其它有作用的健康因素。大约在这次评价前2年，病人注意到缓慢发生阳萎。病人现维系20年稳定婚姻，和他妻子大约每周想性交一次。25％的成功率。
试验步骤往装有冻干脂质体PGE-1具有如图1所示橡皮奶头的小瓶中加入1CC含有0.5％洗涤剂PEG(9)辛基苯基醚的缓冲液形成每毫升溶液含1mgPGE-1的溶液。病人仰卧在检查床上，把K-Y胶冻放在置在小瓶橡皮奶头尖上。给病人滴注前，混合10分钟。把橡皮奶头尖插入病人的尿道中，缓慢滴注容器中的全部药物。然后，闭塞尿道口五分钟防止药物漏出。该病人获得了100％的阴茎充血，50％的坚挺。病人注意到阴茎比不给药能获得更大勃起。2小时后与病人联系，病人陈述，在阴茎勃起1.5小时后，他选择手淫。勃起有足够的强度，射精后充血立即消失。
实施例8病史病人为一48岁的白人男子。对病人进行全面医学检查，来发现异常病理。病人有6年糖尿病史，为此他下午服用N.P.H 40μ，上午服用Seldane20mg，Glucatrol 5mg。病人不吸烟，不喝酒，不存在其它有作用的健康因素。大约在本评价2年前，病人注意到缓慢发生阳萎。病人陈述有一个10年期的稳定婚姻，其中大约每周性交一次，成功率为50％。
试验步骤往包含橡皮奶头尖和500mg冻干脂质体PGE-1的小瓶中加入1cc含0.1％洗涤剂PEG(9)辛烷基苯基醚的缓冲液制成含1mg/ccPGE-1的溶液。病人仰卧在检查床上，把橡皮奶头尖插入尿道中，缓慢滴注容器中的全部药物。然后闭塞尿道口5分钟防止药物漏出。在压力减小后，大约90％的混合物被排出。
该病人获得了50％的阴茎充血，大约20％的坚挺。该病人注意到这次勃起比任何时候不给药时的勃起要大。
实施例9病史病人为一67岁的白人男子。对病人进行了全面的医学检查，未发现异常病理。病人患有“干草热”，一直服用Seldane D。病人还有高胆固醇，用Lopid 1Q D治疗。病人不吸烟、不喝酒。不存在其它有作用的健康因素。病人曾因肾结石在32岁时住院一次。血压150/78、SMAC、CBC、UA、WNL。大约在此次评价前4年，病人注意到缓慢发生阳萎。病人仍维持26年的稳定婚姻，大约每周性交一次，成功率50％。
试验步骤往具有一橡皮奶头尖和含有500mg冻干脂质体PGE-1的小瓶中加入1cc含0.025％洗涤剂PEG(9)辛基苯基醚的缓冲液形成含有0.5mg/ccPGE-1的溶液。病人仰卧在检查床上，把一K-Y胶冻珠放置在小瓶橡皮奶头尖上。在给病人滴注前，混合混合物10分钟。把橡皮奶头尖插入病人的尿道，缓慢滴注容器中的全部药物。然后闭塞尿道口5分钟防止漏出。
该病人获得了50％的阴茎充血，没有坚挺，病人反映他的勃起伴随着手淫，上午勃起偶而达到10/10级。
实施例10病史病人为一55岁的白人男子。对病人进行了全面医学检查，发现有数个病理，病人曾于1982年进行过主动脉心脏瓣膜置换，于1949年进行过阑尾切除和扁桃体切除。体检发现有主动脉咔嗒音。没有足浮肿，血压在120/80的正常范围之内，但是，病人一直服用地高辛，0.25mg；Zestril 10mg；和Mevacor 20mg进行治疗。病人反映当不服用药物时，血压为160/110。病人还有大的腹股沟疝，为此，下周他将进行手术。病人不吸烟。病人患有高胆固醇，服用Mevacor控制。病人喝酒中等水平，即每天喝一瓶啤酒。因哮喘、肺炎，病人曾住院几个时期，主动脉心脏瓣膜置换后一直患有非常严重的抑郁症。病人反映在想性交的时候，他也能获得8/10至9/10级的勃起，但常在插入或插入前减至0/10。性交冲动常常为每月一次。病人反映有1周2次的手淫活动，整个手淫过程中可获得8/10级勃起，射精时可达9/10级勃起。病人反映阳萎有4年，他的29年的婚姻似乎是完整的。他有3个男孩，健康状况良好，显著的遗传史特征是他父亲死于中风，他兄弟有肾脏疾病。他父亲在中风前还有高血压。
试验步骤提供有橡皮奶头尖和含有0.25重量％PEG(9)辛基苯基醚的安慰剂1cc。病人仰卧在检查床上，把一K-Y胶冻珠放置在小瓶的橡皮奶头尖上。把橡皮奶头尖插入尿道中，缓慢滴注容器中的全部药物。然后闭塞尿道口5分钟防止药物漏出。但是在插入过程中的确漏出大约内容物的一半。
