专利名称：：苯并吡喃衍生物和将其作为有效成分的心脏病治疗药的制作方法
技术领域：
：本发明涉及苯并吡喃衍生物及其盐类作为有效成分的心脏病治疗药物。本发明人已经在WO92/13852号公报和特开平8-198890号公报中报告了本发明所用的苯并吡喃衍生物中R2为氢原子、烷基、链烯基、酰基、或是糖基的化合物本身以及该化合物具有抗过敏反应作用。另外，关于本发明的苯并吡喃衍生物的类似化合物在Donald.T.Witiak，J.Med.Chem.，Vol.31.p1437-1445，1988和美国专利第4845121号中有记载。然而，直到现在人们完全不知道这些苯并吡喃衍生物以及生理学上容许的该衍生物的盐类有治疗心脏病的作用。本发明人的目的是提供有效的治疗心脏病的药物，所以合成了多种苯并吡喃衍生物，研究的结果，找到了一种新化合物，即本发明的苯并吡喃衍生物的7位上的取代基为含有羟基的烷基的苯并吡喃衍生物以及生物学上容许的该衍生物的盐类，但它们的药理作用完全不清楚。到目前为止，上市的各种治疗局部缺血性心脏病、心律失常的药物，尤其是抗心律失常的药物，由于其治疗用量与中毒量差别不大，所以，容易产生副作用，甚至产生严重的副作用，往往不能满足治疗上的需要。本发明的目的在于提供低毒而且对局部缺血性心脏病以及心律失常等心脏病有很好治疗效果的治疗心脏病的药物以及作为该治疗药物有效的新的苯并吡喃衍生物。本发明人为了提供对于局部缺血性心脏病以及心律失常等心脏病有效的治疗药物多次合成WO92/13852号公报、特开平8-198890号公报记载的苯并吡喃衍生物和新的苯并吡喃衍生物，研究这些化合物治疗心脏病的作用及其安全性，结果找到了下面通式(I)表示的苯并吡喃衍生物，这些化合物有很好的治疗心脏病作用，同时毒性低，从而完成了本发明。即，本发明是1.以通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类作为有效成分的心脏病治疗药物。(通式中，R1是烷基或为链烯基，R2为氢原子、烷基、含有羟基的烷基、链烯基、酰基或是糖基)2.1中记载的以苯并吡喃衍生物或生理学上容许的该衍生物的盐类作为有效成分的心脏病治疗药物，其中R1是碳数为1-10的烷基或者是碳数为2-10的链烯基；R2可以是氢原子、碳数为-10的烷基，含有羟基的碳数为2-4的烷基、碳数为1-10的链烯基、碳数为1-10的酰基，或者是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的组中选择的糖基。3.1或2中记载的以苯并吡喃衍生物或者是生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药物，其中R1是碳数为1-10的烷基。4.1-3中任一项记载的以苯并吡喃衍生物或者是生理学上容许的该衍生物的盐类作为有效成分的心脏病治疗药物，其中R2是氢原子。5.1-3中任一项记载的以苯并吡喃衍生物或者是生理学上容许的该衍生物的盐类作为有效成分的心脏病治疗药物，其中R2是碳数为1-10的烷基、或是含有羟基的碳数为2-4的烷基、或是碳数为2-10的链烯基。6.1-3中任一项记载的以苯并吡喃衍生物或者是生理学上容许的该衍生物的盐类作为有效成分的心脏病治疗药物，其中R2是碳数为1-10的酰基。7.1-3中任一项记载的以苯并吡喃衍生物或者是生理学上容许的该衍生物的盐类作为有效成分的心脏病治疗药物，其中R2是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的组中选择的糖基。8.权利要求7中记载的以苯并吡喃衍生物或者是生理学上容许的该衍生物的盐类作为有效成分的心脏病治疗药物，其中R2是葡萄糖基。9.通式(II)表示的苯并吡喃衍生物或者其生理学上容许的该衍生物的盐类。(通式中，R1是碳数为1-10的烷基，或者是碳数为2-10的链烯基，R2是含有羟基的碳数为2-4的烷基。)本发明中采用的苯并吡喃衍生物如通式(I)，其中R1是烷基或链烯基。至于烷基，只要是非环式的烷基，无论是直链状的还是带有分支的烷基都可以，碳数为1-10比较优选，更优选的是碳数为2-8的烷基。例如，这些烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、正庚基、1-乙基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、正辛基、1-乙基己基、正癸基、正十二烷基。作为链烯基的例子，无论是直链状还是带支链的链烯基都可以，优选的是碳数为2-10的，更优选的是碳数为4-8的链烯基。例如乙烯基、丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、3-甲基-2-丁烯基、牻牛儿基等。另外，通式(I)中的R2可以是氢原子、烷基、含有羟基的烷基、链烯基、酰基或糖基。其中的烷基无论是直链状还是带分支的烷基都可以，优选的是碳数为1-10的烷基，更优选的是碳数为1-4的烷基。举些更具体的例子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基、正辛基、正癸基、正十二烷基等。所谓的含有羟基的烷基是至少含有一个以上的羟基的烷基。优选的是羟基数为1或2碳数为2-4的烷基。举些更具体的例子，如，2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、2，3-二羟基丙基、3，4-二羟基丁基等。还有，本发明中作为含有羟基的烷基也包含具有保护羟基的取代基的化合物。作为羟基的保护基，例如，乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等酰基、作为相邻羟基的保护基如异亚丙基等。链烯基无论是直链状的还是带分支的链烯基都可以，优选的是碳数为2-10的链烯基，更优选的是碳数为2-4的链烯基。举些具体的例子如乙烯基、丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、3-甲基-2-丁烯基、牻牛儿基等。酰基，优选的是碳数为1-10的烷酰基。举些具体的例子，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等烷酰基、苯甲酰基、或既使有取代基的苯甲酰基也可以，例如对甲氧基苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等芳酰基、甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧基羰基等酰基。糖基的例子，如葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基等，以及不参与这些糖基的结合的全部羟基或其中一部分羟基即使被保护基保护也可以，而未保护的糖基更优选。它们的D、L立体异构体也包括在本发明中。这些7-糖氧苯并吡喃衍生物是六碳糖衍生物通过糖苷键结合在苯并吡喃衍生物的7位后形成的化合物。这个糖苷键在结合型式上有α型和β型两种，本发明化合物包含这两种结合方式。关于通过保护基保护的糖基，通常用作糖类保护基的保护基可给出几类，如酰基、芳烷基等保护基就比较合适。这里给出些酰基的例子，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等代表的烷酰基、苯甲酰基、或有取代基的苯甲酰基，如对甲氧基苯甲酰基，对甲基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基等芳酰基、甲氧羰基、乙氧羰基等烷基羰基等，优选的是烷酰基。作为芳烷基的例子，有苄基或带有取代基的苄基，例如对甲氧基苄基、对甲基苄基、对氯苄基、对硝基苄基等苄基。优选的保护基是苄基、乙酰基，其中作为最优选的保护基是乙酰基。优选的糖基因R1取代基的种类不同而不同，优选的是葡萄糖，以下依次为半乳糖和甘露糖。从心脏病治疗作用这点来考虑，作为优选的化合物，是通式(I)中的R1是烷基、R2是氢原子的化合物；或是R1为烷基、R2是葡萄糖基的化合物；R1是链烯基、R2是氢原子的化合物；R1是烷基、R2是2-羟乙基的化合物；R1是烷基、R2是甘油氧基的化合物；或者R1及R2都是烷基的化合物。以下大概说明本发明的苯并吡喃衍生物的制造方法。