新的镇痉剂和消炎药的组合物及其制造方法

专利名称：新的镇痉剂和消炎药的组合物及其制造方法
技术领域：
本发明描述了一种新的组合物，其中包含药学上认可的组合形式的非甾体消炎药(NSAID)、其盐、其手性纯形式，它们的异构体和衍生物、类似物和加合物，以及盐酸吡托非农和苯维溴铵这两种药物。
在各种非甾体消炎药中，双氯芬酸(特别是双氯芬酸钠)被广泛用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和硬化性脊椎炎。后文的参考文献对此有所记述(美国专利5202159)。
同样，肠绞痛、输尿管绞痛和胆绞痛是极为常见的临床病症，需要及时治疗以缓解症状，帮助病人恢复工作以避免/尽可能减少其经济损失，并减轻医疗机构的负担。在进行观察以确定其后的治疗方法的同时，非手术治疗能及时缓解病人的症状。目前所用的治疗方法包括抗胆碱能药，如阿托品及其衍生物，安布溴铵，格隆溴铵，isoperopamide,pripenzolate等。也使用安乃近、吡托非农和苯维溴铵合并治疗。此外，也使用美贝维林，戊沙溴铵，克利溴铵之类的药物。
所有药物不会在所有病人中产生所预期的相同效果。用于这些疾病的所有药物都有一定的副作用。抗胆碱能药用于某些病人会产生口干、心动过速，对青光眼和前列腺肥大病人禁用，而其它镇痉剂可能产生嗜睡的副作用。安乃近可能与骨髓抑制有关。
在双氯芬酸药理性质的全面综述中(Brogden等，药物(Drugs)20；24-48(1980))，该药已被报道具有消炎活性，镇痛活性和解热活性。它被常规地用于风湿性疾病的临床病状。最近，已有报道将其用于痛性非风湿综合征，例如输尿管绞痛(Grossi等，现代医疗研究(Current Therapeutic Research)第40卷，第5期，(1986))和急性肾绞痛(Garcia Alonso F.等，欧洲临床药学杂志(Eur.J.Clin.Pharmacol)第40卷，543-546(1986))。
但是，已有报道，在治疗急性肾绞痛方面，肌内注射双氯芬酸钠比肌内注射哌替啶之类麻醉性镇痛药更有效，且副作用更少。根据市场调研，在各种可购得的镇痉剂产品中，一种主要产品是由安乃近和盐酸吡托非农和苯维溴铵这两种镇痉药组成的。
在文献中还没有报道过例如双氯芬酸和尼美舒利之类非甾体消炎药与镇痉剂组合使用的药物组合物，也没有这类产品。
本专利揭示的发现指出，包括双氯芬酸和尼美舒利在内的NSAID在与苯维溴铵和盐酸吡托非农组合时，是一种优良的镇痉剂组合物。发明人在花费相当的时间和智力，经过细致的实验后，惊奇地发现，双氯芬酸可加强盐酸吡托非农和苯维溴铵的镇痉作用达数倍。而且，这种组合的安全性已在动物模型中得以证明。此后，又通过对人体志愿者的临床实验确定了这种组合物的药效。将此组合物口服给药和非经肠给药时，它不仅具有临床有效性而且优于现有的其它治疗药剂。它在两方面具有优越性，一是它更有效，二是它副作用更少。
所以，本发明的目的之一是提供新的镇痉组合物，其中包非甾体消炎药、其盐、其手性纯形式，它们的异构体和衍生物、类似物和加合物，以及盐酸吡托非农和苯维溴铵。
本发明目的之二是提供制备含有双氯芬酸，盐酸吡托非农和苯维溴铵的新的镇痉组合物的方法。
本发明目的之三是提供新的镇痉组合物的注射给药系统。
本发明的另一目的是提供可通过儿科悬浮剂、胶囊/片剂口服的镇痉组合物。
一种镇痉组合物，其中包含药学上认可的组合形式的非甾体消炎药、其盐、其手性纯形式，它们的异构体和衍生物、类似物和加合物，以及盐酸吡托非农和苯维溴铵这两种药。这种组合物能够被用在口服和非经肠剂型中。
