专利名称：用于治疗心血管疾病的新的取代吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代吡唑衍生物、其制备方法以及其药物用途，特别是作为治疗心血管疾病的药物的用途。
1-苄基-3-(取代杂芳香基)-稠合吡唑衍生物抑制血小板聚集的作用已经被公开(参见EP667345A1)。
本发明涉及通式(Ⅰ)所代表的新的取代吡唑衍生物和其同分异构体以及盐，
其中R1代表饱和或芳香5元或6元杂环，其中杂环含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子，杂环可通过氮原子成键，并且可任意地被相同或不同的氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、卤素、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、氨基、叠氮基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基团取代，其中R4代表含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基或式-SiR5R6R7代表的基团，其中R5、R6和R7是相同或不同的基团，并且代表含有6-10个碳原子的芳基或含有最高可达6个碳原子的烷基，和/或杂环被式
或或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1、2或3，R8代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，c代表1或2，R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达10个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被含有3-8个碳原子的环烷基或含有6-10个碳原子的芳基取代，环烷基和芳基可被卤素取代，或R9和R10代表含有6-10个碳原子、可任意地被卤素取代的芳基，或代表含有3-7个碳原子的环烷基，或R9和R10与氮原子一起形成一个5元或7元饱和杂环，其中杂环中可任意地进一步含有氧原子或-NR11代表的基团，其中R11代表氢、含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基、或式
代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述环系可任意地被卤素取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个6元饱和或其中含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳香杂环，可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羟基、巯基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基或烷氧基碳基、或硝基、氰基、卤素或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或杂环可任意地被-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基团取代，其中R12和R13是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基，或R12代表氢并且R13代表甲酰基，c’、R9’和R10’的定义与上面的c、R9和R10一样，并且和c、R9和R10是相同或不同的基团，和/或杂环可任意地被苯基取代，其中苯基可被相同或不同的卤素或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达2次，和/或杂环可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基团取代，
其中R14和R15是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基，A代表含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子的5元或6元芳香或饱和杂环或苯基，每一杂环或苯基可任意地被相同或不同的氨基、巯基、羟基、甲酰基、羧基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷基氧酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或杂环可被式-(CO)d-NR16R17代表的基团取代，其中d代表数字0或1，R16和R17是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基、苄基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基或酰基。
根据本发明的通式(Ⅰ)化合物也可以其盐的形式存在。本发明一般涉及通式(Ⅰ)化合物与有机或无机碱或酸成的盐。
在本发明中，生理可接受盐是优选的。根据本发明的化合物的生理可接受盐可以是根据本发明的化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐有，例如，与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸成的盐。
在本发明中，生理可接受盐还可以是含有游离羧基的化合物的金属或铵盐。特别优选的是，例如，钠、钾、镁或钙盐，和与氨或有机胺如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺形成的铵盐。
根据本发明的化合物可以立体异构体的形式存在，其立体异构体既可以互为像和镜像(对映异构体)，也可以不互为像和镜像(非对映异构体)。本发明涉及对映异构体，也涉及非对映异构体，还涉及其各自的混合物。象非对映异构体一样，外消旋的化合物也能通过已知技术拆分成立体异构体的单一组分。
本发明中所述的杂环，根据上面提到的取代基，通常代表饱和或芳香5元或6元杂环，其中含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子，并且可通过N原子成键，杂环的实例有噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和四氢吡喃基。
优选的通式(Ⅰ)化合物为其中R1代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基或吗啉基，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的氨基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、氨基、叠氮基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基团取代，其中R4代表含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基和/或杂环被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1、2或3，R8代表氢或含有最高可达3个碳原子的直链或支链烷基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达9个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或萘基或苯基，所述的取代基可被氟或氯取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或R9和R10与氮原子一起形成一个吗啉环或式
或
代表的基团，其中R11代表氢、甲基或式