本发明中用通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的制造方法是本发明人采用WO92/13852公报记载的方法，按以下5个反应途径进行的。首先，用苄基保护2，4-二羟基苯乙酮(a)生成(b)。然后(b)化合物与碳酸二甲酯缩合形成酮酯(c)，(c)再与过氧化苯甲酰反应，生成(d)化合物，接着经过氢解作用将作为羟基保护基的苄基脱掉，再经酸处理就形成了苯酰氧化合物(e)。将苯酰氧化合物(e)的7位用苄基保护生成(f)化合物，4位再引入甲氧甲基生成(g)化合物，再使(g)进行脱苯甲酰化反应后，3位引入烷基(R1)形成(i)化合物，再进行7位的脱保护就形成了(j)化合物。若要R2为烷基、链烯基，酰基或糖基时，则对化合物(j)的7位羟基进行烷基化、链烯基化、酰基化或者是通过保护羟基的六碳糖衍生物进行糖基化，就得到化合物(k)，再将4位羟基脱保护，就能够合成目的化合物(l)。若要R2为含有羟基的烷基时，与化合物(j)的7位羟基，或是与羟基被保护的烷基进行烷基化反应，再进行保护基的脱保护反应就可以了。下面以用2-羟乙基取代7位羟基的化合物为例详细地说明。首先，在碱性物质存在下，使化合物(j)与溴化2-乙酸基乙基进行烷基化反应。这里所用的碱性物质是指碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类，以及甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等金属醇类，还有氢化钠、氢化钾等金属氢化物等碱性物质。上述烷基化反应是在有机溶剂中进行的，所用有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二乙基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-乙酰苯肼等酰胺类溶剂。反应温度是0-100℃，而优选的温度是20-50℃。反应时间通常为1-5小时。然后，根据需要，可进行作为保护基的乙酰基的脱保护，但本反应只要在通常碱性条件下进行脱乙酰化反应就行。这样一来就可合成目的化合物2-羟乙基化合物了。另外，为了合成以含有相邻羟基的烷基取代的化合物，首先用优选的保护基-异亚丙基保护烷基中的羟基，然后通过与羟基被保护的烷基进行烷基化反应就可合成目的化合物。这里的烷基化反应采用与上述同样的方法进行。烷基化反应后的脱保护反应按通常异亚丙基脱保护方法进行。例如，在醋酸溶液中，或者在盐酸-二噁烷中于室温，或加热下进行反应，就可合成以含有目的羟基的烷基取代的化合物。R2是羟基时，化合物(i)的4位和7位进行脱保护，就可合成目的化合物(l)。为使R1为链烯基时，只要在上述方法中通过常规方法引入链烯基以替代在3位引入烷基就可以了。接下来，作为本发明包含的苯并吡喃衍生物的具体例子，给出了以下一些化合物。3，7-二甲氧基-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物1)，3-甲氧基-4-羟基-7-丙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物2)，3-甲氧基-4-羟基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物3)，3-乙氧基-4-羟基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物4)，3，7-二乙氧基-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物5)，3-乙氧基-4-羟基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物6)，3-丁氧基-4-羟基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物7)，3-丁氧基-4-羟基-7-乙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物8)，3-丁氧基-4-羟基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物9)，3-己氧基-4-羟基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物10)，3-己氧基-4-羟基-7-丙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物11)，3-辛氧基-4-羟基-7-乙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物12)，3-癸氧基-4-羟基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物13)，3-(1-丁烯氧基)-4-羟基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物14)，3-(1-辛烯氧基)-4-羟基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物15)，3-(1-癸烯氧基)-4-羟基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物16)，3-(1-己烯氧基)-4-羟基-7-乙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物17)，3-异戊二烯氧基-4-羟基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物18)，3-异戊二烯氧基-4-羟基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃(化合物19)，3-牻牛儿氧基-4-羟基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物20)，3-牻牛儿氧基-4-羟基-7-乙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物21)，3-乙氧基-4-羟基-7-(1-辛烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物22)，3-丙氧基-4-羟基-7-乙烯氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(化合物23)，3-辛氧基-4-羟基-7-乙烯氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物24)，3-乙氧基-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物25)，3-己氧基-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物26)，3-辛氧基-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物27)，3-癸氧基-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物28)，3-己氧基-4-羟基-7-半乳糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物29)，3-辛氧基-4-羟基-7-半乳糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物30)，3-辛氧基-4-羟基-7-甘露糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物31)，3-甲氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物32)，3-乙氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物33)，3-丙氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