专利名称：二氟前列腺素衍生物及其使用的制作方法
技术领域：
本发明涉及在15位具有二个氟原子的含氟前列腺素衍生物和含有作为活性成分的该化合物的药物，尤其是预防或治疗眼病的药物。
天然前列腺素(PG)是在体内合成并在身体的各种组织中作为具有各种生物活性的局部激素而发挥细胞功能的生物活性物质。PGF是一组天然前列腺素，已知在局部施用于眼时可降低眼内压并有望作为治疗眼内高压或青光眼的药物(美国专利No.4,599,353)。然而，它们对眼睛有刺激性，并存在充血和对角膜有伤害等引起炎症的副作用的问题。因此，国内外广泛开展了对不具有这些副作用的PGF衍生物的开发研究。在ω链中具有环状结构的PGF衍生物也是已知的。Shielnshantz等报道了通过导入环状结构而修饰的具体的PGA、PGB、PGD、PGE和PGF衍生物，这些衍生物对眼睛的刺激性很小，也很少使眼睛充血(日本专利公开公报1996年第109132号)。用于局部治疗青光眼和眼内高压的、含chloprostenol或fluprostenol类似物的眼用药学组合物也已有报道(日本专利公开公报1995年第165703号)。
在上述文献公开的化合物中，化合物13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯(Latanoprost)具有优异的药学作用，含作为活性成分的Latanoprost的眼用溶液被用于在实际医疗场所治疗青光眼和眼内高压。虽然Latanoprost对眼睛的刺激性很小，也很少使眼睛充血，但仍在刺激黑素生成和有效期方面存在改善余地。尤其是，Latanoprost刺激黑素生成，其引起虹膜黑素沉着的副作用(A.Alm等，Ophthalmology，Vol.102，No.12，1743-1752(1995))仍是有待解决的问题。
由于该原因，国内外广泛开展开发具有更多的与天然相同的生物活性和副作用更小的长效PGF衍生物的研究。
Bezglov等报道了15-氟-15-去氧-PGF2α，它是通过在天然PGF2α的15位导入氟原子而得到的，保持着其原来的骨架。据报道，15-氟-15-去氧-PGF2α具有显著的药学作用，如与天然的PGF2α相比，其收缩作用大100倍，对呼吸系统的平滑肌的松弛作用大1000倍，对消化和循环系统的平滑肌的作用相当(lzv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Biol.，6,831(1989))。然而，尚无该化合物对眼病，尤其是对青光眼的药学作用的任何报道。
除15-氟-15-去氧-PGF2α之外，尚不知其他在15位具有氟原子的前列腺素F衍生物。尤其是，尚无在15位具有二个氟原子的衍生物如15，15-二氟-15-去氧-PGF2α或它们的合成的报道。
本发明者合成了15，15-二氟-15-去氧-PGF2α及其新的衍生物，并测定了它们的生物活性以评估它们作为药物的有用性。本发明者还测定了在ω链上具有取代的或未取代的芳氧基并通过修饰前列腺素的羧基或羟基而制得的15，15-二氟-15-去氧-PGF2α衍生物的生物活性以评估它们作为药物的有用性。其结果，本发明者发现，15，15-二氟-15-去氧-PGF2α及其衍生物在降低眼内压的作用方面优于已知的天然PGF2α，且对眼睛基本无刺激，对眼组织如角膜、虹膜、结膜等也基本无影响，并具有长效。它们的特征在于，它们与Latanoprost相比，刺激黑素生成小得多而药效则较长。
本发明涉及15，15-二氟-15-去氧-PGF2α及其衍生物和它们作为药物的使用，尤其是作为治疗眼病药物的使用，本发明提供下式(I)的含氟前列腺素衍生物或它们的盐、含作为活性成分的上述化合物的药物；和含作为活性成分的上述化合物的预防或治疗眼病的药物
式中，A表示亚乙基、1，2-亚乙烯基、亚乙炔基、-OCH2-或-SCH2-，R1表示取代的或未取代的C3-8烷基、取代的或未取代的C3-8链烯基、取代的或未取代的C3-8炔基、取代的或未取代的C3-8环烷基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的芳氧基烷基，R2和R3各独立地表示氢原子或酰基，或与Z一起形成单键，X表示-CH2-、-O-或-S-，Z表示-OR4、-NHCOR5、-NHSO2R6或-SR7，或与R2或R3一起形成单键，R4、R5、R6和R7各独立地表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，由实线和虚线组成的双线表示单键、顺式双键或反式双键。
本发明的含氟前列腺素衍生物除在15位的二个氟原子之外，可以与天然型的相同(即，A为1，2-亚乙烯基、R1为正戊基、R2和R3均为氢原子、X为-CH2-、Z为-OH、双线表示顺式双键的化合物)。然而，在本发明的含氟前列腺素衍生物中，优选具有非天然型ω链的化合物(即，其中的A为1，2-亚乙烯基、R1表示正戊基的化合物)。尤其优选R1表示除烷基之外的上述基团之一的化合物。
在本发明中，作为预防或治疗对象的眼病最好是青光眼或眼内高压。
在下面的描述中，“低级”有机基团是指1-6个碳原子的有机基团。优选的低级有机基团是1-4个碳原子的有机基团。
“烷基”可以是直链的或支链的，除非另有说明，优选低级烷基。具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“链烯基”最好是低级链烯基，除非另有说明，更优选具有2-6个碳原子和一个不饱和基团的直链或支链链烯基。具体例子包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
“炔基”最好是低级炔基，除非另有说明，更优选具有2-6个碳原子和一个不饱和基团的直链或支链炔基。具体例子包括1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、3-戊炔基和4-己炔基。
作为“烷氧基”，虽然可使用各种各样的常用的烷氧基，但优选低级烷氧基，更优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。具体例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“芳基”是指一价芳族烃基，它可具有取代基(如低级烷基、卤原子、卤代烷基、低级烷氧基或低级烷氨基)，优选苯基或其衍生物。例子包括苯基、甲苯基、卤代苯基(如氯苯基、氟苯基或溴苯基)、二卤代苯基(如二氯苯基、二氟苯基或二溴苯基)、三卤代苯基(如三氯苯基、三氟苯基或三溴苯基)、卤代烷基苯基(如三氟甲基苯基)、烷氧基苯基(如甲氧基苯基或乙氧基苯基)、二烷氧基苯基(如二甲氧基苯基或二乙氧基苯基)或三烷氧基苯基(如三甲氧基苯基或三乙氧基苯基)。
“芳烷基”是指芳基取代的烷基，其中作为取代基的芳基可如上所述，烷基的碳原子数最好是1-4个。具体例子包括苄基、二苯甲基、三苯甲基和苯乙基。
“环烷基”是指未取代的或取代的3-8元环烷基，当有取代时，可具有低级烷基、卤原子或烷氧基作为取代基。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环戊基、二甲基环己基、氯环己基或二氯环己基。
“卤代烷基”是指具有至少一个卤原子的低级卤代烷基。例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或溴甲基。
“酰基”是指通过从一个羧酸中从其所有羧基中除去羟基而得到的一价或多价基团。羧酸的例子包括取代的或未取代的脂族羧酸、碳环羧酸或杂环羧酸。碳环羧酸的例子包括取代的或未取代的脂环族羧酸或芳香族羧酸。
在式(1)的含氟前列腺素衍生物(以下称含氟前列腺素衍生物(I))中，从生物活性和物理性能的角度出发，优选下述化合物。
作为A，优选1，2-亚乙烯基或亚乙基，1，2-亚乙烯基包括顺式或反式1，2-亚乙烯基。尤其优选反式1，2-亚乙烯基。当为-OCH2-或-SCH2-时，氧原子或硫原子最好结合在环上。
作为X，尤其优选-CH2-。
由实线和虚线组成的双线最好是顺式双键。
R1最好是与天然PGF2α的ω链部分一致的有机基团(当其余部分不是天然型时)或与各种合成PGF2α中的任一个的ω链部分一致的有机基团。这些有机基团例如包括C3-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、芳烷基、具有苯基等芳基的芳氧基，和具有各种取代基的这些基团。
烷基可具有环烷基等环状有机基团作为取代基，链烯基和炔基可具有芳基或环烷基等环状有机基团作为取代基。例如，R1可以是环烷基取代的烷基、环烷基取代的链烯基或芳基取代的链烯基。而且，它可以是具有被导入来置换烷基等直链有机基团的碳原子的氧原子或硫原子的有机基团、或者具有导入在直链有机基团的二个碳原子之间的亚环烷基或亚芳基环状有机基团的有机基团。此外，环烷基、芳烷基、芳氧基和具有这样的基团作为取代基的有机基团可在环部分具有烷基等直链有机基团作为取代基。R1中的取代基除上述取代基之外，包括卤原子、含氧原子的取代基、含硫原子的取代基、含氮原子的取代基等。
当R1是取代的或未取代的直链基团时，尤其优选C5-6直链烷基、C5-6直链链烯基和C5-6直链炔基以及被一个或二个甲基取代的这些基团。作为R1的具体的直链基团包括下述基团正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、1-甲基戊基、1，1-二甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基戊基、2-甲基己基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-3-己烯基、1，1-二甲基-3-戊烯基、1，1-二甲基-3-己烯基、2-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-己烯基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-己炔基、1，1，-二甲基-3-戊炔基和1，1-二甲基-3-己炔基。其中，优选正戊基、2-甲基己基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基和1，1-二甲基-3-己炔基。
作为R1的取代的或未取代的环烷基最好是C3-8环烷基、或被至少一个低级烷基取代的这样的环烷基。尤其优选的是未取代的环戊基、未取代的环己基、C1-4烷基取代的环戊基、或C1-4烷基取代的环己基。
作为R1的取代的或未取代的芳烷基最好是含例如苯环、呋喃环、噻吩环或萘环并可被例如卤原子、卤代烷基、烷氧基或羟基取代的芳烷基。芳烷基的烷基部分(即，亚烷基)的碳原子数最好为1-4。尤其优选的芳烷基是被苯基取代的C1-2烷基或被具有一个或二个低级烷基取代的苯基取代的C1-2烷基。
具体地说，优选苯甲基、2-苯基乙基、3-甲基苯甲基、2-(3-甲基苯基)乙基、3-三氟甲基苯甲基、2-(3-三氟甲基苯基)乙基、3-氯苯基甲基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(3，5-二氯苯基)乙基和2-(3，4-二氯苯基)乙基。
