预防或治疗皮肤细菌感染的局部用组合物的制作方法

专利名称：预防或治疗皮肤细菌感染的局部用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及预防和治疗皮肤细菌感染的局部用组合物，其中含有至少一种聚合物复合物，该复合物主要由过氧化氢、适于与过氧化氢形成复合物的聚合物组成，其中含或不含另一种杀菌化合物，以及含或不含金属盐或金属胶体。
过氧化氢的杀菌作用以多种形式用于液体和物品的消毒，以及用于人类感染疾病的局部治疗和兽药中。它可以液体制剂例如用来冲洗体腔和瘘管的含水溶液、以固体制剂例如过氧化氢与脲形成的复合物或以在水解或分解时能形成过氧化氢的盐或化合物的形式局部使用。这种制剂的杀菌作用延伸到革兰氏阳性和革兰氏阴性球菌、杆菌或螺旋体，以及一些酵母和真菌。此外，因其具有清洁和止血作用，过氧化氢还可用于病毒感染和非微生物引起的炎症。
但是，过氧化氢的使用受到限制，主要是由于它接触热或光、或在不纯物如灰尘、多种金属盐及碱性物质的存在下产生分解的倾向。虽然其杀菌作用来自这些分解反应，但是由于过氧化氢含量降低其制剂在储存和使用时受到了限制。
已知过氧化氢与聚合物优选聚乙烯吡咯烷酮形成的复合物形式是稳定的。例如，US-A 3376110、US-A 3480557、US-A 5077047、US-A5108742、W0-A 91/07184和WO-A 92/17158中描述了这种复合物。一般来说，这些复合物是易于处理的稳定粉未并可掺入许多制剂中。US-A5130124中描述了它们治疗寻常痤疮的用途。这些复合物可能有不良作用，即过氧化氢的释放依赖于与聚合物结合的强度，而且其作用依赖于其分解并因此依赖于此系统中存在的分解催化剂(如灰尘颗粒、碱性不纯物、痕量的金属)。
对于皮肤感染的复杂治疗，经常需要将过氧化氢的杀菌作用与其它治疗作用结合。因此，在对痤疮的化妆处理中经常使用溶角蛋白剂如水杨酸或硫磺(见G.A.Novak的“Die kosmetischen Prparate”，第一卷，Verlag für chemische Industrie,Augsburg,1982年8月，第202页往后)或维生素A酸。此外，还知道α-羟基羧酸具有溶角蛋白作用(见W.Smith,S FW-Journal,121 14/95，第1031页往后)。但是，所述物质可导致皮肤刺激、红斑或过敏，以及不常见的严重炎症反应。另一方面，已知α-羟基羧酸或水杨酸与聚乙烯吡咯烷酮形成复合物(见D.Horn和W.Ditter,J.Pharm.Sci.71,1982，第1021页往后)。
还已知聚乙烯吡咯烷酮可用作例如铜、银(Hirai等，Makromol.Chem.Rapid Commun.5(1984)381)、钯、金、铑或铂的金属胶体溶液的保护性聚合物。Esumi等描述了在乙烯醇和N-乙烯基吡咯烷酮存在下(J.Appl.Polym.Sci.44(1992)1003)或聚乙烯吡咯烷酮均聚物的存在下(Hirai等，J.Macromol.Sci.Chem.A13(1979)633)制备胶体银溶液。Wang等还描述了特别用作催化剂的双金属胶体(Polymer Bulletin 25(1991)139)。
还已知银盐形式存在的银离子是广谱的毒理学可接受的抗菌剂。因此，在Credé氏方法(眼淋病的预防)中，在出生后立即给新生儿的结膜囊中使用1％硝酸银溶液。
本发明的目的是提供治疗皮肤细菌或病毒感染的局部组合物，该组合物一方面保证杀菌成分的可控制的作用，同时展示其它治疗作用，而无先有技术中的缺点。
我们发现此目的可通过聚合物结合的过氧化氢实现，其中在聚合物中还结合了其它治疗活性物质，其中含或不含金属胶体或金属盐。