物34)，3-异丙氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物35)，3-丁氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物36)，3-仲丁氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物37)，3-戊氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物38)，3-(1-乙基丙氧基)-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物39)，3-己氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物40)，3-(1-乙基丁氧基)-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物41)，3-(4-甲基戊氧基)-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物42)，3-庚氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物43)，3-辛氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物44)，3-(1-乙基己氧基)-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物45)，3-癸氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物46)，3-异戊二烯氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物47)，3-牻牛儿氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物48)，3-(1-丁烯氧基)-4-羟基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物49)，3-(1-辛烯氧基)-4-羟基-7-异丙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物50)，3-(1-癸烯氧基)-4-羟基-7-己氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物51)，3-(1-己烯氧基)-4-羟基-7-乙烯氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物52)，3-(1-辛烯氧基)-4-羟基-7-(1-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物53)，3-(1-己烯氧基)-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物54)，3-(1-辛烯氧基)-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物55)，3-(1-癸烯氧基)-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物56)，3-乙烯氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物57)，3-(1-己烯氧基)-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物58)，3-(1-癸烯氧基)-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物59)，3-牻牛儿氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物60)，3-乙烯氧基-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物61)，3-(1-己烯氧基)-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物62)，3-(1-癸烯氧基)-4-羟基-7-半乳糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物63)，3-牻牛儿氧基-4-羟基-7-葡萄糖氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物64)，3-乙烯氧基-4-羟基-7-戊酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物65)，3-(1-丙烯氧基)-4-羟基-7-苯甲酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物66)，3-乙氧基-4-羟基-7-丙酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物67)，3-丙氧基-4-羟基-7-丙酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物68)，3-己氧基-4-羟基-7-乙酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物69)，3-辛氧基-4-羟基-7-乙酰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物70)，3-乙氧基-4-羟基-7-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物71)，3-丁氧基-4-羟基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物72)，3-己氧基-4-羟基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物73)，3-辛氧基-4-羟基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物74)，3-乙氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物75)，3-丁氧基-4-羟基-7-(2-羟乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物76)，3-己氧基-4-羟基-7-(2-羟乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物77)，3-辛氧基-4-羟基-7-(2-羟乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物78)，3-乙氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物79)，3-丁氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物80)，3-己氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物81)，3-辛氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物82)，3-乙氧基-4-羟基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物83)，3-丁氧基-4-羟基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物84)，3-己氧基-4-羟基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物85)，3-辛氧基-4-羟基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