可抑制ApoB－分泌物/MTP的酰胺的制作方法

专利名称：可抑制ApoB－分泌物/MTP的酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物，此化合物是微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)和/或载脂蛋白B(Apo B)分泌物抑制剂，因此可用于预防和治疗动脉粥样硬化及其临床后遗症，用于降低血脂，和用于预防和治疗相关的疾病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，用所述化合物治疗动脉粥样硬化、肥胖症和相关疾病和/或病症的方法，所述化合物可以单独使用或与其它药物一起使用，所述其它药物包括降脂药。另外，本发明还涉及可用于制备本发明化合物的方法和中间体。
背景技术：
微粒体甘油三酯转移蛋白可促进甘油三酯、胆固醇酯和磷脂的转运，且已被指是聚集含Apo B的脂蛋白的公认的介质，含Apo B的脂蛋白是对动脉粥样病变的形成有贡献的生物分子。具体地说，人们已经想到，MTP的亚细胞(微粒体部分的腔)和组织分布(肝脏和肠)在聚集血脂蛋白的过程中起作用，因为这些部位是血脂蛋白聚集的地方。MTP可促进甘油三酯在细胞膜之间转运的能力与这种想法是一致的，并且暗示了MTP可促进甘油三酯从其在内质网膜的合成部位到在内质网腔中的新生脂蛋白微粒的转运。
抑制MTP和/或抑制Apo B分泌物的化合物因此可用于治疗动脉粥样硬化和相关病症。这样的化合物也可用于治疗其它疾病或病症，其中通过抑制MTP和/或Apo B分泌物可降低血中胆固醇和甘油三酯水平。这样的病症可包括，例如，高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰腺炎和肥胖症；和与胰腺炎、肥胖症和糖尿病相关的高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高脂血症。关于详细的讨论，参见例如，Wetterau et al.,Science,258,999-1001(1992)；Wetterau et al.,Biochem.Biophys.Acta.,875,610-617(1986)；欧洲专利申请公开No.0584446A2和欧洲专利申请公开No.0643057A1，其中后者公开了下列通式的化合物
和
上述化合物可用作MTP的抑制剂。
发明概述本发明涉及一类化合物，所述化合物是用下列结构式(Ⅰ)代表的Apo B分泌物/MTP抑制剂，包括其立体异构体、可药用盐和水合物。
其中G选自(a)苯基或杂环，其中所述杂环包括总共3-14个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环的各环可以独立地为饱和的、部分饱和的或芳香的环，且其中所述苯基或杂环每一个都可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氧基、(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基、(C1-C6)酰氨基和(C1-C6)全氟酰氨基；(b)-CH2CN,(c)
(d)(C2-C12)烷基或(C2-C12)全氟烷基，其中所述(C2-C12)烷基和(C2-C12)全氟烷基的每一个可任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(1)苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C4)硫代烷氧基或(C1-C4)全氟硫代烷氧基，其中-NR1R2中的R1和R2每一个可独立地选自氢、甲酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)全氟酰基、氨基羰基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷氨基磺酰基、二(C1-C4)烷氨基磺酰基、(C1-C4)全氟烷氨基磺酰基、(C1-C4)全氟烷氨基磺酰基、二(C1-C4)烷基磺酰基和(C1-C4)全氟烷基磺酰基，或其中R1和R2与其连接的氮原子一起形成饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环含3-14个环上原子且任选地包括另外的1-4个环上杂原子，所述环上杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯基硫代、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基；其中R3选自-NR1R2，苯基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)全氟烷氧基；(2)(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烯基，其中所述(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基每一个可可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯基硫代、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基；和(3)含总共3-14个环上原子的饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯基硫代、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基；(e)(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烯基，其中所述(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯基硫代、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C20)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基；和(f)-(CH2)nCOR4，其中R4选自羟基、苯基、-NR1R2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基，其中n是1-4的整数。
优选的一组式(Ⅰ)化合物包括其中G选自下列基团的那些化合物，该化合物包括其立体异构体、可药用盐和水合物(a)苯基或杂环，其中所述杂环含总共3-7个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或芳香的环，其中所述苯基或杂环每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基；(b)(C2-C12)烷基，其中所述(C2-C12)烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自(1)苯基、卤素、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)全氟烷氧基，其中R3选自-NR1R2、(C1-C4)烷基和(C1-C4)全氟烷基，(2)(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烯基，其中所述(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧羰基，和(3)含总共3-6个环上原子的饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基，(c)(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烯基，其中所述(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基和(C1-C4)烷氧羰基；和(d)-(CH2)nCOR4，其中R4选自羟基、苯基、-NR1R2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基，其中n是1-4的整数。
更优选的式(Ⅰ)化合物是那些其中G选自下列基团的化合物，该化合物包括其立体异构体、可药用盐和水合物(a)(C2-C12)烷基，其中所述(C2-C12)烷基任选地被一组基团取代，所述基团选自苯基、卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基；或饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，所述杂环选自噻吩基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四氢吡喃基、吡啶基和嘧啶基，其中所述杂环的每一个可任选地有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)酰基、(C1-C4)全氟酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氨基羰基和(C1-C4)酰氨基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基；(b)-(CH2)nNR1R2，其中n是2-4的整数；和(c)-(CH2)nCOR4，其中n是1或2。
特别优选下列式(Ⅰ)的化合物，包括其立体异构体和可药用盐和水合物，下面列出了这些化合物中G所选的基团及其相应的IUPAC化学名称-CH2COOH,{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
-(CH2)4CH3,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(正戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺；-(CH2)3OCH3,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2OCH3,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2OCH2CH3,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2CN,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2OCOCH3，乙酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酯；-(CH2)2OCON(CH3)2，二甲基氨基甲酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酯；
-(CH2)2NH2,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2NHCOCH3,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2CON(CH3)2,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基甲酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-CH2CON(CH3)2,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-二甲基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺；-CH2CON(CH2CH3)2,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-二乙基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺；-(CH2)2NHS(O)2CH3,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲磺酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2NHCOCF3,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺；
-(CH2)2NHCOCH2CH3,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-丙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2NHCOOCH3,(2-{6-[4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯；-(CH2)2NHCHO,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2NHCONHCH3,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(3-甲基脲基)-乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺；
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺；
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(2H-[1,2,4]三唑-3-基-乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺；
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2,2-二苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-吡啶-2-基-乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-苯基乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺；
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-哌啶-4-基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺；和
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(1-三氟甲基乙酰基-哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺。
在本发明说明书通篇和所附的权利要求书中都使用了下列选择的官能团的定义及其实施例，它们用来说明本发明而非限制本发明。
术语“酰基”指既可以是直链又可以是支链的与羰基连接的烃基部分。这样的基团的代表实例是乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基等。
术语“烷基”包括直链和支链的烃基，可任选有双键或三键的不饱和碳原子。这样的基团的代表实例是甲基、乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、异丙基、异丙烯基、丁基、异丁基、异丁烯基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“烷氧基”包括直链或支链的与氧原子连接的烃基。这样的基团的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。
如无特殊说明，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“全氟”，当与特定的烃基一起使用时，意思是包括一个取代基，其中该取代基上单个的氢原子可以被一个或多个，优选1-9个氟原子取代。这样的基团的实例是三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等。
术语“(C1-C10)烷氧羰基”包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基等。
术语“(C1-C10)烷基硫代”包括如上定义的术语“烷氧基”所相应的含硫同类基团，包括甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、异丙基硫代、丁基硫代、异丁基硫代、戊基硫代、己基硫代、庚基硫代等。
术语“(C1-C10)烷氨基”包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基等。
术语“二(C1-C10)烷氨基”包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基等以及N-甲基-N’-乙基氨基、N-乙基-N’-丙基氨基、N-丙基-N’-异丙基氨基等。
术语“(C1-C10)酰氧基”包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等，还包括这样的基团，其中具有环取代基如苯甲酰氧基。
术语“(C3-C8)环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“(C3-C8)环烯基”包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
应该可以理解，用于本发明说明书和所附的权利要求书中的术语“杂环”包括杂环基团，其属性既可以是单环也可以是多环。单环杂环系统的实例是例如下列的基团呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四氢吡喃基、吡啶基、嘧啶基等。多环杂环系统的实例是例如下列的基团吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基、2,3-二氮杂萘基等。
还应该理解的是，如果碳环或杂环可以通过不同的环上原子键连或以其他方式连接在一指定的基础化合物上，包括化合物(Ⅰ)，而没有指出特定的连接点，那么所有可能的点都可以发生所述键连或连接，而不管是通过碳原子还是三价氮原子连接。例如，术语“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基等。