作为R1的取代的或未取代的芳氧基烷基最好是含例如苯环、呋喃环、噻吩环或萘环并在芳基部分具有例如卤原子、卤代烷基、烷氧基或羟基作为取代基的芳氧基烷基。芳基部分最好是未取代的或被1-3个卤原子或卤代烷基取代的苯基。被芳氧基取代的烷基部分的碳原子数最好为1-3个。
优选的芳氧基烷基的具体例子包括苯氧基甲基、3-氯苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、3-三氟甲基苯氧基甲基、3，5-二氯苯氧基甲基、3，4-二氯苯氧基甲基、3，5-二氟苯氧基甲基、3，4-二氟苯氧基甲基、3，5-二(三氟甲基)苯氧基甲基和3，4-二(三氟甲基)苯氧基甲基。
作为R1，除上述的那些之外，被上述环烷基取代的C1-4烷基是取代的烷基类型中的优选化合物。作为这样的环烷基，优选环戊基或环己基，作为这样的烷基，优选C1-2烷基。具体例子包括环戊基甲基、2-环戊基乙基和环己基甲基。
作为R1，更优选的是上述取代的或未取代的芳氧基烷基。其中，优选取代或未取代的苯氧基甲基、3-氯苯氧基甲基、3，5-二氯苯氧基甲基或3，4-二氯苯氧基甲基。
R2和R3各独立地表示氢原子或酰基，或者如下所述，形成单键。最好R2和R3均为氢原子，或者，R2和R3中的一个为酰基，另一个为氢原子。当它们中仅一个为酰基时，最好R2是酰基。R2和R3中至少一个是酰基的化合物可用作前体药物，因为它们在体内水解成生物活性的化合物。作为酰基，优选C2-20酰基，尤其优选脂族烃类C2-20酰基。尤其是R2或R3中的一个是至少4个碳原子的脂族直链烃类酰基的含氟前列腺素衍生物可用作脂溶性改善的前体药物。
Z是-OR4、-NHCOR5、-NHSO2R6、-SR7或与R2或R3一起表示单键，与R2或R3一起表示单键是指Z为OH、R2或R3为氢原子的化合物(在α链末端具有羧基、在9位或11位具有羟基的化合物)通过羧基和羟基的酯化，在α链的末端与9或11位之间形成酯而环化。这些具有酯键的环状化合物在体内水解成生物活性的化合物，因此可用作前体药物。
-OR4、-NHCOR5、-NHSO2R6和-SR7表示的基团中的R4-R7可以是氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和芳烷基。烷基、链烯基、炔基和芳烷基的烷基部分可以是直链或支链的，并可具有各种取代基，如卤原子等。环烷基、芳基和芳烷基可在环上具有烷基或其他取代基。这些取代基的例子包括上面R1中所述的取代基。
作为R4-R7的烷基、链烯基和炔基的碳原子数宜至多20个，最好至多8个。这些直链烃基的具体例子包括下述基团。作为烷基，例如可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、1-甲基戊基、1，1-二甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基戊基和2-甲基己基。
作为链烯基；例如可以是烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-3-己烯基、1，1-二甲基-3-戊烯基和1，1-二甲基-3-己烯基。
作为炔基，例如可以是炔丙基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、1，1-二甲基-3-戊炔基和1，1-二甲基-3-己炔基。
作为取代的烷基，例如可以是卤原子取代的烷基或环烷基取代的烷基。卤原子取代的烷基的碳原子数最好至多6个，环烷基取代的烷基的烷基部分的碳原子数最好为1-2个。作为卤原子取代的烷基，例如可以是例如三氟甲基或五氟乙基。作为环烷基取代的烷基，例如可以是环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
环烷基的碳原子数最好至多10个。具体例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2，2-二甲基环丙基、3-环戊烯基、3-环己烯基和环辛基。
作为芳基，优选取代的或未取代的苯基。作为取代基，优选烷基(最好碳原子数至多4个)、卤代甲基、卤原子、烷氧基、酰基、酰氨基或硝基。芳基的具体例子包括苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-乙酰基苯基、4-苯甲酰基苯基、4-乙酰基氨基苯基、4-苯甲酰基氨基苯基、3-硝基苯基和4-硝基苯基。
作为芳烷基，优选由至多4个碳原子(最好1或2个碳原子)的烷基部分和苯基组成的芳烷基。苯基可被烷基(最好具有至多4个碳原子)、卤代甲基、卤原子、烷氧基、酰基、酰氨基、硝基等取代。芳烷基的烷基部分可以是支链的。具体例子包括苄基、苯乙基、二苯基甲基、3-甲基苯甲基、3-氯苯甲基、3-氟甲基苯甲基、3-溴苯甲基、3-三氟甲基苯甲基、1-(3-甲基苯基)乙基、1-(3-氯苯基)乙基、1-(3-三氟甲基苯基)乙基、1-(3-氟苯基)乙基。1-(3-溴苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(3-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(3-溴苯基)乙基、1-甲基-2-(3-甲基苯基)乙基、1-甲基-2-(3-氯苯基)乙基、1-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基、1-甲基-2-(3-氟苯基)乙基和1-甲基-2-(3-溴苯基)乙基。
R4-R7最好各为取代的或未取代的烷基、环烷基或芳烷基，作为取代基，优选卤原子或结合在环上的至多4个碳原子的烷基。尤其优选的R4-R7是烷基，作为R6，尤其优选卤代烷基。
Z最好是-OR4表示的基团。Z中的R4最好是氢原子或C1-20烃基，如烷基、环烷基或芳烷基等。R4为烃基的化合物可用作前体药物，因为它们在体内水解成生物活性的化合物。可通过适当选择烃基来改善化合物的脂溶性。作为Z，尤其优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基异丁氧基环己氧基和苄氧基。
本发明的具有羧基等酸性基团的含氟前列腺素衍生物，如Z为羟基的那些，可呈与碱形成盐的形式。同样地，当本发明的化合物具有氨基等碱性基团时，可呈与酸形成盐的形式。与碱形成的盐包括钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐以及铵盐，如未取代的铵盐、烷基取代的铵盐等。与酸形成的盐包括盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐等无机盐以及乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和对甲苯磺酸盐等有机酸盐。
本发明的含氟前列腺素衍生物可通过与制备前列腺素F2α的一般方法类似的方法进行合成。例如，首先，将ω链导入原料Corey内酯中，通过氟化使所得烯酮转换成在15位具有二个氟原子的含ω链的Corey内酯。然后将内酯还原成邻位羟基内醚，接着通过Wittig反应导入α链单元(若需要，可将羟基酰化或除去羟基的保护基)，产生本发明的含氟前列腺素衍生物。在导入α链单元后，可接着将羧基转换成酯、酰胺、磺酰胺或硫酯，若需要，可除去羟基的保护基或将羟基酰化，产生本发明的含氟前列腺素衍生物。
具体地说，含氟前列腺素衍生物(I)可例如通过下述方法进行将含ω链的酮(2)氟化，产生在15位具有二个氟原子的含ω链的Corey内酯(3)，再将内酯(3)还原成邻位羟基内醚(4)，并使邻位羟基内酯(4)与正膦(5)反应，导入α链单元。正膦(5)可由鏻盐(6)制得。由于不要求起始原料具有与所得的含氟前列腺素衍生物(1)相同的构型，下列式(2)-(4)并不指定结合在环戊烷环上的取代基的构型。在式(5)和(6)中，R8是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基或二烷基氨基，Y是卤原子，如氯原子、溴原子或碘原子。
上面显示的酮除具有作为R1的特定的取代基的那些之外，均为已知化合物。具有作为R1的特定的取代基的新的酮可通过与其他已知酮的类似方法加以制备。例如，这些酮可通过3-取代的-2-氧代丙基膦酸二烷基酯与具有甲酰基的Corey内酯反应而制得。
已知有各种方法可将酮氟化使其转换成在15位具有二个氟原子的含ω链的Corey内酯，例如，在惰性溶剂中使用各种亲核性氟化剂。
当作为起始原料的酮具有易在氟化过程中氟化的官能团时，最好先用保护基保护官能团。例如，当R3是氢原子时，最好在15位羰基的氟化过程中用保护基将R3保护起来，然后除去保护基。
保护基例如包括三有机基硅烷基、酰基、烷基、芳烷基和环醚基。保护作为起始原料的酮的11位羟基的酰基可以与作为含氟前列腺素衍生物(1)的R3的酰基相同或不同。具有与用作保护基的酰基不同的酰基的含氟前列腺素衍生物(1)可通过除去保护基，然后导入不同的酰基而制得。
三有机基硅烷基是具有三个结合在硅原子上的烷基、芳基、芳烷基或烷氧基等有机基的基团。尤其优选的三有机基硅烷基是其所具有的三个基团中至少一个选自低级烷基和芳基。具体地说，例如优选叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三乙基硅烷基、三苯基硅烷基或三异丙基硅烷基。
作为酰基，优选乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基或对苯基苯甲酰基，作为环醚基，优选四氢吡喃基或四氢呋喃基。作为可具有取代基的烷基或芳烷基，例如可以是甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基烷基以及苄基、甲氧基苄基或三苯甲基。
可用常规方法将上述羟基的保护基转换成羟基。例如，可用出版物如丸善出版社出版的“新实验化学讲座·14·有机化合物的合成和还原(I)、(II)和(V)”和T.W.Greene著、J.Wiley&Sons公司出版的“Protective Groups inOrganic Synthesis”中揭示的方法将羟基保护基轻易地转换成羟基。
将作为起始原料的15位上具有羰基的酮氟化成15位上具有二个氟原子的含ω链的Corey内酯的方法使用氟化剂。氟化最好在惰性溶剂中进行，可有碱存在。氟化反应的温度通常在-150℃至100℃，最好在-80℃至60℃。氟化剂的使用量通常相对于每重量份作为起始原料的酮，为0.5-20重量份，最好为1-5重量份。对在将作为起始原料的15位上具有羰基的酮氟化成15位上有二个氟原子的含ω链的Corey内酯的方法中使用的氟化剂无特殊限制，可使用已知的或常用的亲核性氟化剂。例如，揭示在出版物如Tomoya Kitazume、Takashi Ishihara和Takeo Taguchi著、Kodarsha Scieatifc出版的“Fluorine Chemstry”中揭示的亲核性氟化剂。
具体地说，例如可以是二烷基氨基三氟化硫衍生物、四氟苯基正膦、氟代烷基胺类试剂如二乙胺-三氟氯乙烷加合物和二乙胺-六氟丙烯加合物等、氟化氢-胺配合物如HF-吡啶和HF-三乙胺等、四氟化硅、四氟化硫、金属氟化物如氟化钾、氟化铯和氟化银等、以及铵盐和鏻盐如氟化四丁铵、氟化四乙铵和氟化四丁鏻等。