物86)，3-乙氧基-4-羟基-7-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物87)，3-丁氧基-4-羟基-7-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物88)，3-己氧基-4-羟基-7-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物89)，3-辛氧基-4-羟基-7-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物90)，3-乙氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物91)，3-丁氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物92)，3-己氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物93)，3-辛氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物94)，3-乙氧基-4-羟基-7-(4-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物95)，3-丁氧基-4-羟基-7-(4-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物96)，3-己氧基-4-羟基-7-(4-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物97)，3-辛氧基-4-羟基-7-(4-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物98)，3-乙氧基-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物99)，3-丁氧基-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物100)，3-己氧基-4-羟基-7-(4-羟丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物101)，3-辛氧基-4-羟基-7-(4-羟丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物102)，3-乙氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物103)，3-丁氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物104)，3-己氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物105)，3-辛氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物106)，3-乙氧基-4-羟基-7-(3，4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物107)，3-丁氧基-4-羟基-7-(3，4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物108)，3-己氧基-4-羟基-7-(3，4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物109)，3-辛氧基-4-羟基-7-(3，4-二羟丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物110)，除上面这些苯并吡喃衍生物外还包括生理上容许的这些化合物的盐。本发明所指的生理上容许的盐是上述化合物的碱加成盐，如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐等无毒性的盐，可通过众所周知的方法制造。以本发明的苯并吡喃衍生物以及生理上容许的盐(以下称为本发明化合物)为有效成分的心脏病治疗药就象后面实施例所表示的那样可用于局部缺血心脏病以及心律失常等心脏病的予防和治疗。本发明所说的心脏病是指左心室期外收缩，陈发性左心室心搏过速，陈发性心房纤颤慢性心房纤颤，心房纤颤，心室期外收缩，心室心博过速、心室纤颤以及房室梗塞等心律不齐，伴随局部缺血性心脏病(心肌梗塞，心绞痛等)的心律失常，急性心肌梗寒，慢性心肌梗塞，心功能不全，心绞痛等。以本发明化合物为有效成分的心脏病治疗药可经口或不经过口给药(例如静脉给药、皮下给药、透皮给药或直肠内给药等)，给药时可作成适合各种给药方法的制剂。按这些制剂的用途可将它们作成如下一些型式的制剂片剂、胶囊、颗粒、细粒、粉剂、糖衣片剂、口含片、栓剂、软膏、注射剂、乳剂、悬浮剂、糖浆等。进行制剂时要使用一些添加剂，例如通常使用无毒的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、保存剂、抗氧化剂、等渗剂、缓冲剂、包衣剂、矫味剂、增溶剂、基剂、分散剂、稳定剂、着色剂等添加剂。下面举出可以使用的无毒添加剂的具体例子。首先是赋形剂淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉)、纤维素及其衍生物(甲基纤维素羟丙基甲基纤维素等)、糖类(乳糖、白糖、葡萄糖等)、硅酸及硅酸盐(天然硅酸铝、硅酸镁)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等)、氢氧化铝、氢氧化镁、合成铝碳酸镁、聚环氧乙烷衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸山梨聚糖酯等。作为粘合剂，例举如下淀粉及其衍生物(α-淀粉、糊精等)，纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等)、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、糖类(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇等。作为崩解剂可举出以下一些化合物淀粉及其衍生物(羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等)、纤维素及其衍生物(羧甲基纤维素钠，结晶纤维素，羟丙基甲基纤维素等)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸氢钙等)、西黄蓍胶、明胶、琼脂等。作为润滑剂，例举如下有硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅酸及其盐类(轻质无水硅酸、天然硅酸铝等)、氧化钛、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝凝胶、聚乙烯二醇等化合物。作为保存剂，有对羟基苯甲酸酯类、亚硫酸盐类(亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等)、磷酸盐类(磷酸钠、多磷酸钙、多磷酸钠、偏磷酸钠等)、醇类(氯丁醇、苯甲醇等)、烷基二甲基苄基氯化铵、氯化苄乙胺、苯酚、甲酚、氯甲酚、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、山梨酸甘油酯、糖类等化合物。作为抗氧化剂有亚硫酸盐类(亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等)、雕白粉、异抗坏血酸、L-抗坏血酸半胱氨酸、硫代甘油、丁羟基苯甲醚、二丁羟基甲苯、三羟基苯甲酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、d1-α-维生素E等化合物。等渗剂有氯化钠、硝酸钠、硝酸钾、糊精、甘油、葡萄糖等化合物，而缓冲剂有碳酸钠，盐酸，硼酸，磷酸盐(磷酸氢钠等)等化合物。