代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述的环系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基环，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羟基、巯基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷硫基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或上述杂环可任意地被式-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基团取代，其中R12和R13是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，或R12代表氢并且R13代表甲酰基，c’、R9’和R10’的定义与上面的c、R9和R10一样，并且和c、R9和R10是相同或不同的基团，和/或上述杂环可任意地被苯基取代，其中苯基可被氟、氯、溴或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，和/或上述杂环可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基团取代，其中R14和R15代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，A代表噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯基、吗啉基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基，每一杂环或苯基可任意地被相同或不同的羟基、甲酰基、羧基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷基氧酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达2次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或杂环可被式-(CO)d-NR16R17代表的基团取代，其中d代表数字0或1，R16和R17是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基、苄基或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，的化合物和其同分异构体以及盐。
特别优选的根据本发明的通式(Ⅰ)化合物是其中R1代表咪唑基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基或噻唑基，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的甲酰基、氟、氯、氨基、巯基、氰基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷氧基或烷氧羰基或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、氨基、叠氮基、或含有最高可达3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，和/或杂环被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1或2，R8代表氢或甲基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达9个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被萘基或苯基取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表环丙基或环庚基，或R9和R10与氮原子一起形成一个吗啉环或式
或
代表的基团，其中R11代表氢、甲基或式
代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述的环系可任意地被氯取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或哒嗪基环，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、氟、氯或含有最高可达3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或杂环可任意地被氨基、N,N-二甲基-氨基或式-NH-CHO或-N=CH-N(CH3)2和/或苯基取代，其中苯基可被式-O(CH2)2-CH3代表的基团取代，A代表四氢吡喃基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基，其中每一杂环或苯基可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、或含有最高可达3个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷基氧酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可达3个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达2次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、含有最高可达3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代，的化合物和其同分异构体以及盐。
更加特别优选的根据本发明的通式(Ⅰ)化合物是其中A代表苯基、嘧啶基或氟取代苯基或氟取代嘧啶基的化合物和其同分异构体以及盐。
此外，也发现了制备根据本发明的通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，取决于上面所述的R2和R3所形成的不同杂环之定义，[A]通式(Ⅱ)的化合物R1-D(Ⅱ)其中R1的定义同上所述，并且D代表式
或
代表的基团，其中R18代表C1-C4-烷基，通式(Ⅲ)的化合物A-CH2-NH-NH2(Ⅲ)其中A的定义同上所述，通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物在惰性溶剂中，如果需要的话加入碱，反应生成通式(Ⅳ)或(Ⅳa)的化合物
和
其中A和R1的定义同上所述，并且，当生成通式(Ⅳa)化合物时，用羧酸、腈、甲酰胺或胍盐使其环化，当生成通式(Ⅳ)化合物时，在酸存在的情况下，并且如果需要的话，在微波条件下，用1,3-二羰基衍生物、其盐、互变异构体、烯醇醚或烯胺使化合物环化，或[B]当R2和R3一起形成一个吡嗪环时，先将通式(Ⅳ)化合物进行亚硝化反应使其转化成通式(Ⅴ)化合物
其中A和R1的定义同上所述，然后在第二步反应中，通过还原反应制备通式(Ⅵ)化合物，最后，用1,3-二羰基衍生物、优选乙二醛水溶液将通式(Ⅵ)化合物环化，
其中A和R1的定义同上所述，或[C]通式(Ⅶ)的化合物
其中A1、R2和R3的定义同上所述，并且L代表式-SnR19R20R21、ZnR22、碘、溴或三氟甲基磺酸酯，其中R19、R20和R21是相同或不同的基团，并且代表含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，并且R22代表卤素，通式(Ⅷ)R1-T(Ⅷ)其中R1的定义同上所述，并且当L=SnR19R20R21或ZnR22时，T代表三氟甲基磺酸酯或卤素，优选溴，当L=碘、溴或三氟甲基磺酸酯时，T代表SnR19’R20’R21’、ZnR22’、或BR23’R24’，其中R19’、R20’、R21’和R22’具有与R19、R20、R21和R22相同的定义，并且与它们是相同或不同的基团，R23’和R24’是相同或不同的基团，并且代表羟基、含有6-10个碳原子的芳氧基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或R23’和R24’一起形成一个5元或6元碳环，通式(Ⅶ)化合物与通式(Ⅷ)化合物在惰性溶剂中进行钯催化反应，如果需要的话，加入碱，[D]如果R1=