可用这些亲核性氟化剂将羰基直接氟化。可在为改善其反应性或抑制副反应而将酮转换成其衍生物如肟、腙、硫缩醛或重氟基化合物等之后将羰基氟化。例如，可使用Olah等的方法(Synlett 1990，594，Synlett 1994，425)、Katzenellenbogen等的方法(J.Org.Chem.，51，3508(1986))、Hiyama等的方法(Synlett 1991，909)和Fujisawa等的方法(J.Fluorine Chem.，71，9(1995))。
考虑到得率和选择性，最好用亲核性氟化剂进行羰基的氟化，尤其优选的亲核性氟化剂是二烷基氨基三氟化硫衍生物，具体地说，优选吗啉基三氟化硫、哌啶基三氟化硫、二乙基氨基三氟化硫、二甲基氨基三氟化硫等。作为惰性溶剂，优选含卤溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂、酯类溶剂、极性溶剂和它们的混合物。惰性溶剂的使用量相对于每重量份的酮，通常为2-500重量份，最好为5-100重量份。
优选的含卤溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和二氯五氟丙烷。
优选的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃〔THF〕、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚和叔丁基·甲基醚。
优选的烃类溶剂是己烷、甲苯、苯、戊烷、二甲苯和石油醚。
优选的酯类溶剂是乙酸乙酯和乙酸丁酯。
优选的极性溶剂是二甲亚砜、六甲基磷酰胺〔HMPA〕、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2〔1H〕-嘧啶酮〔DMPU〕、1，3-二甲基-2-咪唑酮〔DMI〕和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺〔TMEDA〕(方括号中的是缩写)。
尤其优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和甲苯。
作为用于氟化的碱，优选胺如叔胺和芳香族胺等以及碱金属和碱土金属的盐。具体地说，例如可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
将通过上述氟化得到的内酯还原成邻位羟基内醚。还原时，通常在惰性溶剂中使用还原剂。例如，可使用出版物如丸善出版社出版的“新实验化学讲座·15·氧化和还原(II)”和“实验化学讲座·26有机合成VIII，非对称合成、还原、糖和标记化合物，第四版”中揭示的方法。在还原中，还原剂的使用量相对于每当量的内酯，为0.01-50当量，最好为1-20当量。反应温度宜为-150℃至100℃，最好为-80℃至0℃。
作为还原剂，例如可以是二异丁基氢化铝〔DIBAH〕、二烷基烷氧基铝、氢化锂铝、三丁基氢化锡、三苯基氢化锡、三乙基甲硅烷、三氯甲硅烷、二甲基苯基甲硅烷、二苯基甲硅烷、硼氢化钠、三甲氧基硼氯化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三乙基硼氢化锂、三戊基硼氢化锂(lithiumtrisiamyborohydride)、三戊基硼氢化钾(potassium trisiamyborohydride)、硼氢化锌、硼氢化钙、三烷氧基氢化锂铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、乙硼烷、二戊基甲硼烷(disiamylborane)、叔己基甲硼烷(thexylborane)和9-硼代二环〔3.3.1〕壬烷。优选二异丁基氢化铝〔DIBAH〕、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、二戊基甲硼烷(disiamylborane)和三仲丁基硼氢化锂。
作为用于还原的惰性溶剂，优选醚类溶剂、烃类溶剂、极性溶剂或它们的混合物。醚类溶剂、烃类溶剂和极性溶剂的具体例子是在上面的氟化反应中所具体描述的那些。其中尤其优选乙醚、THF、叔丁基·甲基醚和甲苯。对通过还原而产生的邻位羟基内醚的构型无特殊限制。
如上所述，在碱的存在下于惰性溶剂中由相应的鏻盐产生正膦。通常不将正膦分离而直接用于与邻位羟基内醚的Wittig反应。对由需要的鏻盐制备正膦而言，例如可使用出版物如丸善出版社出版的“新实验化学讲座·14·有机化合物的合成和还原(I)”和“实验化学讲座·19·有机合成I，烃和卤素化合物，第四版”中揭示的方法以及Schaaf等的方法(J.Med Chem.，22，1340(1979))。
正膦或鏻盐中的Z通常是羟基(即，OR4’其中R4是氢原子)，虽然它可以是上面就Z描述的那些中的任一个。在这样的情况下，正膦与邻位羟基内醚的反应产生其中的Z为羟基的含氟前列腺素衍生物。为得到其中的Z不是羟基的含氟前列腺素衍生物，最好将含氟前列腺素衍生物的Z由羟基转换成不同的基团。可由正膦或其具有羟基以外的基团作为Z的前体制备其中的Z不是羟基的含氟前列腺素衍生物。
其中的Z为-NHCOR5或-NHSO2R6的鏻盐转换成正膦时，有时会伴随结合在-NHCOR5或-NHSO2R6中的氮原子上的氢原子被金属离子置换。结果，在这样的情况下，所得正膦与邻位羟基内醚的Wittig反应产物也在相应的部位具有金属离子。该金属离子被归因于在将鏻盐转换成正膦时所用的碱中的金属离子(具体地说，是碱金属离子或碱土金属离子)。金属离子最终通过水解或其他方法被氢原子置换。
鏻盐的例子例如包括下述化合物。这些鏻盐产生相应的正膦。
(4-羧丁基)三苯基溴化鏻；(4-羧基-3-氧杂丁基)三苯基溴化鏻；〔4-(N-甲磺酰)氨基甲酰基丁基〕三苯基溴化鏻；〔4-(N-苯甲酰基)氨基甲酰基丁基〕三苯基溴化鏻；
(4-羧丁基)三(邻甲苯基)溴化鏻；(4-羧丁基)三(间甲苯基)溴化鏻；和(4-羧丁基)三(对甲苯基)溴化鏻。
正膦的使用量相对于每当量的邻位羟基内醚，通常为0.1-20当量，最好为1-10当量。邻位羟基内醚与正膦的反应归类为所谓的Wittig反应。在本发明的邻位羟基内醚与正膦的反应中可使用普通的Wittig反应条件。尤其是，最好在惰性溶剂中于碱性条件下进行反应。反应温度通常为-150℃至200℃，最好为-80℃至100℃。
碱的使用量相对于每当量邻位羟基内醚，通常为1-20当量，最好为2-10当量。考虑到结合在作为正膦前体的鏻盐的磷原子α位的碳原子上的氢原子的酸度和所得正膦的稳定性，应使用适当类型的碱。例如可从下述碱中选择这样的碱氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯、叔丁醇钾、氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、异丙基环己基氨基化锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂、二(三甲硅烷基)氨基化锂、二乙基氨基化钠、二(三甲硅烷基)氨基化钠、3-氨基丙基氨基化钾、二(三甲硅烷基)氨基化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、甲基亚磺酰基甲基钠(sodiummethylsulfinylmethylide)、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、苯基锂、萘基锂(lithium naphthalenide)、联苯基锂(lithium biphenylide)和三苯甲基钠。
在这些碱中，优选碳酸钾、叔丁醇钾、氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、异丙基环己基氨基化锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂、二(三甲硅烷基)氨基化锂、二乙基氨基化钠、二(三甲硅烷基)氨基化钠、3-氨基丙基氨基化钾、二(三甲硅烷基)氨基化钾和甲基亚磺酰基甲基钠。尤其优选叔丁醇钾、二(三甲硅烷基)氨基化钠、二(三甲硅烷基)氨基化钾和甲基亚磺酰基甲基钠。
作为惰性溶剂，优选醚类溶剂、烃类溶剂、极性溶剂、含水溶剂、醇类溶剂或这些溶剂的混合物。惰性溶剂的使用量相对于每重量份的邻位羟基内醚，通常为5-1000重量份，最好为10-100重量份。作为醚类溶剂、烃类溶剂和极性溶剂的具体例子，优选在上面的氟化反应中所具体描述的那些醚类溶剂、烃类溶剂和极性溶剂。作为含水溶剂，优选水或水与醇类溶剂的溶剂混合物。作为醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、叔丁醇和叔戊醇。尤其优选的溶剂是乙醚、THF、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基·甲基醚和甲苯。
若需要，可将所得含氟前列腺素衍生物的Z转换成不同种类的Z。例如，可根据需要用常规方法将其中的Z为羟基的含氟前列腺素衍生物转换成酯、羧酸盐、酰胺、磺酰胺或硫酯。
酯化Z可使用普通的方法如丸善出版社出版的“新实验化学讲座·14·有机化合物的合成和反应(II)”等出版物中揭示的方法。例如可以是通过与醇或酚的缩合而进行的酯化、用O-烷化剂而进行的酯化、用烯烃或炔而进行的酯化、用硫酸二烃酯或卤化烃而进行的酯化。
转换成酰胺或磺酰胺时，可使用Tithereley等的方法(J.Chem.Soc.，85，1673(1904))、Lynch等的方法(Can.J.Chem.，50，2143(1972))、Davidson等的方法(J.Am.Chem.Soc.，80，376(1958))等。或者，可将羧酸转换成酰卤或反应性酯，然后与酰胺或磺酰胺缩合，或者使羧酸与胺反应，产生酰胺，然后酰化或磺酰化。
将Z转换成硫酯时，可使用出版物如丸善出版社出版的“新实验化学讲座·14·有机化合物的合成和反应(III)”和T.W.Greene著、J.Wiley&Sons公司出版的“Proteetive Groups in Organic Synthesis”中揭示的方法。例如，可使用包含将羧酸转换成酰卤或反应性酯然后与硫醇反应的方法。
下面给出式(I)化合物的具体例子，但本发明的化合物并不限于这些具体例子。
15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α异丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、