作为包衣剂有纤维素衍生物(羟丙基纤维素、乙酸苯二酸酯纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)，虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶类(聚-2-乙烯基吡啶、聚-2-乙烯基-5-乙基吡啶等)、聚乙烯基乙酰基二乙胺基乙酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸的共聚物等。用作矫味剂的有糖类(葡萄糖、白糖、乳糖等)、糖精钠、糖醇等，而用作助溶剂的有乙二胺、烟酰胺、糖精钠、柠檬酸、柠酸酸盐类、苯甲酸钠、皂类、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类、甘油、聚戊二醇、苯甲醇等。作为基剂的有脂肪类(猪脂肪等)、植物油(橄榄油、橡胶油等)、动物油、含水羊毛脂酸、凡士林、石蜡、蜡、树脂、皂土、甘油、乙二醇油、高级醇类(硬脂醇、十六烷醇等)化合物。作为分散剂的化合物有阿拉伯树胶、西黄蓍胶、纤维素衍生物(甲基纤维素等)，硬脂酸聚酯，倍半油酸山梨糖醇酐、单硬脂酸铝、褐藻酸钠、聚山梨醇酯、山梨醇酐脂肪酸酯等化合物。作为稳定剂的有亚硫酸盐类(亚硫酸氢钠等)、氮、二氧化碳等物质。另外，本发明化合物在制剂中的含量，按其剂型有所不同，通常含有0.1-100重量％的浓度较为优选。本发明的心脏病治疗药的给药量范围很大，这是根据以人为首的温血动物的种类、症状的轻重、医师的诊断来确定，一般来说，作为有效成分，经口给药时每公斤体重每天为0.01-50mg，优选的是0.05-10mg。非经口给药时，每公斤体重每天为0.01-10mg，优选的是0.05-10mg。这些给药量可以每天一次给足，或分几次给定。给药量可按患者病症的轻重、医师的诊断作适当改变。下面用实施例具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。首先说明本发明中使用的新的苯并吡喃衍生物的制造例，然后说明本发明化合物的药理试验结果。实施例13-辛氧基-4-羟基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物74)将叔丁醇钾2.24g(0.02mol)溶解于4mlDMF中，再将溶解于16mlDMF的3-辛氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮3.06g溶液于15-25℃下滴入上述溶液中，搅拌30分钟。向上述反应液中添加2-溴乙基乙酸酯1.67g(0.01mol)，于同温度下搅拌3小时。再向反应液中添加3N盐酸105ml，用乙酸乙酯萃取(50ml萃取2次)后，用硫酸镁干燥，将乙酸乙酯溶液过滤后，减压浓缩得到5.39g粗品，将得到的粗品经硅胶柱色谱法(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到2.94g标题化合物74。(收率75％)。1H-NMR(CDCl3，，δ-TMS)7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(bs，1H)，6.91(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.81(d，1H，J＝2.4Hz)，4.46(t，2H，J＝5.2Hz)，4.23(t，2H，J＝5.2Hz)，4.15(t，2H，J＝6.8Hz)，2.12(s，3H)，1.74(m，2H)，1.41～1.20(m，10H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1725，1600，1230元素分析值C21H28O7计算值(％)C64.27；H7.19；O28.54实测值(％)C64.38H7.28；O28.34。实施例23-辛氧基-4-羟基-7-(2-羟乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物78)将3-辛氧基-4-羟基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮3.92g(0.01mol)加到20ml1N氢氧化钠乙醇溶液中，室温下搅拌30分钟。用0.2N盐酸105ml中和反应液，用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，得到的粗品再通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂己烷/丙酮＝2/1)精制后，重结晶(重结晶溶剂乙酸乙酯/己烷＝3/10)，就得到2.87g化合物78。(收率82％)1H-NMR(DMSO-d6，δ-TMS)11.50(bs，1H)，7.70(d，1H，J-7.2Hz)，6.95(s，2H)，4.91(bs，1H)，4.07(t，2H，J＝6.8Hz)，3.88(t，2H，J＝5.2Hz)，3.73(t，2H，J＝5.2Hz)，1.68(m，2H)，1.40～1.25(m，10H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1670，1600，1230元素分析值C19H26O6计算值(％)C65.12；H7.48；O27.40实测值(％)C65.48；H7.18；O27.34实施例33-丁氧基-4-羟基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物72)除了用3-丁氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-辛氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮外，其它与实施例1相同，可得到标题化合物72。1H-NMR(CDCl3，δ-TMS)7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(bs，1H)，6.90(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.81(d，1H，J＝2.4Hz)，4.46(t，2H，J＝5.2Hz)，4.18(t，2H，J＝5.2Hz)，4.15(t，2H，J＝6.8Hz)，2.15(s，3H)，1.74～1.20(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1725，1600，1230元素分析值C17H20O7计算值(％)C60.71；H5.99；O33.30实测值(％)C60.58；H5.98；O33.44。实施例43-丁氧基-4-羟基-7-(2-羟乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物76)除了用3-丁氧基-4-羟基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-辛氧基-4-羟基-7-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮外，其它与实施例2相同，就可得到标题化合物76。1H-NMR(DMSO-d6，δ-TMS)11.45(bs，1H)，7.72(d，1H，J＝7.2Hz)，6.90(s，2H)，4.86(bs，1H)，4.07(t，2H，J＝6.8Hz)，3.88(t，2H，J＝5.2Hz)，3.78(t，2H，J＝5.2Hz)，1.68～1.25(m，4H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1670，1600，1230元素分析值C15H18O6计算值(％)C61.21；H6.17；O32.62实测值(％)C61.38；H6.18；O32.44实施例53-辛氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物82)将叔丁醇钾2.24g(0.02mol)溶解于4ml的DMF中，再将溶解于16mlDMF中的3-辛氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮3.06g(0.01mol)在15-25℃下滴入前面的溶液中，搅拌30分钟。