因此，本发明涉及预防或治疗皮肤细菌或病毒感染的组合物，其中含有至少一种基本上由下列成分组成的聚合物复合物a)过氧化氢，b)适于结合过氧化氢的至少一种聚合物，c)含或不含其它具有治疗活性的物质，d)含或不含金属胶体或金属盐，其条件是，该聚合物复合物至少含有组分c)或d)之一。
下文中C1-Cn烷基指含1至n个碳原子的直链的、支链的或环状的烷基。其实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正己基、2-己基、2-乙基己基或正癸基、环戊基或环己基。C1-Cn亚烷基指直链或支链的亚烷基单元，例如亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-亚丙基、1,1-、1,2-、1,3-、1,4-、2,2-、2,3-亚丁基。芳基为苯基或萘基，它们可无取代或被1至3个C1-C4烷基或卤原子取代。
本发明组合物中存在的聚合物复合物中的聚合组分b)优选一种或多种N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物。优选的N-乙烯基内酰胺为N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基-3-吗啉酮、N-乙烯基-4-噁唑烷酮及其混合物。特别适宜的单体是N-乙烯基杂环，如乙烯基吡啶或乙烯基咪唑，它们任选地带有一个或多个C1-C4烷基或苯基。可提及的例子为N-乙烯基咪唑和2-甲基-1-乙烯基咪唑、4-甲基-1-乙烯基咪唑、5-甲基-1-乙烯基咪唑、2-乙基-1-乙烯基咪唑、2-丙基-1-乙烯基咪唑、2-异丙基-1-乙烯基咪唑、2-苯基-1-乙烯基咪唑、2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和2-甲基-5-乙烯基吡啶。还可以使用C1-C8烷基乙烯基醚，例如甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚、正丙基乙烯基醚、异丙基乙烯基醚、正丁基乙烯基醚、异丁基乙烯基醚、叔丁基乙烯基醚、2-乙基己基乙烯基醚，C1-C10烷基或C6-C10芳基羧酸的乙烯基酯，如乙酸乙烯基酯、丙酸乙烯基酯、丁酸乙烯基酯、己酸乙烯基酯、2-乙基己酸乙烯基酯、癸酸乙烯基酯、月桂酸乙烯基酯、硬脂酸乙烯基酯或苯甲酸乙烯基酯。丙烯酸或甲基丙烯酸与C1-C12烷醇，优选C1-C4烷醇形成的酯也是适宜的，其实例为(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丁基酯。其它可能的单体为共轭C4-C8二烯，如丁二烯或异戊二烯，乙烯基芳香化合物如苯乙烯、α-甲基苯乙烯或乙烯基甲苯和阳离子修饰的乙烯基单体。后者的例子为具有下式氨基醇的单烯类不饱和C3-C5羧酸酯，
其中R是C2-C5亚烷基，R1、R2和R3彼此独立地是H、甲基、乙基、丙基，而X阴离子。此外，由下式的胺与这些羧酸形成的酰胺也是适宜的，
在式Ⅱ中的取代基和X与式Ⅰ中的含义相同。适宜的羧酸的例子为丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、马来酸(酸酐)、富马酸及依康酸。适宜的阳离子修饰的乙烯基单体还可以是N-乙烯基咪唑及1-乙烯基-2-甲基咪唑的盐或季化产物。
本发明使用的聚合物含有所述N-乙烯基内酰胺单元，其含量大于聚合物重量的20％重量，优选30至99％重量，特别是35至80％重量，而共聚单体的量最多至80％重量，优选1至70％重量，特别是20至65％重量。