16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α异丙酯、15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢前列腺素F2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢前列腺素F2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢前列腺素F2α异丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-1 5，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15--二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-1 3，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-18，19，20-三去甲前列腺素F2α异丙酯、15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂前列腺素F2α、15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂前列腺素F2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂前列腺素F2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂前列腺素F2α异丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-18，19，20-三去甲前列腺素F2α异丙酯、15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基前列腺素F2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基前列腺素F2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基前列腺素F2α异丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、
16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α异丙酯、15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基前列腺素F2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基前列腺素F2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基前列腺素F2α异丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯、17-苯基-15-去氧-15，1 5-二氟-11-新戊酰基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α异丙酯、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α1，9-内酯、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α1，11-内酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-内酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-内酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-内酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-内酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-内酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，1 8，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-内酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-内酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-内酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-内酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-内酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α1，9-内酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α1，11-内酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α、15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢前列腺素F2α、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-18，19，20-三去甲前列腺素F2α、15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂前列腺素F2α、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-3-氧杂-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-3-氧杂-18，19，20-三去甲前列腺素F2α、N-甲磺酰基-15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺酰基-16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺酰基-16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺酰基-16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺酰基-16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺酰基-16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、和N-甲磺酰基-17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酰胺。
式(I)的含氟前列腺素衍生物在其结构中具有不对称碳原子，因此，具有各种立体异构体和光学异构体。本发明的含氟前列腺素衍生物包括所有的这些立体异构体、光学异构体和它们的混合物。
本发明的化合物(含氟前列腺素衍生物和它们的盐)在降低眼内压的效果上优于已知的天然PGF2α。它们几乎对眼睛无刺激，对角膜、虹膜和结膜等眼组织的影响很小。而且，它们在水解和氧化等代谢过程中不易分解，在体内稳定。它们还容易渗透角膜并容易被眼睛吸收。由于这些原因，它们作为药物非常有用。此外，它们没有现有的PGF2α衍生物所存在的刺激黑素生成的问题，它们几乎不会刺激黑素生成。因此，本发明的药物可有效地用作治疗剂，尤其是青光眼或眼内高压的治疗剂。
本发明的药物以本发明的化合物作为活性成分，通常例如以滴入形式施用于眼睛。作为其剂型，例如可以是滴眼剂和眼用软膏等外用制剂以及注射液，可使用常用技术来对本发明的化合物进行配方。例如，配制滴眼剂时，可根据需要使用氯化钠和浓甘油等等渗液、磷酸钠和乙酸钠等缓冲剂、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(以下称吐温-80)、硬脂酸-40-聚烃氧基酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂、柠檬酸钠和乙二胺四乙酸钠等稳定剂以及苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯类等防腐消毒剂来制备本发明的药物。pH应在眼用药物可接受的范围内，最好为4-8。
剂量取决于患者的症状和年龄以及剂型，当剂型为眼用溶液时，其施用于眼睛的浓度为0.0001-1％(w/v)，最好为0.0005-0.5％(w/v)，每日一次或二次。
下面，结合实施例对本发明作更详细地描述。然而，本发明并不受这些具体实施例的限制。在实施例1-21中，制备本发明的化合物。实施例22举例说明本发明药物的配制，在实施例23中，展示了本发明药物的药理试验。实施例1(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-4-(3-氯苯氧基)-3.-羰基-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮的制备用冰冷却下，往26.5g 2-羰基-3-(3-氯苯氧基)丙基膦酸二甲酯在THF(260ml)中的溶液中加入3.39g氯化锂和10.9ml三乙胺。搅拌15分钟后，加入(1S，5R，6R，7R)-6-甲酰基-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮在二氯甲烷(65ml)中的溶液。在0℃搅拌1小时后，将反应液倾至饱和氯化铵水溶液/乙酸乙酯为1/1的混合液中，让所得混合物分离。用乙酸乙酯提取水层，将合并的有机层干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1/3-2/1)纯化浓缩物，得到19.8g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.2-2.9(m，6H)，4.67(s，2H)，5.09(m，1H)，5.34(m，1H)，6.56(d，J＝15.9Hz，1H)，6.73-6.97(m，4H)，7.18(m，1H)，7.44(m，2H)，7.58(m，1H)，7.97(m，2H).实施例2(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮的制备在0℃，往5.00g实施例1中制得的烯酮在二氯甲烷(150ml)中的溶液中加入19.8g吗啉代三氟化硫。将所得混合物在室温搅拌180小时，然后倾至饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯2/1)纯化提取物，得到3.47g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.2-3.0(m，6H)，4.13(m，2H)，5.09(m，1H)，5.30(m，1H)，5.87(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.15(m，1H)，6.72(m，1H)，6.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.18(m，1H)，7.41(m，2H)，7.55(m，1H)，7.96(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-104.1(m).实施例3(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-羟基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮的制备将3.47g实施例2中制得的氟化物溶解在40ml甲醇中，加入645mg碳酸钾。