然后向反应液中添加2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-基甲基对甲苯磺酸酯2.86g(0.01mol)，同-温度下搅拌3小时，向反应液中添加3N盐酸105ml，乙酸乙酯萃取(50ml2次)后，用硫酸镁干燥，再将乙酸乙酯溶液过滤后，减压浓缩，得到的粗品再经硅胶柱色谱法(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，就得到2.86g标题化合物82。(收率68％)1H-NMR(CDCl3，δ-TMS)7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(bs，1H)，6.92(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，4.52(t，2H，J＝5.2Hz)，4.21～3.90(m，5H)，1.75(m，2H)，1.48(s，3H)，1.42(s，3H)，1.41～1.20(m，10H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1725，1600，1230元素分析值C23H32O7计算值(％)C65.69；H7.67；O26.64实测值(％)C65.68；H7.48；O26.84实施例63-辛氧基-4-羟基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物86)将3-辛氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮2.36g(5.46mmol)加到80％23ml乙酸溶液中，于60℃下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，加40ml水后，用乙酸乙酯萃取。再将有机层减压浓缩，所得粗品利用甲醇重结晶，就得到1.30g标题化合物86。(收率62％)1H-NMR(DMSO-d6，δ-TMS)11.51(bs，1H)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，6.95(m，2H)，5.00(s，1H)，4.70(3，1H)，4.11～3.81(m，5H)，3.45(s，2H)，1.69(m，2H)，1.40～1.18(m，10H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3420，3005，1680，1610，1260元素分析值C20H28O7计算值(％)O63.14；H7.42；O29.44实测值(％)C63.38；H7.58；O29.04实施例73-丁氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物80)除了用3-丁氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮取代3-辛氧基-4，7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮外其它与实施例5一样操作，就可得到标题化合物80。1H-NMR(CDCl3，δ-TMS)7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(bs，1H)，6.92(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.83(d，1H，J＝2.4Hz)，4.52(t，2H，J＝5.2Hz)，4.21～3.90(m，5H)，1.75(m，2H)，1.45(s，3H)，1.41(s，3H)，1.37～1.20(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3300，3005，1725，1600，1230元素分析值C19H24O9计算值(％)C62.62；H6.64；O30.73实测值(％)C62.68；H6.58；O30.74实施例83-丁氧基-4-羟基-7-甘油氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物84)除了用3-丁氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-辛氧基-4-羟基-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮外，其它与实施例6一样操作，就得到标题化合物84。1H-NMR(DMSO-d6，δ-TMS)11.49(bs，1H)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，6.95(m，2H)，5.00(s，1H)，4.70(s，1H)，4.08～3.75(m，5H)，3.45(s，2H)，1.69(m，2H)，1.23～1.18(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)IR(KBr，cm-1)3420，3005，1680，1610，1260元素分析值C16H20O7计算值(％)C59.25；H6.22；O34.53实测值(％)C59.35；H6.28；O34.37实施例9小鼠急性毒性试验本实施例是为证实本发明化合物的安全性而进行的试验。使用鼠用胃导管，将化合物1-110各个苯并吡喃衍生物按1000以及2000mg/kg的量以0.5％甲基纤维素悬浮液形式给小鼠经口强制喂药，所用小鼠系ICR系雄性、体重20-25g，1组5只。给药后，于笼内饲养7天，观察小鼠有无死亡及一般状态，由观察结束时的老鼠的生存率推测50％致死量(LD50mg/kg)。结果，化合物1-110的苯并吡喃衍生物的LD50都是1000mg/kg以上，由此可知，本发明化合物的安全性很高。实施例10通过哇巴因诱发豚鼠的心律失常模型进行的药效试验为了确认本发明化合物的治疗心脏病作用，采用广泛用于抗心律不齐药的药效评价的哇巴因诱发豚鼠心律失常模型，进行药效试验。(新药开发のための动物モデル利用集成、R&Dプランニング166页，1985年)用尿烷将豚鼠(哈特莱系，6周)麻醉后，在其后肢和前肢装上诱导电极，通过动物用心电图解析系统(ECG-01，株式会社ジャパンエナジ制)记录，解析标准II导联心电图。确认心电图的波形及心搏数处于正常范围内后，切开颈表皮，气管插管后，将聚乙烯管分别插入左侧外颈静脉和左侧总颈动脉。用注射针从右外颈静脉注入本发明化合物的15％DMSO(二甲基亚砜)溶液后，立即用恒流泵(アトム恒流泵1235、アトム株式会社制)由插入左外颈静脉的聚乙烯管连续输入哇巴因，输入量为3μg/0.1ml/分。另外将插入左总颈动脉的聚乙烯管联上压力传感器(P-23XL、GouldElectronics)，再接到压力处理信号调节器(GouldElectronics)，在热敏纸记录仪(TA-11，GouldElectronics)上记录血压和心搏率。通过比较出现心律不齐以及心搏停止时给以的哇巴因的量(μg/kg)判断药效(如果抗心律不齐效果好即使给以多量的哇巴因也不诱发心律不齐)。另外设计了溶剂给药组(只给以与被检验药剂组等量的DMSO溶液)和阳性对照组，这个组给以代表性的抗心律不齐药-磷酸达舒平(15％DMSO溶液)。试验结果如表1-3所示。表1</tables>表2化合物No.给药量(mg/kg)哇巴因总量(μg/kg)发生心律不齐心搏停止303163247313166248343163215363158222373164219403178256443182277463160249533167203543164237553169241563160226573168206583165218593166210653155193</table></tables>表3如表1-3所表示的那样，在本发明溶剂给药组中连续注入哇巴因，总给药量达132μg/kg时诱发心律不齐，继续给药达176μg/kg时，豚鼠心搏停止。