这些聚合物还可含有交联单体单元，其在该聚合物中的重量含量最高20％，优选最高为5％，特别优选0.1至3％。适宜的交联剂一般为分子中含有至少2个非共轭烯类双键的化合物。其实例为N,N′-亚甲基二丙烯酰胺、聚乙二醇二丙烯酸酯及聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、己二醇二丙烯酸酯、己二醇二甲基丙烯酸酯、环氧乙烷和1,2-环氧丙烷的嵌段共聚物的二丙烯酸酯及二甲基丙烯酸酯、被丙烯酸或甲基丙烯酸酯化两次或三次的多元醇如甘油或季戊四醇、三烯丙基胺、四烯丙基亚乙基二胺、三羟甲基丙烷二烯丙基醚、季戊四醇三烯丙基醚、N,N′-二乙烯基亚乙基脲和/或N,N′-二乙烯基亚丙基脲。二乙烯基芳族化合物如二乙烯基苯，以及二环戊二烯、(甲基)丙烯酸乙烯基酯、乙烯基降冰片烯、(甲基)丙烯酸三环癸基酯也适于作交联单体。
在一个优选的实施方案中，使用水溶性聚合物。在本文中，“水溶性”指本发明使用的聚合物在20℃在100g水中的溶解度至少为0.5g，优选至少2g，并特别优选至少5g。此情况下优选的单体为醋酸乙烯基酯、丙酸乙烯基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸正丁基酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯腈、甲基丙烯腈和乙烯基咪唑。N-乙烯基内酰胺互相形成的共聚物也是合适的。N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯基酯的共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物是特别优选的。这些水溶性均聚物和共聚物的Fikentscher K值(见《纤维素化学》(Cellulose-Chmie)13(1932)48-64和71-94页)为10至110，优选20至100。
基于N-乙烯基内酰胺的水溶性聚合物的制备描述于，例如，DE-A-2218935或较早申请P19609864.5。优选通过在水性或醇性溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物中进行自由基溶液聚合反应制备。
特别适于自由基聚合反应的引发剂为适于在水溶液中进行自由基聚合反应的引发剂。特别适宜的是脂族或环脂族偶氮化合物，例如，2,2′-偶氮二(异丁腈)、2,2′-偶氮二(2-甲基异丁腈)、2,2′-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)、1,1′-偶氮二(1-环己烷甲腈)、(2-氨基甲酰基偶氮)异丁腈、4,4′-偶氮二(4-氰基戊酸)及其碱金属盐和铵盐、二甲基2,2′-偶氮二异丁酸二甲酯、2,2′-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]、2,2′-偶氮二(2-脒基丙烷)以及后两种化合物的酸加成盐。其它适宜的引发剂为过氧化氢、氢过氧化物结合适宜还原剂或过氧盐。适宜的氢过氧化物的例子为叔丁基化过氧氢、叔戊基化过氧氢、异丙基苯过氧氢和蒎烷过氧氢，它们各自与例如羟基甲磺酸盐、铁(Ⅱ)盐或抗坏血酸结合使用。特别适宜的过氧盐为碱金属过氧重硫酸盐。相对于该单体，所用引发剂的量为0.02至15％摩尔，优选0.05至3％摩尔。
该聚合反应常在5至9的中性pH范围进行，通过加入碱如氨或酸如HCl或缓冲系统调节或维持此pH。如果需要低分子量，该反应还可在控制该聚合物分子量的化合物的存在下进行。其实例为醛如甲醛、乙醛、丙醛或烯丙基化合物如烯丙醇。还可以使用含有有机结合形式的硫的调节剂。其实例为丁硫醇、正己基硫醇、正癸基硫醇，水溶性化合物如亚硫酸氢盐、重亚硫酸盐(disulfite)、巯基醋酸乙酯、半胱氨酸、2-巯基乙醇、巯基乙酸、3-巯基丙酸、硫代甘油、二羟乙基硫化物、硫二甘醇、硫脲或二甲基亚砜。
所得聚合物溶液中一般含有3至70％重量，优选30至60％重量的固体。由聚合反应得到后，不用进一步分离或处理，将其用于本发明的方法中，或通过过滤或除去溶剂分离成干燥的物质。
