治疗脂肪肝的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗脂肪肝相关的药物组合物，其包含治疗有效量的1-异丙基-1'-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治疗有效量的4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸-1-甲基环丙酯；二者的质量比为3:1～1:3。
【专利说明】 治疗脂肪肝的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种治疗脂肪肝的药物组合物。
【背景技术】
[0002]脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，苗山脂肝汤治疗常可恢复正常。
[0003]脂肪肝的发病率近几年在欧美和中国迅速上升，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。在某些职业人群中(白领人士、出租车司机、职业经理人、个体业主、政府官员、高级知识分子等)脂肪肝的平均发病率为25% ;肥胖人群与II型糖尿病患者中脂肪肝的发病率为50%;嗜酒和酗酒者脂肪肝的发病率为58%;在经常失眠、疲劳、不思茶饭、胃肠功能失调的亚健康人群中脂肪肝的发病率约为60%。近年来脂肪肝人群的年龄也不断下降，平均年龄只有40岁，30岁左右的病人也越来越多。45岁以下男性脂肪肝明显多于女性。
[0004]脂肪肝的发病机制包括:食物中脂肪经酶水解并与胆盐结合，由肠黏膜吸收，再与蛋白质、胆固醇和磷脂形成乳糜微粒，乳糜微粒进入肝脏后在肝窦库普弗细胞分解成甘油和脂酸，脂酸进入肝细胞后在线粒体内氧化、分解而释出能量；或酯化合成三酰甘油；或在内质网转化为磷脂及形成胆固醇酯。肝细胞内大部分的三酰甘油与载脂蛋白等形成极低密度脂蛋白(VLDL)并以此形式进入血液循环。VLDL在血中去脂成为脂酸提供给各种组织能量。脂类代谢障碍是产生脂肪肝的原因:
[0005](I)食物中脂肪过量、高脂血症及脂肪组织动员增加(饥饿、创伤及糖尿病)，游离脂肪酸(FFA)输送入肝增多，为肝内三酰甘油合成提供大量前体。
[0006](2)食物中缺乏必需脂肪酸，急性酒精中毒、急性苏氨酸缺乏、摄入大剂量巴比妥盐等使肝细胞内三酰甘油及游离脂酸合成增加。
[0007](3)热量摄入过高，从糖类转化为三酰甘油增多。
[0008](4)肝细胞内游离脂酸清除减少，过量饮酒、胆碱缺乏、四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝内游离脂酸的氧化。乙硫氨酸中毒及胆碱缺乏可阻断磷脂合成。
[0009](5) VLDL合成或分泌障碍等一个或多个环节，破坏脂肪组织细胞、血液及肝细胞之间脂肪代谢的动态平衡，引起肝细胞三酰甘油的合成与分泌之间失去平衡，最终导致中性脂肪为主的脂质在肝细胞内过度沉积形成脂肪肿。
[0010]到目前为止，西药尚无防治脂肪肝的有效药物，以中药长期调理性的治疗最好。用一些含有姜黄等中药成分的专业药物，如甘贝尔等，都是不错的。中药中以制何首乌和山楂最好，这两种药能降低血脂，防止胆固醇在肝内沉积。西药常选用保护肝细胞、去脂药物及抗氧化剂等，如维生素B、C、E、卵磷脂、熊去氧胆酸、水飞蓟素、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐、肝泰乐，以及某些降脂药物(例如:肝旨清)等等。上述药物虽然很多，但大多仍需要进一步验证其疗效以及安全性，因此，应在医生指导下正确选用，切不可滥用。但一般而言，如果仅仅是脂肪肝，而不是肝性脑病，以上药物中维生素B、C、E、卵磷脂、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐等维生素及内源性氨基酸类的药物安全性非常高，而且也不会像联苯双酯类的药物停药后还出现反弹。
[0011]现有技术中，对脂肪肝的治疗，多数仅仅考虑脂肪肝本身，而未考虑脂肪肝的伴生病症，比如高血压、高血脂、糖尿病等。
【发明内容】
[0012]本发明的目的在于提供治疗脂肪肝的药物组合物，所述药物组合物不仅仅针对脂肪肝本身，还能治疗肥胖症引起的高血压、高血脂和糖尿病等。
[0013]本发明的目的之一在于提供一种治疗肥胖症的药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的1-异丙基-1’ -(1-甲基-2-氧代_2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- 二氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮，和治疗有效量的4- (5-氰基-4- {[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基} -1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸-1-甲基环丙酯；二者的质量比为3:1?1:3。
[0014]表述“治疗有效量”表示本发明化合物或其药学上可接受的盐的这样的量，其(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病况或病症的一或多种症状的发作。
[0015]1-异丙基-1’-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑_5_羰基)_4，6_二氢螺[吲唑_5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮用于治疗可通过抑制乙酰辅酶A羧化酶而进行调节的疾病、病况或病症的用途。
[0016]乙酰辅酶A羧化酶(ACC)为在大多数物种中发现的酶家族，且经由催化从乙酰辅酶A产生丙二酰基-CoA而与脂肪酸合成和代谢有关。在哺乳动物中，已确定了 ACC酶的2种同种型。ACC1，其在脂质合成组织(诸如脂肪和肝脏)中以高水平表达，控制长链脂肪酸的生物合成中的第一关键步骤。如果乙酰辅酶A不被羧酸化以形成丙二酰基-CoA，那么其将使用柠檬酸循环(Krebs cycle)进行代谢。ACC2，其是肝脏ACC的次要组分，但在心脏和骨骼肌肉中是主要的同种型，催化在线粒体的胞质表面产生丙二酰基-CoA，且通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶调节在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通过增加脂肪酸利用和通过阻止从头脂肪酸合成的增加，ACC抑制剂(ACC-1)的慢性施用也可在消费高或低脂饮食的肥胖者体内耗尽肝脏和脂肪组织甘油三酯(TG)储存，从而导致体脂肪的选择性损耗。