可将可用于本发明的各种非甾体消炎药分为两类苯乙酸衍生物类和磺酰苯胺类。在本发明中可与盐酸吡托非农和苯维溴铵联用的非甾体消炎药选自双氯芬酸、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、尼美舒利、吡罗昔康、舒林酸、佐美酸钠、吡罗昔康环糊精。
为了观察NSAID对盐酸吡托非农和苯维溴铵镇痉活性的作用，对标准方法分离的实验动物组织进行了一项实验。实验选用的组织是大鼠结肠的远端部分。实验选用的NSAID是双氯芬酸钠。
在10-80ng/ml的剂量范围内改变盐酸吡托非农的浓度，研究对乙酰胆碱诱导的收缩(在剂量为100ng/ml时)的抑制百分比。
然后，用相同的乙酰胆碱和盐酸吡托非农浓度，但在双氯芬酸钠存在下(剂量为20μg/ml)进行实验。实验所得的数据收集在表1中。这些数据清楚地表明，在对大鼠结肠进行测试时，双氯芬酸表现出与镇痉剂盐酸吡托非农的协同作用(增强作用)。
在0.5-2ng/ml的剂量范围内改变苯维溴铵的浓度，研究对乙酰胆碱诱导的收缩(在剂量为100ng/ml时)的抑制百分比。
然后，用相同的乙酰胆碱和苯维溴铵浓度，但在双氯芬酸钠存在下(剂量为20μg/ml)进行实验。实验所得的数据收集在表2中。这些数据清楚地表明，在对大鼠结肠进行测试时，双氯芬酸表规出与镇痉剂苯维溴铵的协同作用(增强作用)。
此外，为了评价本发明的新组合物的安全性，通过对大鼠给以游离双氯芬酸，盐酸吡托非农和苯维溴铵进行了亚慢性口服毒性的研究(28天)。研究选用了25只雄大鼠和25只雌大鼠。对动物进行适当的饲养。将它们分成5组，每5只雄大鼠(M)和5只雌大鼠(F)为一组。
每一组接受以下所述的治疗分组-第Ⅰ组载体(水/CMC)10ml/kg(5M及5F)第Ⅱ组游离双氯芬酸20mg/kg(5M及5F)第Ⅲ组盐酸吡托非农2mg/kg(5M及5F)第Ⅳ组苯维溴铵0.04mg/kg(5M及5F)第Ⅴ组(5M及5F)游离双氯芬酸 20mg/kg+ +盐酸吡托非农 2mg/kg+ +苯维溴铵 0.04mg/kg途径 口服给药体积 1.5-3.5ml频度 每天1次，每周6天疗程4周对动物每天称重，并每天观察其外观、活动和行为，隔周称体重。在研究过程中没有动物死亡。
第四周后，全部动物从心脏放血，以进行生物化学和血液学研究。与对照组比较，在测试组中均未发现异常。这就确定了组合物的安全性。
可以制备多种片剂或针剂形式的制剂，其中包含三种成份，即双氯芬酸之类非甾体消炎药及其盐，盐酸吡托非农和苯维溴铵。
除了上述成份，组合物还包含标准教科书中所述的常用赋形剂，例如淀粉、微晶纤维素、DCP、纯滑石粉、硬脂酸镁等。如现有技术中所述，片剂可以是可分散的或膜包衣、包糖衣或特殊包衣的(药物剂型片剂(Pharmaceutical DosageForms:Tablets)，第1-3卷，H.A.Lieberman和L.Lachman编，Dekker，纽约州)。
如前所述，组合物可以片剂和针剂形式使用。本发明的组合物也可以常用于给药的任何形式使用，例如，饮用的溶液或悬浮剂，使用前稀释的浓溶液，包在软明胶胶囊中的溶液或悬浮剂，颗粒剂，糖浆，液剂，悬浮剂，酏剂，caplet,粉剂，咀嚼剂，糯米纸裹剂(Waffers)，锭剂，用于口服和针剂剂型的冻干溶液。药物组合物还可含有赋味剂，色素和/或甜味剂。
这样的组合物可以通过口服或肌内注射途径给药，也可以以改良释放的制剂、缓释制剂、控释制剂和定时释放制剂的形式给药。还可以通过眼内、鼻内、颊含、舌下、透皮、直肠、阴道及其它相关给药途径给药。