在另一优选实施方案中，使用不溶的聚合物。通过在上述交联剂存在下将该单体聚合得到此类聚合物。但是，也可通过物理作用如辐射或通过与能与该聚合物中存在官能团反应的二或多官能团化合物进行化学反应后，将该聚合物交联，并可以因此使之变成不溶的。此类方法是本领域已知的并描述于文献中。特别优选的不溶聚合物为爆米花形聚合物(Rmpp,Chemie-Lexikon，第9版，“PopcornPolymerisate”及其引用文献)。爆米花形聚合物的制备描述于，例如，EP-A 88964和EP-A 438713。一般来说，它们可通过单体的本体、溶液或沉淀聚合反应制备，该反应优选在少量交联剂(单体重量的0.1-4％)的存在下进行。
本发明使用的聚合物复合物任选地含有的其它治疗活性成分c)选自如下的化合物醛，优选二醛，α-羟基羧酸，芳基羧酸，芳基二元羧酸、羟基芳基羧酸或羟基取代的芳族化合物。优选的物质为药物在局部使用时可耐受的。优选的醛的例子是戊二醛或乙二醛。优选使用的α-羟基羧酸为羟乙酸、乳酸、羟基辛酸、苹果酸、丙酮酸和枸橼酸。适宜的芳族羧酸的例子为苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸或对苯二甲酸。适宜的羟基芳基羧酸的例子为水杨酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸和3,5-二羟基苯甲酸。如上所述，推测所述化合物与聚合物结合为复合物。
本发明使用的该聚合物复合物任选地含有的金属组分d)是金属盐或金属胶体，优选铜、银、金、铑、铱、钯或铂的。特别优选的胶体或盐为铜或银的，特别是银的。适宜的银盐的例子为硝酸银、醋酸银、乳酸银、磷酸银、氯化银、溴化银、氢氧化银、碳酸银、氧化银、过碘酸银或氯化钠/氯化银复合物(Na[AgCl2])。可通过例如用还原剂如氢气、抗坏血酸、核糖、葡萄糖、肼、醛或醇处理适当的银盐的水溶液制备银胶体(见Rmpp,Chemie-Lexikon，第9版，“Kollloide”)。
本发明组合物中的该聚合物复合物中过氧化氢的含量一般占最终聚合物复合物重量的0.5至30％，优选5至23％，并特别优选6至15％。一般该聚合物的含量为50至99.5％重量，优选74至95％重量，并特别优选83至94％重量。其它治疗活性物质c)含量为0至15％重量，优选0.0005至10％重量并特别优选0.01至3％重量。此聚合物复合物中的金属含量一般为0至5％重量，优选0.005至3％重量，特别是0.01至2％重量。
根据所用聚合物的性质及组分c)和d)，可通过多种方式制备该聚合物复合物。当使用可溶性聚合物时，证明喷雾干燥或喷雾制粒是适宜的。这需要优选该聚合物的水溶液，将其用多组分喷嘴与过氧化氢溶液和活性物质c)的溶液和/或金属盐或金属胶体的分散液(组分d)一起进行喷雾干燥或制粒。可事先将这些溶液混合。也可使用以金属盐或胶体稳定的过氧化氢溶液。在另一种方式中，用聚合物中存在的上述还原剂之一将金属胶体由水溶液中沉积。文献(如上)中报告了在乙烯基吡咯烷酮聚合物存在下金属胶体的沉积。将所得分散液再与过氧化氢溶液一起喷雾干燥。此种情况下，该溶液也可事先混合。可通过在适当溶剂，优选含水醇溶剂或水溶剂中，将此聚合物溶解制备聚合物溶液。也可直接使用得自聚合反应的溶液。本发明方法中使用的过氧化氢为30至70％重量，优选30至60％重量的水溶液。
喷雾干燥或喷雾制粒方法是本领域技术人员已知的。在此情况下，该固体聚合物复合物用常规设计的喷雾塔制备。所用干燥气体为惰性气体，如氮气，该气体与液体的滴状物逆向或优选地同向通过干燥塔。在通向塔的进口的气体的温度一般为60至180℃，优选100至160℃，而在出口的温度为40至100℃，优选60至90℃。一般来说，压力为0.6至1.5巴，并优选常压干燥。可通过常规方法将所得固体从气流中除去，例如通过旋流器或过滤袋。于是得到自由流动的粉末，在此最后聚合物聚合物中残留溶剂含量＜7.5％重量。所得粉末的粒度一般为10至150μm，而喷雾制粒得到的粒度可最高至450μm。
