专利名称：一种脑保护治疗药物脂肪乳剂的制备的制作方法
技术领域：
本发明属于制剂学领域，涉及一种药用注射制剂及其制备方法，具体涉及一种以 依达拉奉为活性成分的脂肪乳注射剂及其制备方法。
背景技术：
依达拉奉是一种新型的自由基清除剂，由日本三菱制药公司开发并于2001年在 全球首家上市的第一个用于治疗脑梗塞的氧自由基清除剂。依达拉奉可清除自由基，抑制 脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。目前国内外上市的依达拉奉制剂只有一种，为普通水针剂，但依达拉奉在溶液状 态下易被氧化，稳定性差，保质期短，为了能有效的解决这个问题，在制剂处方中加入L 一 半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，但长期放置仍会发生降解。另外在生产过程中为确保 无菌要求，还需要进行高温灭菌，而高温状态加剧了产品质量的不稳定，从而导致该产品在 生产和贮存过程中质量控制变得困难。针对上述问题，中国专利CN1241565C、CN100358520C, CN1440749A和中国专利 CN101536979A分别通过改变剂型进行改进。前三个专利采用了依达拉奉冻干粉针剂的形 式，通过利用碱性物质和乙醇作为助溶剂改进药物的溶解性，稳定性有一定的改善，但尚不 能达到药典规定的有效期。中国专利CN101536979A描述了一种依达拉奉脂微球的制备方法，以大豆磷脂和 泊洛沙姆188混合作为乳化剂，以注射用大豆油作为油相溶剂。这种配方与上述所有配方 相比，依达拉奉制剂的稳定性显著增强。上述四个公开的专利共同特点是均使用了乙醇作为助溶剂改善药物的溶解性，尤 其是在中国专利CN101536979A中，虽然在配方中没有写明，但在制备过程中均使用大量的 乙醇，提高配方中磷脂和泊洛沙姆的乳化能力，使得制剂的粒径可以达到所述的70%粒径 小于150nm，90%的粒径小于200nm，得以符合静脉注射用脂微球制剂的粒径要求。分析中国专利CN101536979A配方，作为助乳化剂的乙醇(专利中表述为溶剂)必 不可少，其含量占到乳化剂含量的50% _70%，而总乳化剂占到油相的30%以上，总乳化剂 加上乙醇占到油相的40% -80%以上。已知的合成乳化剂大多数均有溶血作用，当使用磷 脂类乳化剂时，乳剂与红细胞膜交换磷脂酰胆碱，从而增大了细胞膜的穿透性并引起膜的 破坏，溶血百分率随红细胞膜中的磷脂酰胆碱量的增加而增大。泊洛沙姆可以将红细胞膜 中的鞘磷脂和神经节苷脂置换出来，造成溶血百分率升高，另外，文献报道其会对人体肾脏 产生毒副作用并引发氮血症，因此在乳剂制备中不提倡使用。中国专利CN101536979A配方 中采用了高浓度的乳化剂，所以制剂的溶血百分率大大提高，而配方中的乙醇通过静脉注 射能产生一定的花生四烯酸及血栓性炎性物质(血栓静脉炎)，这种制剂对依达拉奉这种 血管药物制剂显然是不合适、不安全的。本发明提供一种依达拉奉脂肪乳制剂的配方及制备方法，本发明仅采用磷脂类乳 化剂，其用量只占到0.5% _5%，无泊洛沙姆和乙醇等助溶剂，不会产生溶血、花生四烯酸及血栓性炎性物质等；另外本发明采用的乳化剂为来源于动物胚胎蛋黄的蛋黄卵磷脂，与 中国专利CN101536979A相比，更利于人体吸收，更安全，在乳剂的制备过程中，通过近几年 临床的应用，发现大豆卵磷脂存在较多安全隐患，目前该行业普遍认同蛋黄卵磷脂比大豆 卵磷脂更安全，更倾向于使用蛋黄卵磷脂。本发明整个制备过程适合工业化大生产，是目前 依达拉奉制剂中最安全稳定的配方。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术存在的问题，在以脂肪乳的形式提高药物稳定性 的同时，避免使用可能对身体造成毒副作用的乳化剂泊洛沙姆和助溶剂乙醇，提供一种具 有良好稳定性，在临床上安全可靠且药效更好的依达拉奉脂肪乳注射制剂。本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂由药物活性成分依达拉奉和注射用油、乳 化剂、附加剂和注射用水加工制备而成。本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂，具体由以下成分加工制成依达拉奉 0.1 4%注射用油 5 30%乳化剂0.5 5%附加剂0 5%余量为注射用水。其中，所述的注射用油选用中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几 种。其中，所述乳化剂选用蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或两种的混合物，其中， 所述蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为80 99%。其中，所述附加剂是pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂或络合剂中的一种或几种。其中，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。其中，所述等渗调节剂选用甘油。其中，所述抗氧剂选用维生素E。其中，所述络合剂选用EDTA。其中，所述pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂和络合剂按注射剂组成重量百分比计， 含量分别为0. 01 1%、0. 01 2. 5%,0. 1 和0. 01 1%。优选的，本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂，具体配方组成如下依达拉奉 0. 15%注射用大豆油10%蛋黄卵磷脂 1.2%维生素E1%甘油2.25%EDTA0. 5%,余量为注射用水。本发明其他优选的配方组成在实施例中。本发明的另一个目的在于提供依达拉奉脂肪乳注射制剂的制备方法。
本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂的制备方法，包括以下步骤(1)在70°C水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入依达拉奉及 抗氧剂，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳；(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115°C高 压灭菌，得到最终产品脂肪乳注射液。本发明优选的制备方法在实施例中。本发明中依达拉奉被包裹在脂肪乳中，这使得依达拉奉在水中的溶解性大大提 高，提高了载药量和制剂的稳定性，并明显提高了制剂抗氧化的脑保护作用。同时，脂肪乳 作为载药体，使得制剂具有无毒性和免疫原性，减少药物刺激，很好地降低了药物的毒副作 用。另外，本发明避免了使用泊洛沙姆、乙醇等有潜在毒性的乳化剂和助溶剂，使其临床用 药更加安全。本发明与现有技术相比较，提高了注射剂的稳定性，提高了制剂的药效，保证了药 品的安全，而且，本发明的制备工艺更加简单，节省了时间和成本，适合大规模生产。另外， 本发明所述脂肪乳的配方组成和制备方法也都是经过科学的筛选得来的，产生了有益的效^ ο