[0017]4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基} _1Η_吡唑_1_基)哌啶-1-甲酸-1-甲基环丙酯调节G-蛋白偶联受体的活性。特别地，此类化合物调节GPR119。因此，此类化合物可用于治疗其中GPR119活性促成疾病病理或症状的疾病，诸如糖尿病。此类病状的实例包括高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人的隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年发病型糖尿病(MODY)、与营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死及凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性不良的病况(IGT)、空腹血糖异常的病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢不良、葡萄糖耐受性不良的病况、空腹血糖异常的病况、肥胖、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足部溃疡及溃疡性结肠炎、内皮功能障碍及血管顺应性不良。此类化合物可用于治疗神经病症，诸如阿尔茨海默病、精神分裂症及认知不良。此类化合物也有利于胃肠病，诸如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等。此类化合物也可用于刺激肥胖症患者(尤其是受糖尿病困扰的患者)减轻体重。
[0018]本发明对现有技术的贡献，就在于所述特定两种药物的联合使用。实验证明，所述两种药物的联合使用，可以在治疗脂肪肝的同时，治疗肥胖引起的高血压、糖尿病等症状。
【具体实施方式】
[0019]为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0020]实施例1
[0021]一种治疗肥胖症的药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的1-异丙基-Γ-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6-二氢螺[吲唑_5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮，和治疗有效量的4- (5-氰基-4- {[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸-1-甲基环丙酯；二者的质量比为1:1。
[0022]可通过评估其减少来自治疗的动物的肝脏和肌肉组织中的丙二酰基-CoA水平的能力，在体内证实本发明化合物的ACC抑制活性。
[0023]实验动物中的丙二酰基-CoA产生抑制的测量。在此方法中，在研究之前将维持于任意采食标准饲料和水的雄性Sprague-Dawley大鼠(225-275克)随机化。在实验开始之前给动物喂食或禁食18小时。在进入光周期2小时前，给动物口服施用5毫升/千克体积的(0.5%甲基纤维素；媒介物)或适当化合物(制备于媒介物中)。喂食媒介物的对照用于测定组织丙二酰基-CoA的基线水平，而禁食动物用于测定禁食对丙二酰基-CoA水平的影响。施用化合物一小时之后，以CO2使动物窒息和取出组织。特别地，通过心脏穿刺收集血液且将其放入包含EDTA的BD Microtainer管(BD B1sciences, NJ)中，混合且放在冰上。血浆用于测定药物暴露。取出肝脏和四头肌，立刻冷冻夹紧，包装在箔纸中并储存在液氮中。
[0024]在液N2下将组织粉末化以确保取样的均匀性。在FastPr印FP120(ThermoScientific,速度=5.5 ;进行 45 秒)中用 5 体积的在 Lysing Matrix A 中的 10% 三羧酸(MP B1medicals, PN6910)从组织(150-200 毫克)中提取丙二酰基-CoA。以 15000xg离心(Eppendorf Centrifuge5402) 30分钟之后，从细胞碎片中移出包含丙二酰基-CoA的上清液。将样品稳定地冷冻在_80°C，直到完成分析。
[0025]肝脏和肌肉组织中的丙二酰基CoA水平可使用下列方法评估。
[0026]该方法利用下列材料:丙二酰基-CoA四锂盐和丙二酰基-13C3_CoA三锂盐，其购自 Isotec(Miamisburg, OH, USA)、高氯酸钠(Sigma,目录号 410241 )、三氯乙酸(ACR0S,目录号 42145)、磷酸(J.T.Baker,目录号 0260-01)、甲酸铵(Fluka，目录号 17843)、甲醇(HPLC等级，J.T.Baker,目录号9093-33)和水(HPLC等级，J.T.Baker, 4218-03)用来制造所需的移动相。Strata-X 在线固相萃取柱，25 μ m, 20mm x2.0mm 1.D (目录号 00M-S033-B0-CB)获自 Phenomenex (Torrance, CA, USA)。SunFire C18 反相柱，3.5 μ m, 10mm x3.0mm 1.D.(目录号 186002543)购自 Waters 公司(Milford, MA, USA)。
[0027]所述测试结果表明，所述两种药物的联合使用，可以在治疗脂肪肝的同时，治疗肥胖引起的闻血压、糖尿病等症状。
[0028] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺配方和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺配方和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺配方和工艺流程才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【权利要求】
1.一种治疗肥胖症的药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的1-异丙基-1’-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6-二氢螺[吲唑_5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮，和治疗有效量的4- (5-氰基-4- {[4- (1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸-1-甲基环丙酯；二者的质量比为3:1?1:3。
【文档编号】A61P9/12GK104274447SQ201310291018
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】王岳荣 申请人:无锡信达医疗器械有限公司