专利名称：增加睾酮的方法
在男性的睾丸和外周组织中，通过睾酮的芳构化可以生成少量的雌激素。它的量虽然很小，通常为小于绝经前妇女的四分之一至十分之一的含量，但是雌激素在调节男性下丘脑垂体生殖腺、骨骼发育、前列腺发育和代谢功能方面却具有重要的作用。在下丘脑中，睾酮向雌激素的转化导致对促性腺激素释放荷尔蒙和随后的促性腺激素释放的负反馈作用。雌激素因此一般降低循环的睾酮的水平并且导抗致雌激素的相应的增加。当男子老化时，脂肪和瘦肉组织的比例增加。脂肪中睾酮的芳构化导致雌激素与睾酮比例的逐渐增加和降低睾酮的总水平的负反馈的增加。
性腺机能衰退是老年男性的常发病。一些研究似乎表明，性腺机能衰退可能导致随着年龄增长，肌肉和骨骼的重量可观察到的减少。最新研究表明，雄激素治疗可以在某些性腺正常男性中产生轻度但是明显的肌肉力量的改善。睾酮缺乏与髋骨骨折有关，并且骨骼重量与老年人的睾酮含量有关。
接受睾酮的男性在生物可利用的睾酮浓度、血细胞比容、右手肌肉力量和骨钙浓度方面有明显提高。它们的胆固醇水平降低(HDL-胆固醇没有变化)和下降的BUN(血中尿素氮)/肌酸酐比例。Morley等人，JAGS41149-152(1993)。
男性使用雌激素拮抗剂它莫西芬来治疗晚期乳腺癌。它莫西芬治疗表明可提高哺乳动物和缺精液男性的血清水平。(Lewis-Jones等人，andrologia19(1)86-90(1987))。另外，雌激素拮抗剂克罗米芬用于治疗性欲减退，促性腺激素分泌不足的性腺机能减退以及相关的不育症。在老年男性中抗雌激素的潜在作用还未系统地评价。
屈洛昔芬(下式I，R1，R2＝甲基)是一种新组织特异性雌激素拮抗剂，它被开发用来治疗晚期乳腺癌和骨质疏松。虽然屈洛昔芬在一些患有晚期结肠癌和胰癌男性中进行了研究。但它在正常男性中的内分泌效应尚未研究。屈洛昔芬与它莫昔芬具有化学相关性，但是在预临床的鼠研究中，它缺乏它莫西芬的肝癌诱发性。在人类中，屈洛昔芬具有优良的药物动力序，具有少量非活性的代谢产物(和)短半衰期24小时。(相对于它莫西芬的1至2周和多重代谢产物)。
本发明涉及提高睾酮的血清含量的方法，包括给予待治的哺乳动物治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐
其中，R1和R2可以相同或不同，前提是当R1和R2相同时，每个均为甲基或乙基，和当R1和R2不同时，其中之一为甲基或乙基，另外一个为氢或苄基。优选式I化合物中R1和R2为甲基。优选的盐为柠檬酸盐。
本发明涉及提高哺乳动物血清睾酮含量的方法。如果合适，本方法包括医学治疗和预防治疗。低睾酮水平对尤其是老年人可导致衰老、性无能和性欲减退。
本发明这一方法的实施包括给予待治的个体有效量的式I化合物或其药学可接受盐
其中，R1和R2可以相同或不同，前提是当R1和R2相同时，每个均为甲基或乙基，和当R1和R2不同时，其中之一为甲基或乙基，另一个为氢式I化合物为本领域已知的，由美国专利5,047,431记载的方法基本上可以制备，该文献在此引入作为参考。
一个优选的式I化合物为其中R1和R2均为甲基。这个优选化合物已知为屈洛昔芬，它先前记载为一个抗雌激素物质，并且对治疗荷尔蒙依赖性哺乳动物的肿瘤有用(美国专利5,047,431)，也对由于雌激素或类似物缺乏引起的骨病的减轻有用。另外，与其它抗雌激素化合物例如它莫西芬相比，屈洛西芬已知具有较小的子宫促进作用。
虽然式I化合物的自由碱形式可以用于本发明方法中，但是优选制备和使用一种药学可接受盐的形式。因此，本发明方法使用的化合物形成药学可接受的酸和碱的加成盐，酸为各种无机酸，优选有机酸，并且包括药物化学中常用的生理可接受盐。这些盐也是本发明的一部分。用于形成此盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、过磷酸等。也可使用由有机酸衍生的化合物，例如，脂肪族一元或二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二元酸、芳香酸、脂族和芳族的磺酸。因此这些药学可接受盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、二醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、茶-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等等。优选的盐为柠檬酸盐。