其中R25代表可任意地被卤素取代的(C1-C6)-烷基，通式(Ⅸ)化合物
其中A、R2和R3的定义同上所述，通式(Ⅹ)的化合物
其中R25的定义同上所述，通式(Ⅰa)的化合物
其中R2、R3和A以及R25的定义同上所述，则通式(Ⅸ)化合物与通式(Ⅹ)化合物在NaOCO-CH3/N-甲基吡咯烷体系中反应直接生成通式(Ⅰa)化合物，然后，在甲醇中通过加入氢氧化钾，除去乙酰基，或先将通式(Ⅸ)化合物与通式(Ⅹ)化合物反应来制备通式(Ⅺ)化合物
其中R2、R3、A和R25的定义同上所述，然后在下一步骤中加入氢氧化钾来制备羟甲基化合物，当要制备具有-S(O)cNR9R10和-S(O)c’NR9’R10’取代基的通式(Ⅰ)化合物时，从未有这两个取代基取代的通式(Ⅰ)化合物开始，在第一步中先与亚硫酰氯反应，在第二步与合适的胺反应，并且，如果适当的话，可根据常规方法，改变或引入上面提到的R1、R2、R3和/或A上的取代基，优选通过氯化、催化氢化、还原、氧化、去除保护基和/或亲核取代基来达到上述目的。
也可以依据其它已知的杂环合成方法，将具有合适取代的通式(Ⅱ)化合物反应来引入上述由R2和R3形成的杂环。
通过下面具体的反应方案来举例说明根据本发明的制备方法 和衍生反应
本发明各步反应所使用的合适的溶剂是在反应条件下不发生改变的惰性有机溶剂。
这些溶剂包括，醚如乙醚或四氢呋喃、DME、二氧六环、醇如甲醇和乙醇、卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烷或三氯乙烯、烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰胺(Hexamethylphosphorsuretriamid)。也可以使用这些溶剂的混合物。四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环或二甲氧基乙烷是特别优选的。
在本发明制备方法中使用的碱通常是无机或有机碱。优选的碱包括，碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钡，碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钙，或碱金属或碱土金属的醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或有机胺(三烷基(C1-C6)-胺)，例如三乙胺，或杂环，例如1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用类似于碱的碱金属，例如钠，和碱金属的氢化物，例如氢化钠。优选碳酸钠和碳酸钾、三乙胺和氢化钠。
相对于1mol通式(Ⅱ)化合物，碱使用的量是1mol-5mol，优选1mol-3mol。
反应通常在0℃-150℃时进行，优选+20℃-+110℃。
反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5bar)条件下进行。通常是在常压条件下进行。
环化反应所用的合适的酸通常是质子酸。优选的酸包括，无机酸，例如盐酸或硫酸，或含有1-6个碳原子、可任意地被氟、氯和/或溴取代的有机羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或含有C1-C4-烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
催化氢化通常是在水或惰性有机溶剂例如醇、醚或卤代烃、或其混合物中使用氢气和催化剂如Raney镍、钯、吸附在动物炭上的钯或铂来进行的，或在惰性溶剂中用氢化物或硼烷，如果需要的话加入催化剂来进行的。
氯化反应通常是用常规氯化剂如PCl3、PCl5、POCl3或元素型的氯来进行的。在本发明中POCl3是优选的。
如果要制备的通式(Ⅰ)化合物中含有式-S(O)cNR9R10和-S(O)c’NR9’R10’取代基，则先用未被这两个基团取代的化合物与亚硫酰氯反应。然后在下一步中，将产物与胺在一种上述的醚、优选二氧六环中反应。当c=2时，依据常规方法进行氧化反应。反应在0℃-70℃以及常压条件下反应。
亲核取代反应和Vilsmeier反应是依据常规、公开的方法来进行的。
还原反应通常用还原剂，优选用适于将羰基化合物还原成羟基化合物的还原剂来进行。在惰性溶剂中使用金属氢化物或金属氢化物络合物来进行的还原反应是特别合适的，需要时可加入三烃硼烷。还原反应优选用金属氢化物络合物如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烃硼氢化锂、氢化二异丁铝或氢化铝锂。用氢化二异丁铝和硼氢化钠进行还原反应是特别优选的。
相对于1mol将要还原的化合物，还原剂通常使用的量是1mol-6mol，优选1mol-4mol。
还原反应通常在-78℃-+50℃进行，当使用DIBAH时优选-78℃-+50℃，当使用NaBH4时优选0℃-室温。
还原反应通常在常压下进行，但是也可以在加压或减压条件下进行。通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物本身是已知的，或可通过常规方法制备(参见J.Hromatha et al.,Monatsh Chem.1976.107.233)。
通式(Ⅳ)、(Ⅳa)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的化合物有一些是已知的，并且能按照上述方法制备。
适于在步骤[C]中使用的溶剂是在反应条件下不发生改变的惰性有机溶剂。这些溶剂包括，醚如乙醚或四氢呋喃、DME、二氧六环、卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯或三氯乙烯、烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰胺。也可以使用这些溶剂的混合物。四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环或二甲氧基乙烷是特别优选的。
此反应通常在0℃-150℃进行，优选+20℃-+110℃。
反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5bar)条件下进行。通常是在常压下进行。
适于在本发明中使用的钯化合物通常有PdCl2(P(C6H5)3)2、双-二亚苄基丙酮钯(Pd(dba)2)、氯化[1,1’-双-(二苯膦基)二茂铁]-钯(Ⅱ)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。优选Pd(P(C6H5)3)4。
通式(Ⅷ)的化合物本身是已知的，或可通过常规方法制备。
通式(Ⅶ)的化合物有一些是已知的，或当含有甲锡烷基时，它们是新化合物，并且能例如通过将通式(Ⅻ)化合物与通式(ⅩⅢ)化合物按照上文所述方法用钯催化进行反应来制备
其中R2、R3和A的定义同上所述，L1代表三氟甲基磺酸酯或卤素，优选碘，
通式(ⅩⅢ)化合物(SnR19R20R21)2(ⅩⅢ)其中R19、R20、R21的定义同上所述。
通式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的化合物本身是已知的，或可通过常规方法制备。
本发明的步骤[D]反应是使用一种上述的碱，优选在N-甲基吡咯烷酮中，在100℃-200℃、优选在150℃进行的。
通式(Ⅸ)和(Ⅹ)的化合物是已知的，或可通过常规方法制备。
通式(Ⅰa)和(Ⅺ)是新的，并且能用上文所述方法制备。
当在衍生化反应中引入了典型的保护基时，它们的除去通常是在一种上述的醇和/或THF或丙酮、优选甲醇/THF中，在盐酸或三氟乙酸或甲苯磺酸存在的条件下，在0℃-70℃、优选室温，以及常压条件下进行的。
根据本发明的通式(Ⅰ)化合物呈现出意想不到的、有价值的药理作用谱。
