专利名称：茶色素在制备治疗脂肪肝的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及茶色素的药物新用途，具体涉及茶色素在制备治疗脂肪肝的药物中的应用，属于中药领域。
茶色素是从茶叶中提取的植物天然色素，是茶多酚中儿茶素经过氧化而成的一种活性色素复合物。茶色素由茶黄素、茶红素和茶褐素组成。对于茶色素的研究已有文献报道。CN1074618A公开了茶色素及其生产方法。该生产过程为，茶叶以煎煮取汁，碱化，浓缩，酸化，加入乙醇回流，乙醇回流液再碱化得到茶色紊结晶品，经真空干燥，即得到该茶色素。用该方法制得的茶色素中茶黄素、茶红素和茶褐素三者有恒定的比例，可作为药用。对于茶色紊的药用价值报道可以概括为降低血液粘滞度、降血脂、降胆固醇、预防和治疗心血管疾病。但到目前为止，尚未见有关茶色素用于治疗脂肪肝的报道。
本发明的目的是提供茶色素的一种新的制药用途，即茶色素在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。
肝脏脂肪正常时占肝重的2％-4％，当肝内脂肪代谢失去平衡，脂肪含量超过正常时，肝内脂肪浸润，出现脂肪肝。严重时脂肪占肝重的40％-50％，随着人们生活水平的提高，脂肪肝病人有增多趋势。本发明茶色素用于治疗脂肪肝，副作用小，并取得较好疗效。
本发明茶色紊的提取方法可以按照已知的提取工艺进行提取，优选是按照下述方法提取的茶色素(1)、将茶叶按1∶15-30倍比例加水后，经一次或一次以上的煎煮取汁，煎出液用在水溶液中能产生OH-离子的化合物进行碱化，调节PH8-10，然后在小于70℃下加热浓缩该碱化液至原体积量的1/4-1/10，得浓缩液；(2)浓缩液用酸调至PH3-6，酸化液加入乙醇1-10体积倍量，回流0.5-2小时，得醇回流液；(3)醇回流液用在水溶液能产生OH-离子的化合物调节PH7-10，沉淀后过滤，得茶色素结晶，茶色素结晶真空干燥，即得茶色素产品。
本发明的茶色素是一种药物活性成分，按照常规的制剂工艺，可以以茶色素为主要活性组份，加入常规的赋性剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂等。
由于本发明首次公开了茶色素治疗脂肪肝的药用作用，因此，将茶色素单独或与其他活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂用于治疗脂肪肝，均属于本发明的保护范围。
本发明的茶色素在制成任何一种剂型时，均具有治疗脂肪肝的作用。任何药剂，如果其组份中含有茶色素或仅以茶色素单一成分制备成药，在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提示具有治疗脂肪肝的作用，则落入本发明的保护范围之内。
本发明的茶色素是来源于药食两用的天然植物茶叶。因此，也可以将茶色素制成保健食品或保健药品。将茶色素制成的保健食品或保健药品，如果在其包装或说明书等标识上注明或提示有治疗脂肪肝的作用，也落入本发明的保护范围之内。
实施例1配方茶色素125克药用淀粉 875克将上述组份入搅拌机，充分搅拌混匀，用胶囊机装胶囊，每粒装填1克，制得茶色素胶囊1000粒，每粒胶囊含茶色素125毫克。
实施例2茶色素250克蒸馏水2000毫升甜菊甙1克将茶色素溶于蒸馏水中，充分混匀，加入甜菊甙，再次搅拌混匀，用罐装机装入玻璃瓶中，每瓶装10毫升，灭菌，制得茶色素口服液。
实验例1茶色素治疗500例脂肪肝病人效果评价1材料与方法1.1药品与仪器 茶色素由中外合资江西绿色制药有限公司提供。血液流变仪由江西新元公司生产。
1.2病例来源 500例脂肪肝病人均为1995年12月至1996年5月门诊就诊与住院治疗的患者，其中男性305例，女性185例，年龄在30-71岁之间，平均年龄50.5岁。