用于本发明的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防性的治疗和减轻疾病的治疗。
本发明还提供可用于治疗包括下列病症的药物组合物动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病，所述药物组合物包括有效量的如前所示和定义的式(Ⅰ)化合物和可药用载体或稀释剂，所述化合物包括其立体异构体、可药用盐和水合物。
本发明化合物可能通过抑制MTP来抑制或减少Apo B分泌物，当然可能还包括其它机理。本发明化合物可用于治疗Apo B、血清胆固醇和/或甘油三酯含量高的任何疾病或病症。因此，本发明提供了抑制或降低Apo B分泌物的方法，该方法适用于有此需要的哺乳动物，其中包括给哺乳动物服用可抑制或降低Apo B分泌物的量的式(Ⅰ)化合物或其立体异构体、可药用盐或其水合物。本发明还提供治疗选自下列病症的方法动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病，该方法包括给需此治疗的哺乳动物，尤其是人类，服用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物，或其立体异构体、可药用盐或其水合物。优选治疗的上述病症是动脉粥样硬化、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病。
本发明的化合物可以与其它药物一起施用，所述其它药物包括其它降脂药。这样的药物包括，例如，胆固醇生物合成抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂和HMG-CoA合成酶抑制剂；HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂；CETP抑制剂；胆汁酸螯合剂；fibrate；胆固醇吸收抑制剂；ACAT抑制剂、[角]鲨烯合成酶抑制剂、离子交换树脂、抗氧剂和烟酸。这样组合的治疗方法中，本发明化合物和其它药物治疗剂可以用常规方法施用给哺乳动物(例如人类)。
具体的胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂如下进行了详细描述。另外的胆固醇吸收抑制剂对本领域的熟练技术人员来说是公知的，描述在例如PCT WO94/00480中。
任何HMG-CoA还原酶抑制剂都可以用作本发明组合疗法中的第二化合物。术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指这样的化合物，它能抑制羟基甲基戊二酰-辅酶A在HMG-CoA还原酶催化下生物转化为甲瓦龙酸。这样的抑制作用本领域的熟练技术人员可以很容易地根据标准测试(例如，酶学方法，1981；71:455-509及其引用的参考文献)来确定。已经公开了各种这类化合物，下列文献作为参考。US4,231,938(其公开内容纳入本文作为参考)公开了一类化合物，这类化合物是在培育Aspergillus属的微生物后分离得到的化合物，例如lovastatin。还有，US4,444,784(其公开内容纳入本文作为参考)公开了上述化合物的合成衍生物，例如simvastatin。还有，US4,739,073(其公开内容纳入本文作为参考)公开了一类被取代的吲哚，例如fluvastatin。还有，US4,346,227(其公开内容纳入本文作为参考)公开了ML-236B衍生物，例如pravastatin。此外，EP491,226公开了一类吡啶基二羟基庚烯酸，例如rivastatin。此外，US4,647,576(其公开内容纳入本文作为参考)公开了一类6-[2-(被取代的吡咯-1-基)-烷基]-吡喃-2-酮，例如atorvastatin。其它的HMG-CoA还原酶抑制剂对本领域的熟练技术人员而言是公知的。
任何HMG-CoA合成酶抑制剂都可以用作本发明组合疗法中的第二化合物。术语HMG-CoA合成酶抑制剂是指这样的化合物，它能抑制由乙酰基-辅酶A和乙酰乙酰基-辅酶A在酶HMG-CoA合成酶的催化下合成羟基甲基戊二酰-辅酶A。这样的抑制作用本领域的熟练技术人员可以很容易地根据标准测试(例如，酶学方法，1975；35:155-160和酶学方法，1985；110:19-26及其引用的参考文献)来确定。已经公开了各种这类化合物，下列文献作为参考。US5,120,729(其公开内容纳入本文作为参考)公开一类β-内酰胺衍生物。US5,064,856(其公开内容纳入本文作为参考)公开了一类螺-内酯衍生物，是通过培育微生物MF5253来制备的。US4,847,271(其公开内容纳入本文作为参考)公开了一类氧杂环丁烷(oxetane)化合物，例如11-(3-羟基甲基-4-氧代-2-氧杂环丁基(oxetayl))-3,5,7-三甲基-2,4-十一碳二烯酸衍生物。其它的HMG-CoA合成酶抑制剂对本领域的熟练技术人员而言是公知的。
任何能降低HMG-CoA还原酶基因表达的化合物都可以用作本发明组合疗法中的第二化合物。这些药物可以是能阻止DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂，或是能预防HMG-CoA还原酶经mRNA编码转译成蛋白质的转译抑制剂。这样的抑制剂既可以直接影响转录或转译，也可以被在胆固醇生物合成级联中的一种或多种酶生物转化成具有上述功能的化合物，或者可以导致具有上述活性的异戊二烯代谢物的聚集。本领域的熟练技术人员可以很容易地根据标准测试(例如，酶学方法，1985；110:9-19)来确定这种调节。已经公开了几种这类化合物，下列文献作为参考，但其它的HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂对本领域的熟练技术人员而言是公知的。US5,041,432(其公开内容纳入本文作为参考)公开了一类15-被取代的羊毛甾醇衍生物。E.I.Mercer讨论了其它能抑制HMG-CoA还原酶生物合成的氧化甾醇(Prog.Lip.Res.,1993；32:357-416)。
任何具有CETP抑制剂活性的化合物都可以用作本发明组合疗法中的第二化合物。术语CETP抑制剂是指这样的化合物，它能抑制胆固醇酯转移蛋白引起的各种胆固醇酯和甘油三酯从高密度的脂蛋白(HDL)转运到低密度的脂蛋白(LDL)和非常低密度的脂蛋白(VLDL)。已经公开了各种这类化合物，下列文献作为参考，但其它的CETP抑制剂对本领域的熟练技术人员而言是公知的。US5,512,548(其公开内容纳入本文作为参考)公开了具有CETP抑制剂活性的某些多肽衍生物，而某些抑制CETP的玫瑰酮内酯衍生物和含磷酸酯的胆固醇酯类分别公开在J.Antibiot.,1996；49(8):815-816和Bioorg.Med.Chem.Lett.；1996；6:1951-1954。
任何ACAT抑制剂都可以用作本发明组合疗法中的第二化合物。术语ACAT抑制剂是指这样的化合物，它能通过酶酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制所食用的胆固醇的胞内酯化。这样的抑制作用本领域的熟练技术人员可以很容易地根据标准测试来确定，例如Heider等人在Journal of Lipid Research.,1983；24:1127中描述的方法。已经公开了各种这类化合物，下列文献作为参考，但其它的ACAT抑制剂对本领域的熟练技术人员而言是公知的。US5,510,379(其公开内容纳入本文作为参考)公开了某些羧基磺酸酯，而WO96/26948和WO96/10559都公开了具有ACAT抑制剂活性的尿素衍生物。
任何具有[角]鲨烯合成酶抑制剂活性的化合物都可以用作本发明组合疗法中的第二化合物。术语角鲨烯合成酶抑制剂是指这样的化合物，它能抑制焦磷酸法呢酯的两个分子缩合成角鲨烯，此反应是通过角鲨烯合成酶来催化的。这样的抑制作用本领域的熟练技术人员可以很容易地根据标准方法(酶学方法，1969；15:393-454和酶学方法，1985；110:359-373及其引用的参考文献)来确定。有关角鲨烯合成酶抑制剂的综述已经公开(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。欧洲专利申请公开No.0567026A1公开了作为角鲨烯合成酶抑制剂的某些4,1-苯并噁嗪(benzoxazepine)及其在治疗高胆固醇血症和用作杀真菌剂方面的用途。欧洲专利申请公开No.0645378A1公开了用作角鲨烯合成酶抑制剂的某些七-或八元杂环及其在治疗和预防高胆固醇血症和真菌感染方面的用途。欧洲专利申请公开No.0645377A1公开了用作角鲨烯合成酶抑制剂的某些苯并噁嗪(benzoxazepine)衍生物，可用于治疗高胆固醇血症或冠状动脉硬化。欧洲专利申请公开No.0611749A1公开了某些被取代的酰胺酸衍生物，可用于治疗动脉硬化。欧洲专利申请公开No.0705607A2公开了某些七-或八元稠合杂环化合物，可用作抗高甘油三酯血症药物。PCT专利申请No.WO96/09827公开了某些胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的组合方案，所述抑制剂包括苯并噁嗪(benzoxazepine)衍生物和benzothiazepine衍生物。欧洲专利申请公开No.0071725A1公开了制备某些光学活性化合物方法，所述化合物包括苯并噁嗪(benzoxazepine)衍生物，这些化合物具有降低血浆胆固醇和甘油三酯的活性。
本领域的熟练技术人员应该理解本发明的化合物可以包括被非对称取代的碳原子的化合物，因此可以以光学活性和外消旋的形式存在或分离。此外，有些化合物可以具有多晶形性。也应该理解，本发明还包括任何和全部外消旋的、光学活性的、多晶形的和立体异构的形式，或它们的混合物形式，这些形式的化合物具有治疗以上所述病症的性能，而正如以下所述，如何制备光学活性形式的化合物(例如，通过重结晶技术拆分外消旋体、从光学活性的起始原料来合成、手性合成或用手性静止相进行色谱分离等)，以及如何通过下述标准试验确定治疗上述病症的功效，在本领域是众所周知的。本发明的详细说明下面讨论的包括本申请使用的某些通用的化学和程序上的缩写和简称，包括Me(甲基)；Et(乙基)；Bn(苄基)；THF(四氢呋喃)；DMF(二甲基甲酰胺)；BOC(叔丁基氧羰基，一种保护基)；DMAP(1,1’-二甲基氨基吡啶)，Ms(甲磺酰基)；TFA(三氟乙酸)；Ac(乙酰基)；RP(反相)；HPLC(高效液相色谱)；TLC(薄层色谱)。
式(Ⅰ)化合物很容易按照类似于化学领域公知的类似化合物生产方法的那些方法来合成。如下所述，这些用于制备式(Ⅰ)化合物的方法是作为本发明的进一步特征而提出的，下述方法仅举例说明，其中除非特别指出，否则通用基团的定义如上所述。所述方法包括将式(Ⅱ)化合物
该化合物贡献出分子的“西部”，即由式(Ⅱ)构成的部分加上从四氢异喹啉环上氮除下的氢，与贡献出分子的“东部”，即-G部分，的反应物偶合。提供东部部分的反应物通常可购得或在化学文献中有充分的描述。式(Ⅱ)化合物的化学名称为“4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺”，为方便起见，在本申请后文简单地称作“化合物(Ⅱ)”。对式(Ⅰ)化合物有贡献的该分子西部通常称为6-[(4’-三氟甲基)联苯-2-基羰基氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基部分，虽然并不经常，但当命名为化合物中的取代基时，该环系统也可以称为6-被取代的“3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基”部分。
本发明的另一方面是提供化合物(Ⅱ)的酸加成盐。式(Ⅱ)化合物的异喹啉环包括一分离的碱性中心，因此可以用各种有机和无机共轭酸形成酸加成盐。为了这一目的，术语“酸加成盐”包括但不限于这样的盐氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐，以及上述物质的水合或溶剂化的形式。在上述这些盐中，通常优选的是对甲苯磺酸盐形式。
式(Ⅱ)的化合物可以用流程1-4来合成，这些方法的详细实验描述公开在随后的实施例1-4中。本发明的另一特征是提供一优选方法，其中包括用于制备化合物(Ⅱ)的中间体，该方法参见下文的流程4。
现在说明的是流程1，其中将2-(4-溴苯基)乙胺氢溴化物与甲酸乙酯在碱的存在下反应生成N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲酰胺(1)。由此得到的甲酰胺衍生物然后通过用在多磷酸中的五氧化二磷处理被环化成所需的二氢异喹啉衍生物(2)。环化的产物用卤化氢(例如氯化氢)气体处理生成7-溴-3,4-二氢异喹啉的卤化氢盐。由此制备的卤化氢盐然后被还原以提供7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(3)。还原的产物然后用在浓硫酸中的硝酸钾处理进行硝酸化，且区域异构纯的硝酸化的部分被分离得到7-溴-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4)。该硝基化合物(4)然后通过用合适的保护基将四氢异喹啉环上氮原子官能化而被保护。这样的氮原子保护基的实例分别是苄基和BOC基，但是其它的保护基也可以使用，这取决于存在于分子中的其它远距离的官能团和所用的制备方法的条件。保护基及其使用的一般说明可参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley & Sons,New York,1991。得到的N-保护的四氢异喹啉产物(5)在钯/碳酸钙的存在下被氢化生成相应的6-氨基衍生物(6)。由此得到的胺与4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸或其活化形式偶合，以提供相应的酰胺衍生物(7)。羧酸和4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸的活化形式的实例包括相应的酸卤化物、活化的衍生物，后者可以通过将游离酸与合适的、可购得的碳化二亚胺反应来生成，其中所述碳化二亚胺例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(EDC)或1,1’-羰基二咪唑和很容易被本领域熟练技术人员理解的各种其它的活化形式。如果需要，EDC可以优选为US5,416,193(其公开内容纳入本文作为参考)公开的聚合物结合物(polymer bound)。此外，活化的羧酸通常在合适的碱的存在下反应，所述碱例如是胺，该胺可以是例如聚合物结合物，例如聚合物结合的吗啉代-聚苯乙烯。用于与合适的基础化合物偶合的活化羧酸的上述方法并不仅仅限制在4’-三氟甲基二苯基-2-羧酸的情况下，而是可以同样应用于在本申请说明书和权利要求书中公开的任何羧酸残基。将官能化的四氢异喹啉环上氮原子进行常规脱保护就可得到化合物(Ⅱ),4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺。
另一种可替代的方法是，化合物(Ⅱ)可以通过如流程2中的第二条路线来合成。现在说明流程2，其中2-氯-4-硝基苯甲酸用丙二酸二甲酯在碱的存在下处理生成化合物(8)。然后用含水醇碱处理化合物(8)以进行水解和脱羧酸，得到化合物(9)。如果需要，可以用乙酸酐在甲苯或其它合适的溶剂中处理化合物(9)得到酸酐(10)。化合物(9)的还原或化合物(10)的开环都得到相应的二醇(11)，该二醇然后用甲磺酰氯处理，接着用氨处理使之环化，由此得到化合物(12)。然后将化合物(12)用与流程1相似的方法进行N-保护，得到化合物(13)，该化合物进一步被还原成胺(6)。然后胺(6)与4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸或其活化形式(如流程1所述)偶合得到相应的化合物(Ⅱ)的酰胺同系物(7)。然后化合物(7)如上描述进行N-脱保护得到化合物(Ⅱ)。流程1
流程2
在一另外的、可替代的合成路线中，化合物(Ⅱ)可以如流程3所示的方法合成。从流程2中得到的硝基二醇(11)在合适的催化剂例如钯/碳的存在下被氢化，生成相应的氨基二醇(14)。这样得到的二醇然后可以与4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸或其活化形式反应得到酰胺(15)。用与流程2描述的相似的方法在合适的催化剂的存在下用氨将化合物(15)环化而得到化合物(Ⅱ)。流程3
但是，化合物(Ⅱ)优选的合成路线如流程4所示。这里，从流程2得到的硝化的二酸(9)在酸性介质中与苄基胺反应得到环化的异喹啉二酮(16)。这种类型的环化缩合反应通常在高沸点质子溶剂例如乙酸中并在足以诱导闭环的温度，通常为溶剂的回流温度下进行。在本发明方法的实践中，优选地，将苄基胺和化合物(9)的乙酸溶液加热到回流温度，并持续约18小时，生成的异喹啉二酮(16)用常规的后处理方法分离。另一种可替代的方法是，二酸(9)可以被转化成如上所述活化形式，然后与苄基胺缩合。二步还原得到了N-保护的6-氨基异喹啉衍生物(18)，然后该衍生物用4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸或其活化形式官能化得到苄基化的酰胺(19)。在该还原方法的初始步骤中，二酮(16)可以在非质子溶剂系统例如THF、烷基醚、甲苯等中，温度约从0℃至所选溶剂的回流温度范围内通过各种还原剂被还原成化合物(17)，其中所述还原剂包括各种二硼烷和氢硼化物配合物，例如二硼烷/THF、二硼烷/DMS、氢硼化钠/三氟化硼醚合物等。在本发明优选方法中，化合物(16)用氢硼化钠/三氟化硼醚合物在THF中在0℃-回流温度下经约16小时被还原成N-保护的6-硝基异喹啉衍生物(17)。在本发明该方法的第二还原步骤中，化合物(17)被还原成胺(18)。本领域的技术人员都会很容易理解许多可用于还原化合物(17)的芳香硝基的方法，包括用Zn/含水HCl、Fe/乙酸/水，以及各种催化方法，包括在钯、铂、氧化铂、铼等的存在下，在质子或非质子溶剂中在氢压力为1-1,000psi下的氢化作用。在本发明方法的实践中，化合物(17)优选用在氧化铂的存在下、在THF中在氢压力为50psi下经催化氢化还原。然后化合物(18)与在流程1中描述的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸偶合得到酰胺(19)。化合物(19)脱保护的各种制备方法对本领域的熟练技术人员而言是公知的。在本发明方法的实践中，化合物(19)优选用氢氧化钯/碳在甲酸铵的存在下、在温度为60℃下、在甲醇/THF溶剂系统中经约3小时脱保护。流程4