病人获得零级阴茎充血，零级坚挺。然后在插入10分钟和20分钟后对病人进行检查，并要求病人3小时后回来。任何时候都没有明显的充血。病人没有负面结果，反映没有不良副反应。病人确实说滴注后他有一些轻微的脸红，但这是他患有多年的症状。
实施例11病史病人为一58岁的白人男子，他主诉有大约7～10年的间歇性发作阳萎。现在病人离婚，但他有一个52岁的性伙伴。病人每周性交二次，用Kaiser制造的真空装置获得勃起。用生殖器口交病人能获得7/10勃起，他能获得夜间勃起。病人的SMAC、CBC和UA均在正常范围之内，似乎没有异常病理困难。目前病人无医疗或任何显著的历史特征。病人曾于1982年进行过输精管切除术，于1958年进行过左半月板切除术，于1955年进行过左阴囊水肿修复和藏毛囊肿修复。无其它医疗历史主诉。病人进行过全面体检。在体检时没发现其它有作用的健康因素。
试验步骤往含有500mg冻干脂质体PGE-1的小瓶中加入1cc含1mg/cc PGE-1缓冲液，病人仰卧在检查床上，把一K-Y胶冻珠放置在眼状滴管上。滴注前，混合物混合10分钟。然后用眼状滴管吸取混合物，把眼状滴管插入尿道大约2.5cm。把眼状滴管插入尿道中，缓慢滴注全部内容物。然后闭塞尿道口5分钟防止漏出。
病人获得了大约80％至90％充血，同时获得50％至60％的坚挺。病人反映阴茎在2小时之内复原，在腹股沟有充满的感觉。病人进行手淫来缓解这种骨盆充血，注意到在随后的30分钟内勃起减退，但在随后的2小进内能保持80％的水平，病人发现假如有一伙伴存在，他足以插入。
实施例12病史病人为一68岁的男子，他主诉有大约10年的间歇性发作阳萎。对病人进行全面的医学检查，未发现异常病理。他父亲在87岁于死于中风。他母亲在93岁时死于高血压。没有任何其它疾病的家族史。他有一个56岁的姐妹，健康状况良好。目前病人一直服用Hytrin治疗前列腺肥大。病人没有其它医学困难。他不吸烟。病人每周喝4盅司含酒精酒，每天喝2杯咖啡。病人目前没有结婚，并在近15年内一直没有结婚，但是，他确实有多个女性伙伴。病人能在上午获得10/10级的勃起，下午获得10/10级的勃起。病人没有做夜间阴茎充血监测，但他的最后SMAC、CBC和尿分析都在正常范围之内，他最近的心电图在正常范围之内。
病人一直使用罂粟碱和酚胺唑啉大约4年，每周2至3次并一直注射使用罂粟碱、酚胺唑啉和前列腺素大约一年。病人有时去巴西旅游，在那里他每天使用这些药品，病人没有阴茎异常勃起。
试验步骤往含有500mg冻干脂质体PGE-1的小瓶中加入1cc包含0.25％洗涤剂PEG(9)辛基苯基醚的缓冲液形成含1mg/cc PGE-1的溶液。病人仰卧在检查床上，在位于尿道中含混合物的眼状滴管尖上放置一K-Y胶冻珠，混合后，滴注混合物进入尿道大约10分钟。然后闭塞尿道口5分钟防止进一步的漏出。病人坐起来后，大约一半的混合物从尿道中漏出来。但是，病人继续获得80％的充血，50％的坚挺。10分钟后，病人获得了100％的勃起，完全坚挺和充血。
实施例13病史病人为一53岁的白人男子。对病人进行全面的体检，未发现异常生理。检查时发现病人患有痔，描述患有非偏头痛而是紧张性头痛的频繁头痛和后背痛，他有长时间的低位后背痛。病人于1984年进行过C7盘间隙清除，有频繁的疹。儿童时疾病包括水痘、麻疹和流行性腮腺炎。病人目前每天喝1至4次酒，每天抽大约半包烟。血压为130/82。
试验步骤准备一含有1cc0.25重量％PGE(9)辛基苯基醚的安慰剂的小瓶，病人仰卧在检查床上，可观察到仅能容纳眼状滴管瓶尖的非常小直径的尿道。开始滴注药物溶液，但病人马上主诉尿道中疼痛，所以停止操作2分钟，然后继续滴注，在大约滴管中全部溶液中一半已滴入尿道时，病人再次主诉痛而停止操作大约5分钟。重新滴注，并滴注第二满滴管溶液，但从尿道中有第一滴管溶液的大量漏出。因为病人此时不舒适，所以他不想再进行进一步实验。没有发现勃起，闭塞尿道5分钟使溶液保留在尿道中。
病人在滴注时没有获得勃起，实验后20分钟阴茎基本上与实验前一样。在病人方面从来没有充满的感觉或任何主观勃起的感觉。