在片剂中，三组分的浓度为非甾体消炎药及其盐6.188至61.88％(w/w)盐酸吡托非农 0.39至12.38％(w/w)苯维溴铵 0.006至1.24％(w/w)片剂中可含有特殊成份以改进、延迟或控制其中一种成份或多种成份的释放，从而形成改良释放、延迟释放或控释产品。(可控药物释放基础及应用(Controlled Drug Delivery Fundamentals and Applications)，第2版，J.R.Robinson和V.H.Lee编，Marcel Dekker，纽约)。在针剂中，各成份的浓度为非甾体消炎药及其盐1.0至10％(w/v)盐酸吡托非农 0.05至2.0％(w/v)苯维溴铵 0.001至0.2％(w/v)针剂的载体可以由水性、非水性或特别配制的两亲性基剂构成，基质中含有合适的稳定剂、抗氧化缓冲剂和其它添加剂。可将药物溶解或悬浮。
现在，参照实施例对本发明进行说明。实施例1含NSAID游离双氯芬酸的可分散镇痉片剂的制备
*过量10％以补偿干燥时的损失**在加工过程中损失掉实施例2含NSAID双氯芬酸钠的镇痉片剂的制备
*过量10％以补偿干燥时的损失膜包衣剂羟丙基甲基纤维素 8.0mg0.800kgPEG 400 0.8mg0.08kg异丙醇** 7.5L二氯甲烷 ** 15.0L纯滑石粉 1.4mg0.14kg二氧化钛 1.4mg0.14kg第1步 称取所有成份，经60目(线性英寸)的筛过筛。第2步 将双氯芬酸钠(5.0kg)与微晶纤维素(2.39kg)及淀粉(6.6kg)混合。第3步 几何混合盐酸吡托非农(0.5kg)和苯维溴铵(0.01kg)，然后将其加至第2步的物料中。第4步 制备聚维酮(0.3kg)在异丙醇(5.0L)中的溶液。第5步 用粘合剂溶液(第4步的物料)将第3步的物料造粒。第6步 将湿的物料经18号筛过筛得颗粒，在45-50℃干燥后经18号筛干过筛。第7步 硬脂酸镁(0.25kg)，纯滑石粉(0.25kg)，十二烷基硫酸钠(0.15kg)和羟基乙酸淀粉钠(0.15kg)经60目的筛过筛。第8步 将第7步与第6步的物料混合。第9步 在压片机中将第8步的物料压制成片，平均片重150.0mg。第10步 使膜包衣溶液通过胶体磨，并以此将芯片包衣。实施例3含NSAID尼美舒利的镇痉片剂的制备
*过量10％以补偿干燥时的损失**在加工过程中损失掉实施例4含NSAID双氯芬酸的镇痉针剂的制备
*视需要而加注意1.0×105安瓿瓶=300L第1步 在204至208蒸馏苄醇(1.8kg)。弃去最初和最后的馏份，其余在氮气氛下保存。第2步 将双氯芬酸钠(7.5kg)溶解在注射用水(75.0L)中，需要时可进行温热。第3步 将苄醇(1.536kg)溶解在丙二醇(120.0L)中。第4步 将第3步的物料加入第2步的物料中混合。第5步 将盐酸吡托非农(0.6kg)溶解在注射用水(3.0L)中，并加至第4步的物料中混合。第6步 将苯维溴铵(0.06kg)溶解在注射用水(1.0L)中，并加至第5步的物料中混合。第7步 将D-甘露醇(1.5kg)，亚硫酸钠(0.3kg)和乙二胺四乙酸二钠(0.201kg)溶解在注射用水(10.0L)中，并加至第6步的物料中混合。第8步 视需要，通过加盐酸将第7步的物料的pH调节至8.2至8.8。第9步 加注射用水定容至300.0L。第10步 在氮气氛下用2μm的预滤膜和0.22μm的滤膜将物料过滤灭菌。第11步 用安瓿灌封机将灭菌后的药液灌装入琥珀色的安瓿瓶中(每瓶3.0ml)，用氮气吹洗后密封。
注第10步和第11步在无菌区进行。
实施例5含NSAID尼美舒利的镇痉针剂的制备