用于合成式(Ⅰ)的偶合方法以化合物(Ⅱ)开始且通常包括常规方法或其稍稍修改后的方法。根据本发明化合物，总共十个合成路线被用来制备结构(Ⅰ)的化合物，这些路线中的每一种都在下文的方法A-J中用常规术语描述。但是应该理解，在本申请说明书中公开的各种制备方法通常是根据方便的原则来选择的，而不是用来限制本发明。本领域熟练的技术人员应该能理解，各种概念性变化路线都可以用来合成结构(Ⅰ)的化合物，包括方法A-J的各种组合，下文举例的流程并非仅用来作为可能的制备路径。每种合成方法的实验详细说明和某些物理化学数据在实施例5-14中提供。对于方法A-J的每种单独方法，都提供了一种合成实施例，如下通过所列的同系物的制备方法对每种方法进行说明。对于在此部分描述的结构(Ⅰ)的化合物，应该注意的是，游离碱通常是分离的。对于用于生物学掩护，在大多数情况下，游离碱通过常规方法被转化成氢氯酸盐的形式。方法A方法A的过程用下列流程来表示，并基本与Abdel-Magid et al.,Tetrahedrom.Lett.,1990；31:5595描述的路线类似。在方法A中，合适的取代的醛与化合物(Ⅱ)经还原胺化方法缩合。虽然各种还原剂可以成功使用在方法A中，但是三乙酰氧基氢硼化钠通常是优选的，其中所述还原剂例如是氢硼化钠、氰基氢硼化钠、氢化铝锂、三乙酰氧基氢硼化钠和其它合适的氢硼化物还原剂。此外，通常优选用1.0-2.0当量的醛。方法A的还原胺化方法可以在质子或非质子溶剂中例如甲醇、乙醇、THF或DMF中完成。
用方法A制备的化合物的实验详述和物理化学数据在下文的实施例5中说明。用于合成几种相关衍生物和这些化合物的稍稍改变的这种方法连同它们的代表性制备过程也包括在实施例5中。方法B方法B的过程用下列流程表示。在方法B中，包括二醇(15)和合适的取代的胺的环化缩合反应在合适的活化剂的存在下进行。能将(15)的两个羟基部分转化成活性离去基团的任何合适的活化剂都可以使用。例如，羟基通过与相应酸、酰卤或酸酐反应可以被转化成相应的甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或triflate。另一种可替代的方式是，化合物(15)的二羟基烷基取代基可以被转化成卤代烷。在本方法的实践中，甲磺酰氯通常优选用作环化催化剂。方法B的环化缩合反应通常在非质子溶剂例如THF或二氯甲烷中进行。
方法B制备的化合物的实验详述和物理化学数据在下文实施例6中说明。方法C方法C的过程用下列流程来表示。在方法C中，化合物(Ⅱ)在碱的存在下，与合适的被离去基团(-X)活化的带有G的基团进行偶合。尽管许多这样的离去基团对本领域熟练技术人员来说是公知的，但是为本发明的目的，通常优选的离去基团是卤原子，例如氯、溴或碘，最优选的是溴。很宽范围的各种有机和无机碱可以成功地用在该偶合反应中。但是，通常优选的是无机碱，例如碳酸钾。通常，方法C的偶合反应在非质子溶剂例如DMF或乙腈中进行。
在下文描述的两个方法中，对反应溶剂和碱的稍稍改变也可以用于上述偶合反应。方法C制备的化合物的实验详述和物理化学数据，包括对其的某些改变，在下文的实施例7中说明。方法D方法D的过程用下列流程表示。在方法D中，化合物(Ⅱ)经Michael加成反应与合适的带有G的基础化合物偶合。这样的加成反应对本领域熟练技术人员是公知的，包括其各种变化。Michael加成反应的详细讨论参见例如，H.O.House,Modern Synthetic Reactions,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.,Menlo Park,CA,1972。这些加成反应通常在质子溶剂如水、低级醇(如甲醇或乙醇)或乙酸中完成。在本发明实施例中，通常优选乙酸。
方法D制备的化合物的实验详述和物理化学数据在下文实施例8中说明。方法E方法E的过程用下列流程来表示。在方法E中，从实施例7得到的化合物70的活化形式通过与合适的取代胺反应转化成相应的酰胺衍生物。羧酸残基的酰胺化作用的各种制备方法对本领域的熟练技术人员是公知的。例如酸基础化合物可以被活化成酰卤的形式，例如酰氯。另一种可替代的方式是，羧酸活化的优选方法包括通过游离羧酸与合适的碳化二亚胺例如1,1’-羰基二咪唑(CDI)或优选的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(EDC)反应生成活化的中间体。这样的活化方法在上文中已详述。
方法E制备的化合物的实验详述和物理化学数据在下文实施例9中说明。方法F方法F的过程用下列流程来表示。在方法F中，包括可还原部分即G’的前体被转化成化合物(Ⅰ)。应该理解很宽范围的可还原基础化合物可以用此方法被成功地转化，且此方法并不以任何方式将本发明限制在举例说明通过还原羰基化合物来合成结构(Ⅰ)化合物的实施例中。为了本发明该方法的目的，合适的取代的羰基衍生物(Ⅱ’)可以通过用羧酸或其活化的形式处理化合物(Ⅱ)来合成。在这种情况下，化合物4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(硫代苯-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺(Ⅱ’)通过用合适的还原剂处理被转化成相应的还原形式。适用于此目的的还原剂可以包括，例如氢硼化钠、氢化铝锂和其它合适的氢硼化合物、催化氢化等。在本发明该实施例中，通常优选的是氢硼化钠。可以存在的与其它官能团相容的溶剂系统以及所涉及的可还原部分的性质可以被本领域普通的熟练技术人员很容易确定。这样的溶剂包括，例如THF、DMF、乙酸、甲醇、乙醇等。但是，根据可还原部分的反应性，对于本领域熟练技术人员而言是公知的某些变化从上文的描述中可知有可能是需要的。
方法F制备的化合物，包括化合物(Ⅱ’)，的有关合成详述和物理化学数据，在下文实施例10中说明。方法G方法G的过程用下列流程来表示。在方法G中，经合适的合成顺序，优选酰化异喹啉环的N-羟基乙基部分，从而衍生实施例6中的化合物67。在合适的情况下，这样的衍生反应，包括酰化反应，可以在碱的存在下进行。例如，各种有机碱如三乙胺、吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶等可以很方便地使用。类似地，一些无机碱例如碳酸钠、碳酸钾等也可以成功地使用。在方法G的实践中，有机碱例如N,N’-二甲基氨基吡啶通常优选使用。如前面所述需注意的一样，除了如本发明方法G公开的酰化反应而外，本领域的熟练技术人员能够进行N-羟基乙基部分的衍生反应，但本方法的教导并不仅局限于此。
-G的特定值可在实施例11中找到，同时还附有有关的合成详述和物理化学数据。方法H方法H的全部过程用下列两个流程来表示。
在方法H的步骤1中，实施例6中的化合物49被水解成游离的N-氨基乙基化合物94。在方法H的实践中，化合物94以游离碱的形式最容易分离，但是本领域的熟练技术人员应该理解很宽范围的各种酸加成盐都可以用这种基础化合物来生成，如果需要的话。这样的酸加成盐可以用如下描述的方法生成。步骤1
步骤2
在方法H的步骤2中，用合适的合成顺序，优选酰胺化作用来衍生化合物94的异喹啉环的N-氨基乙基部分。化合物94的N-氨基乙基部分可以用很宽范围的各种试剂来酰胺化，所述试剂包括羧酸、酰卤、酸酐、异氰酸酯、异硫氰酸酯和对本领域熟练技术人员公知的类似的试剂。方法H的酰胺化过程可以在有碱或没有碱的存在下进行。此外，可以适当使用活化剂如1,1’-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(EDC)。除了如本发明方法H所公开的优选酰胺化转化作用而外，本领域的熟练技术人员能够进行N-氨基乙基部分的衍生作用，但本方法的教导并不仅限于此。在几种情况下，也可以通过使用本方法，但略为改变所选择的酰化剂来合成某些化合物，对每种变化的相关实验详述可在实施例12中找到。
-G的特定值和合成详述及物理化学数据在下文实施例12中说明。方法I方法I的全部过程用下列两个流程来表示。
在方法I的步骤1中，实施例6的化合物61被脱保护成化合物106。在本发明实施例中，催化氢化用于进行脱保护，当然可替代的路线对本领域的熟练技术人员是公知的。步骤1
在方法I的步骤2中，合适的官能团，优选烷基或酰基衍生化合物106的哌啶环上氮。本领域熟练技术人员很容易理解这样的事实，即除了本文所述方法而外，许多类似的转化都可能通过引入取代基而在该氮原子上发生。步骤2
为了本发明目的，可以通过各种公知的方法引入优选的烷基或酰基取代基。烷基化过程可包括使胺基础化合物与例如烷基化剂和卤代烷接触，或优选地，通过例如上述方法A描述的还原胺化过程使胺烷基化。胺的酰基化优选通过类似于上述方法H中描述的方法进行。
作为例子，方法I中-G的非限定性值以及合成详述和有关的物理化学数据在下文实施例13中可找到。方法J
方法J的过程如下。这里，在碱的存在下用甲酸肼使实施例7的化合物74的氰基乙基环化以生成化合物111。应该理解，化合物74的腈部分能对其它的杂环系统起到第二前体的作用，本发明该实施例仅为此目的而提供，但并不是想限制本发明。
对方法J的化合物111的制备详述和有关的物理化学数据可在下文的实施例14中找到。
对于本领域技术人员公知的纯化和分离的常规方法和/或技术可用于分离本发明化合物。这样的技术包括，例如，公知的并已成熟的色谱技术(例如HPLC、使用普通吸附剂例如硅胶的柱色谱和薄层色谱)、重结晶和微分(例如液-液)萃取技术。
本申请描述的化合物形成阳离子盐例如酸加成盐，且术语“可药用盐”是用来定义而非限制这样的盐，如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐，以及它们的水合物或溶剂化物形式。对于许多化合物，多加成盐也是可行的或理想的。
本发明化合物的酸加成盐包括化合物(Ⅱ)的酸加成盐，可通过使碱形式与合适的共轭酸反应来制备。当所述盐是一元酸盐(如氢氯酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)、二元酸氢盐(如硫酸氢盐、琥珀酸盐)或三元酸二氢盐(如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时，需使用至少1摩尔当量和通常使用摩尔过量的酸。但是当需要这样的盐如硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐时，通常使用适量的和化学计量的酸。游离碱和酸通常组合在共溶剂中，由此沉淀出所需的盐，或通过浓缩母液或通过加入一种非溶剂而获得的沉淀效果使盐分离。
本发明化合物可经口服用，因此可与适用于口服剂型的可药用载体或稀释剂组合使用。合适的可药用载体包括惰性固体填料或稀释剂和无菌水或有机溶液。活性化合物可存在于这样的药物组合物中，其量足以提供下文所述范围内的所需剂量。因此，对于口服用药，本发明化合物可以与合适的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、粉末、糖浆、溶液、悬浮液等。如果需要，药物组合物可以含有某些附加的成分，如调味剂、增甜剂、赋形剂等。
片剂、药丸、胶囊等也可以含粘结剂如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；增甜剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂量形式是胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可以含液体载体例如脂肪油。
各种其它材料可以作为涂料存在或用来改善剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者来涂覆。除了上述活性成分外，糖浆或酏药可以含有蔗糖作为增甜剂、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯作为防腐剂、染料和调味剂如樱桃或橙味调料。
本发明化合物还可以在肠胃外施用。对于肠胃外施用，本发明化合物可以与无菌的水或有机介质组合而形成可注射的溶液或悬浮液。这些活性化合物的溶液或悬浮液能在适于与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备。如果必要，水溶液应合适地被缓冲且液体稀释剂应首先用足够的盐水和葡萄糖使之等渗(isotonic)。经过这种处理，所用的无菌水介质可很容易地通过对本领域熟练技术人员公知的标准技术获得。肠胃外施用的制剂还可以制备成无菌固体组合物的形式，该组合物还能在打算使用前立即被溶解在无菌水或其它一些无菌可注射介质中。分散液也可在下列物质中制备芝麻或花生油、乙醇、水、多元醇(例如乙二醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的适合的混合物、植物油、N-甲基葡糖胺、聚乙烯基吡咯烷酮及其在油中的混合物，和化合物的可药用的、水溶性盐的水溶液。在贮存和使用的一般条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物的生长。以这种方式制备的可注射溶液然后可以经静脉内、腹膜内、皮下或肌内施用。
适用于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液，以及无菌粉末，用于即席制备无菌可注射的溶液或分散液。在所有的情况下，所述形式必须是无菌的且必须是流态的并达到容易注射的程度。所述形式在制备和贮存条件下必须稳定且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染。它们可通过细菌过滤器过滤、在组合物中包含杀菌剂，或者通过辐射或加热组合物使之无菌化，其中所述辐射和加热都是合适的且与药物配方相容。
另外的药物制剂可以包括，尤其是，栓剂、舌下含片、局部剂型等。这些形式可根据本领域通常接受的方法制备。
被施用的本发明化合物的剂量通常根据本领域公知的原则而改变，其中考虑到要治疗的病症的严重性和施药途径。通常，一种化合物施用于温血动物(例如人类)的有效剂量，通常指一次或分次服用的日剂量，例如在约0.1-15mg/kg体重，优选约1-5mg/kg体重的范围内。所服用的总日剂量通常在1-1000mg，优选5-350mg之间。上述这些剂量是指一般情形。当然，个别情况下剂量高一些或低一些是应该会有的，这样的偏差也在本发明范围内。
本发明化合物的活性用如下所述生物掩护来确定。
本发明化合物的活性可通过在HepG2细胞中检测Apo B分泌物的抑制性来测试。
在含有5％二氧化碳的潮湿气氛下在96孔培育平板中的Dulbecco’s Modified Eagles Medium和10％的牛胎儿血清(生长介质；Gibco)中使HepG2细胞生长，直至它们约70％汇合。将要试验的化合物溶解在10-20mM的二甲亚砜中然后在生长介质中稀释至1mM。在生长介质中制成该原种的系列1∶1稀释液且将100ml每种稀释液加到含HepG2细胞的96孔培养平板中的分开的孔中。24小时后，收集生长介质并用特定ELISA测试Apo B，和作为对比的Apo AI浓度。抑制剂被鉴定为能减少Apo B分泌物进入介质而不影响apoAl分泌物的化合物。用于测定Apo B的ELISA如下进行操作。抗人类Apo B的单克隆抗体(Chemicon；Temecula,CA)在磷酸盐缓冲的(8.76g/LNaCl,0.385g/L KH2PO4,1.25g/L K2HPO4)盐水/叠氮化物(PBS+0.02％叠氮化钠)中被稀释成5mg/ml，且100ml被加入到96孔培养平板(NUNCMaxisorb,Rochester,NY)中的每一个孔中。在室温下培育过夜后，去除抗体溶液并用PBS/叠氮化物洗涤孔3次。在用PBS/叠氮化物制成的1％(w/v)牛血清蛋白(BSA)溶液中将孔保持1-3小时以堵塞塑料上的非特异性位点。从HepG2细胞或Apo B得到的100μl各种生长介质的稀释液以超高速离心分离的LDL的形式(在PBS/叠氮化物中稀释成0.004％Tween20/1％BSA)加入每一个孔中并培育18小时。孔被抽气并洗涤3次(PBS中的0.1％Tween20)，然后加入100ml的第二抗体，山羊抗人类Apro B(Chemicon)的1/1000稀释液。在室温下培育3小时后，将该溶液抽气并再如上所述将孔洗涤3次。然后将100ml与碱性磷酸酯酶结合的兔抗山羊IgG(Sigma；St.Louis,MO)的1∶1600稀释液(在PBS/1％BSA/2mM MgCl2中)加入到每一个孔中并在室温下培育1小时。抽气后，如上所述洗涤孔4次并将100ml pH9.5的在25mM碳酸氢钠/2mM MgCl2中的1mg/ml对硝基苯基磷酸盐(pNPP；Sigma)加入到每一个孔中并培育20-30分钟然后通过加入50ml0.2NNaOH使反应终止。读取在405nm下每一个孔的吸收值并扣除650nm下的背景吸收值。Apo B浓度根据用纯化的LDL标准试样作成的标准曲线来计算，该LDL标准试样是在相同的平行测试中进行试验的。ApoAI用类似的方法测量，不同的是用Apo AI抗体(Chemicon)替代Apo B抗体且抗原的培育在37℃而不是室温下进行。
如果测试化合物直接抑制MTP活性，那么也可以确认此化合物的活性。
用化合物对MTP活性的抑制作用可以通过观察在可溶的人类MTP的存在下，对放射性同位素示踪的甘油三酯从给体泡转移到受体泡的抑制作用来衡量。制备MTP的方法基于Wetterau和Zilversmit(Biochem.Biophys.Acta(1986)875:610)的方法。简单地说，在-80℃冰冻的人类肝脏块在冰上解冻、切碎并用冰冷却的0.25M蔗糖冲洗几次，所有随后的步骤都在冰上操作。用Potter-Elvehjem Teflon乳钵制备于0.25M蔗糖中的50％组织均浆。将此组织均浆用0.25M的蔗糖稀释至1∶1并在4℃、10,000×g下离心分离20分钟。小丸再次悬浮在蔗糖中并在10,000×g下再次离心分离20分钟。合并上层清液并在105,000×g下离心分离75分钟而将微粒体制成小丸状。然后除去上层清液，将微粒体小丸悬浮在0.25M蔗糖的最小体积内，用pH8.0的0.15M Tris-HCl稀释至3ml/克初始肝脏重。将此悬浮液分成12份，并在105,000×g下离心分离75分钟。然后除去上层清液，将微粒体小丸在-80℃下冰冻保存直至需要时。为在测试前制备MTP，将解冻的小丸悬浮在12ml pH7.4的冷的50mM Tris-HCl、50mMKCl、50mM MgCl中，然后缓慢加入1.2ml0.54％的脱氧胆酸(pH7.4)溶液，同时混合以破坏微粒体膜。在冰上轻柔混合培育30分钟后，将此悬浮液在105,000×g下离心分离75分钟。含可溶的MTP蛋白质的上层清液用4种改变的测试缓冲液(150mM Tris-HCl、40mM NaCl、1mM EDTA、0.02％NaN3,pH7.4)透析2-3天。将人类肝脏MTP在4℃下贮存并仅在使用前用测试缓冲液稀释至1∶5。贮存最多达30天后，MTP制剂转移活性都没有显示出明显的损失。