实施例2-13的结果列在下面的表1中。
权利要求
1.一种用于治疗患勃起功能障碍的男性病人的方法，包括提供包含有前列腺素的脂质体的组合物；和对病人的阴茎应用有效量的该组合物以产生足以引起阴茎勃起的时间。
2.一种如权利要求1所述的方法，其中的含前列腺素的脂质体包含前列腺素E-1。
3.一种如权利要求1所述的方法，其中的组合物进一步包括脂质体溶解剂。
4.一种如权利要求1所述的方法，其中的组合物为水溶液。
5.一种如权利要求4所述的方法，其中的组合物尿道内应用。
6.一种如权利要求5所述的方法，其中的组合物以大约0.5cc至大约1cc的体积应用。
7.一种如权利要求1所述的方法，其中应用于阴茎的组合物中前列腺素的量可最多至大约6mg/cc。
8.一种如权利要求1所述的方法，其中应用于阴茎的组合物中前列腺素的量为大约0.5mg至大约2.5mg。
9.一种如权利要求1所述的方法，其中的脂质体具有从大约20nm至大约1000nm的平均直径。
10.一种治疗患勃起功能障碍的男性病人的方法，包括提供预先确定量的冻干脂质体PG；冻干脂质体PG与预先确定体积的含脂质体溶解剂的激活剂水溶液混合足够时间以溶解冻干脂质体PG形成水溶液混合物；和以足够时间对病人的阴茎应用有效量的混合物以引起阴茎勃起。
11.一种如权利要求10所述的方法，其中预先确定量的冻干脂质体PG和预先确定体积的激活剂溶液被选择为能使应用于阴茎的混合物中前列腺素的量可最多至大约6mg。
12.一种如权利要求10所述的方法，其中预先确定量的冻干脂质体PG和预先确定体积的激活剂溶液被选择为能使应用于阴茎的混合物中前列腺素的量达到大约0.05mg至2.5mg。
13.一种如权利要求10所述的方法，其中的脂质体溶解剂为洗涤剂。
14.一种如权利要求12所述的方法，其中的洗涤剂选自胆酸钠、十二烷-β-D-麦芽糖苷，十二烷基二甲基胺氧化物、PEG(9)辛基苯基醚、聚山梨酯20及它们的混合物。
15.一种如权利要求13所述的方法，其中的洗涤剂为PEG(9)辛基苯基醚。
16.一种如权利要求12所述的方法，其中的洗涤剂以重量的大约0.02％至大约2％的量存在。
17.一种如权利要求12所述的方法，其中的洗涤剂以重量计的大约0.05％至大约0.25％的量存在。
18.一种如权利要求10所述的方法，其中的溶解剂在冻干脂质体溶解在激活剂水溶液中后的大约20分钟内实质地溶解全部的脂质体。
19.一种如权利要求10所述的方法，其中的溶解剂在冻干脂质体溶解在激活剂水溶液中后的大约5至10分钟内实质地溶解全部的脂质体。
20.一种如权制要求10所述的方法，其中的溶解剂在冻干脂质体溶解在激活剂水溶液中后的大约2至5分钟之内实质地溶解全部的脂质体。
21.一种如权利要求10所述的方法，其中的脂质体具有从大约20mm至1000nm的平均直径。
22.一种如权利要求10所述的方法，其中的脂质体具有从大约100nm至200nm的平均直径。
23.一种如权利要求10所述的方法，其中水溶液的预先确定体积被选择为为大约0.5cc至大约1cc，冻干脂质体PG的预先确定量被选择为能使溶液中前列腺素的浓度达到大约0.5mg/cc至大约2.5mg/cc。
24.一种如权利要求10所述的方法，其中的脂质体PG包含前列腺素E-1。
25.一种用于治疗男性勃起功能障碍的药物组合物，包括包含预先确定量的脂质体PG的第一组分；包含预先确定体积的含脂质体溶解剂的水溶液的第二组分；第一组分和第二组分的混合形成能应用于阴茎并引起阴茎勃起的水溶液组合物。
26.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的脂质体PG包括前列腺素E-1。
27.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中预先确定量的脂质体PG和预先确定体积的水溶液被选择为足以使水溶液组合物中PG的浓度达到大约0.25mg/cc至大约6mg/cc。
28.一种权利要求25所述的方法，其中预先确定量的脂质体PG和预先确定积的水溶液被选择为足以使水溶液组合物中PG的浓度达到大约0.5mg/cc至大约2.5mg/cc。