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表1双氯芬酸钠(20μg/ml)对盐酸吡托非农镇痉活性的影响
表2双氯芬酸钠(20μg/ml)对苯维溴铵镇痉活性的影响
临床试验试验包括以下病人*16至60岁年龄组的病人*也包括未怀孕妇女*患胆绞痛、肠绞痛和输尿管绞痛的病人*也包括具有上述任何病情，但不能使用抗胆碱能镇痉剂的病人(患有青光眼，前列腺肥大的病人)试验不包括以下病人*患消化性溃疡的病人*也不包括需要立即手术治疗其基础疾病的病人样本大小50个病人研究过程为标签公开的研究对病人进行登记，这些病人是外科门诊病人，主诉有中度至严重腹部疼痛并经诊断具有上述患者标准中所列之一的。根据研究方案，可将病人收院治疗以对急性病状进行观察，可允许非经肠给药以缓解急性疼痛。如果观察几小时后，病人的疼痛缓解，但在离开病房后需要口服药物以维持疼痛的缓解，如果此病人符合上述患者标准就对其进行实验性用药治疗。
试验药物的给药试验药物通过口服给药，剂量为每次一片，每日三次，最多服用5天。被给以试验药物的病人留在急诊病房直至病人的症状得到缓解时。
试验方案允许病人在严重失能性绞痛时接受非经肠给药的镇痉剂。让这样的病人继续口服试验药物，每次一片，每日三次，最多服用5天。
协同用药治疗和饮食建议抗生素，尿路抗菌剂，胆结石的药物治疗等在试验方案的治疗过程中可继续同时给药。同样，也继续任何饮食限制/建议。在试验期间，病人不允许进行任何镇痉性治疗。
中止用药和试验治疗的终止2小时内对试验药物无反应的病人非经肠地给以镇痛药。将这类病人视为治疗患者，不代之以新的病人。
对所有登记过的病人进行病史、临床检查，过去药物治疗史调查，包括1．病程2．疼痛的剧烈程度3．镇痉剂的服用频度4．镇痉剂的用药时间5．当前疗法的缓解情况优良，较好，较差6．在当前口服治疗的同时是否需要非经肠摄入镇痉剂7．当前疗法的副作用评价参数以下参数被用于确定试验药物的有效性和安全性。
1．病人是否在口服试验药物前非经肠地摄入镇痉剂。
2．第一次剂量后疼痛的剧烈程度3．缓解速度4．给药第一剂量的试验药物后病人是否经非肠道途径给药缓解疼痛5．后续剂量后，在家中的疼痛剧烈程度6．服用试验药物的疗程7．病人对试验药物的评价8．研究者对试验药物的评价最终评价优良急性疼痛在半小时内得到缓解。不需要非经肠用药缓解疼痛。对药物耐受性良好，无副作用。
较好急性疼痛在一至两小时内得到缓解，不需要非经肠给药缓解疼痛。对药物耐受性良好，无副作用。
较差药物对缓解疼痛无效。需要非经肠给药以控制症状。结果被登记病人的总数50完成研究的病人的人数50登记过的病人的诊断分类诊断 人数男性女性肠绞痛23 11 12输尿管绞痛19 12 7胆绞痛8 0 8总计 50 23 27病人的平均年龄男性33.5岁女性40.6岁病程-年诊断 男性女性肠绞痛(n=23) 5.8(11)6.9(12)输尿管绞痛(n=19) 6.8(12)7.2(7)胆绞痛(n=8)(0) 7.3(8)镇痉剂的用药时间-年诊断 男性女性肠绞痛5.1 6.4输尿管绞痛6.0 7.0胆绞痛6.8镇痉剂的摄入频度片数/周诊断 男性 女性肠绞痛6 10输尿管绞痛7 12*胆绞痛 15*p＜0.05根据以上具体的统计数据表格，两性在年龄、疾病诊断和病程方面没有统计学上显著的差异。但是，在为缓解输尿管绞痛而每周服用的片剂平均数上，女性病人与男性病人间存在显著的统计学差异(p＜0.05)。由于没有患胆绞痛的男性病人，因而无法确定两性间的差异。
过去非经肠摄入镇痉剂的用药史几乎全部的病人都需要在口服镇痉剂的同时非经肠给以镇痉剂来缓解症状。虽然并非全部病人都能明确记得非经肠给以镇痉剂的频度，此频度从每月一次至每月二至四次不等。