脂质体在室温和氮气气氛下、在测试缓冲液中的400mM蛋磷脂酰胆碱(PC)、75mM牛心磷脂和0.82mM[14C]-三油精(110Ci/mol)(NEN；Boston,MA)分散液的超声浴中制备。加入适量的于氯仿中的脂质并在用测试缓冲液水合前在氮气流下干燥。受体脂质体也在室温和氮气气氛下、在测试缓冲液中的1.2mM PC、2.3mM三油精和30pM[3H]-PC(50Ci/mol)(NEN；Boston,MA)分散液的超声浴中制备。将给体和受体脂质体在7℃、160,000×g下离心分离2小时。将含少量单层脂质体的上层清液上部80％小心地分去并在4℃下贮存直至需要用于随后的转移测试。
MTP活性用转移测试来测定，所述转移测试通过将给体和受体泡与可溶的MTP和要测试的化合物混合在一起来进行。向100ml5％BSA(用于比较)和含有测试化合物的5％BSA中加入500ml测试缓冲液、100ml给体脂质体、200ml受体脂质体和100ml稀释的MTP蛋白质。在37℃下培育45分钟后，通过在测试缓冲液中加入500ml50％(w/v)DEAE纤维素悬浮液终止甘油三酯转移。搅拌4分钟后，用低速离心分离技术选择性地沉淀附在DEAE纤维素上的给体脂质体。读取含受体脂质体的上层清液的等分试样，3H和14C计数用于按照一级动力学计算受体脂质体的回收率百分数和甘油三酯转移的百分数。测试化合物对甘油三酯转移的抑制表现为14C放射性相对于比较值(不含测试化合物)的降低。
作为MTP抑制剂的测试化合物的活性也可以根据下列测试在活体内证明给雄鼠(20-30g；各种品种)用口服管饲法服用(0.25ml/25g体重)在0.5％甲基纤维素水溶液中的悬浮液形式的测试化合物。此化合物溶液既可以在几天内多次服用也可以在杀死鼠前90分钟一次服用，然后收集血液用于制备血清。用可购得的酶催测试剂来测试血清以确定甘油三酯和胆固醇浓度(Triglyceride G:Wako Fine Chemicals；Edgewood,NY和Cholesterol HP；Boeringer Mannheim Indianapolis,IN)。MTP抑制剂化合物通过比较它们降低血清甘油三酯的能力(与只服用载体的鼠比较)来鉴定。
本发明用下列实施例来举例说明。但是，应该理解，这些实施例只用来说明本发明而不以任何方式限制本发明。
实施例1
下列实施例用于举例说明上文描述的流程1中化合物1-7和(Ⅱ)的连续制备方法。每一个标题化合物后面括号内的数字对应于流程1中的化合物号码。N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-甲酰胺(1)将500g(1.78mol)的2-(4-溴-苯基)-乙基胺氢溴化物、1升(12.4mol)的甲酸乙酯和248ml(1.78mol)三乙胺合并加热回流3小时。用1升去离子水和1升乙酸乙酯处理此反应。分离有机层并用1升水和1升盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层、过滤并浓缩，得到固体378g。
MS(Cl):245(M+NH4+)7-溴-3,4-二氢-异喹啉氢氯化物(2)在12升三颈圆底烧瓶中将4kg多磷酸加热至150℃并搅拌。向搅拌的多磷酸中分3次每次大约176.7g共加入530g(3.75mol)五氧化二磷。一旦五氧化二磷溶解，就加入378g(1.66mol)的N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-甲酰胺。然后将反应温度升至200℃并保持2小时。这时，反应温度允许冷却至160℃并倒在16升冰上。将此混合物搅拌0.5小时，用10N氢氧化钠溶液碱化至pH为12，然后用3升二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用1升饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到一油状物。将此油状物溶解在2.5升甲醇中并用无水HCl气体饱和。得到的溶液浓缩至1升体积并加入1升乙醚。得到的沉淀过滤，用乙醚洗涤并空气干燥，得到219g固体标题化合物。
MS(Cl):210(M+H+)7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(3)将总量为219g(0.89mol)的7-溴-3,4-二氢-异喹啉氢氯化物和1.5升水合并并加热至50℃。将总量为33.7g(0.89mol)的氢硼化钠分批在0.5小时内加入，在加入期间温度升至62℃。然后将反应冷却至室温并用1升二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用1升饱和的氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到173g的油状物。
MS(Cl):212(M+H+)7-溴-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4)在5升三颈圆底烧瓶中将173g(0.813mol)的7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉小心溶解在950ml浓硫酸中。将得到的溶液冷却至-5℃并逐滴加入82.7g(0.816mol)硝酸钾于1升浓硫酸中的溶液。加完后，反应在-5℃维持15分钟，然后将反应混合物倒在3升冰上。用50％氢氧化钠溶液将得到的混合物碱化至pH为14。然后用1升二氯甲烷萃取该碱性溶液3次。合并的有机相用1升水和1升饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，得到201g的油状物。将预先吸附在硅胶上的此油状物过柱(4kg硅胶)，用1-5％的甲醇/二氯甲烷进行梯度萃取。合并含有产物的馏分并浓缩，得到115g的固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H)；7.38(s,1H)；4.10(s,2H)；3.20(t,2H)；2.90(t,2H)。7-溴-6-硝基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(5)将115g(0.447mol)7-溴-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉样品、45.2g(0.447mol)三乙胺、97.5g(0.447mol)碳酸氢二叔丁酯、3.2升二噁烷和0.5升水合并并在室温下搅拌1.5小时。浓缩该反应混合物以去除二噁烷，加入1升饱和碳酸氢钠溶液并用1升二氯甲烷萃取2次。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。得到的固体用异丙醇重结晶，得到118g的固体。
1H NMR(250MHz,DMSO)δ7.89(s,1H)；7.81(s,1H)；4.58(s,2H)；3.56(t,2H)；2.81(t,2H)；1.42(s,9H)。6-氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(6)在1升乙酸中将总量为59g(0.16mol)的7-溴-6-硝基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯、10g5％的钯/碳酸钙和49g乙酸铵用Parr搅拌机搅拌氢化5小时。将反应混合物过滤、浓缩，用4N氢氧化钠碱化至pH为12并用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到40g油状的标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.87(s,2H)；4.27(s,2H)；3.44(t,2H)；2.57(t,2H)；1.39(s,9H)。6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(7)将7.6g(29mmol)的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸、7.1g(29mmol)的6-氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯、100mg的DMAP和6.1g(32mmol)的EDCI在130ml二氯甲烷中反应12小时。将反应混合物用2×150ml的1N HCl、2×150ml的1N NaOH、150ml的水、盐水萃取，然后浓缩，得到14g的米黄色泡沫。
MS(Cl):519(M+Na+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.49(s,2H)；3.60(t,2H)；2.77(t,2H)。4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺(Ⅱ)将总量为4g(8mmol)的6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯和6ml(78mmol)的三氟乙酸在60ml二氯甲烷中混合5小时。加入二氯甲烷(40ml)，有机相用3×50ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得到3.1g固体。
MS(Cl):397(M+H+)
实施例2下列实施例用于举例说明上文描述的流程2中化合物8-13的连续制备方法。每一个标题化合物后面括号内的数字对应于流程2中的化合物号码。2-(羧基-5-硝基苯基)丙二酸二甲酯(8)将氮气通入2-氯-4-硝基苯甲酸(75g,372mmol)于丙二酸二甲酯(900ml)溶液中15分钟。一次性加入甲醇钠(48.3g,894mmol)，混合物放热至48℃。15分钟后，一次性加入溴化铜(Ⅰ)(5.4g,37mmol)，将混合物加热至70℃保持24小时。该反应用NMR确定完成70％后加热至85℃并保持5小时使剩余的2-氯-4-硝基苯甲酸完全消耗。将水(900ml)加入到冷却的反应混合物中然后加入己烷(900ml)。分开水相，加入甲苯(900ml)，将混合物过滤并分离水相。向水相中加入新鲜的甲苯(1800ml)，用6N含水HCl(90ml)酸化该两相混合物。生成白色沉淀，将混合物搅拌18小时。过滤产物并干燥，得到白色固体(78.1g,70％)mp153℃。
1H NMR(DMSO)δ8.37(d,J=2Hz,1H)；8.30(d,J=1Hz,2H)；5.82(s,1H)；3.83(s,6H)。
13C NMR(DMSO)δ168.0,167.3,149.4,137.1,135.8,132.5,125.4,123.7,54.5,53.4。
C11H10NO8元素分析C,48.49；H,3.73；N,4.71。标题化合物实测C,48.27；H,3.72；N,4.76。2-羧基甲基-4-硝基苯甲酸(9)向2-(羧基-5-硝基苯基)丙二酸二甲酯(25.0g,84mmol)于甲醇(200ml)中的溶液中加入氢氧化钠(5g,125mmol)于水(200ml)中的溶液。3小时完成反应后，真空除去甲醇，将混合物冷却至0℃并用浓HCl(37ml)酸化。水相用乙酸乙酯(先用200ml，然后用100ml)萃取两次，合并的有机相用硫酸镁干燥，在真空下除去大部分溶剂，然后加入二氯甲烷(30ml)。过滤生成的白色固体并干燥，得到19.3g的产物，为白色固体，mp180-82℃。IR(KBr)3080,3055,2983,1707,1611,1585,1516,1491,1424,1358,1298,1237cm-1。
13C NMR(DMSO)δ172.3,167.5,149.2,138.8,137.3,132.1,127.2,122.4,39.8。C9H17NO8元素分析C,48.01；H,3.13；N,6.22。标题化合物实测C,47.67；H,3.19；N,6.31。2-(2-羟基甲基-5-硝基苯基)-乙醇(11)(经可替代的中间体(10))将2-羧基甲基-4-硝基苯甲酸(13g,57.7mmol)、乙酸酐(5.45ml,57.7mmol)和甲苯(130ml)的混合物加热回流5小时。在真空下去除溶剂，得到6-硝基-异色满-1,3-二酮(流程2的化合物(10))，为黄色液体(10.51g,88％)。在0℃下，将四氢呋喃硼烷配合物(35.6ml,1M于THF中)逐滴加入6-硝基-异色满-1,3-二酮(2g,9.66mmol)的THF(40ml)溶液中，40分钟加完。然后将混合物在25℃下搅拌18小时，冷却至0℃，用甲醇(30ml)停止反应，并搅拌1小时。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯(30ml)，有机相用10％的含水氢氯酸洗涤。含水酸层用乙酸乙酯(30ml)逆相洗涤，合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空下蒸发直至剩下约2ml的乙酸乙酯。将该溶液经用二氯甲烷(30ml)冲洗的硅胶过滤，以去除杂质。硅胶用乙酸乙酯淋洗，然后在真空下去除溶剂，得到固体，该固体在二氯甲烷中成为浆液，过滤后得到标题二醇，为白色固体，1.38g,73％。2-(2-羟基甲基-5-硝基苯基)-乙醇(11)在0℃下，用硼烷-THF配合物(53.3ml,53.3mmol)处理2-羧基甲基-4-硝基苯甲酸(3.0g,13.3mmol)的THF(60ml)溶液15分钟。将反应混合物搅拌18.5小时，用THF/水(1∶1,30ml)使反应终止，加入水(20ml)并分相。水相用THF(30ml)逆相洗涤，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在真空下去除溶剂，得到产物，为白色固体(2.05g,78％),mp79-81℃。
IR(KBr)3277,3192,2964,2932,1614,1525,1507,1170,1134,1089,1067cm-1。
13C NMR(DMSO)δ149.1,146.6,139.2,127.8,124.3,121.3,61.2,60.6,34.9。
C9H11NO4元素分析C,54.82；H,5.62；N,7.10。标题化合物实测C,54.54；H,5.49；N,7.07。6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(12)将甲磺酰氯(0.9ml,11.63mmol)逐滴加入2-(2-羟基甲基-5-硝基苯基)-乙醇(1.0g,5.07mmol)、三乙胺(1.8ml,12.9mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液，10分钟加完。30分钟后，TLC显示反应完全。
1H NMR(CDCl3)δ8.17-11(m,2H),7.65(d,J=9Hz,1H),5.36(s,2H),4.49(t,J=6Hz,2H),3.25(t,J=6Hz,2H),3.08(s,3H),2.98(s,3H)。
将反应混合物用10％含水HCl、饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后在真空下去除二氯甲烷并用THF洗涤(chased)。该产物(1.9g)不必进一步纯化可直接用于下一步骤中。在-78℃下将氨水(50ml)加入于THF(30ml)中的二甲磺酸酯(1.9g)中。将混合物温热至24℃，保持60小时，过量的氨水蒸发去除，然后在真空下去除溶剂，得到粗产物(786mg,82％)。加入甲苯，将溶液通过硫酸镁过滤，在真空下去除溶剂，得到721mg的琥珀色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(s,1H),7.95(d,J=9Hz,1H),7.15(d,J=9Hz,1H),4.07(s,2H),3.15(t,J=6Hz,2H),2.89(t,J=6Hz,2H),1.98(bs,1H)。6-硝基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(13)向含有三乙胺(0.72ml,5.17mmol)的6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(840mg,4.71mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入BOC-酐(1.44ml,6.26mmol)。5小时后加入饱和的碳酸氢钠水溶液，分相，有机相用硫酸镁干燥，然后在真空下去除溶剂，得到产物为灰白色固体(1.2g,92％)。mp138-41℃。
IR(KBr)3056,3018,2982,2935,1734,1684,1612,1522,1399,1236cm-1。1H NMR(CDCl3)δ8.04(t,J=5Hz,1H),8.01(s,1H),7.26(t,J=5Hz,1H),4.65(s,2H),3.68(t,J=6Hz,2H),2.93(t,J=6Hz,2H),1.49(s,9H)。6-氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(6)在50psi下，用5％Pt-C(50％水润湿，10mg)氢化于THF(2ml)中的6-硝基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(82mg,0.29mmol)5小时。过滤掉催化剂，在真空下去除溶剂，残余物过硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷淋洗，得到42mg(57％)的标题化合物。
IR(KBr)3005,2975,2928,1685,1627,1509,1423,1365,1166cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d,J=6Hz,1H),6.56(d,J=6Hz,1H),6.48(s,1H),4.47(s,2H),3.60(m,J=6Hz,4H),2.73(t,J=6Hz,2H),1.49(s,9H)。
然后将产物于前文所述的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸的活化形式反应，得到N-保护的四氢异喹啉(7)，该产物被脱保护后得到化合物(Ⅱ)。
实施例3下列实施例用于举例说明上文描述的流程3中化合物14、15和(Ⅱ)的制备方法。每一个标题化合物后面括号内的数字对应于流程3中的化合物号码。2-(5-氨基-2-羟基甲基苯基)-乙醇(14)将Pt-C(50％水润湿，200mg)加入2-(2-羟基甲基-5-硝基苯基)-乙醇(1.0g,5mmol)的THF(40ml)溶液中，将此混合物在50psi下氢化2小时。NMR显示反应完全后得到2-(5-氨基-2-羟基甲基苯基)-乙醇(流程3中的化合物(14))。