药学可接受的酸加成盐一般是通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应制备的。反应物通常在互溶剂例如乙醚或苯中结合。在一小时至10天内该盐一般从溶液中沉淀出来，并可以过滤分离或用常规方法除去溶剂。
与其母体化合物相比，式I化合物的药学可接受盐一般有较好的溶解性能，因此易于制成液体或乳液形式的制剂。
一旦制备完成，式I化合物的游离碱或盐形式即可采取此处所述方法给药于待冶个体。以下的非限制性试验实施例说明本发明的方法。
在本发明方法中，式I化合物连续给药或一天给药1至4次。
此处的术语“有效量”指可以抑制此处病理症状表现的本发明方法的化合物量。根据本发明，化合物的给药具体剂量应根据特定的病例情况加以确定，例如，给药化合物、给药方式、病人状态及待治病理症状的严重程度。通常的日剂量包含无毒的剂量水平，为本发明一种化合物约0.25mg～约100mg/天。优选的日剂量为约10mg～约40mg/天。
本发明化合物可经由各种途径给药，包括口服、直肠、穿皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻腔内。这些化合物优选在给药前形成制剂，如何选择由临床医师决定。通常，式I化合物或其药学可接受盐与一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合以形成药物制剂。
这样的制剂中总的活性成份占制剂总量的0.1％至99.9％。“药学可接受”指载体、稀释剂、赋形剂、和/或盐必须与制剂的其它成份配伍，并对病人无害。
采用本领域的公知技术方法和公知的易获得的成分，可以制备含式I化合物的药学制剂。例如，式I化合物可以与一般赋形剂、稀释剂或载体一起配制并制成片剂、胶囊剂、悬浮剂、粉剂等等。适于此制剂的载体、赋形剂和稀释剂的例子包括下述填充剂和增容剂，例如淀粉、蔗糖、甘露醇和硅酸衍生物粘合剂(如羧甲基纤维素和其它的纤维素衍生物)、藻酸盐、凝胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂例如甘油；分解剂例如碳酸钙和碳酸氢钠，延迟溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯、吸收载体例如高岭土和皂土；润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙和镁，以及固体聚乙二醇。
该化合物可以为方便口服做成酏剂或溶液制剂，或制成适于非肠道给药的溶液剂，例如用于肌肉内、皮下或静脉内给药。
另外，该化合物很适于制成缓释制剂等。这种制剂如此组成使之可以只释放活性成分或优选可能在一段延续时间内在某一特定生理部位释放。覆盖物、包容物和保护基质可由例如聚合物或蜡制得。
式I化合物一般以方便制剂给药。以下的制剂实施例只用于说明而非意在限制本发明的范围。
在下述制剂中，“活性成份”指式I的一种化合物或其盐。
制剂1明胶胶囊硬明胶胶囊制备如下成份量(mg/胶囊)活性成份 0.25-100淀粉，NF(国家药品集)0-650淀粉可流动粉 0-50硅氧烷流体，350厘沲 0-15使用这些成份制备的一种片剂制剂如下制剂2片剂成份 量(mg/片)活性成份 0.25-100纤维素，微晶 200-650二氧化硅，泡沫化 10-650硬脂酸 5-15将这些组分混合并压成片剂。
另外，每片含0.25-100mg活性成份的片剂制备如下制剂3片剂成份 量(mg/片剂)活性成份 0.25-100淀粉 45纤维素，微晶 35聚乙烯吡咯烷酮 4(10％水溶液)羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石粉 1活性成份、淀粉和纤维素滤过编号45目美国筛(No.45 mesh U.S.sieve)并彻底混合。聚乙烯吡咯烷酮与所得粉末混合，然后滤过编号14目美国筛。如此所得的颗粒在50-60℃干燥并滤过编号18目美国筛。羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉滤过编号60目美国筛，然后加入颗粒中，混合后在压片机上压制成片剂。