图1、兔耳缘血管刺激试验组织病理1中，El、E2为受试药物组；Cl、C2为盐水阴性对照组
具体实施例方式通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。实施例1依达拉奉脂肪乳注射剂(0. 15% )
权利要求
1.一种依达拉奉脂肪乳注射制剂，由以下单位为重量百分比的成分加工制成 依达拉奉 0. 1 4%，注射用油 5 30%， 乳化剂 0. 5 5%， 附加剂 0 5%， 余量为注射用水其中，所述的注射用油选用中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几种； 其中，所述乳化剂选用蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或两种的混合物，其中，所述 蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为80 99% ；其中，所述附加剂是PH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂或络合剂中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，PH调节剂为盐酸或氢氧化钠， 所述的等渗调节剂为甘油，所述的抗氧剂为维生素E，所述的络合剂为EDTA，按注射剂组成 重量百分比计，含量分别为0. 01 1%、0. 01 2. 5%,0. 1 和0. 01 1%。
3.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的 成分加工制成依达拉奉0. 15%注射用大豆油 10% 蛋黄卵磷脂 1.2% 维生素E1%甘油2.25%EDTA0. 5%,余量为注射用水。
4.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的 成分加工制成依达拉奉0. 1 %注射用大豆油10%蛋黄卵磷脂1.2%维生素E1%甘油2.25%EDTA0. 5%余量为注射用水。
5.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的 成分加工制成依达拉奉0.5%注射用大豆油10%注射用中链油10%蛋黄卵磷脂2%维生素E1%甘油2.25%EDTA0. 5%余量为注射用水。
6.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的 成分加工制成依达拉奉注射用茶油20%氢化卵磷脂2%维生素E1%甘油2.5%EDTA0. 5%余量为注射用水。
7.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的 成分加工制成依达拉奉2%注射用沙棘油20%氢化卵磷脂2%维生素E1%甘油2.5%EDTA0. 5%余量为注射用水。
8.权利要求1所述的脂肪乳注射制剂的制备方法，包括以下步骤(1)在70°C水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入依达拉奉及抗氧 剂，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳；(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115°C高压灭 菌，得到最终产品脂肪乳注射液。
9.根据权利要求8所述的脂肪乳注射制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤依达拉奉1.5g注射用大豆油IOOg蛋黄卵磷脂12g维生素EIOg甘油22. 5gEDTA5g注射用水至 1000ml制备工艺(1)在70°C水浴及氮气保护下，用IOOg注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加 入1. 5g依达拉奉及IOg维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；(2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，注射用水补充至 1000ml，得到初乳，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7. 0左右；(4)800 900bar的压力下，高压均质机均质初乳5 8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封， 115°C高压灭菌，得到脂肪乳注射液。
10.根据权利要求8所述的脂肪乳注射制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤依达拉奉Ig注射用大豆油IOOg蛋黄卵磷脂12g维生素EIOg甘油22. 5gEDTA5g注射用水至 1000ml制备工艺(1)在70°C水浴及氮气保护下，用IOOg注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加 入2g依达拉奉及IOg维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；(2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，注射用水补充至 1000ml，得到初乳，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7. 0左右；(4)800 900bar的压力下，高压均质机均质初乳5 8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封， 115°C高压灭菌，得到脂肪乳注射液。
全文摘要
本发明涉及依达拉奉脂肪乳注射剂及其制备方法。将依达拉奉制备成脂肪乳注射液，利用注射用油为溶媒，以生物相容性好的高纯度蛋黄卵磷脂为乳化剂，经高压均质制备成可供静脉给药的脂肪乳注射液。与目前临床应用的剂型相比，本发明制剂，避免采用乙醇、丙二醇等有机溶剂及泊洛沙姆等助溶剂的加入，提高了用药安全性，同时动物实验表明该制剂具有更强的抗氧化的脑保护作用，相关安全性试验结果也显示新制剂未观察到溶血及血管刺激现象的发生。
文档编号A61K9/107GK102058531SQ20111000422
公开日2011年5月18日 申请日期2011年1月11日 优先权日2011年1月11日
发明者安龙, 张阳, 王惟娇, 王汝涛, 陈涛 申请人:西安力邦制药有限公司