本发明复合物的另一实施方案包括将N-乙烯基内酰胺聚合物的不溶形式在流化床中在有或没有金属盐或金属胶体d)的情况下与过氧化氢及活性物质c)反应。这种情况中金属组分也可事先与过氧化氢溶液混合。
在另一实施方案中，本发明使用的复合物具有壳状结构。在适宜的仪器，如包衣锅或流化床制粒机中，将上述组分a)、b)和c)，含或不含d)，按照需要的结构以结合或依次连续涂敷于固体载体上，获得此壳状结构。这些方法对本领域技术人员来说原则上是已知的。此固体载体包括无机氧化物如二氧化钛、氧化铝、二氧化硅、硅酸盐、硅铝酸盐，有机载体物质如纤维素、淀粉、不溶性聚合物，优选适于与过氧化氢形成复合物的，特别是基于聚乙烯内酰胺的。最后提到的载体在本发明复合物的制备中也可用作为组分b)。
本发明的具有分层结构的聚合物复合物，通过在上述一种仪器中在所述制备聚合物复合物粉末的条件下将组分a)和c)，含或不含b)和/或d)的溶液或混悬液喷雾在载体上制备。如果需要可重复此步骤直至组分浓度达到需要的比例。可以任意顺序通过多组分喷嘴同时或连续喷雾这些组分。
如果释放过氧化氢，活性物质c)和金属是pH依赖性的，则可将该复合物用聚合的膜形成剂包衣，该膜形成剂在特定的pH下溶解或膨胀。可通过这些膜形成剂的适当选择在酸及碱介质中引发释放。在具有壳状结构的复合物的情况下，这些膜形成剂还可把各层彼此划界，以便例如在pH中性条件下从第一层中并在特定pH左右从内层释放活性物质。适宜的聚合的膜形成剂是药物技术领域已知的。其实例为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯基酯共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、丙烯酸或甲基丙烯酸与(甲基)丙烯酸酯的共聚物，例如，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物(如KollicoatMAE 30D，或Eudragits)或二甲基氨基甲基丙烯酸与中性甲基丙烯酸酯的共聚物。
优选的本发明复合物的实例具有如下结构-核芯含组分a)的聚合物b)；壳含组分c)、含或不含组分d)的的聚合物b)；-核芯含组分a)的聚合物b)；壳1聚合的膜形成剂(见上)；壳2含组分c)、含或不含组分d)的的聚合物b)；-核芯含组分a)和d)的聚合物b)；壳1聚合的膜形成剂(见上)；壳2含组分c)、含或不含组分d)的的聚合物b)。
不论作为聚合物粉末或壳状颗粒，本发明聚合物复合物的制备中，其它组分的存在简化了本发明的聚合物复合物制备过程或扩展了它们的作用范围。例如，在本发明的复合物的制备过程中，可加入表面活性剂，然后将其保留在该复合物中。这样做可加强实际过氧化氢/金属/聚合物消毒剂系统接触细菌时的作用，并作为稳定剂和湿润剂起作用。适宜的表面活性剂可以是阳离子型、阴离子型或非离子型。其实例为十二烷基硫酸钠、十二烷基三甲基溴化铵、二甲基烷基苄基氯化铵、聚山梨醇脂肪酸酯和乙氧基化单、二和三烷基苯酚(E0度3至50，烷基C4-C9)、乙氧基化脂肪醇(EO度3至50，烷基C8-C36)，以及烷基硫酸(烷基C8-C12)的、乙氧基化链烷醇(EO度4至30，烷基C12-C18)和乙氧基化烷基苯酚(EO度3至50，烷基C4-C9)的硫酸单酯的、烷基磺酸(烷基C12-C18)的和烷基芳基磺酸(烷基C9-C18)的碱金属和铵盐。优选乳化剂为十二烷基硫酸钠和聚山梨醇脂肪酸酯。