将混合物在室温搅拌3小时。用乙酸将pH调整至约7后，加水，用乙酸乙酯提取混合物。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1/2-2/3)纯化提取物，得到2.69g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.8(m，6H)，4.09-4.21(m，3H)，4.95(m，1H)，5.84(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.07(m，1H)，6.81(m，1H)，6.91(m，1H)，7.01(m，1H)，7.23(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.7(m).实施例4(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-3，7-二羟基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷的制备在-78℃，往1.57g实施例3中制得的(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-羟基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮在THF(50ml)中的溶液中，加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1M，17.5ml)，搅拌混合物30分钟。加入水(20ml)和1N盐酸(40ml)，用乙酸乙酯提取混合物。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1/1-3/2)纯化提取物，得到1.26g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.6(m，6H)，2.89-3.10(m，1H)，3.98(m，1H)，4.18(m，2H)，4.66(m，1H)，5.57-5.67(m，1H)，5.79(m，1H)，6.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.99(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.4(m).实施例516-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的制备往6.21g 4-羧丁基三苯基溴化鏻在THF(80ml)中的溶液中，加入二(三甲硅烷基)氨基化钾的甲苯溶液(0.5M，56ml)，在室温搅拌混合物30分钟。在-20℃，加入1.26g实施例4中制得的邻位羟基内醚在THF(30ml)中的溶液，在室温搅拌混合物1小时。加水中止反应，用乙醚洗涤反应混合液。将水层酸化，然后用乙酸乙酯提取。干燥提取液，然后蒸去溶剂，得到1.56g羧酸粗品。
往1.56g由此制得的羧酸在丙酮(14ml)中的溶液中加入4.28g 1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯和5.38g2-碘丙烷，搅拌混合物17小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用饱和氯化钠水溶液、3％柠檬酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1/1)纯化浓缩物，得到0.91g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，6H)，1.6-2.8(m，14H)，4.03(m，1H)，4.18(t，J＝11.7Hz，2H)，4.21(m，1H)，4.99(m，1H)，5.38(m，1H)，5.78(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.10(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.98(m，1H)，7.21(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.3(m).实施例616-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α的制备往440mg实施例5中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯在乙醇(13ml)中的溶液中，加入0.2N氢氧化钠水溶液(11.3ml)，在室温搅拌混合物22小时。将反应溶液倾至饱和的碳酸氢钠水溶液中，用甲苯洗涤。用2N盐酸将反应溶液调整至pH1，然后用乙酸乙酯提取。干燥提取液，浓缩，得到423mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.6-2.5(m，14H)，4.04(m，1H)，4.14-4.20(m，3H)，5.38(m，2H)，5.78(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.09(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.98(m，1H)，7.21(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.4(m).实施例716-(3-氯x苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯的制备往200mg实施例6中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α在丙酮(2ml)中的溶液中，加入275mg1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7 烯和316mg碘乙烷，搅拌所得反应溶液5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用饱和氯化钠水溶液、3％柠檬酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1/1)纯化浓缩物，得到82mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.6-2.6(m，14H)，4.04(m，1H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，4.15-4.21(m，3H)，5.39(m，2H)，5.78(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.99(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.4(m).实施例816-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯的制备往221mg 16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α在甲醇(1ml)和苯(4ml)的溶剂混合物中的溶液中，加入三甲硅烷基重氮甲烷(10％己烷溶液，2.5ml)，搅拌所得反应溶液30分钟。滴加乙酸中止反应，浓缩反应溶液。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1/1)纯化浓缩物，得到65mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.6-2.5(m，14H)，3.66(s，3H)，4.04(m，1H)，4.15-4.21(m，3H)，5.39(m，2H)，5.78(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.99(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.4(m).实施例916-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的制备以(1S，5R，6R，7R)-6-甲酰基-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮和2-羰基-3-苯氧基丙基膦酸二甲酯为起始原料，按与实施例1-5相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，6H)，1.59(m，1H)，1.66(m，2H)，1.83(m，1H)，2.0-2.4(m，7H)，2.47(m，1H)，4.02(m，1H)，4.19(t，J＝11.5Hz，2H)，4.19(m，1H)，4.99(m，1H)，5.38(m，2H)，5.80(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.10(m，1H)，6.91(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.7(m).
在本实施例的各个步骤中制得下述化合物。