1.3分组与观察项目 病人随机分为三组。A组茶色素治疗组，500例。用药方法每次250mg，每日3次，30天为一疗程。B组肝得健治疗组，300例。用药方法每日3次，每次2粒，30天为一疗程。C组东宝肝泰治疗组，300例，用药方法每日3次，每次3片，30天为一疗程。三组病人分别于治疗前后各采血一次，检测血脂、血流变，同时做B超，记录临床症状。
1.4诊断标准 B超将脂肪肝分为轻、中、重度。轻度脂肪肝超声图切面前1/3回声细腻，血管结构尚清晰，Doppler血流图频谱清楚。
中度脂肪肝肝脏略肿大，肝切面前2/3回声细腻，血管模糊，偶可见Doppler血流频谱。
重度脂肪肝肝大，肝切面内整场回声细腻，呈“毛玻璃”样改变。血管及结构不清，检测不到Doppler血流频谱。
1.5疗效判定 显效治疗后B超重度脂肪肝转为轻度，中、轻度脂肪肝转为正常，肝区胀痛症状明显减轻或消失，肝功能恢复正常。有效疗后B超见重度脂肪肝转为中度。中度脂肪肝转为轻度，肝区胀痛症状缓解，肝功转氨酶较治疗前下降。无效疗后各项指标检查无明显改善。
2结果2.1经茶色素治疗1～2个疗程，500例脂肪肝病人显效率为47.8％，有效率为42.2％，总有效率为90％(表1)表1三组病人疗效比较组别 例数显效n(％)有效n(％)无效n(％)总有效率n(％)茶色素组(A组)500 239(47.8)211(42.2)50(10) 450(90)肝得健组(B组)300 175(58) 102(34) 18(6)287(92)东宝肝泰组(C组) 300 102(34) 135(45) 63(21) 237(79)A组与B组比较P＞0.05,A组与C组比较P＜0.05表1可见，茶色素的疗效相当于肝得健的疗效，两组比较无显著性差异(P＞0.05)，茶色素的疗效优于东宝肝泰片(P＜0.05)。
2.2三组病人治疗前后血流变变化(表2)。
表2可见，茶色素组治疗后血流变、血脂较疗前有明显改善，肝得健组、东宝肝泰组治疗后血脂较疗前明显下降，血流变指标改善不明显。
3讨论脂肪肝虽然不象乙型肝炎那么可怕，但如得不到及时的治疗，易发展成肝硬化。因此，脂肪肝的治疗越来越受到人们的重视。
脂肪肝的发病机理，主要是甘油三酯(TG)的合成和分泌不平衡所致。其原因有肝内、肝外两方面。主要因素①从细胞外束的未脂化脂肪酸增多(NEPA)，②由乙酰辅酶A在肝内合成NEPA增加，③被微粒体氧化的NEPA减少，④合成TG以外的脂质减少，⑤TG合成酶的活性增强。脂肪肝与肥胖、饮酒、患糖尿病等因素密切相关，据统计重度肥胖者脂肪肝发病率可达61％～94％。
茶色素具有降血脂、抗自由基、抗纤溶、抗凝等改善血流变、降低血液粘滞度的药理作用。临床研究证实，500例脂肪肝病人经茶色素治疗有效率达90％。疗效优于东宝。
表2三组病人治疗前后血液流变比较(X±S)
肝泰治疗组79％，与肝得健治疗组92％相似。在改善血液粘滞度方面。茶色紊优于肝得健和东宝肝泰。在降血脂方面，三组相似。
脂肪肝病人主要症状是肝区胀痛、肝功转氨酶(ALT)轻变升高，护肝治疗很难奏效。应用茶色素治疗后，肝区胀痛症状很快减轻或消失，ALT恢复正常。病例徐某，女，55岁，腹胀如鼓。服用茶色素一个疗程，腹胀明显减轻，腹围由120cm缩至87cm,ALT正常，B超重度脂肪肝转为轻度，病人要求继续服药。
总之，目前治疗脂肪肝的药物虽很多，但具有代表性的药物只有两种即德国进口的肝得健和国产的东宝肝泰片。肝得健是1990年德国注册，号码是56024，进入德国已有20年。临床评价很好，其主要成分是亚油酸占70％，每丸含有重要磷脂EPL，被认为是一种在肝病治疗中的膜治疗剂，稳定肝细胞膜，在膜代谢和肝细胞再生中起决定性作用。东宝肝泰片是以蛋氨酸、重酒石酸胆碱和多种水溶性维生素配制而成，主要通过蛋氨酸和重酒石酸胆碱的亲脂、趋脂，达到防止脂肪在肝内沉着而治疗脂肪肝。茶色素与肝得健、东宝肝泰比较，不失为治疗脂肪肝的良药，临床观察未发现任何毒副作用，值得推广使用。