所述聚合物复合物可以以固体形式室温长期储存而不损失过氧化氢。它们对药学领域使用的大多数制剂组分呈惰性。因此，对在局部组合物中它们的制剂无限制。所用制剂组分为适于所要求类型的制剂的常用的药物或化妆品赋形剂和辅剂。
可以使用的制剂组分的实例是醇如乙醇、丙醇、异丙醇、苯氧基乙醇、苯氧基-1-和苯氧基-2-丙醇，多元醇如丙二醇、甘油和聚乙二醇类、聚硅氧烷，脂肪酸的酯或甘油酯，例如豆蔻酸异丙酯、蜡酸十三烷基酯，棕榈酸十六烷基酯，棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸或油酸的甘油酯，磷脂如脑磷脂或卵磷脂，淀粉，改性淀粉或烃，例如凡士林或石蜡。此制剂还可含有其制备所需要的组分，例如，上述表面活性剂。
适于所述组合物局部给药的制剂的实例为散剂、软膏、霜剂、凝胶或喷雾剂，这些制剂用于预防皮肤细菌感染，例如，对伤口的处理，或用于治疗皮肤细菌感染，例如在痤疮治疗中。本发明的组合物可进一步配制为抗菌唇膏的形式。当使用可溶性复合物时，它们可与硬膏剂用粘合剂一起制成贴膜中。这样制备的硬膏剂具有积存消毒作用。由于本发明的组合物一般含有的起始物质是药学可接受的，故它们可用于人用药物中。
实施例所用的起始物质-稳定的过氧化氢50％重量水溶液，用0.082％重量银胶体稳定；商业产品，购自Hungerbach GmbH,Morsdorf。
一聚乙烯吡咯烷酮K30按照H.Fikentscher，《纤维素化学》13(1932)18,71,其K值为30；商业产品，购于BASF AG。
-交联聚乙烯吡咯烷酮Crospovidone，商业产品，购于BASFAG。
-聚乙烯己内酰胺K值为30。
-乙烯基咪唑/乙烯基吡咯烷酮共聚物(VI/VP=9∶1)，制备如下在氮气氛下，将9份N-乙烯基咪唑(VI)、1份N-乙烯基吡咯烷酮(VP)、0.3份N,N′-二乙烯基咪唑烷酮、100份水和0.1份氢氧化钠溶液(浓度为5％)的混合物加入装有冷凝器的搅拌容器中并加热至70℃，同时加入基于VI和/或VP的、略具膨胀性的0.1份交联聚合物。在此温度下，将此混合物聚合6小时。将得到的聚合物沉淀过滤，用水彻底洗涤，并在60℃干燥。得到白色颗粒状产品，产率96.5％。
-丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物(EA/MAS1/1)KollicoatMAE30 D；商业产品，购于BASF AG。
分析本发明的聚合物复合物中过氧化氢的含量通过高锰酸钾滴定测定。本发明聚合物复合物中金属的含量通过原子吸收色谱检测。通过Karl-Fischer滴定测定聚合物复合物中的含水量。
均聚物过氧化氢银复合物(实施例1-3)实施例1(通过喷雾干燥制备)以1.5巴压力通过双流体喷嘴，将500g聚乙烯吡咯烷酮K30、153g过氧化氢(50％重量水溶液，用0.126g银胶体稳定)和1347g水在干燥塔(D 900mm；H 1400mm)中雾化。用氮气在1巴压力下以及塔入口温度为160℃而塔出口温度为70℃进行干燥。用旋流分离器将所得粉末从气流中分离。所得粉末的过氧化氢含量为12.9％重量，银含量为0.019％重量而水含量为3％重量。
实施例2(通过喷雾干燥制备)将150g聚乙烯吡咯烷酮和5.6g硝酸盐溶解于500ml乙醇中并回流60分钟。然后，加入25％重量过氧化氢溶液60g。将所得溶液按照实施例1所述干燥。所得粉末中过氧化氢含量为8％重量，银含量为1.9％重量而溶剂含量为1％重量。
实施例3(通过流化床干燥制备)用流化床干燥的制备在制粒圆筒中进行，该圆筒底部用带孔的板封闭，其上部带有筛网(网孔宽10-500μm)，顶部有4个过滤袋，该过滤袋用压缩空气每15秒充分吹动。在筛板上方28cm处带有直接指向筛板的两组分喷嘴。将过氧化氢溶液用蠕动泵以2.5至100g/分钟/1000g聚合物的加入速率计量加入。所用的聚合物的量是100-4000g。用入口阀门控制通入的气体，其流量为120立方米/小时至150立方米/小时。处理气体是氮气。入口空气温度为25至80℃，而出口空气温度为25至70℃。