通式(Ⅰ)化合物能使血管舒张/抑制血小板聚集并且使血压下降以及增加冠状血流量。这些作用是通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶和增加细胞内cGMP来实现的。此外，根据本发明的化合物能增加一些物质的活性，其中所说的物质是能提高cGMP水平的物质，例如EDRF(内皮衍生舒张因子)、NO供体、原卟啉Ⅸ、花生四烯酸或苯肼衍生物。
因此本发明的这些化合物可用在药物中以治疗心血管病，例如治疗高血压和心肌机能不全、稳定或不稳定的心绞痛、外周或心脏血管病、心律不齐，治疗血栓栓塞症和局部缺血，例如心肌梗塞、中风、短暂性局部缺血发作、外周循环障碍，预防再狭窄，例如血栓溶解治疗、经皮经管腔血管成形术(PAT)、经皮经管腔冠状血管成形术(PACT)、和分流术后的再狭窄，还能治疗动脉硬化和泌尿生殖系统障碍，例如前列腺肥大、勃起机能障碍和失禁。
此外，本发明还包括根据本发明的通式(Ⅰ)化合物与有机硝酸盐(或酯)和NO供体的组合物。
本发明中的有机硝酸盐和NO供体通常是通过释放NO或NO类物质来发挥其治疗活性的物质。优选硝普酸钠、硝化甘油、二硝酸异山梨酯、一硝酸异山梨酯、吗斯酮胺和SIN-1。
此外，本发明还包括通式(Ⅰ)化合物与能抑制环鸟苷酸(cGMP)降解的化合物的组合物。这些化合物是，特别是磷酸二酯酶1、2和5的抑制剂；根据Beavo和Reifsnyder(1990)TiPS 11 P150-155的命名。根据本发明的化合物的活性被加强了，并且这些抑制剂增强了所希望的药理作用。
为了测定化合物的心血管活性，进行如下试验在用血管细胞进行的体外试验中，在有和没有NO供体的条件下，测定形成的依赖于鸟苷酸环化酶的cGMP的流入量。化合物表现出抗用胶原刺激的人血小板聚集的特性。血管舒张活性是在用脱羟肾上腺素预收缩的兔主动脉环中测定的。降血压活性是在麻醉的大鼠中测定的。在原生内皮细胞中利激可溶性鸟苷酸环化酶的作用用胶原酶溶液处理从兔主动脉中分离的原生内皮细胞。然后在37℃/5％CO2条件下在培养基中培养这些细胞直到发生细胞汇合，将细胞继代移植，接种到24-孔细胞培养皿中，进行再次培养直到发生细胞汇合(约2×105细胞/孔)。为了刺激内皮细胞中的鸟苷酸环化酶，将培养基抽出并且用Ringer溶液把细胞洗一次。移去Ringer溶液后，将细胞在37℃/5％CO2条件下，在含有或不含有NO供体(硝普酸钠，SNP，1μM)的刺激缓冲液中培养10分钟。然后用吸量管向细胞中加入测试化合物，再培养10分钟。达到培养时间后，将缓冲液抽出，向细胞中加入4℃的冷的中止缓冲液。然后在-20℃将细胞溶解16小时。将含有细胞内cGMP的上清液取出，用cGMP-SPA系统(Amersham Buchler,Brunswick)测定cGMP的浓度。表A
体外舒血管活性通过击打兔子的颈使其麻醉并且放血，取出主动脉，去除上面附着的组织，切成宽1.5mm的环，将各个主动脉环置于5ml器官浴中以使其预收缩，其中器官浴中含有温的、充入卡波金的Krebs-Henseleit溶液，溶液温度是37℃，含有如下组分(mM):NaCl:119；KCl:4.8；CaCl2×2H2O:1；MgSO4×7H2O:1.4；KH2PO4:1.2；NaHCO3:25；葡萄糖10。
使用Statham UC2细胞来测定收缩作用，用A/D转换器(DAS-1802 HC,Keithley Instruments Munich)将收缩作用放大和数字化，在线性记录器上进行并列记录。为了产生收缩作用，将脱羟肾上腺素以渐增的浓度累积加入到器官浴中。
经过几个控制周期后，在每一测试样本中，在剂量增加的每一步中，都测定要测试的物质的活性，收缩的高度与在最初一步中测定的收缩高度相比较。为了降低50％对照值(IC50)的高度，需要将浓度进行计算。标准给药体积是5μl，并且DMSO在器官浴溶液中的比率相当于0.1％。表B
在麻醉的大鼠中进行血压测定将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠用硫喷妥(100mg/kgi.p)麻醉。把气管切开后，将一个导管插入到股动脉中以测定血压。将测试化合物以不同的剂量经胃管口服给药，其中测试化合物是在纤基乙酸钠溶液中形成悬浮液来给药。表C
在体外抑制血小板的聚集为了测定化合物抑制血小板聚集的活性，使用从两种性别的健康受试个体中提取的血液。作为抗凝血剂，将9份血液与1份强度为3.8％的柠檬酸钠水溶液混合。通过离心，从血液中得到了富含血小板的柠檬酸盐血清(PRP)(Jurgens/Beller,Klinische Methoden derBlutgerinnungsanalyse[Clinical Methods of Blood Coagulation Analysis]；Thieme Verlag,Struttgart,1959)。
为了进行这些测试，将445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃的水浴中预培养。37℃条件下，使用比浊法(Born,G.V.R.,JPhysiol.(London),168,178-195,1963)在聚集测量仪(aggregometer)中测定血小板的聚集。为了这种测试，将预培养过的样本用50μl胶原处理，其中胶原是一种聚集诱导剂，测定光密度的改变值。为了进行定量的评价，测定最大聚集反应，并且用其计算相对于对照的抑制百分比。本发明所述的化合物也具有治疗特征为NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病。尤其是，本发明的化合物适于消除认识不足，适于改善学习和记忆功能并且适于治疗阿耳茨海默氏病。本发明的化合物也适于治疗中枢神经系统紊乱例如焦虑、紧张和抑郁状态，与中枢神经系统有关的性功能障碍和睡眠障碍，还能控制食品、茶、咖啡、酒精、烟草和成瘾性药物摄取的病理性失调。
此外，本发明的活性化合物也适于调控脑血流的循环，因此是控制偏头痛的有效治疗剂。
本发明的化合物还适于预防和治疗大脑梗塞(大脑卒中)如中风、大脑局部缺血和颅脑创伤。根据本发明的化合物还能用来控制疼痛状态。
本发明包括药物制剂和这些制剂的制备方法，其中所说的制剂除了含有无毒、惰性的可药用赋形剂以外，还含有一种或多种根据本发明的活性化合物，或制剂由一种或多种根据本发明的活性化合物组成。
活性化合物可任意地存在于一种或多种上述的赋形剂中并且还能制成微胶囊的形式。
在上述药物制剂中，有治疗活性的化合物的浓度应为约0.1-99.5％，优选约0.5-95％，其中百分比是基于总的混合物重量的百分比。
除了含有根据本发明的化合物以外，上述药物制剂还可含有其它的活性化合物。
通常，据证明在人用和兽用药物中，这些活性化合物每24小时以约0.5-约500mg/kg体重，优选5-100mg/kg体重的量给药是有利的。如果合适的话，将化合物以几个单独剂量的形式给药以获得所需效果。每一单独剂量优选含有约1-80mg/kg体重、特别优选3-30mg/kg体重的活性化合物。缩写词MeOH=甲醇E=乙醇EA=乙酸乙酯T=甲苯Ph=苯基在下面的表格中，在Rf栏下面，缩写词代表的溶剂后面的数字代表重量份。起始化合物实施例1A5-氨基-1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-吡唑
在搅拌下将44.1g(817mmol)甲醇钠加入到79.5g(408mmol)苯甲肼二盐酸盐的1.31乙醇溶液中。15分钟后，加入67.4g(408mmol)2-氰甲基碳基-5-羟甲基呋喃，将混合物在搅拌下回流3小时。冷却后，加入11水，将乙醇在真空内蒸发去，把沉淀的晶体抽滤。用水洗涤后，再用乙醚洗，然后用P2O5将沉淀干燥，得到了91g产物(产率为83％)，熔点为163℃。
表1A中化合物是用类似方法制备的表1A
实施例5A5-氨基-1-(2-氟苄基)-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-4-亚硝基-吡唑