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-4-苯氧基-3-羰基-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ2.29(ddd，J＝15.6，4.9，0.2Hz，1H)，2.45-2.51(m，1H)，2.60(dt，J＝15.6，6.6Hz，1H)，2.83-2.95(m，3H)，4.67(s，2H)，5.08(td，J＝4.6，1.7Hz，1H)，5.31(m，1H)，6.60(dd，J＝15.6，1.0Hz，1H)，6.84-6.87(m，2H)，6.91(dd，J＝15.6，7.8Hz，1H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.58(dt，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.3，1.2Hz，2H).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ2.2-2.9(m，6H)，4.17(t，J＝11.5Hz，2H)，5.09(m，1H)，5.29(m，1H)，5.89(dt，J＝15.6，11.0Hz，1H)，6.15(m，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，2H)，6.99(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.41(m，2H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.97(d，J＝7.3Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-104.0(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-羟基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.8(m，6H)，4.09(m，1H)，4.20(t，J＝11.5Hz，2H)，4.94(m，1H)，5.84(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.07(m，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.6(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-3，7-二羟基-6-(1E)- 3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷1H-NMR(CDCl3)δ1.8-2.9(m，6H)，3.96(m，1H)，4.19(t，J＝11.5Hz，2H)，4.60-4.71(m，1H)，5.56-5.65(m，1H)，5.82(m，1H)，6.11(m，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(m，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103(m).实施例1016-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α的制备以实施例9中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯为起始原料，按与实施例6相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(m，1H)，1.67(m，2H)，1.83(m，1H)，2.0-2.5(m，8H)，2.47(m，1H)，4.03(m，1H)，4.18(t，J＝11.7Hz，2H)，4.18(m，1H)，5.36(m，2H)，5.80(dt，J＝15.8，10.5Hz，1H)，6.09(m，1H)，6.91(m，2H)，6.99(m，1H)，7.29(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.7(m).实施例1116-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯的制备以实施例10中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α为起始原料，按与实施例7相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.55-1.75(m，3H)，1.85(m，1H)，2.05-2.50(m，8H)，4.01(m，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20(t，J＝11.7Hz，2H)，4.21(m，1H)，5.38(m，2H)，5.81(dt，J＝11.1，15.7Hz，1H)，6.10(ddt，J＝2.0，9.1，15.7Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.3(m).实施例1216-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯的制备以实施例10中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α为起始原料，按与实施例8相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(m，1H)，1.67(m，2H)，1.84(m，1H)，2.0-2.4(m，8H)，2.47(m，1H)，3.66(s，3H)，4.02(m，1H)，4.20(t，J＝12.0Hz，2H)，4.20(m，1H)，5.38(m，2H)，5.80(dt，J＝16.4，10.8Hz，1H)，6.10(m，1H)，6.91(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.7(m).实施例1316-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的制备以(1S，5R，6R，7R)-6-甲酰基-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮和2-羰基-3-(3，5-二氯苯氧基)丙基膦酸二甲酯为起始原料，按与实施例1-5相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.1Hz，6H)，1.6-2.5(m，12H)，4.03(m，1H)，4.17(t，J＝11.4Hz，2H)，4.22(m，1H)，5.00(m，1H)，5.39(t，J＝5.0Hz，2H)，5.76(m，1H)，6.11(m，1H)，6.83(d，J＝1.8Hz，2H)，7.02(t，J＝1.8Hz，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.5(m)。
在本实施例的各个步骤中制得下述化合物。
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-羰基-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ 2.31(ddd，J＝15.6，4.9，2.0Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.65(dt，J＝15.6，6.5Hz，1H)，2.87-2.98(m，3H)，4.67(s，2H)，5.11(dt，J＝6.5，2.0Hz，1H)，5.35(m，1H)，6.54(d，J＝16.1Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，2H)，6.92(dd，J＝16.1，7.8Hz，1H)，6.99(t，J＝2.0Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.60(m，1H)，7.98(m，2H).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3，5-二氯苯氧基)-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ2.2-2.9(m，6H)，4.12(m，2H)，5.08(m，1H)，5.31(q，J＝6.1Hz，1H)，5.85(m，1H)，6.14(dd，J＝15.9，7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝1.7Hz，2H)，6.98(t，J＝1.7Hz，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.94(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-104(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-羟基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3，5-二氯苯氧基)-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ 2.04(m，1H)，2.4-2.9(m，5H)，4.08(dt，J＝6.1，6.4Hz，1H)，4.15(t，J＝11.5Hz，2H)，4.95(dt，J＝4.4，2.4Hz，1H)，5.79(dt，J＝15.9，11.2Hz，1H)，6.06(ddt，J＝15.9，8.0，1.0Hz，1H)，6.81(d，J＝1.7Hz，2H)，7.00(t，J＝1.7Hz，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-3，7-二羟基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3，5-二氯苯氧基)-1-丁烯基〕二环〔3.3.0〕辛烷1H-NMR(CDCl3)δ1.8-2.9(m，6H)，3.97(m，1H)，4.15(t，J＝12.2Hz，2H)，4.65(m，1H)，5.55-5.65(m，1H)，5.77(m，1H)，6.07(m，1H)，6.82(m，2H)，7.01(m，1H)。
19F-NMR(CDCl3)-103.5(m).实施例14(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔4-(3-氯苯氧基)-3-羰基丁基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮的制备将5％钯炭(580mg)悬浮在4.08g实施例1中制得的烯酮在乙酸乙酯(80ml)中的溶液中，在氢气氛下于室温搅拌悬浮液2小时。用硅藻土过滤反应混合物，然后干燥。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1/1)纯化浓缩物，得到3.89g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.81(m，1H)，2.13(m，1H)，2.35-2.52(m，3H)，2.68(m，1H)，2.78-2.95(m，3H)，4.56(s，2H)，5.10(dt，J＝1.0，6.0Hz，1H)，5.20(ddd，J＝2.9，3.3，6.0Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.85(m，1H)，6.97(m，1H)，7.19(m，1H)，7.43(m，2H)，7.55(m，1H)，7.97(m，2H).实施例1516-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的制备以实施例14中制得的酮为起始原料，按与实施例2-5相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，6H)，1.43(m，2H)，1.65-1.75(m，4H)，1.9-2.5(m，10H)，3.95(m，1H)，4.10(m，2H)，4.20(m，1H)，5.00(m，1H)，5.41(m，2H)，6.82(m，1H)，6.93(m，1H)，6.99(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).