以气体流量120立方米/小时和50℃下，将250g聚乙烯基己内酰胺与含0.126g银胶体的153g 50％重量过氧化氢水溶液一起引入制粒圆筒中，喷雾速率为10g/分钟。在气流(150立方米/小时；20分钟)中于50℃进行干燥。所得粉末中过氧化氢的含量为23％重量，银含量为0.035％重量而水含量为1％重量。
核芯-壳聚合物过氧化氢银复合物(实施例4-9)实施例4(VI/VP过氧化氢银复合物)如实施例3将200g不溶性VI/VP聚合物引入流化制粒机中，并在60℃将20％重量过氧化氢溶液(20ml/分钟)以25ml一份在4个阶段中喷雾，然后以50ml一份在3个阶段中喷雾。每个喷雾阶段之间，在气流中干燥5分钟。以相似的方法，将所得聚合物过氧化氢复合物与250ml银胶体悬浮液一起喷雾，其中该悬浮液含银0.16％重量。所得复合物中过氧化物含量为16.8％重量，银含量为0.196％重量而水含量为3.7％(重量)。
实施例5(带有膜形成剂的聚合物过氧化氢银复合物)如实施例4，将100g交联聚乙烯吡咯烷酮首先与200ml 15％重量过氧化氢溶液一起喷雾。将所得聚合物过氧化氢复合物分4份与15gKollicoat MAE30 D、2g枸橼酸三乙酯和0.1g银胶体在100g水中的溶液一起喷雾，然后按照实施例3所述干燥。所得复合物的过氧化物含量为18％重量，银含量为0.06％重量而水含量为2％重量。银和过氧化氢在pH为5.5时释放。
实施例6(带有膜形成剂的聚合物过氧化氢银复合物)
如实施例4，将100g交联聚乙烯吡咯烷酮首先与200ml 15％重量过氧化氢溶液一起喷雾。将所得聚合物过氧化氢复合物分4份与15gKollicoat MAE30 D和2g枸橼酸三乙酯的溶液一起喷雾。然后，将它们和0.1g银胶体在100ml水中的溶液一起喷雾并按照实施例3所述干燥。
实施例7(带有膜形成剂的聚合物过氧化氢银复合物)重复实施例6的步骤，但是用0.1％重量的硝酸盐溶液代替银胶体。所得复合物中银含量为0.04％重量。
实施例8(带有膜形成剂的聚合物过氧化氢乳酸复合物)将100g交联聚乙烯吡咯烷酮引入制粒筒中(见上)，并在60℃将15％重量过氧化氢溶液(20ml/分钟)以20ml一份在4个阶段中喷雾，然后以40ml一份在3个阶段中喷雾。每个喷雾阶段之间，在气流(150立方米/小时；60℃)中干燥5分钟。
随后，将15g KollicoatMAE30D在100ml水中的溶液分4份喷雾并再次干燥20分钟。此后，将1g乳酸在100ml水中的溶液分4份喷雾并再次干燥。
所得聚合物复合物的过氧化氢含量为19％重量而水含量为1％重量。
实施例9(带有膜形成剂的聚合物过氧化氢银复合物)重复实施例8，但是200ml 15％重量过氧化氢溶液用0.025％重量银来稳定。
所得复合物中过氧化氢含量为20％重量，银含量为0.024％重量而水含量为1.5％重量。
本发明聚合物复合物的制剂(实施例10至14)使用的组分-聚丙烯酸CarbopolC981；商业产品，购自BF GoodrichChemical。
-环氧乙烷/1,2-环氧丙烷嵌段共聚物(EO/EP70/30)Mn 9840至146000；BASF AG的LutrolF 127。
-聚乙二醇Mn 400；BASF AG的LutrolE 400。
-聚乙二醇Mn 4000；BASF AG的LutrolE 4000。
-硅油密度Q(25℃)为0.95g/cm3，粘度(25℃)2.5mm2/s,DowCorning Fluid 344(Dow-Corning的环四二甲基硅氧烷)。
-基于玉米淀粉的淀粉二磷酸酯Mais PO4 100 K(固体中磷酸酯含量＜0.1％重量)；Hauser KG的商业产品。