先将10g(34.8mmol)5-氨基-1-(2-氟苄基)-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-吡唑加入到66ml乙醇与26.7ml 5％的盐酸水溶液的混合物中，用26.4ml 15％的亚硝酸乙酯的乙醇溶液处理5分钟，在室温下搅拌1小时。将此深紫色的反应液加入到碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机相在真空中蒸发掉后，得到了8g残余物，其可立即发生进一步反应。(Rf=0.17,T1E1,SiO2)。实施例6A4,5-二氨基-1-(2-氟苄基)-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-吡唑
将从实施例5A中得到的化合物(8g)溶于乙醇中。用0.5g 5％强度的吸附在碳上的钯处理，在帕尔氏仪器中，用压力为2bar的氢气氢化15分钟。将溶液用硅藻土抽滤，并且在下一制备中成批使用(Rf=0.21,T1E1,SiO2)。实施例7A3-氨基-2-(2-氟苄基)-吡唑是用与法国专利1403372类似的方法制备的(化学文摘，1965,63,14871a)。
实施例8A1-(2-氟苄基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
将32g3-氨基-2-(2-氟苄基)-吡唑溶于1.51二氧六环中，用31.45g二甲基氨基丙烯醛处理。将混合物加热到50℃，然后加入16.65g三氟乙酸。把混合物煮沸60小时，然后将溶剂在真空中蒸发掉，把得到的残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取。把有机相用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发掉，将残余物在硅胶中进行色谱处理。用甲苯到9∶1的甲苯/乙酸乙酯洗脱后，得到了17.3g(产率为46.3％)Rf为0.69(SiO2,T1E1)的本实施例的标题化合物。实施例9A3-溴-1-(2-氟苄基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
将8g(35.2mmol)1-(2-氟苄基)吡唑并[3,4-b]嘧啶溶于284ml氯仿中，在室温下用14g(87.3mmol)溴缓慢处理。将混合物搅拌过夜，然后再进一步滴加1.2ml溴。2小时后，将反应中止，在真空中将溶剂蒸发掉。把残余物用20ml乙酸乙酯处理并且诱导其结晶。将晶体用乙醚洗涤后，获得了7.5g(产率为70％)Rf为0.2(SiO2，甲苯)的本实施例的标题化合物。实施例10A1-(2-氟苄基)-3-三甲锡基吡唑并[3,4-b]嘧啶
在氩存在的情况下，将1.22g(4mmol)3-溴-1-(2-氟苄基)吡唑并[3,4-b]嘧啶溶于200ml二氧六环中，用4.5g(13.74mmol)六甲基二氢化锡和1.2g和1.2g tetrakis(三苯基膦钯)处理。将混合物在100℃搅拌过夜，加入水并且用乙酸乙酯萃取。把有机相用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发掉，在硅胶中进行色谱处理。用甲苯洗脱后，获得了1.4g(产率为89.7％)Rf为0.074(SiO2，甲苯)的本实施例的标题化合物。实施例11A
将500mg 1-(2-氟苄基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸(1.84mmol)部分溶解在10ml二氯甲烷中。加入400mg盐酸N-(3-二甲氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺(2.3mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟(完全溶解)，然后滴加5ml溶有260mg 1,1-二氯-3-氨基-丁-1-烯(1.84mmol)的二氯甲烷溶液。
约3小时后，将混合物浓缩并且用硅胶纯化(溶剂∶环己烷/EA 1∶1)。获得了340mg(产率为47％)1-(2-氟苄基)-3-(1,1二氯丁-1-烯-3-基-酰氨基)吡唑并[3,4-b]吡啶，Rf为0.35(环己烷/EA2∶1)。MS(ESIPOSITIVE):417(27,[M+Na]+)；415(42,[M+Na]+)；395(60,[M+H]+)；393(100,[M+H]+)。制备实施例实施例11-(2-氟苄基)-3-(2-羟甲基-2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]吡嗪
把从实施例6A中得到的那批粗制产物用4.61g 40％强度的乙二醛水溶液处理，并且在室温下搅拌10小时。将混合物在真空中蒸发，用甲苯/乙酸乙酯混合物在硅胶中进行色谱处理。用乙醚结晶后，获得了0.57g(产率为7.6％)熔点为194℃的本实施例的标题化合物。实施例21-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)-6-羟吡唑并[3,4-b]吡啶
将7g(27.2mmol)5-氨基-1-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)-6-羟吡唑并[3,4-b]吡啶、3.49g(27.3mmol)3-乙氧基丙烯酸乙酯和1.96ml(27.3mmol)三氟乙酸充分混合，在微波炉中反应2分钟。将混合物加入到500ml溶有10g K2HPO4的水溶液中，用500ml乙酸乙酯萃取。把有机相用MgSO4干燥后，加入30g硅胶，将混合物在真空中蒸发。在硅胶柱中，用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脱液对残余物进行色谱处理。把第一部分用乙醚结晶，获得了1.8g(产率为21.44％)熔点为250℃的本实施例的标题化合物。
表1中所列的化合物是用与实施例2类似的方法制备的表1
*用乙酰乙酸乙酯实施例54-氨基-1-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
先将2g(7.1mmol)5-氨基-4-氰基-1-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)吡唑和30ml甲酰胺在100℃搅拌，然后在195℃搅拌3小时。把冷却后结晶的物质抽滤出并且用甲酰胺洗涤，将残余物加入到乙酸乙酯中，把溶液用水洗涤。将有机相干燥和蒸发之后，获得了2.13g(产率为97％)熔点为190℃的本实施例的标题化合物。Rf=0.07(T1E1)。
表2中所列的化合物是用类似方法制备的，例如用2-丙氧基苯腈、苯甲腈或碳酸氢胍鎓制备表2
实施例101-苄基-3-(2-呋喃基)-4-羟吡唑并[3,4-b]嘧啶
将6.14g(23.2mmol)5-氨基-1-苄基-4-氰基-3-(2-呋喃基)吡唑(Rf=0.6)在100ml甲酸中煮沸3.75小时。然后将混合物在真空中蒸发。把残余物用水处理，混合物用乙酸乙酯摇动萃取。把不溶部分抽滤，得到了5.1g本实施例的标题化合物(熔点=242℃,Rf=0.3,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。通过蒸发有机相，可进一步分离到标题化合物。实施例111-苄基-4-氯-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
将6.6g 1-苄基-3-(2-呋喃基)-4-羟吡唑并[3,4-b]嘧啶在100ml POCl3中煮沸12小时。把混合物在真空中蒸发，将残余物与K2HPO4水溶液一起搅拌，混合物用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥并且在旋转蒸发仪中浓缩后，得到了7.47g可直接在下一步中反应的固体产物(Rf=0.8,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。实施例121-苄基-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