在本实施例的各个步骤中制得下述化合物。
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)丁基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.68(m，2H)，2.2-2.5(m，6H)，2.72(m，1H)，2.94(dd，J＝18.3，10.7Hz，1H)，4.11(t，J＝11.5Hz，2H)，5.12(dt，J＝5.7，1.0Hz，1H)，5.27(m，1H)，6.78(ddd，J＝5.9，2.5，1.7Hz，1H)，6.90(t，J＝2.2Hz，1H)，7.01(m，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.99(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-106.1(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-羟基-6-〔3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)丁基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.68(m，2H)，1.89(m，1H)，2.1-2.6(m，6H)，2.85(dd，J＝18.8，11.2Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.10(m，2H)，4.98(ddd，J＝7.1，6.8，2.2Hz，1H)，6.81(ddd，J＝8.3，1.7，1.0Hz，1H)，6.92(t.J＝2.2Hz，1H)，7.01(m，1H)，7.23(t，J＝8.3Hz，1H).
19F-NMR(CDCl3)-106.0(m).实施例1616-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α的制备以实施例15中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯为起始原料，按与实施例6相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.65-2.40(m，14H)，3.95(m，1H)，4.10(t，J＝11.6Hz，2H)，4.17(m，1H)，5.40(m，2H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，7.00(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-105.8(m).实施例1716-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯的制备以实施例16中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α为起始原料，按与实施例8相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(m，2H)，1.7-2.4(m，14H)，3.67(s，3H)，3.95(m，1H)，4.11(t，J＝11.5Hz，2H)，4.20(m，1H)，5.41(m，2H)，6.81(m，1H)，6.93(m，1H)，7.00(m，1H)，7.23(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-105.8(m).实施例1816-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的制备以(1S，5R，6R，7R)-6-甲酰基-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮和2-羰基-3-苯氧基丙基膦酸二甲酯为起始原料，按与实施例1、14、2、3、4和5相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.4Hz，6H)，1.4-2.5(m，18H)，3.95(m，1H)，4.10-4.94(m，3H)，5.00(m，1H)，5.42(m，2H)，6.92(m，2H)，7.01(m，1H)，7.31(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).
在本实施例的各个步骤中制得下述化合物。
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔4-苯氧基-3-羰基丁基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.74(m，2H)，2.13(m，1H)，2.32-2.52(m，3H)，2.66(m，1H)，2.80-2.93(m，3H)，4.57(s，2H)，5.09(m，1H)，5.20(m，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，2H)，6.99(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.43(m，2H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.3Hz，2H).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-苯甲酰氧基-6-〔3，3-二氟-4-苯氧基丁基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.67(m，2H)，2.18-2.54(m，6H)，2.72(m，1H)，2.94(dd，J＝18.3，10.5Hz，1H)，4.13(t，J＝11.5Hz，2H)，5.11(m，1H)，5.26(m，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，2H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.44(m，2H)，7.56(m，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.9(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-7-羟基-6-〔3，3-二氟-4-苯氧基丁基〕二环〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.47-1.68(m，2H)，1.89(m，1H)，2.0-2.2(m，3H)，2.32(dt，J＝15.1，5.9Hz，1H)，2.51-2.60(m，2H)，2.84(dd，J＝18.8，11.0Hz，1H)，4.09(m，1H)，4.13(t，J＝11.5Hz，2H)，4.98(m，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.9(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧杂-3，7-二羟基-6-〔3，3-二氟-4-苯氧基丁基〕二环〔3.3.0〕辛烷1H-NMR(CDCl3)δ1.4-2.5(m，10H)，3.95(m，1H)，4.12(t，J＝11.5Hz，2H)，4.68(m，1H)，5.54-5.67(m，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，2H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.6(m).实施例1916-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α的制备以实施例18中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素2α异丙酯为起始原料，按与实施例6相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.4-2.4(m，18H)，3.96(m，1H)，4.12(t，J＝11.7Hz，2H)，4.17(m，1H)，5.40(m，2H)，6.92(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).实施例2016-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯的制备以实施例19中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素2α为起始原料，按与实施例7相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.4-2.7(m，18H)，3.95(m，1H)，4.09-4.18(m，5H)，5.41(m，2H)，6.92(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).实施例2116-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯的制备以实施例19中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素2α为起始原料，按与实施例8相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.4-2.6(m，18H)，3.66(s，3H)，3.95(m，1H)，4.10-4.19(m，3H)，5.41(m，2H)，5.76(m，1H)，6.92(m，2H)，7.00(m，1H)，7.31(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).实施例22(配方实施例)下面给出含在实施例12中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯(以下称化合物A)的眼用溶液和眼用软膏的典型配方。1) 眼用溶液100ml化合物A 10mg浓甘油 2500mg吐温-80 2000mg磷酸二氢钠·2水合物 200mg灭菌纯水适量1N盐酸或1N氢氧化钠 适量pH 6.0根据上述配方，可通过变化化合物A的量和根据需要变化添加剂的量来制备0.001％(w/v)、0.005％(w/v)、0.05％(W/V)和0.1％(w/v)眼用溶液。