而在阳性对照组，由于给以了代表性的抗心律不齐药-磷酸达舒平，使哇巴因诱发心律不齐以及心搏停止的阈值增加，分别达到176μg/kg，247μg/kg，证实磷酸达舒平抗心律不齐的作用。给以本发明化合物也看到了哇巴因诱发心律不齐和心搏停止的阈值的增加，其增加值与磷酸达舒平相当或更高些。就象本实施例所给出的那样，本发明化合物具有与市售的抗心律不齐药同等或更高的抗心律不齐作用，所以，可用作心脏病治疗药。实施例11豚鼠中诱发心律不齐作用的研究心脏病治疗药，尤其是抗心律不齐的药有很多都表现了对心脏有毒的副作用。人们已经知道，实施例10中作为阳性对照使用的磷酸达舒平既有抗心律不齐作用，又有促心律不齐作用。(医药品要览第5版、大阪府病院药剂师会543页，1992年)。本实施例按照与实施例10同样的操作方法，不给以哇巴因，只给以磷酸达舒平，或本发明化合物，给药后一小时内观察有无诱发心律不齐或心搏停止。研究结果如表4所示。表4</tables>如表4表示的那样，注入磷酸达舒平12.9mg/kg(达舒平10mg/kg)后立刻看到心律不齐的发生，不久心搏就停止了，其治疗量与毒性量的间隔非常狭窄。而与此对应，给以本发明化合物36、44、55、863mg/kg，甚至注入10mg/kg也没有观察到对心脏的毒性，表明即使给以显示药效的3mg/kg的3倍量，即10mg/kg也是安全的。实施例12通过狗缺血再贯通心肌损伤模型进行的药效试验为了确认本发明化合物对心肌梗塞以及起因于心肌梗塞的心律不齐的功效，通过使用狗的缺血再贯通心肌损伤模型进行了药效试验。利用戊巴比妥(30mg/ml/kg)麻醉体重约10kg的狗，开始人工呼吸后将手术部位净毛，将股静脉以及股动脉剥离，插管，股静脉作为给以被检药物的部位，股动脉用于测定血压。接下来打开左胸部，切开心包膜，露出左心室后，剥离左冠动脉，通过结扎用丝线在冠动脉上装上测定血流用的电磁流量计探头。另外，为了测定作为心肌收缩力的心室壁长的变化，固定一对超声波晶体探针，再安装测定左心室内压用的心导管。通过股静脉给以本发明化合物3mg/kg(15％DMSO溶液)，10分钟后结扎冠动脉20分钟，然后，再让冠动脉贯通。缺血再贯通前的心肌收缩力为100，比较各组缺血再贯通后的心肌收缩力。同时与只给以DMSO溶液的溶剂组比较，试验结果如表5所示如表5所表示的那样，溶剂投与组(外给药组)因缺血再贯通损伤导致心肌收缩力降至26％，与此相对照的本发明化合物投与组，心肌收缩力是缺血前的54-82％，很明显地降低了缺血再贯通损伤。本实验模型是伴随心肌梗塞的心肌损伤实验模型以及向成为临床上问题的心肌区域进行血流再贯通时的心肌损伤模型。(新药开发のための动物モデル利用集成、R&Dプランニンダ，167页，1985年)。本实施例清楚表明本发明化合物在治疗心肌梗塞以及伴随心肌梗塞而产生的心肌损伤的治疗上是非常有用的心脏病治疗药。实施例13利用大鼠缺血再贯通心肌损伤模型的药效试验，下面利用大鼠的缺血再贯通心肌损伤模型进行药效试验。通过腹腔注入戊巴比妥钠55mg/kg将大鼠麻醉，仰面固定好，切开颈部将人工呼吸用的管子插入气管内，开动人工呼吸器(SN-480-7，シナノ)进行人工呼吸(1.5cc/100g；50次/分)。将测定血压用的套管插入右股动脉，通过压力传感器(P23XL-1，日本光电)以及血压计测定血压。另外，将给药用的管子插入后股动脉，将测心电图的电极夹在大鼠的前腿及后腿上，通过心电图仪(JB-101J、AB-651J、日本光电)测定II导联心电图。通过心搏仪从心电图波形测定心搏数，利用保温灯将体温维持在36.5±0.5℃。于第五肋间开胸，切开心包膜，让心脏露出，用带有环的镊子将心脏移到胸腔外，将带线的缝合针刺入肺动脉园锥肌肉内，绕过左冠状动脉下行肢的下面，立刻再将心脏移入胸腔内，将结扎用的线穿过聚乙烯管中，作好结扎准备。将标本稳定30分钟后，向静脉注入本发明化合物(15％DMSO溶液)。给药5分钟后，拉紧穿过连接在冠动脉上的线的聚乙烯管，用小钳子固定，结扎冠状动脉，结扎五分钟后，再贯通5分钟。试验用一组8只大鼠，根据大鼠中心室纤颤的发生率以及再贯通5分钟后的死亡率来评价试验结果。结果如表6所示。表6化合物No.给药量(mg/kg)心室纤颤发生率(％)死亡率(％)7337.537.510325.025.026325.025.027325.025.036312.512.540325.025.044325.012.546337.525.047337.525.076325.025.078312.512.586337.525.0利多卡因337.512.5溶剂投与组-10087.5</table></tables>如表6所示，给以溶剂组(非给药组)中，因缺血再贯通损伤，心室纤颤发生率100％，死亡率也高达87.5％，而作为阳性对照给以利多卡因组(以15％DMSO溶液给药)中，其心室纤颤发生率为37.5％，死亡率为12.5％，看到了抑制效果。与此相应的在给以本发明化合物组，发现其效果与作为阳性对照给以利多卡因组相当或更好些。从本实施例更明确了本发明化合物对于心肌梗塞以及伴随心肌梗塞发生的心肌损伤的治疗是有效的心脏病治疗药。实施例145％散剂在研钵中将50mg化合物7的结晶研碎，向其中添加950mg乳糖，边用研棒研磨，边充分混合，制成5％散剂。实施例155％散剂采用与实施例14同样的方法，用50mg化合物10和950mg乳糖，制造5％散剂。实施例1610％颗粒在研钵内，将300mg的化合物26与300mg的淀粉充分研磨，再加入2000mg乳糖，370mg淀粉混合。另外制备明胶溶液，即将30mg明胶加到1ml精制水中，加热溶解，冷却后，边搅拌混合，边向其中加入1ml乙醇，制成明胶溶液，将明胶溶液加到先制备的混合物中，调合，造粒，干燥后整粒。实施例1710％颗粒用300mg的化合物27，采用与实施例16同样的方法，制成10％颗粒。实施例185mg片剂按一片100mg，其配比是5mg化合物10、62mg乳糖、30mg淀粉、2mg滑石、1mg硬脂酸镁，在研钵内，用上述配比的20倍量，制造5mg片剂。即，将100mg化合物10的结晶研碎，向其中加入乳糖、淀粉后混合，然后再向其中加入10％淀粉糊，调和，造粒，干燥后与滑石、硬脂酸镁混合，采用常规方法压片。实施例195mg片剂用化合物36，采用与实施例18同样方法，制造5mg片剂。实施例2020mg片剂按一片100mg，其配比是20mg化合物40、6％羟丙基纤维素乳糖75mg、硬脂酸滑石2mg、马铃薯淀粉3mg。用上述配比的10倍量，制造20mg片剂。即，将6g羟丙基纤维素溶于适量的乙醇中，加入94g乳糖，调和，稍干燥后，经60号筛整粒，制成6％羟丙基纤维素乳糖。硬脂酸镁与滑石以1∶4的比例混合，制成硬脂酸滑石。将化合物40、6％羟丙基纤维素乳糖、硬脂酸滑石及马铃薯淀粉充分混合，按常规方法压片。实施例2120mg片剂用200mg的化合物36，采用与实施例20同样方法制造20mg片剂。实施例2225mg片剂每片200mg的配比为25mg化合物44、122mg乳糖、50mg羧甲基淀粉、2mg滑石、1mg硬脂酸镁。用10倍量的各化合物，制造25mg的片剂。即，在研钵内将250mg化合物44的结晶研碎，然后边加乳糖边充分混合。在羧甲基淀粉中加入适量的精制水后，再加入到开始配制的混合物中调和，造粒。干燥后与滑石及硬脂酸镁混合，用常规方法压片。实施例2325mg片剂用250mg化合物76，采用与实施例22同样的方法制造25mg的片剂。实施例2410mg胶囊有300mg化合物78，采用与实施例16同样方法，制造颗粒，每一胶囊装入100mg的颗粒。实施例2510mg胶囊用300mg化合物10，采用与实施例16同样的方法，制造颗粒，每一胶囊装入100mg的颗粒。实施例260.1％的注射剂将10mg化合物36(Na盐)溶解于注射用蒸馏水中，总体积为10ml，无菌操作下灌入安瓿中。本发明可以提供心脏病治疗药以及用作该治疗药有效的新的苯并吡喃衍生物，该治疗药毒性低，而且对局部缺血心脏病以及心律不齐等心脏病有很好的治疗效果。权利要求1.以用通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐为有效成分的心脏病治疗药，(式中，R1为烷基或链烯基，R2为氢原子、烷基、含有羟基的烷基、链烯基、酰基或糖基)。2.