将5.81g 1-苄基-4-氯-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶溶于450ml二氧六环中，加入2.61ml三乙胺后，用4g吸附在炭上的20％Pd(OH)2，在3bar压力下，在帕尔氏仪中将混合物氢化。用硅藻土过滤后，将混合物蒸发并且进行色谱处理，得到了2.26g淡黄色晶体(熔点=106℃,Rf=0.8,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。实施例131-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-1-H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将2.69g(10mmol)5-氨基-1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吡唑和1.4g丙醛酸钠在100ml二氧六环中在100℃搅拌30分钟，用1.9ml三氟乙酸缓慢处理5.5小时。将混合物在真空中蒸发，把残余物加入乙酸乙酯中。将混合物用K2HPO4溶液摇动萃取，把有机相用Na2SO4干燥并且在旋转蒸发仪中减压浓缩。将残余物在硅胶中进行色谱处理。得到了200mg(产率为6.6％)熔点为104℃的晶体。表3中所列的化合物是用类似于上述方法的方法制备的表3
实施例203-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
将1.4g(3.59mmol)1-(2-氟苄基)-3-三甲锡基吡唑并[3,4-b]嘧啶与0.51g(3.58mmol)2-氯-4,5-二甲基嘧啶和0.2g(0.28mmol)双(三苯基膦)二氯化钯在甲苯中、在氩存在的条件下煮沸过夜。加入3g硅胶并且将溶剂在真空中蒸发掉。用硅胶对残余物进行色谱处理，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱。得到了0.34mg(产率为28.4％)熔点为167℃、Rf为0.08(SiO2,T4E)的标题化合物。
表4中的化合物是用类似方法制备的。
表4实施例号 R121
实施例221-苄基-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
在0℃将0.74ml POCl3加入到0.64ml DMF中。让固化的混合物达到室温并且加入14ml 1,2-二氯乙烷。在15℃向此溶液中滴加14ml溶有2g l-苄基3-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶(Rf=0.45,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)的1,2-二氯乙烷溶液，然后加热到80℃。4小时后，把整批溶液滴加到另外的Vilsmeier试剂中，在80℃搅拌24小时，其中所述的Vilsmeier试剂是用1.5ml POCl3和1.3ml DMF制备的。然后将混合物加入到50％的K2HPO4中，在搅拌下迅速加热到75℃。用乙酸乙酯萃取后，将有机相干燥，在旋转蒸发仪中浓缩，用SiO2进行色谱处理，得到了0.6g(产率为27％)油状产物(Rf=0.3,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)表5中实施例的化合物是用与上述步骤相类似的方法制备的表5
表5
表5
表5
实施例331-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
在室温下将0.6g(1.97mmol)1-苄基-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶(Rf=0.65,SiO2，乙酸乙酯)与60mgNaBH4在20ml 1-丙醇中很好地搅拌。15分钟后，加入50ml水和2.5ml冰醋酸。在旋转蒸发仪中将混合物部份浓缩，用乙酸乙酯萃取，加入甲苯后，将萃取液干燥并且在旋转蒸发仪中浓缩。用SiO2进行色谱处理后，得到了74.8mg(产率为12.4％)产物(熔点为165℃,Rf=0.43,SiO2，乙酸乙酯)。
表6中的化合物是用与实施例33类似的方法制备的。表6
表6
表6
表6
表6
实施例46制备1-(2-氟苄基)-3-[5-(哌啶-1-亚磺酰基)呋喃-2-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
a)制备1-(2-氟苄基)-3-[5-氯亚磺酰基呋喃-2-基]吡唑并[3,4-b]吡啶
将0.85g(2.86mmol)1-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]吡啶与20ml亚硫酰氯在70℃搅拌25分钟。将溶液在真空中蒸发，以粗制产物的形式进行下一步反应。
b)将上面制得的产物溶于30ml二氧六环，用0.6ml(约6mmol)哌啶处理，剧烈摇动，然后放置过夜。将溶液加热到水中，把混合物用乙酸乙酯摇动萃取。将有机相用Na2SO4干燥后，把溶剂蒸发，在硅胶中，用甲苯/乙酸乙酯梯度洗脱液对残余物进行色谱处理。得到了0.49g(产率为12.4％)棕色、澄清、粘稠的浆状产物(Rf(SiO2；T1E1)=0.36)。
表7中的化合物是用与上述方法和实施例46中的方法相类似的方法制备的。
实施例67是用与实施例20类似的方法制备的。表7
表7
表7
表7
表7
表7
表7
表7
表7
实施例681-(2-氟苄基)-3-(4-甲基-3-羟甲基噁唑-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶
将330mg 1-(2-氟苄基)-3-(1,1-二氯丁-1-烯-3-基-酰胺基)吡唑并[3,4-b]吡啶(0.84mmol)、1.7ml1N的NaOH(1.68mmol)和3.3ml1-甲基-2-吡咯烷酮在50℃过夜搅拌，然后冷却。将混合物用水和乙酸乙酯处理。分离有机相，用Na2SO4干燥并且浓缩。将混合物在高度真空中干燥。把固体用环己烷/EA2∶1处理，结果形成了晶体。将晶体抽滤，在室温下用乙醚搅拌。不溶性杂质被除去了。将乙醚溶液浓缩并且进行色谱纯化。得到了52.1mg(18％)1-(2-氟苄基)-3-(4-甲基-3-羟甲基噁唑-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶。熔点145℃,Rf:0.074(环己烷∶EA2∶1)。MS(ESI-POSITIVE):339(100,[M+H]-)。实施例691-(2-氟苄基)-3-(4-乙基-3-羟甲基噁唑-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶
此化合物是用与实施例68类似的方法制备的。产率(52％)，Rf为0.33(己烷∶EA 1∶1)。
权利要求
1．通式(Ⅰ)所代表的新的取代吡唑衍生物和其同分异构体以及盐，
其中R1代表饱和或芳香5元或6元杂环，其中杂环含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子，杂环可通过氮原子成键，并且可任意地被相同或不同的氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、卤素、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、氨基、叠氮基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基团取代，其中R4代表含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基或式-SiR5R6R7代表的基团，其中R5、R6和R7是相同或不同的基团，并且代表含有6-10个碳原子的芳基或含有最高可达6个碳原子的烷基，和/或杂环被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1、2或3，R8代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，c代表1或2，R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达10个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被含有3-8个碳原子的环烷基或含有6-10个碳原子的芳基取代，环烷基和芳基可被卤素取代，或R9和R10代表含有6-10个碳原子、可任意地被卤素取代的芳基，或代表含有3-7个碳原子的环烷基，或R9和R10与氮原子一起形成一个5元或7元饱和杂环，其中杂环中可任意地进一步含有氧原子或-NR11代表的基团，其中R11代表氢、含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基、或式