两种性别的病人大多数都称对当前镇痉剂疗法反应良好。5例肠绞痛病人，3例输尿管绞痛病人和两例胆绞痛病人称有不适的副作用，例如抗胆碱能药引起的口干和心悸。
本研究中对另外非经肠给予镇痉剂的需要在本研究中，没有病人需要非经肠给予镇痉剂。
第一次剂量后的疼痛剧烈程度(根据0-100mm直观模拟量表测定)疼痛程度30分钟 1小时2小时肠绞痛 5523*12*输尿管绞痛 6422*13*胆绞痛 7025*17**p＜0.05**p＜0.01在第一次剂量后一小时末，从统计数据看，各组病人中其疼痛程度都有统计上显著的减轻。这表明双氯芬酸-吡托非农和苯维溴铵起效于此时段内。
住院治疗用药-小时诊断 时间肠绞痛2.8输尿管绞痛3.9胆绞痛4.3出院时的疼痛程度疼痛剧烈程度的诊断肠绞痛7.75**输尿管绞痛8.25**胆绞痛9.12****p＜0.001根据直观模拟量表测定，从统计上看，在出院时，疼痛有极显著的减轻。第2至5日的疼痛剧烈程度(根据0-100mm直观模拟量表测定)第2至5日的疼痛剧烈程度诊断 第2天第3天第4天第5天肠绞痛1.2**00 0输尿管绞痛2.1**00 0胆绞痛3.2**1.3 0 0**p＜0.001根据直观模拟量表测定，实际上，全部病人从第2天起都不再疼痛。全部病人的最后一次给予试验药物约在第1天的下午8时。这表明试验镇痉剂的作用延续时间大于8小时。
试验镇痉剂的摄入-第1至第5天每天的片数诊断 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天肠绞痛3 2 1 0 0输尿管绞痛3 2 1 0 0胆绞痛3 2 2 1 0各种诊断的病人都在第1天服用三片片剂，第2天服用两片片剂。但是，肠绞痛、输尿管绞痛的病人在第3天服用1片，在第4天和第5天不服药，而胆绞痛的病人继续在第2天和第3天服用2片，在第4天服用1片。在第5天，胆绞痛的病人不再需要任何药物治疗。
病人被要求在第5天携带装有未服用的片剂的容器来接受门诊，以确定病人在出院后实际服用的片剂数量。病人对试验药物的评价不如已有疗法 无与已有疗法相当24优于已有疗法 22显著优于已有疗法 4研究者对试验药物的评价优良(在30分钟内缓解疼痛) 3较好(在1至2小时内缓解疼痛)47副作用在全部病人中都未观察到副作用。
观察结果与评述在本文中的标签公开的研究中，双氯芬酸加吡托非农和苯维溴铵的组合在两种性别的肠绞痛、输尿管绞痛和胆绞痛病人中都产生了良好的效果，而且无副作用。
权利要求
1．镇痉剂组合物，包含至少一种非甾体消炎药、其盐、其手性纯形式、其异构体、衍生物，它们的类似物和加合物，还包含盐酸吡托非农和苯维溴铵这两种药物。
2．根据权利要求1所述的组合物，其中所述的非甾体消炎药选自双氯芬酸、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、尼美舒利、吡罗昔康、舒林酸、佐美酸钠、吡罗昔康环糊精。
3．根据权利要求1所述的组合物，其中所述的非甾体消炎药是双氯芬酸及其盐。
4．根据权利要求3所述的组合物，其中所述的双氯芬酸的盐是其钠盐和钾盐。
5．根据权利要求3所述的组合物，其中用于该组合物的非甾体消炎药是双氯芬酸钠。
6．根据权利要求1所述的组合物，其中的组合物是片剂形式的
7．根据权利要求6所述的组合物，其中各成份的含量比如下非甾体消炎药、其盐、衍生物、6.188至61.88％(w/w)类似物、异构体和加合物盐酸吡托非农0.39至12.38％(w/w)苯维溴铵0.006至1.24％(w/w)