实施例10(牙膏形式的制剂)将10g实施例1制备的复合物溶解于78g水中并与2g Carbopol和10g1,2-丙二醇在真空均化器中混合得到无泡凝胶。
实施例11(皮肤感染用凝胶)在低于10℃，以与实施例6相似的方法，将10g实施例1的复合物、75g水、5g 1,2-丙二醇和20g LutrolF 127混合形成凝胶。
实施例12(唇膏形式的制剂)将20g实施例1的复合物溶解于50g LutrolE 400和5g水的混合物中并加热至55-60℃。随后，在此温度下搅拌的同时加入25gLutrolE 4000，然后搅拌的同时让此制剂冷却。
实施例13(以浓缩物形式用作漱口水的制剂)将25g实施例1的复合物溶解于1g 1,2-丙二醇、9g乙醇和65g水的混合物中。
实施例14(喷雾散剂)将2.5g实施例1的复合物用极细研磨机微粒化并与1g硅油(见上)和2.5g玉米淀粉二磷酸酯一起引入加压容器中。随后，将5g戊烷和2.2g丙烷/丁烷加入此容器中。
权利要求
1．一种预防或治疗皮肤细菌或病毒感染的局部组合物，其中含有至少一种基本上由下列组分组成的聚合物复合物a)过氧化氢，b)至少一种适于结合过氧化氢的聚合物，c)含或不含其它具有治疗活性的化合物，d)含或不含金属胶体或金属盐，其条件是，该聚合物复合物至少含有组分c)或d)之一。
2．权利要求1所述的局部组合物，所述聚合物组合物中组分b)是基于N-乙烯基内酰胺的聚合物。
3．权利要求2所述的局部组合物，所述聚合物复合物中组分b)由20-100％重量的至少一种N-乙烯基内酰胺、0-80％重量的至少一种共聚单烯类不饱和单体和0-20％重量的至少一种交联单体组成。
4．权利要求2或3所述的局部组合物，其中N-乙烯基内酰胺选自N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基-3-吗啉酮、N-乙烯基-4-噁唑烷酮。
5．上述任意一项权利要求所述的局部组合物，其中聚合物组分b)是N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己内酰胺的均聚物或共聚物，其K值为10至110。
6．上述任意一项权利要求所述的局部组合物，其中治疗活性物质选自醛、α-羟基羧酸、多羟基化芳族化合物或羟基芳基羧酸。
7．上述任意一项权利要求所述的局部组合物，其中金属组分d)选自铜、银、金、铑、铱、钯、铂。
8．权利要求7所述的局部组合物，其中组分d)是银盐或银胶体。
9．上述任意一项权利要求所述的局部组合物，其中含有具有壳状结构的聚合物复合物，该聚合物复合物在核芯上。
10．权利要求9所述的局部组合物，其中该核芯是适于与过氧化氢形成复合物的、不溶于水的交联聚合物。
11．权利要求9或10的局部组合物，含有具有多壳结构的聚合物复合物，其中核芯由聚合物b)和组分a)、含或不含组分d)组成，或由聚合物b)和组分c)、含或不含组分d)组成，而所述壳由聚合物b)和组分a)、含或不含组分d)组成，或由聚合物b)和组分c)、含或不含组分d)，或聚合的膜形成剂组成。
12．上述任意一项权利要求所述的局部组合物，其中聚合物复合物中基于聚合物复合物的总重量计含组分a)0.5-30％组分b)50-99.5％组分c)0-15％和组分d)0-5％。
全文摘要
治疗或预防皮肤细菌感染的局部用组合物，其中含有至少一种聚合物复合物，该聚合物复合物基本上由过氧化氢、适于与过氧化氢形成复合物的聚合物组成，其中含或不含另一种杀菌化合物，并含或不含金属盐或金属胶体。
文档编号A61K8/00GK1238695SQ97180137
公开日1999年12月15日 申请日期1997年9月26日 优先权日1996年9月30日
发明者J·布雷滕巴赫, B·福斯内格, S·朗 申请人:Basf公司