实验例2茶色素治疗酒精性脂肪肝28例临床观察1材料与方法1.1病例选择 28例中男25例，女3例，平均年龄38±10岁。全部病例均有饮酒史，日饮酒量100～500g，持续3～24岁，有腹胀及右上腹疼痛病史1～3年。无肝炎病史，乙肝五项阴性。28例经肝脏彩色多普勒及CT平扫加快速增强扫描全部诊断为脂肪肝。8例作肝穿刺细胞学检查，其中6例肝细胞内出现较大脂肪空泡将肝细胞核挤向1侧，脂变细胞呈散在或灶状分布；2例为肝窦周网状纤维增多，有胶原纤维形成。治疗期间除戒酒外为正常饮食，未用护肝及降脂药物。
1.2观察方法 治疗前及连续治疗2个月后追踪随访观察。测血压、心率、心律、肝脾触诊；测血、尿、便常规、肝肾功能、血糖、肝脏彩色多普勒及CT扫描。血脂及血液流变学采用配对t检验方法检验。
1.3给药方法 茶色素由中外合资江西绿色制药有限公司提供，批号赣卫药准(1994)139-1号，每粒胶囊含茶色素125mg，每日服用3次，每次1粒，服药前及治疗期间停有其它降脂药及护肝药物。
2结果2.1茶色素对脂肪肝的疗效①患者腹胀及右上腹疼痛均有不同程度的改善；②28例患者经复查肝脏彩色多普勒及CT扫描，20例恢复正常，6例好转，总有效率88.89％；③3例肝穿刺细胞学复查，其中2例脂肪变性消失，1例较治疗前肝纤维化程度明显减轻。
2.2对血脂异常的作用(表1)
表1茶色素对血脂异常的作用
从表1可见，茶色紊可降低胆固醇(TCH)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及载脂蛋白B(Apo-B)；可提高高密度脂蛋白(HDL-C)和载脂蛋白A(Apo-A)。
2.3服药前后血流变学比较(表2)。
表2 服药前后血流变学比较(X±S)
从表2表明，茶色素对酒精性脂肪肝患者全血粘度、血浆比粘度及纤维蛋白原均有明显降低作用。
3讨论长期大量饮酒，特别是烈性酒对人体的消化、神经、循环等系统有着严重的危害，尤其对肝脏有着直接毒害作用，引起肝脏的一系列病变，通称为酒精性肝病。进入肝细胞的酒精，在乙醇脱氢酶和微粒体乙醇氧化酶的作用下转变为乙醛，再转变为乙酸，后一反应使辅酶Ⅰ(NAD)转为为还原性辅酶Ⅰ(NADH)。NADH增多可促进脂肪酸的合成，可使脂肪酸在肝细胞中堆积而发生脂肪变性，严重的脂肪变性可导致肝细胞坏死，肝内纤维组织增生，甚至肝硬化。
茶色素具有降脂、抑制脂质过氧化、改善血液流变学的作用，可使肝脏的脂肪变性消失。应用茶色素治疗酒精性脂肪肝，可防其发展为酒精性纤维化和酒精性肝硬变。说明酒精性肝纤维化在发展为酒精性肝硬化以前应用茶色素治疗有减轻和逆转的可能，长期服用无毒副作用，是治疗酒精性脂肪肝的理想药物。
权利要求
1.茶色素在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。
2.茶色素在制备治疗酒精性脂肪肝的药物中的应用。
3.茶色素在制备治疗脂肪肝的保健品中的应用。
4.茶色素在制备治疗和预防脂肪肝的食品中的应用。
全文摘要
本发明公开了茶色素的药物新用途,即茶色素在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。
文档编号A61P1/00GK1210002SQ97115269
公开日1999年3月10日 申请日期1997年8月28日 优先权日1997年8月28日
发明者孙刘根, 杨淑清, 吴献华, 温雨飞, 宋平, 郑丽华, 孙丽杰, 李艳华, 王春义, 董海峰 申请人:江西省绿色工业集团公司