1H NMR(CDCl3)δ7.08(d,J=2Hz,1H),6.54-6.50(m,2H),4.51(s,2H),3.82(t,J=6Hz,2H),3.80-2.95(bs,4H),2.84(t,J=6Hz,2H)。4’-三氟甲基联苯基-2-碳酰氯将4’-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸(9.80g,34mmol)、亚硫酰(二)氯(12ml)和二甲基甲酰胺(0.05ml)的溶液加热至回流2小时，然后用NMR确定反应完成。过量的亚硫酰(二)氯通过用甲苯(56ml)替代而被蒸馏。在真空下去除溶剂，得到标题的酰氯，为白色固体(9.46g,97％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),7.70-7.37(m,7H)。12C NMR CD3Clδ(CO)168。4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[3-(2-羟基乙基)-4-羟基甲基苯基)]酰胺(15)从上述的Pt-C氢化反应中过滤掉催化剂，加入三乙胺(1.4ml,10mmol)，然后逐滴加入4’-三氟甲基联苯基-2-碳酰氯(1.44g,5mmol)的THF(10ml)溶液，1小时加完。将混合物搅拌24小时，在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯(40ml)。有机相用水(2×40ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。残余物用甲苯(3×40ml)洗涤，蒸发得到2.11g的白色固体，该固体在二氯甲烷(21ml)中再成为浆液，保持18小时，过滤，干燥，得到标题化合物，为白色固体，1.71g(81％)。4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺(Ⅱ)将甲磺酰氯(0.085ml)加入到4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[3-(2-羟基乙基)-4-羟基甲基苯基]-酰胺(214mg,0.51mmol)和三乙胺(0.18ml)在THF(8.5ml)中的0℃溶液。30分钟后，TLC显示反应完成。将混合物冷却至-78℃，加入过量氨水，在25℃下搅拌该混合物18小时。在真空下去除溶剂，加入二氯甲烷(10ml)和含水1N HCl,并搅拌混合物1小时。分相，水相用氢氧化钠水溶液碱化至pH为12。有机相用二氯甲烷(4×10ml)萃取，在真空下去除溶剂，得到白色固体(108mg)，将该固体过硅胶柱，用含0.5％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷淋洗。得到的产物为白色固体(40mg,20％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.76-6.83(m,11H),3.89(s,2H),3.52(d,J=7Hz,0.5H),3.04(t,J=6Hz,2H),2.74(m,0.5H),2.66(t,J=7Hz,2H),2.27(s,1H)。13C NMR CD3Clδ(仅有脂族碳)47.8,43.6,29.1。
实施例4下列实施例用于举例说明上文描述的流程4中化合物16-19和(Ⅱ)的连续制备方法。每一个标题化合物后面括号内的数字对应于流程4中的化合物号码。2-苄基-6-硝基-4H-异喹啉-1,3-二酮(16)向二酸(9)(55g,0.244mol)于乙酸(550ml)中的悬浮液中加入苄基胺(28.91g,0.27mol)。将反应混合物加热至115℃，保持18小时，然后冷却至25℃，加入水(450ml)，将混合物搅拌2小时，过滤白色固体产物。该产物用水(400ml)洗涤，真空干燥，得到59.51g(82％)标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ8.29-8.20(m,3H),7.3-7.19(m,5H),5.03(s,2H),4.35(s,2H)。IR3076,2976,1712,1669,1618,1528,1338,1308cm-1。C16H12N2O4元素分析C,64.83；H,4.08；N,9.46。标题化合物实测C,64.72；H,3.97；N,9.49。2-苄基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(17)在0℃下，向氢硼化钠(2.13g,56.2mmol)于THF(56ml)中的悬浮液中逐滴加入三氟化硼醚合物(9ml,73mmol)。搅拌混合物1小时后，在0℃下加入于THF(150ml)中的二酮(16)(5.0g,16.9mmol)，1.5小时加完。将混合物温热至25℃，保持30分钟，然后回流16小时。反应完成后混合物冷却至0℃，用1N氢氧化钠水溶液(75ml,75mmol)小心地使反应终止，同时保持温度约9℃。将终止反应的混合物在0℃搅拌30分钟，在25℃搅拌1小时，在50℃搅拌18小时，然后冷却至20℃。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯(100ml)，然后分相。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠处理，然后在真空下去除溶剂，得到4.73g淡褐色的油状物，该油状物足够纯，可用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ7.98-7.29(m,5H),7.38-7.10(m,5H),3.71(m,2H),2.99(m,2H),2.82(m,2H)。IR3064,2940,2794,1589,1518,1492,1347,1315cm-1。C16H16N2O2元素分析C,71.50；H,6.00；N,10.44。标题化合物实测C,70.76；H,5.99；N,10.33。4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺(19)(经胺中间体(18))在50psi下，用氧化铂(230mg)氢化化合物(17)(4.6g,17mmol)的THF(184ml)溶液18小时。过滤掉催化剂，加入氧化铂(230mg)继续氢化72小时。氢化反应完成后混合物过滤后得到中间体，即2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基-胺(18)的THF溶液。向(18)的THF溶液中加入三乙胺，然后逐滴加入实施例3中的4’-三氟甲基联苯基-2-碳酰氯(4.88g,17mmol)。然后搅拌混合物17小时。真空去除溶剂，加入水(50ml)，搅拌混合物3小时，过滤产物，真空干燥，得到5.93g(71％)的化合物(19)，为白色固体。4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺(Ⅱ)在氮气气氛下，向氢氧化钯/碳上加入甲醇(65ml)和THF(135ml)，然后加入前面实施例中的胺(19)(5.0g,10.3mmol)和甲酸铵(6.48g,103mmol)。将混合物加热至60℃，保持3小时，冷却至25℃并过滤。向滤液中加入氢氧化钠水溶液(1N,10ml)，在真空下去除有机相，然后加入水(40ml)。将混合物搅拌2小时，粗产物过滤并干燥，得到4.09g固体。将该物质悬浮在己烷/二氯甲烷(40ml，两者配比为3∶1)并搅拌2小时。过滤纯产物并干燥，得到标题化合物，为白色固体(3.74g,92％)。4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺(Ⅱ)甲苯磺酸盐将1.13g(2.85mmol)的化合物(Ⅱ)的样品溶解在3ml的乙酸乙酯中，然后加入对甲苯磺酸(436mg,2.3mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，得到的白色固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。真空干燥固体产物，得到1.097g标题甲苯磺酸盐，mp187℃。
1H NMR(250MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),7.73-6.94(m,16H),4.54(s,2H),3.71(s,2H),2.47(s,2H),2.25(s,3H)。
下列合成实施例是上文方法A-J中所述方法的例子，用于合成上文所示的结构(Ⅰ)的化合物。
实施例5
下列化合物用上文描述的方法A来制备。下列合成是方法A的过程的例子。化合物(20)G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-苯乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺在室温下,搅拌于10ml1,2-二氯乙烷中的400mg(1.01mmol)的化合物(Ⅱ)样品、苯基乙醛(121mg,1.01mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(320mg,1.52mmol)和乙酸(61mg,1.01mmol)。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水和盐水洗涤。用硅胶柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。
MS(Cl):501(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.65(s,2H),2.91(m,4H),2.87(m,4H)。
下列化合物用类似于上述的合成化合物20的方法来制备。化合物21G是-CH2CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):425(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),2.83(t,2H),2.68(t,2H),2.55(q,2H),1.17(t,3H)。化合物22G是-(CH2)2CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-正丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):439(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),2.82(t,2H),2.67(t,2H),2.44(q,2H),1.61(m,2H),0.94(t,2H)。化合物23G是-CH2C(CH3)34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2,2-二甲基丙基)-1,2.3.4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):467(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.64(s,2H),2.76(m,4H),2.20(s,2H),0.89(s,9H)。化合物24G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-苯基丙基)-1,2.3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):515(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),2.82(t,2H),2.68(m,4H),2.52(t,2H),1.91(m,2H)。化合物25G是-CH(CH3)24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):440(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.65(s,2H),2.87(m,1H),2.80(t,2H),2.72(t,2H),1.11(d,6H)。化合物26G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-环己基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):479(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.71(s,2H),2.79(s,4H),2.45(m,1H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.60(m,1H),1.29(m,5H)。化合物27G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(四氢呋喃-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):481(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.04(dd,2H),3.71(s,2H),3.41(t,2H),2.80(s,4H),2.62(m,1H),1.82(d,2H),1.70(dt,2H)。化合物28G是-(CH2)2C(CH3)34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3,3-二甲基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):482(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),2.82(t,2H),2.68(t,2H),2.49(m,2H),1.49(m,2H),0.93(s,9H)。
下列化合物用修改的方法A合成。合成描述和据此方法所制备的化合物如下在室温下，振摇适当取代的醛(7.5μmol)、化合物(Ⅱ)(5μmol)、乙酸(7.5μmol)和三乙酰氧基氢硼化钠(10μmol)于300μl1,2二氯乙烷中的溶液60小时。分出7.5μl的样品，然后用93μl甲醇稀释用于TLC和MS分析。在真空下蒸发剩余的样品至于。将粗产物固体溶解在500μl乙酸乙酯中，用300μl5％的碳酸氢钠洗涤。真空浓缩有机相至干。化合物29G是-(CH2)2CH(CH3)CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-甲基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):467(M+H+)化合物30G是-(CH2)6CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-正庚基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):495(M+H+)化合物31G是-CH2COCH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氧代丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):453(M+H+)化合物32G是-CH2CH(CH3)24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-异丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):453(M+H+)化合物33G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2,2-二苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):577(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.30(t,1H),3.61(s,2H)。化合物34G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)-乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl):547(M+H+)化合物35G是-(CH2)11CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-十二碳烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):565(M+H+)化合物36G是-CH2C(CH3)2CH2N(CH3)24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-二甲基氨基-2,2-二甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):511(M+H+)化会物37G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-呋喃-2-基-2-甲基烯丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):517(M+H+)化合物38G是-(CH2)2CH(CH3)SCH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-甲基甲硫基(sulfanyl)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):499(M+H+)化合物39G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl):570(M+H+)实施例6化合物40-67下列化合物用上述的方法B的过程制备。下列合成是方法B的过程的例子。化合物40G是-(CH2)3CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-正丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺将甲磺酰氯(0.12ml,1.55mmol)加入到0℃的化合物(15)(0.30gm,0.723mmol)和三乙胺(0.25ml,1.79mmol)于THF(7ml)的溶液中。30分钟后，TLC显示反应完成。加入总量为1.06gm(14.4mmol)的正丁基胺并在室温下搅拌该混合物18小时。真空去除溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，用1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经蒸发得到的残余物经硅胶纯化，用0-8％于二氯甲烷中的甲醇进行梯度淋洗。