29.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的脂质体为冻干的。
30.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的脂质体具有大约20nm至大约1000nm的平均直径。
31.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的脂质体具有大约100nm至200nm的平均直径。
32.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的脂质体溶解剂为一种洗涤剂。
33.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的脂质体溶解剂为选自胆酸钠、十二烷基-β-D-麦芽糖苷，十二烷基二甲基胺氧化物、PGE(9)辛基苯基醚、聚山梨酯20及其混合物。
34.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的脂质体溶解剂为PEG(9)辛基苯基醚。
35.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的洗涤剂以重量计的大约0.02％至大约2％的量存在。
36.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的洗涤剂以重量计的大约0.05％至大约0.25％的量存在。
37.一种用于治疗男性勃起功能障碍的药物组合物，包括含预先确定量冻干脂质体PG的第一组分；包括预选决定体积的含脂质体溶解剂的第二组分；在此，第一组分和第二组分混合形成能应用于阴茎并使阴茎产生勃起的水溶液组合物。
38.一种如权利要求37所述的药物组合物，其中的冻干脂质体PG包括前列腺素E-1。
39.一种如权利要求37所述的药物组合物，其中预先确定量的冻干脂质体PG和预先确定体积的水溶液被选择为足以使水溶液组合物中PG浓渡达到大约0.25mg/cc至大约6mg/cc。
40.一种如权利要求37所述的药物组合物，其中预先确定量的冻干脂质体PG和预选决定体积水溶液被选择为足以使水溶液组合物中的PG浓度达到大约0.5mg/cc至大约2.5mg/cc。
41.一种如权利要求37所述的药物组合物，其中的脂质体再组成后具有大约20nm至大约1000nm平均直径的大小。
42.一种如权利要求37所述的药物组合物，其中的脂质体再组成后具有大约100nm至大约200平均直径的大小。
43.一种如权利要求37所述的药物组合物，其中的脂质体溶解剂为一种洗涤剂。
44.一种如权利要求37所述的药物组合物，其中的脂质体溶解剂选自胆酸钠、十二烷基-β-D-麦芽糖苷、十二烷基二甲基胺氧化物、PEG(9)辛基苯基醚、聚山梨酯20及其混合物。
45.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的脂质体溶解剂为PEG(9)辛基苯基醚。
46.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的洗涤剂以重量计的大约0.02％至大约2％的量存在。
47.一种如权利要求25所述的药物组合物，其中的洗涤剂以重量计的大约0.05％至大约0.25％的量存在。
全文摘要
一种治疗阴茎勃起功能障碍的方法,包括尿道内滴注含有脂质体的前列腺素和用于溶解脂质体的洗涤剂的水溶液。一种用于治疗阴茎勃起功能障碍的药物组合物,包括一个两组分的系统。第一组分包括预先确定量的含有脂质体的冻干前列腺素。第二组分包括预先确定体积的含有溶解脂质体的洗涤剂的水溶液。含有脂质体的冻干前列腺素溶解后形成一水溶液组合物。该组合物适用于阴茎,并引起阴茎勃起。
文档编号A61K31/5575GK1207671SQ96199670
公开日1999年2月10日 申请日期1996年11月26日 优先权日1995年12月15日
发明者J·R·希 申请人:哈佛科学公司