代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述环系可任意地被卤素取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个6元饱和或芳香杂环，其中杂环含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子，可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羟基、巯基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、卤素或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或杂环可任意地被-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基团取代，其中R12和R13是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基，或R12代表氢并且R13代表甲酰基，c’、R9’和R10’的定义与上面的c、R9和R10一样，并且和c、R9和R10是相同或不同的基团，和/或杂环可任意地被苯基取代，其中苯基可被相同或不同的卤素或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达2次，和/或杂环可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基团取代，其中R14和R15是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基，A代表含有最高可达3个选自S、N和/或O的杂原子的5元或6元芳香或饱和杂环或苯基，每一杂环或苯基可任意地被相同或不同的氨基、巯基、羟基、甲酰基、羧基、或含有最高可达6个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷基氧酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或含有最高可达6个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或杂环可被式-(CO)d-NR16R17代表的基团取代，其中d代表数字0或1，R16和R17是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基、苄基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基或酰基。
2．根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物和其同分异构体以及盐，其中R1代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基或吗啉基，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的氨基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、氨基、叠氮基、羧基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基团取代，其中R4代表含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基，和/或杂环被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1、2或3，R8代表氢或含有最高可达3个碳原子的直链或支链烷基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达9个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或萘基或苯基，所述的取代基可被氟或氯取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或R9和R10与氮原子一起形成一个吗啉环或式
或
代表的基团，其中R11代表氢、甲基或式
代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述的环系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基环，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羟基、巯基、或含有最高可达5个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或上述杂环可任意地被式-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基团取代，其中R12和R13是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，或R12代表氢并且R13代表甲酰基，c’、R9’和R10’的定义与上面的c、R9和R10一样，并且和c、R9和R10是相同或不同的基团，和/或上述杂环可任意地被苯基取代，其中苯基可被氟、氯、溴或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，和/或上述杂环可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基团取代，其中R14和R15代表氢或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，A代表噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯基、吗啉基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基，每一杂环或苯基可任意地被相同或不同的羟基、甲酰基、羧基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷基氧酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达2次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或杂环可被式-(CO)d-NR16R17代表的基团取代，其中d代表数字0或1，R16和R17是相同或不同的基团，并且代表氢、苯基、苄基或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基或酰基。