MS(Cl):453(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.43(s,2H),2.70(t,2H),2.57(t,2H),2.39(t,2H),1.47(m,2H),1.31(m,2H),0.88(t,3H)。
下列化合物用类似于合成上述化合物40的方法来制备。化合物41G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(1-(R)-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):501(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.75(s,2H),1.45(d,3H)。化合物42G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):473(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.29(s,2H),3.48(t,2H),2.82(t,2H)。化合物43G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-吗啉-4-基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):510(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.49(s,2H)。化合物44G是-CH2CF34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):479(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.72(s,2H)。化合物45G是-(CH2)2N(CH3)24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):468(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.48(s,2H),2.14(s,6H)。化合物46G是-(CH2)4N(CH3)24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):496(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.43(s,2H),2.11(s,6H)。化合物47G是-(CH2)2OCH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):455(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.50(m,4H),3.24(s,3H),2.64(m,6H)。化合物48G是-(CH2)3OH4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-羟基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):455(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.47(s,4H)。化合物49G是-(CH2)2NHCOCH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):482(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.50(s,2H),1.79(s,3H)。化合物50G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲基烯丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):451(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.90(s,1H),4.87(s,1H),3.40(s,2H),2.96(s,2H),2.72(t,2H),2.54(t,2H),1.70(s,3H)。化合物51G是-(CH2)2F4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氟代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):443(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.67(t,1H),4.51(t,1H),3.55(s,2H)。化合物52G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl):504(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.55(s,2H),3.51(s,3H)。化合物53G是-(CH2)3N(CH3)24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):482(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.44(s,2H),2.10(s,6H)。化合物54G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3,3-二苯基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):591(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.02(t,1H),3.42(s,2H)。化合物55G是-CH2CN4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-氰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.90(s,2H),3.60(s,2H)。化合物56G是-(CH2)5CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-正己基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):481(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.44(s,2H),0.85(t,3H)。化合物57G是-(CH2)2OCH2CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):469(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.53(m,4H),1.10(t,3H)。化合物58G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-二苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):563(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.41(s,2H)。化合物59G是-(CH2)3OCH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):469(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.44(s,2H),3.21(s,3H)。化合物60G是-(CH2)4CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-正戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):467(M+H+)1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.44(s,2H),0.86(t,3H)。化合物61G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(1-苄基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):570(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.61(s,2H),3.44(s,2H),2.70(s,4H)。化合物62G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):518(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.58(d,2H),4.36(t,2H)。化合物63G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(4-乙酰氨基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):530(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.25(s,2H),1.99(s,3H)。化合物64G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-乙酰氨基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):530(M+2)1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.25(s,2H),3.44(t,2H),1.99(s,3H)。化合物65G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):530(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.00(s,2H),3.04(s,2H),2.88(s,2H),2.04(s,3H)。化合物66G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(4-乙酰氨基环己基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):536(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.26(s,3H)。化合物67G是-(CH2)2OH4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-羟基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):441(M+H+)实施例7化合物68-75下列化合物根据上述方法C的过程制备。下列合成是方法C的例子。化合物68G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺将化合物(Ⅱ)(0.30mg,0.76mmol)、2-溴乙酰苯基酮(0.15g,0.76mmol)和碳酸钾(0.12mg,0.83mmol)合并在20ml的乙腈中并加热回流1小时，然后真空蒸发溶剂。将残余物溶解在氯仿中并用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥后的有机相用硅胶柱色谱纯化，用50％于己烷中的乙酸乙酯作洗脱液。
MS(Cl):515(M+H+)下列化合物用与上述制备化合物68相似的方法制备。化合物74-75制备详述可在它们相应的化合物标题下看到，它们用上述通用方法稍稍改变的方法来合成。化合物69G是-CH2CONH24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):454(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.55(s,2H),3.01(s,2H),2.78(m,2H),2.67(m,2H)。化合物70G是-CH2COOH{6-[(4-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}乙酸MS(Cl):455(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.55(s,2H),2.83(s,2H),2.68(s,4H)。化合物71G是-CH2COOCH3{6-[(4-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}乙酸甲酯MS(Cl):469(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.75(s,3H),3.72(s,2H),3.40(s,2H),2.85(s,4H)。化合物72G是-CH2CON(CH3)24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-二甲基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):482(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65(s,2H),3.32(s,2H),3.10(s,3H),2.96(s,3H),2.81(m,2H),2.77(m,2H)。化合物73G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-环己基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):507(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.44(s,2H)。化合物74G是-(CH2)2CN4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氰基乙基)-,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺将化合物(Ⅱ)(780mg,1.97mmol)、3-溴丙腈(290mg,2.17mmol)和4-二甲基氨基吡啶(264mg,2.16mmol)合并在10ml DMF中并加热至70℃，保持72小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用梯度为10-100％于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液。
MS(Cl):450(M+H+)化合物75G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺将化合物(Ⅱ)(0.20g,0.50mmol)、2-溴吡啶(0.16g,1.0mmol)和碳酸钾(0.14g,1.0mmol)合并在5ml氯苯中并将得到的混合物加热回流48小时。真空去除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，用50％于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液。
MS(Cl):474(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.63(s,2H),3.79(t,2H),2.89(t,2H)。
实施例8化合物76和77下列化合物用上述方法D的过程制备。下列合成是方法D的例子。化合物76G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-吡啶-2-基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺将化合物(Ⅱ)(300mg,0.76mmol)、2-乙烯基吡啶(95mg,0.91mmol)和冰乙酸(24mg,0.40mmol)合并在15ml甲醇中并加热回流24小时。真空去除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，用梯度为0-3％于乙酸乙酯中的甲醇作洗脱液。
MS(Cl):502(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.67(s,2H),3.09(m,2H),2.92(m,2H),2.80(m,4H)。
下列化合物用与上述制备化合物76类似的方法合成。化合物77G是-(CH2)2CON(CH3)24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基甲酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):496(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.50(s,2H),2.98(S,3H),2.80(s,3H)。
实施例9化合物78-87下列化合物根据上述方法E的过程制备。下列合成是方法E的例子。化合物78G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺将实施例7的化合物70(60mg,0.13mmol)、1-甲基哌嗪(22μl,0.20mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(28mg,0.15mmol)合并在4ml无水二氯甲烷中并在室温下搅拌15小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N NaOH洗涤，然后用盐水洗，用硫酸钠干燥。真空蒸发有机相，残余物用硅胶柱色谱纯化，用梯度为1-8％的于二氯甲烷中的甲醇作洗脱液。