8．根据权利要求6所述的组合物，其中的组合物还包含特定成份，这些成份用于改善、延长或控制一种或多种成份的释放，以产生改良的、延缓的或控制释放的产品。
9．根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是针剂形式的
10．根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物中各成份的含量比如下非甾体消炎药、其盐、衍生物、 1.0至10％(w/v)类似物、异构体和加合物盐酸吡托非农 0.05至2.0％(w/v)苯维溴铵 0.001至0.2％(w/v)
11．根据权利要求1所述的组合物，其形式为饮用的溶液，使用前需稀释的浓缩液，包在软明胶胶囊中的溶液，用于口服和针剂剂型的冻干溶液，颗粒剂和可控释系统，糖浆，悬浮剂，酏剂，caplet，粉剂，咀嚼剂，糯米纸裹剂(Waffers)和锭剂。
12．根据权利要求11所述的组合物，包含赋味剂，色素和/或甜味剂。
13．镇痉剂组合物，包含双氯芬酸钠的手性纯形式、异构体、衍生物，它们的类似物和加合物，还包含盐酸吡托非农和苯维溴铵这两种药。
14．镇痉剂组合物，包含尼美舒利的手性纯形式、异构体、衍生物，它们的类似物和加合物，还包含盐酸吡托非农和苯维溴铵这两种药物。
15．生产镇痉剂组合物的方法，包括在常规条件下，将至少一种非甾体消炎药、其手性纯形式、其异构体、衍生物、类似物和加合物，与另外两种药物，即盐酸吡托非农和苯维溴铵混合。
16．根据权利要求15所述的方法，其中的组合物可被用作指示剂。
17．根据权利要求15所述的方法，其中包括蒸馏某种镇痛剂并将其溶解在某种溶剂中，另外将非刺激性消炎药溶解在水中，将所述镇痛剂与所述非刺激性消炎药混合成溶解的混合物，在其中加入苯维溴铵以形成所需的注射用组合物。
18．根据权利要求15所述的方法，其中的非甾体消炎药选自双氯芬酸、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、尼美舒利、吡罗昔康、舒林酸、佐美酸钠、吡罗昔康环糊精。
19．根据权利要求18所述的方法，其中所述的非甾体消炎药是双氯芬酸及其盐。
20．根据权利要求18所述的方法，其中用在组合物中的非甾体消炎药是双氯芬酸钠。
21．根据权利要求16所述的方法，其中可注射组合物中各成份的含量比如下非甾体消炎药、其盐、衍生物、类似物、1.0至10％(w/v)异构体和加合物盐酸吡托非农0.05至2.0％(w/v)苯维溴铵0.001至0.2％(w/v)
22．根据权利要求15所述的方法，其中的组合物能够以片剂的形式被使用。
23．根据权利要求22所述的方法，包括就非甾体消炎药与填料和粘合剂混合，在其中加入盐酸吡托非农和苯维溴铵的混合物，另外制备聚维酮与溶剂的混合物并将其与三种药物的混合物混合，将混合物造粒，在其中加入润滑剂、助流剂和增溶剂，并以常规方法生产片剂。
24．根据权利要求22所述的方法，其中组合物片剂中各成份的含量比如下非甾体消炎药、其盐、衍生物、类似物、 6.188至61.88％(w/w)异构体和加合物盐酸吡托非农 0.39至12.38％(w/w)苯维溴铵 0.006至1.24％(w/w)
全文摘要
本发明揭示了一种药学上认可的组合形式的组合物,其中含有至少一种非甾体消炎药,其盐、其手性纯形式、其异构体和衍生物,它们的类似物和加合物,还包含盐酸吡托非农和苯维溴铵这两种药物。
文档编号A61K31/4453GK1218692SQ9710493
公开日1999年6月9日 申请日期1997年3月26日 优先权日1996年4月12日
发明者A·辛格, R·贾殷 申请人:灵药生物技术有限公司