权利要求1中记载的以苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中的R1是碳数为1-10的烷基或者是碳数为2-10的链烯基，R2为氢原子、碳数为1-10的烷基、含有羟基的碳数为2-4的烷基、碳数为2-10的链烯基、碳数为1-10的酰基、或者是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的一组糖基中选择的糖基。3.权利要求1中记载的以苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R1是碳数为1-10的烷基。4.权利要求2中记载的以苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R1是碳数为1-10的烷基。5.权利要求1中记载的以苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是氢原子。6.权利要求2中记载的以苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是氢原子。7.权利要求3中记载的以苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是氢原子。8.权利要求1中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是碳数为1-10的烷基、含有羟基的碳数为2-4的烷基、碳数为2-10的链烯基。9.权利要求2中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是碳数为1-10的烷基、含有羟基的碳数为2-4的烷基、碳数为2-10的链烯基。10.权利要求3中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是碳数为1-10的烷基、含有羟基的碳数为2-4的烷基、碳数为2-10的链烯基。11.权利要求1中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是碳数为1-10的酰基。12.权利要求2中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是碳数为1-10的酰基。13.权利要求3中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是碳数为1-10的酰基。14.权利要求1中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的一组糖基中选择的糖基。15.权利要求2中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的一组糖基中选择的糖基。16.权利要求3中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的一组糖基中选择的糖基。17.权利要求14中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是葡萄糖基。18.权利要求15中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是葡萄糖基。19.权利要求16中记载的以苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类为有效成分的心脏病治疗药，其中R2是葡萄糖基。20.以通式(II)表示的苯并吡喃衍生物，(式中，R1为碳数1-10的烷基、或碳数为2-10的链烯基，R2为含有羟基的碳数为2-4的烷基)。21.通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类用于制备心脏病治疗药，(式中，R1为烷基或链烯基，R2为氢原子、烷基、含有羟基的烷基、链烯基、酰基或糖基)。22.权利要求21中记载的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中的R1是碳数为1-10的烷基或者是碳数为2-10的链烯基，R2为氢原子、碳数为1-10的烷基、含有羟基的碳数为2-4的烷基、碳数为2-10的链烯基、碳数为1-10的酰基、或者是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的一组糖基中选择的糖基。23.权利要求21中记载的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R1是碳数为1-10的烷基。24.权利要求22中记载的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R1是碳数为1-10的烷基。25.权利要求21中记载的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是氢原子。26.权利要求22中记载的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是氢原子。27.权利要求23中记载的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是氢原子。28.权利要求21中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是碳数为1-10的烷基、含有羟基的碳数为2-4的烷基、碳数为2-10的链烯基。29.权利要求22中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是碳数为1-10的烷基、含有羟基的碳数为2-4的烷基、碳数为2-10的链烯基。30.权利要求23中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是碳数为1-10的烷基、含有羟基的碳数为2-4的烷基、碳数为2-10的链烯基。31.权利要求21中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是碳数为1-10的酰基。32.权利要求22中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是碳数为1-10的酰基。33.权利要求23中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是碳数为1-10的酰基。34.权利要求21中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的一组糖基中选择的糖基。35.权利要求22中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的一组糖基中选择的糖基。36.权利要求23中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是从葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基组成的一组糖基中选择的糖基。37.权利要求34中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是葡萄糖基。38.权利要求35中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是葡萄糖基。39.权利要求36中记载的苯并吡喃或生理学上容许的该衍生物的盐类在制备心脏病治疗药方面的用途，其中R2是葡萄糖基。全文摘要本发明目的在于提供低毒而且对局部缺血性心脏病和心律不齐等心脏病有很好治疗效果的心脏病治疗药物以及用于该治疗药的新的苯并吡喃衍生物。即提供以通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或者生理学上容许的该衍生物的盐作为有效成分的心脏病治疗药物(式中，R文档编号A61K31/76GK1164999SQ9710483公开日1997年11月19日申请日期1997年3月21日优先权日1996年3月22日发明者高垣秀次,木村信之,青木康夫,中西慈典,阿部真好,三角修申请人:大日本油墨化学工业株式会社