MS(Cl):537(M+H+)
下列化合物用与上述制备化合物78类似的方法合成。化合物79G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):508(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.67(s,2H),3.50(s,4H),3.28(s,2H),2.81(m,4H),1.88(m,4H)。化合物80G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-苯基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):530(M+H+)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.77(s,2H),3.29(s,2H),2.88(m,4H)。化合物81G是-CH2CONHCH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-甲基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):468(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.54(s,2H),3.05(s,2H),2.79(m,2H),2.66(m,2H),2.61(d,3H)。化合物82G是-CH2CON(CH2CH3)24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-二乙基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):510(M+H+)化合物83G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-环丙基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl):494(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ3.53(s,2H)。化合物84G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(苄基氨基甲酰基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):544(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.30(d,2H),3.58(s,2H),3.14(s,2H),2.78(m,2H),2.68(m,2H)。化合物85G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl):524(M+H+)化合物86G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):524(M+H+)化合物87G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):526(M+H+)实施例10化合物(Ⅱ’)和88下列化合物根据上述方法F的过程制备。为了举例说明的目的，还包括羰基化合物(Ⅱ’)的制备。化合物(Ⅱ’)4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(苯硫-2-基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺在室温下，在50ml二氯甲烷中搅拌化合物(Ⅱ)(3.1g,7.8mmol)、2-噻吩乙酸(1.14g,8.0mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(1.7g,8.8mmol)12小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸、1N NaOH、水和盐水洗涤。蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用50％于己烷中的乙酸乙酯作洗脱液，得到3.6g的标题化合物，为固体。化合物88G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-苯硫-2-基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺将200mg(0.38mmol)化合物(Ⅱ’)的样品和氢硼化钠(45mg,1.2mmol)合并在1ml吡啶中并将该混合物加热回流18小时。真空去除吡啶，残余物在50℃下与10％盐酸混合20小时。使反应混合物成为碱性(pH＞12)后用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，然后用碳酸钾干燥。蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用0.5％于二氯甲烷中的甲醇作洗脱液。
MS(Cl):507(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.65(s,2H),3.11(t,2H),2.79(m,6H)。实施例11化合物89-93下列化合物根据上述方法G的过程制备。下列合成是方法G的例子。化合物89G是-(CH2)2OCOCH3乙酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酯将乙酰氯(100mg,1.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(700mg,5.7mmol)合并在5ml甲苯中并将该混合物在冰浴中冷却至0℃。向该混合物中加入实施例6的化合物67(500mg,1.14mmol)于3ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物温热至室温并在氮气气氛下搅拌2小时。反应混合物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用3％于乙酸乙酯中的甲醇作洗脱液。
MS(Cl):483(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.25(dd,2H),3.62(s,2H),2.78(m,6H),2.06(s,3H)。
下列化合物用与上述制备化合物89类似的方法制备。化合物90G是-(CH2)2OCOC(CH3)32,2-二甲基丙酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酯MS(Cl):525(M+H+)1H NMR(250MHz,DMSO)δ4.25(dd,2H),3.63(s,2H),2.77(dd,6H),1.19(s,9H)。化合物91G是-(CH2)2OCON(CH3)3二甲基氨基甲酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酯MS(Cl):512(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(t,2H),3.69(t,2H),3.64(s,3H),2.90(s,3H),2.79(m,4H),2.70(t,2H)。化合物92G是-(CH2)2OCOOCH3碳酸甲酯2-{6-[4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酯MS(Cl):499(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.32(t,2H),3.77(s,3H),2.79(m,6H)。化合物93G是
苯甲酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酯MS(Cl):545(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(t,2H),3.70(s,2H),2.93(t,2H),2.83(s,4H)。实施例2化合物94-105下列化合物根据上述方法H的过程制备。化合物944’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺将8.00g(16.6mmol)实施例6的化合物49的样品在100ml2N盐酸中回流24小时。用1N NaOH使反应混合物碱化并用乙酸乙酯萃取该混合物。蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用梯度为0-10％于二氯甲烷中含1％氢氧化铵的甲醇作洗脱液，得到3.5标题化合物。
MS(Cl):440(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.58(s,2H),2.84(m,4H),2.70(t,2H),2.58(t,2H)。化合物95G是-(CH2)2NHS(O)2CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲磺酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺向在预先冷却至0℃的二氯甲烷中的化合物94(250mg,0.57mmol)的5ml溶液中加入甲磺酰氯(65mg,0.57mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌12小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，并用硫酸镁干燥。蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用10％于二氯甲烷中的含1％氢氧化铵的甲醇作洗脱液。
MS(Cl):518(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(s,2H),3.29(m,2H),2.95(s,3H),2.77(m,6H)。
下列化合物用与上述制备化合物95类似的方法合成。化合物96G是-(CH2)2NHCOCH2CH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-丙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):496(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.70(s,2H),3.42(dd,2H),2.82(t,2H),2.72(t,2H),2.64(t,2H),2.17(q,2H),1.12(t,3H)。化合物97G是-(CH2)2NHCON(CH3)24-三氟甲基联苯基-2-羧酸{2-[2-(3,3-二甲基脲基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl):511(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.56(s,2H),3.37(m,2H),2.84(s,6H),2.79(t,2H),2.69(t,2H),2.63(t,2H)。化合物98G是-(CH2)2NHCOOCH3(2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}乙基)-氨基甲酸甲酯MS(Cl):498(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(s,3H),3.55(s,2H),3.34(m,2H),2.80(t,2H),2.69(t,2H),2.61(t,2H)。化合物99G是-(CH2)2NHCOC(CH3)34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(2,2-二甲基丙酰氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl):524(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(s,2H),3.39(m,2H),2.80(t,2H),2.70(t,2H),2.63(t,2H),1.98(s,9H)。化合物100G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-苯甲酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):544(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(m,4H),2.84(m,2H),2.75(m,4H)。
下列化合物也根据制备化合物95的方法制备，不同的是酰卤用相应的酸酐替代。化合物101G是-(CH2)2NHS(O)2CF34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-三氟甲磺酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):572(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.77(s,2H),3.51(t,2H),2.88(m,6H)。化合物102G是-(CH2)2NHCOCF34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl):536(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61(s,2H),3.51(dd,2H),2.82(t,2H),2.73(m,4H)。化合物103G是-(CH2)2NHCHO4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲酰基氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺将化合物94(250mg,0.57mmol)与甲酸(66mg,1.4mmol)合并并加热回流30分钟。蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用10％于二氯甲烷中的含1％氢氧化铵的甲醇作洗脱液。
MS(Cl):468(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(s,2H),3.48(m,2H),2.83(m,2H),2.74(t,2H),2.67(t,2H)。化合物104G是-(CH2)2NHCONH24’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-脲基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺将化合物94(250mg,0.57mmol)与在6ml二氯甲烷中的1,1’-羰基二咪唑合并并搅拌4小时。将反应液在冰浴中冷却至0℃并将气体氨灌注到该溶液中。然后在室温下搅拌该反应混合物12小时。蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用10％于二氯甲烷中的含1％氢氧化铵的甲醇作洗脱液。
MS(Cl):483(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(m,1H),3.58(s,2H),3.35(m,1H),2.82(m,2H),2.76(m,2H),2.65(m,2H)。
下列化合物用与制备化合物104类似的方法合成。化合物105G是-(CH2)2NHCONHCH34’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(3-甲基脲基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl):497(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(s,2H),3.35(s,2H),2.82(m,2H),2.74(t,2H),2.70(s,3H),2.65(t,2H)。实施例13化合物106-110下列化合物根据上述方法I的过程制备。化合物106
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-哌啶-4-基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺将20g(415mmol)实施例6的化合物61的样品与在260ml甲醇和550mlTHF中的氢氧化钯/碳(6.1g)合并。加入甲酸铵(26g,415mmol)并将反应混合物加热至60℃，保持4小时。反应混合物过滤，滤饼先用THF然后用甲醇洗涤。浓缩溶液，并加入40ml1N NaOH和150ml水。将混合物搅拌2小时并过滤，得到15g标题化合物。
下列化合物通过官能化方法A的还原胺化步骤中的化合物106而合成。化合物107G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl):494(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.70(s,2H),2.95(d,2H),2.79(s,4H),2.29(s,3H)。