每5毫升药剂含0.25-100mg活性成份的单位悬浮剂如下制备制剂4悬浮剂成份量(mg/5ml)活性成份0.25-100mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml调味剂 足量着色剂 足量纯化水 至5ml药剂滤过编号45目美国筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成滑性糊状物。在搅拌下加入用水稀释的苯甲酸、调味剂和着色剂。然后加入足量的水至所需体积。制备含有下述成份的气溶胶制剂5气溶胶成份量(％重量)活性成份 0.25乙醇 25.75推进剂22(氯代二氟甲烷) 70活性成份与乙醇混合，将混合物加入一部分推进剂22中，冷却至30℃，并移至一个填充装置。然后将所需量加入一个不锈钢容器并用剩余推进剂稀释。然后将阀部件装入容器。
栓剂制备如下制剂6栓剂成份 量(mg/栓)活性成份 250饱和脂肪酸甘油酯 2000活性成份滤过编号60目美国筛，并悬浮于预先使用最低的必须热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入一个通常为2克容量的栓模中并进行冷却。
静脉内用的制剂制备如下制剂7静脉内溶液成份量活性成份20mg等渗盐水1,000ml上述组分的溶液以大约一分钟一毫升速率静脉内注入病人体内。
实验方法选择年龄在62～75岁的60名正常男性作评价，选择标准如下适合者1、按大城市生命保险表(Metropolitan Life Insurance Table)(附录1)的正常男性范畴，体重为中等理想体重的90％～130％。
2、普查血清睾酮低于500ng/dl。
3、血清前列腺特异性抗原小于或等于4ng/ml。
4、临床前列腺检查正常，超声普查无可疑前列腺结。
5、过去两年内无重大病案，例如心绞痛、心肌梗塞或血管成形术，五年内无内脏癌史或任何时间无前列腺癌。
6、在正常的普查中，包括正常心肺检查中，无外周血管或小静脉疾病，或其它系统疾病的情况。
7、由裁定实验室报告，以下各项必须在正常高限或低限范围内的10％以内CBC(全部血细胞计数)，包括血红蛋白，血细胞比容和总WBC(白细胞计数)。
不适合者1、吸烟男性。
2、在过去的任一时间有血栓栓塞或肺栓塞的病史。
3、每日饮酒超过2个单位的酒精的男性，大抵相当于2杯葡萄酒、2瓶啤酒。
4、心电图普查临床有明显异常。
研究采取平行设计，对照组与式I化合物的10和40mg/天剂量的两组进行比较14周。人随机分配至对照组或化合物组。每两周测量睾酮水平，采用RIA，Coat-a-Count试剂盒，可从美国加利福尼亚州90045、洛杉矶市第96西大街5700号诊断产品公司(Diagnostic Products Co.)买到。与对照组相比，睾酮水平统计学显著提高表明式I化合物对增加血清睾酮是有效的。
权利要求
1.一种增加血清睾酮水平的方法，包括给予待治的哺乳动物有效量的式I化合物或其药学可接受盐
其中，R1和R2可以相同或不同，前提是当R1和R2相同时，每个均为甲基或乙基，和当R1和R2不同时，其中之一为甲基或乙基，另外一个为氢或苄基。
2.权利要求1的方法，其中式I化合物为其中R1和R2为甲基的化合物或其药学可接受盐。
3.权利要求2的方法，其中所述的盐为柠檬酸盐。
4.式I化合物或其药学可接受盐在制备可增加血清睾酮水平的药物中的应用，
其中，R1和R2可以相同或不同，前提是当R1和R2相同时，每个均为甲基或乙基，和当R1和R2不同时，其中之一为甲基或乙基，另外一个为氢或苄基。
5.权利要求4的应用，其中式I化合物为其中R1和R2为甲基的化合物或其药学可接受盐。
6.权利要求5的应用，其中所述的盐为柠檬酸盐。
全文摘要
本发明提供一种新的增加血清睾酮水平的方法，包括给予待治的哺乳动物有效量的式I化合物或其药学可接受盐，其中R
文档编号A61P15/00GK1165649SQ97103408
公开日1997年11月26日 申请日期1997年2月28日 优先权日1996年2月28日
发明者戴维·B·麦克莱恩, 戴维·D·汤普森 申请人:美国辉瑞有限公司