此外，根据上述配方，可通过用实施例8中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯(以下称化合物B)、实施例21中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯(以下称化合物C)和实施例9中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯(以下称化合物D)代替化合物A和根据需要变化添加剂的量来制备化合物B、C和D的0.001％(w/v)、0.005％(w/v)、0.01％(w/v)、0.05％(w/v)和0.1％(w/v)眼用溶液。2) 眼用软膏100g化合物A 0.1g液体石蜡 20g白色软石蜡 77.9g纯化过的羊毛脂 2g根据上述配方，可通过用化合物B、C和D代替化合物A来制备类似的眼用软膏。
下面显示含作为比较化合物的Latanoprost的眼用溶液的配方。
眼用溶液100mlLatanoprost10mg浓甘油 2500mg吐温-802000mg磷酸二氢钠·2水合物200mg灭菌纯水 适量1N盐酸或1N氢氧化钠 适量pH 6.0根据上述配方，可通过变化Latanoprost的量和根据需要变化添加剂的量来制备Latanoprost的0.1％(w/v)眼用溶液。实施例23(药理试验)就本发明化合物对眼内压和黑素生成的作用进行了研究，发现它们可用作眼病的治疗药物。按福井等的方法(Gendai-no-rinsho，Vol.4,277-289(1970))对这些化合物对眼睛的刺激作用进行评估，发现它们对眼睛的刺激作用与Latanoprost同样地小。
1)对眼内压的作用就本发明化合物的单次施用和二周重复施用对眼睛的作用进行了研究，按PGF2α的三羟甲基甲胺盐和异丙酯对食蟹短尾猿的眼内压的作用的研究报告(Exp.Eye Res.，61，677-683(1995))中揭示的方法进行。(a)单次施用试验(方法)将重2.5-7.5kg的食蟹短尾猿(3-10岁)作为试验动物。在临施用试验化合物之前和施用后4、6和8小时，在氯胺酮麻醉(5-10mg/kg，肌注)下，用气胀式扁平角膜眼压计(air-puff applanation tonometer)测定眼内压。(结果)表1显示所得的相对于最初的眼内压(临施用之前的眼内压)，施用20μl含化合物A、B、C或D的0.01％(w/v)眼用溶液后眼内压随时间变化的结果。施用含已知为青光眼治疗剂的Latanoprost的0.01％(w/v)和0.1％(w/v)眼用溶液的结果也显示在表1中。方括号中为受验动物的数目。
这表明，本发明化合物具有持续的降低眼内压的作用。(a)二周重复施用试验(方法)将重2.4-5.6kg的食蟹短尾猿(3-8岁)作为试验动物。将20μl试验用眼用溶液施用于各短尾猿的一只眼睛，将等体积的相应载体溶液(除不含试验化合物之外，与含试验化合物的眼用溶液的配方相同)施用于另一只眼睛，每日一次，连续14天。在氯胺酮麻醉(5-10mg/kg，肌注)下，用气胀式扁平角膜眼压计测定眼内压。(结果)表2显示所得的在第1、3、7、10和14日施用含化合物D的0.01％(w/v)或0.1％(w/v)眼用溶液或含化合物A或B的0.1％(w/v)眼用溶液后6小时右眼与左眼之间的眼内压差异〔(用含试验化合物的眼用溶液处理过的眼睛的眼内压)-(用相应的载体溶液处理过的眼睛的眼内压)〕。施用含已知为青光眼治疗剂的Latanoprost的0.1％(w/v)眼用溶液的结果也显示在表2中。方括号中为受验动物的数目。
表2
由表2可知，自开始施用本发明化合物后的第3日起，眼内压显著下降并保持降低效果至第14日。化合物D降低眼内压的作用是Latanoprost的约2-8倍。测定眼内压时，未观察到角膜混浊、结膜血管、结膜瘤或分泌物的异常。
这表明，本发明化合物具有优异的降低眼内压的作用。2)对黑素生成的作用按照吡咯并喹啉苯醌对参与黑素生成的酪氨酸酶的mRNA表达的作用的研究报告(Life Sci.，56，1707-1713(1995))，用B16色素细胞就本发明化合物对黑素生成的作用进行了研究。(方法)往在37℃、5％CO2的条件下预培养了24小时的B16色素细胞培养液(2×103细胞/ml)中加入试验化合物，然后在37℃、5％CO2的条件下培养48小时。待更新培养基和添加试验化合物之后，将细胞培养物在37℃、5％CO2的条件下再培养48小时。将B16色素细胞与培养基分离，并将其溶解在0.1N氢氧化钠-10％triton-X混合溶液中，测定培养基和细胞溶液的吸收率(波长415nm)。
从用合成的黑素标准溶液制得的校准表确定培养基和细胞溶液中的黑素总量。测定培养基中的蛋白质量，用下列方程式给出黑素含量，并以相对于无试验化合物存在的情况下的黑素量表示。
Ac无试验化合物存在的情况下的培养基的吸收率Bc无试验化合物存在的情况下的细胞溶液的吸收率Pc无试验化合物存在的情况下的细胞溶液中的蛋白质量As有试验化合物存在的情况下的培养基的吸收率Bs有试验化合物存在的情况下的细胞溶液的吸收率Ps有试验化合物存在的情况下的细胞溶液中的蛋白质量(结果)表3显示添加游离型化合物A、B和C(羧酸)对B16色素细胞的黑素生成的作用。添加游离型(羧酸)的已知为青光眼治疗剂的Latanoprost的结果也显示在表3中。游离型化合物D与化合物A的相同。
表3
由表3可知，本发明化合物对黑素生成的影响不大，当本发明化合物的浓度为100μM时，黑素含量比它们不存在时仅约高1.1至1.3倍。另一方面，当Latanoprost的添加浓度为10μM和100μM时，黑素含量分别是其不存在时的约1.4和2.2倍。
这表明，本发明化合物对黑素生成的影响很小，当反复施用时，不会引起虹膜色素沉着。
药理结果清楚地表明，本发明化合物可用作青光眼的长效治疗剂，对眼睛基本无刺激，对黑素生成的影响很小。
权利要求
1.下式(1)的含氟前列腺素衍生物或其盐
式中，A表示亚乙基、1，2-亚乙烯基、亚乙炔基、-OCH2-或-SCH2-，R1表示取代的或未取代的C3-8烷基、取代的或未取代的C3-8链烯基、取代的或未取代的C3-8炔基、取代的或未取代的C3-8环烷基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的芳氧基烷基，R2和R3各独立地表示氢原子或酰基，或与Z一起形成单键，X表示-CH2-、-O-或-S-，Z表示-OR4、-NHCOR5、-NHSO2R6或-SR7，或与R2或R3一起形成单键，R4、R5、R6和R7各独立地表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，由实线和虚线组成的双线表示单键、顺式双键或反式双键。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是亚乙基或1，2-亚乙烯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是-CH2-。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R3均为氢原子。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是-OR4。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是取代的或未取代的芳氧基烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R1是苯氧基甲基、3，5-二氯苯氧基甲基或3-氯苯氧基甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它是16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15， 15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α或其烷酯或盐。
9.含作为活性成分的权利要求1所述的化合物的药物。
10.如权利要求9所述的药物，它是预防或治疗眼病的药物。
11.如权利要求10所述的药物，其特征在于，所述眼病是青光眼或眼内高压。
12.如权利要求9、10或11所述的药物，其特征在于，A是亚乙基或1，2-亚乙烯基。
13.如权利要求9、10或11所述的药物，其特征在于，X是-CH2-。
14.如权利要求9、10或11所述的药物，其特征在于，R2和R3均为氢原子。
15.如权利要求9、10或11所述的药物，其特征在于，Z是-OR4。
16.如权利要求9、10或11所述的药物，其特征在于R1是取代的或未取代的芳氧基烷基。
17.如权利要求16所述的药物，其特征在于，R1是苯氧基甲基、3，5-二氯苯氧基甲基或3-氯苯氧基甲基。
18.含作为活性成分的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α或其烷酯或盐的药物。
19.如权利要求18所述的药物，它是预防或治疗眼病的药物。
20.如权利要求19所述的药物，其特征在于，所述眼病是青光眼或眼内高压。
全文摘要
式(1)的含氟前列腺素衍生物(或其盐)和含该衍生物的药物,尤其是预防或治疗眼病的药物。式中,A表示1,2－亚乙烯基等,R
文档编号A61P27/02GK1187486SQ9712633
公开日1998年7月15日 申请日期1997年12月26日 优先权日1996年12月26日
发明者白泽荣一, 景山正明, 中岛正, 中野贵志, 森信明, 笹仓英史, 松村靖, 森泽义富 申请人:旭硝子株式会社, 参天制药株式会社