下列化合物通过官能化方法H的胺化步骤中的化合物106而合成。化合物108G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):522(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.72(s,2H),2.81(s,4H),2.10(s,3H)。化合物109G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):576(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.72(s,2H),3.17(t,1H),2.83(m,6H)。化合物110G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl):584(M+H+)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.75(s,2H),2.83(s,6H)。实施例14化合物111下列化合物根据上述方法J的过程制备。化合物111G是
4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(2H-[1,2,4-]三唑-3-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺将300mg(0.67mmol)的化合物74样品与甲醇钠(3.6mg,0.067mmol)在2ml甲醇中合并并在室温下搅拌5小时。加入于1ml甲醇中的甲酸肼(40mg,O.67mmol)并在室温下搅拌反应液12小时，然后回流48小时。将反应混合物浓缩并用氯仿稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。用硅胶柱色谱纯化，用梯度为2-16％的于氯仿中的乙醇作洗脱液。
MS(Cl):492(M+H+)
权利要求
1．下式的化合物或其立体异构体、可药用盐和水合物
其中G选自(a)苯基或杂环，其中所述杂环包括总共3-14个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环的单个的环可以独立地为饱和的、部分饱和的或芳香的环，且其中所述苯基或杂环每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氧基、(C1-C6)酰氨基和(C1-C6)全氟酰氨基；(b)-CH2CN,(c)
(d)(C2-C12)烷基或(C2-C12)全氟烷基，其中所述(C2-C12)烷基和(C2-C12)全氟烷基的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(1)苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C4)硫代烷氧基或(C1-C4)全氟硫代烷氧基，其中-NR1R2中的R1和R2每一个独立地选自氢、甲酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)全氟酰基、氨基羰基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷氨基磺酰基、二(C1-C4)烷氨基磺酰基、(C1-C4)全氟烷氨基磺酰基、(C1-C4)全氟烷氨基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和(C1-C4)全氟烷基磺酰基，或其中R1和R2与其连接的氮原子一起形成饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环含总共3-14个环上原子且任选地包括另外的总共1-4个环上杂原子，所述环上杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基和(C1-C10)酰氧基；其中-OCOR3中的R3选自-NR1R2，苯基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)全氟烷氧基；(2)(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烯基，其中所述(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基的每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；和(3)含总共3-14个环上原子的饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基；(e)(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烯基，其中所述(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；和(f)-(CH2)nCOR4，其中-(CH2)nCOR4中的R4选自羟基、苯基、-NR1R2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基，其中n是1-4的整数。
2．权利要求1的化合物、其立体异构体、可药用盐和水合物，其中G选自(a)苯基或杂环，其中所述杂环包括总共3-7个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或芳香的环，且其中所述苯基或杂环的每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；(b)(C2-C12)烷基，其中所述(C2-C12)烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(1)苯基、卤素、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)全氟烷氧基，其中-OCOR3中的R3选自-NR1R2、(C1-C4)烷基和(C1-C4)全氟烷基，(2)(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烯基，其中所述(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基的每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧羰基，和(3)含总共3-6个环上原子的饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基；(c)(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烯基，其中所述(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基和(C1-C4)烷氧羰基；和(d)-(CH2)nCOR4，其中-(CH2)nCOR4中的R4选自羟基、苯基、-NR1R2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基，其中n是1-4的整数。
3．权利要求2的化合物、其立体异构体、可药用盐和水合物，其中G是(C2-C12)烷基，其中所述(C2-C12)烷基可任选地被一组基团取代，所述基团选自苯基、卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基或饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，所述杂环选自噻吩基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四氢吡喃基、吡啶基和嘧啶基，其中所述杂环中的每一个可任选地有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)酰基、(C1-C4)全氟酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氨基羰基和(C1-C4)酰氨基，条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基。
4．权利要求2的化合物、其立体异构体、可药用盐和水合物，其中G是-(CH2)nNR1R2，且n是2-4的整数。
5．权利要求2的化合物、其立体异构体、可药用盐和水合物，其中G是-(CH2)nCOR4，且n是1或2。
6．权利要求2的化合物，其中G是-(CH2)2OCOCH3。
7．权利要求2的化合物，其中G是-(CH2)2OCON(CH3)2。
8．权利要求2的化合物，其中G是
9．权利要求2的化合物，其中G是
10．权利要求3的化合物，其中G是-(CH2)4CH3。
11．权利要求3的化合物，其中G是-(CH2)2OCH3。
12．权利要求3的化合物，其中G是-(CH2)2OCH2CH3。
13．权利要求3的化合物，其中G是-(CH2)3OCH3。
14．权利要求3的化合物，其中G是-(CH2)2CN。
15．权利要求3的化合物，其中G是
16．权利要求3的化合物，其中G是
17．权利要求3的化合物，其中
18．权利要求3的化合物，其中G是
19．权利要求3的化合物，其中G是
20．权利要求4的化合物，其中G是-(CH2)2NHS(O)2CH3。
21．权利要求4的化合物，其中G是-(CH2)2NHCHO。
22．权利要求4的化合物，其中G是-(CH2)2NHCOCH2CH3。
23．权利要求4的化合物，其中G是-(CH2)2NHCOCF3。
24．权利要求4的化合物，其中G是-(CH2)2NHCONHCH3。
25．权利要求4的化合物，其中G是-(CH2)2NHCOOCH3。
26．权利要求4的化合物，其中G是-(CH2)2NHCOCH3。
27．权利要求4的化合物，其中G是-(CH2)2NH2。
28．权利要求5的化合物，其中G是-CH2CON(CH3)2。
29．权利要求5的化合物，其中G是-CH2CON(CH2CH3)2。
30．权利要求5的化合物，其中G是-(CH2)2CON(CH3)2。
31．权利要求5的化合物，其中G是-CH2COOH。
32．在需要抑制或降低Apo B分泌物的哺乳动物中进行抑制或降低Apo B的方法，该方法包括施用其量可抑制或降低Apo B分泌物的权利要求1的化合物或其立体异构体、可药用盐或水合物。
33．治疗选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症或糖尿病的病症的方法，该方法包括给有此需要的哺乳动物服用治疗有效量的权利要求1的化合物或其立体异构体、可药用盐或水合物。
34．权利要求32的方法，其中所述病症选自高胆固醇血症、高甘油三酯血症或高脂血症。
35．权利要求33的方法，其中所述病症是高胆固醇血症。
36．权利要求33的方法，其中所述病症是高甘油三酯血症。
37．权利要求33的方法，其中所述病症是高脂血症。
38．权利要求32的方法，其中所述病症选自动脉粥样硬化、肥胖症或糖尿病。
39．权利要求37的方法，其中所述病症是动脉粥样硬化。
40．权利要求37的方法，其中所述病症是肥胖症。
41．权利要求37的方法，其中所述病症是糖尿病。
42．一种药物组合物，其中包括治疗有效量的权利要求1的化合物或其立体异构体、可药用盐或水合物和可药用载体或稀释剂。
43．一种用于治疗选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症或糖尿病的药物组合物，其中包括治疗有效量的权利要求1的化合物或其立体异构体、可药用盐或水合物和可药用载体或稀释剂。
44．一种药物组合物，包括a．治疗有效量的第一化合物，其中所述第一化合物是权利要求1的化合物或其立体异构体、可药用盐或水合物；b．治疗有效量的第二化合物，其中所述第二化合物选自胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、烟酸、抗氧剂、ACAT抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂；和c．可药用载体或稀释剂。
45．权利要求43的药物组合物，其中所述第二化合物选自lovastatin,simvastatin,pravastatin,fluvastatin,atorvastatin或rivastatin。
46．权利要求44的药物组合物，其中所述第二化合物是atorvastatin。
47．治疗选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症或糖尿病的病症的方法，该方法包括给需此治疗的哺乳动物服用下列物质a．治疗有效量的第一化合物，其中所述第一化合物是权利要求1的化合物或其立体异构体、可药用盐或水合物；和d．治疗有效量的第二化合物，其中所述第二化合物选自胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、烟酸、抗氧剂、ACAT抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂。
48．权利要求46的方法，其中所述第二化合物选自lovastatin,simvastatin,pravastatin,fluvastatin,atorvastatin或rivastatin。
49．权利要求47的方法，其中所述第二化合物是atorvastatin。
50．权利要求1的化合物，其中所述化合物选自{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}乙酸4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(正戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺乙酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}乙酯，和二甲基氨基甲酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}乙酯。
51．权利要求1的化合物，其中所述化合物选自4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基甲酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-二甲基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-二乙基氨基甲酰基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲磺酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-丙酰氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺(2-{6-[4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}乙基)氨基甲酸甲酯4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲酰基氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(3-甲基脲基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}酰胺
52．权利要求1的化合物，其中所述化合物选自4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-{2-[2-(2H-[1,2,4]三唑-3-基乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2,2-二苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-吡啶-2-基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-苯基乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)酰胺4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-哌啶-4-基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)酰胺，和4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(1-三氟甲基乙酰基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]酰胺。
53．制备具有下式化合物的方法
该方法包括下列步骤(a)用苄基胺环化具有下式结构的二酸或其活化形式
得到具有下式结构的二酮衍生物
(b)还原步骤(a)的产物，得到下式结构的异喹啉衍生物
(c)还原步骤(b)的产物，得到下式结构的氨基衍生物
(d)将步骤(c)的产物与化合物4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸或其活化形式偶合，得到下列结构的酰胺衍生物
(e)将步骤(d)的酰胺衍生物脱保护，得到下列结构的所述氨基衍生物
(f)以游离碱的形式或其酸加成盐的形式分离步骤(e)的氨基衍生物。
54．制备具有下式结构的化合物的方法，
该方法包括下列步骤(a)将下式结构的酰胺衍生物脱保护
以提供具有下式结构的氨基衍生物
和(b)以游离碱的形式或其酸加成盐的形式分离步骤(a)的氨基衍生物。
55．下式化合物的甲苯磺酸加成盐
56．具有下式结构的化合物或其酸加成盐
其中R选自-NO2和-NH2。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物或其立体异构体、可药用盐和水合物。此类化合物是Apo B/MTP抑制剂且可用于治疗各种疾病或病症，例如动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病。本发明化合物也可与其它药物组合使用，所述的其它药物包括胆固醇生物合成的抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG－CoA还原酶抑制剂和HMG－CoA合成酶抑制剂；HMG－CoA还原酶基因表达抑制剂；CETP抑制剂；胆汁酸螫合剂；fibrates；胆固醇吸收抑制剂；ACAT抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂、离子交换树脂、抗氧剂和烟酸。本发明也涉及可用于制备式(Ⅰ)化合物的中间体和方法。
文档编号A61K31/47GK1238764SQ97180033
公开日1999年12月15日 申请日期1997年11月3日 优先权日1996年11月27日
发明者G·常, G·J·夸里齐 申请人:美国辉瑞有限公司