3．根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物和其同分异构体以及盐，其中R1代表咪唑基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基或噻唑基，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的甲酰基、氟、氯、氨基、巯基、氰基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷氧基或烷氧碳基或含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、氨基、叠氮基、或含有最高可达3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，和/或杂环被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基团取代，其中a、b和b’是相同或不同的数字并且代表0、1或2，R8代表氢或甲基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基团，并且代表氢或含有最高可达9个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基可任意地被萘基或苯基取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表环丙基或环庚基，或R9和R10与氮原子一起形成一个吗啉环或式
或
代表的基团，其中R11代表氢、甲基或式
代表的基团或代表苄基或苯基，其中所述的环系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括两者之间的双键在内，一起形成一个吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或哒嗪基环，其中每一杂环都可任意地被相同或不同的甲酰基、巯基、羧基、羟基、或含有最高可达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、氟、氯或含有最高可达3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代最高可达3次，其中所述的直链或支链烷基或烷氧基可被羟基、氨基、羧基、或含有最高可达3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或杂环可任意地被氨基、N,N-二甲基-氨基或式-NH-CHO或-N=CH-N(CH3)2和/或苯基取代，其中苯基可被式-O(CH2)2-CH3代表的基团取代，A代表四氢吡喃基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基，其中每一杂环或苯基可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、或含有最高可达3个碳原子的直链或支链酰基、硫烷基、烷基氧酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可达3个碳原子的直链或支链烷基取代最高可达2次，其中所述的直链或支链烷基可被羟基、羧基、含有最高可达3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代。
4．制备根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，取决于上面所述的R2和R3所形成的杂环的不同定义，[A]通式(Ⅱ)的化合物R1-D(Ⅱ)其中R1的定义同上所述，并且D代表式
或
代表的基团，其中R18代表C1-C4-烷基，通式(Ⅲ)的化合物A-CH2-NH-NH2(Ⅲ)其中A的定义同上所述，通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物在惰性溶剂中，如果需要的话加入碱，反应生成通式(Ⅳ)或(Ⅳa)的化合物
和
其中A和R1的定义同上所述，并且，当生成通式(Ⅳa)化合物时，用羧酸、腈、甲酰胺或胍盐使其环化，当生成通式(Ⅳ)化合物时，在酸存在的情况下，并且如果需要的话，在微波条件下，用1,3-二羰基衍生物、其盐、互变异构体、烯醇醚或烯胺使化合物环化，或[B]当R2和R3一起形成一个吡嗪环时，先将通式(Ⅳ)化合物进行亚硝化反应使其转化成通式(Ⅴ)化合物
其中A和R1的定义同上所述，然后在第二步反应中，通过还原反应制备通式(Ⅵ)化合物，最后，用1,2-二羰基衍生物、优选乙二醛水溶液将通式(Ⅵ)化合物环化，
其中A和R1的定义同上所述，或[C]通式(Ⅶ)的化合物
其中A1、R2和R3的定义同上所述，并且L代表式-SnR19R20R21、ZnR22、碘、溴或三氟甲基磺酸酯，其中R19、R20和R21是相同或不同的基团，并且代表含有最高可达4个碳原子的直链或支链烷基，并且R22代表卤素，通式(Ⅷ)R1-T(Ⅷ)其中R1的定义同上所述，并且当L=SnR19R20R21或ZnR22时，T代表三氟甲基磺酸酯或卤素，优选溴，当L=碘、溴或三氟甲基磺酸酯时，T代表SnR19’R20’R21’、ZnR22’、或BR23’R24’，其中R19’、R20’、R20’、R21’和R22具有与R19、R20、R21和R22相同的定义，并且与它们是相同或不同的基团，R23’和R24’是相同或不同的基团，并且代表羟基、含有6-10个碳原子的芳氧基或含有最高可达5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或R23’和R24’一起形成一个5元或6元碳环，通式(Ⅶ)化合物与通式(Ⅷ)化合物在惰性溶剂中进行钯催化反应，如果需要的话，加入碱，[D]如果R1=
其中R25代表可任意地被卤素取代的(C1-C6)-烷基，通式(Ⅸ)化合物
其中A、R2和R3的定义同上所述，通式(Ⅹ)的化合物
其中R25的定义同上所述，通式(Ⅰa)的化合物
其中R2、R3和A以及R25的定义同上所述，则通式(Ⅸ)化合物与通式(Ⅹ)化合物在NaOCO-CH3/N-甲基吡咯烷体系中反应直接生成通式(Ⅰa)化合物，然后，在甲醇中通过加入氢氧化钾，除去乙酰基，或先将通式(Ⅸ)化合物与通式(Ⅹ)化合物反应来制备通式(Ⅺ)化合物
其中R2、R3、A和R25的定义同上所述，然后在下一步骤中加入氢氧化钾来制备羟甲基化合物，如果需要的话，根据常规方法，通过烷基化反应使羟甲基化合物转化成相应的烷氧基化合物，当要制备具有-S(O)cNR9R10和-S(O)c’NR9’R10’取代基的通式(Ⅰ)化合物时，从未有这两个取代基取代的通式(Ⅰ)化合物开始，在第一步中先与亚硫酰氯反应，在第二步与合适的胺反应，并且，如果适当的话，可根据常规方法，改变或引入上面提到的R1、R2、R3和/或A上的取代基，优选通过氯化、催化氢化、还原、氧化、去除保护基和/或亲核取代基来达到上述目的。
5．含有至少一种根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物的药物。
6．生产药物的方法，其特征在于，将至少一种根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物转化成合适的给药形式，如果需要的话，使用常规的辅助剂和添加剂。
7．含有至少一种根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物和有机硝酸盐(或酯)或NO供体的药物。
8．含有至少一种根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物和能抑制环鸟苷酸(cGMP)降解的化合物的药物。
9．根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗心血管疾病的药物中的用途。
10．根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗血栓栓塞症和局部缺血的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及新的取代吡唑衍生物、其制备方法以及其药物用途，特别是作为治疗心血管疾病的药物的用途。
文档编号A61P9/00GK1238773SQ97180065
公开日1999年12月15日 申请日期1997年11月14日 优先权日1996年11月26日
发明者A·斯特劳布, C·罗比尔, T·杰特施, A·福伊雷尔, R·卡斯特, J·P·斯塔施, E·珀兹波恩, J·许特尔, K·登波夫斯基 申请人:拜尔公司