专利名称：滴眼剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含色甘酸钠、一种抗组织胺药和薄荷醇的眼科制剂。其在滴注时不产生令人不快的刺激性感觉，并在滴注后迅速起作用，并立即产生强烈的止痒效果。
典型的过敏反应的发作机理已知包括下列步骤首先，生物体以外的抗原侵入生物体，当暴露于这些抗原之下时，该生物体对这些抗原产生IgE抗体。产生的IgE附着于肥大细胞的表面形成结合IgE肥大细胞。当抗原继续侵入带有IgE结合肥大细胞的生物体时，在IgE结合肥大细胞的表面发生抗原-抗体反应。结果是通过IgE结合肥大细胞的脱粒，释放出各种化学介体，如组织胺类或白细胞三烯(leucotrienes)，通过这些化学介体的作用，发生过敏反应。
为抑制这些过敏反应，已研制出各种药物。例如，色甘酸钠即是一种抗过敏剂，它能够抑制肥大细胞的脱粒和化学介体如组织胺类的释放。在临床上，其被用作吸入剂、滴鼻剂、眼科制剂以及内用药物作为一种极好的预防性抗过敏剂。特别在日本在眼科领域，其被用作眼科制剂用于治疗过敏性结膜炎和春季结膜炎。然而，由于色甘酸钠的作用机理在于抑制肥大细胞的脱粒，所以其不能阻滞已释放的化学介体的作用。其在迅速起作用方面较差，并且必须是在症状发作前大约四星期给药。色甘酸钠眼科制剂的另一个缺点是在滴注时引起刺激性眼睛疼(《过敏性免疫和临床方面》“AllergyImmunological and clinical Aspects”Wiley医学出版物和JP-A-Sho 61-246117)。因此从对眼睛刺激性方面看来，色甘酸钠眼科制剂不是令人满意的。
因此，为增加含色甘酸钠的抗过敏性眼科制剂即时起作用的效果，已研制出复合眼科制剂，其中色甘酸钠和抗组织胺药配制在一起，该抗组织胺药阻滞了组织胺类的释放。例如，一种含有1．0％的色甘酸钠和0．015％马来酸氯苯吡胺(扑尔敏，一种抗组胺药)的复合眼科制剂，已经在日本通过临床测试(Igaku to Yakugaku 34(3)507，1995)。含色甘酸钠和马来酸氯苯吡胺(一种抗组胺药)的复合眼科制剂在国外已有使用(MARTINDALE《增刊药典第30版》药物出版社，1993)。这些含色甘酸钠和一种抗组胺药的复合眼科制剂即使在过敏症状已开始后使用，由于抗组胺药的存在，能产生迅速的止痒效果。然而，这些眼科制剂的止痒效果不足够强，所以不能防止病人由于严重瘙痒而揉眼睛，结果是眼粘膜炎的发展。而且，由于未考虑减轻眼睛的刺激作用，所以病人不得不在使用时承受其带来的疼痛。
JP-A-Sho 6-1246117公开了理想的是将色甘酸钠溶于含碳酸氢钠和硼酸的溶剂中，并调节pH值至中性以减轻滴注抗过敏性眼科制剂时的眼睛疼。但是，具有迅速起作用的预防性抗过敏效果的色甘酸钠眼科制剂不能根据上述出版物中描述的方法得到。而且，本发明者还通过实际开处方进行了追加试验，试验显示色甘酸钠眼科制剂引起的眼睛刺激性作用没有令人满意地被减轻。
通常在眼科制剂中配入以薄荷醇为代表的芳香剂作为冷却剂。例如，在文献(《研究公开》31997)中已公开通过在色甘酸钠制剂中添加芳香剂改进了病人的药物依从。EP-A-670161公开了一种药物组合物，其包含0．1-10％的色甘酸钠，0．005-0．2％的二环芳香剂(樟脑，桉树油，或者其混合物)，以及一种水性碱。
但是，至今还未研制出含色甘酸钠、一种抗组胺药和薄荷醇三种成分的眼科制剂。
本发明的目的是提供一种色甘酸钠眼科制剂，其具有迅速止痒效果，并能减轻眼睛疼痛和令人不快的刺激性。
由于到目前为止所用的色甘酸钠眼科制剂在滴注时易引起眼睛疼，还是一个问题，所以本发明者进行了大量研究以找出能缓和滴注时眼睛疼的组分。结果是本发明者发现通常被用作眼科制剂中冷却剂的薄荷醇能减轻滴注色甘酸钠时出现的刺激性和令人不快的眼睛疼。
虽然使用含色甘酸钠和抗组织胺药的传统眼科制剂，其发挥作用变得迅速，但是该眼科制剂的止痒效果不足够强，不能立即抑制眼睛的瘙痒感觉。因此病人仍因眼睛严重瘙痒而揉眼睛，结果是眼粘膜炎的加重。本发明者也注意到了这个问题，并集中研究被配入眼科制剂中的组分，以在滴注后立即得到强烈的止痒效果。结果是本发明者发现配入本发明眼科制剂中的薄荷醇能够减轻眼睛疼，并能进一步改善抗组织胺药的迅速止痒效果，因此在滴注后立即抑制了严重的眼睛瘙痒。
而且，本发明者发现薄荷胺通过其新鲜和凉爽的性质和气味而带给病人清新感觉使病人习惯于滴注，并且其还具有减轻滴注时眼睛疼的效果。因此，完成了本发明。
本发明涉及(1)一种眼科制剂，其含有色甘酸钠、一种抗组织胺药和薄荷醇；以及(2)如(1)中所述的眼科制剂，其中的抗组织胺药是马来酸氯苯吡胺或盐酸苯海拉明。
本发明中使用的薄荷醇在文献(《日本药典第13修订本》，D1050-1058)中有叙述。也可使用市售的产品。本发明的薄荷醇可以是1-型也可以是d1-型。含薄荷醇的香精油如欧薄荷油也可包括在本发明的薄荷醇中。本发明使用的抗组织胺药包括，例如，马来酸氯苯吡胺、盐酸苯海拉明、富马酸氯马斯丁和mequitazine。由于马来酸氯苯吡胺和盐酸苯海拉明的安全性和效果均非常优秀，所以优选使用马来酸氯苯吡胺和盐酸苯海拉明。马来酸氯苯吡胺在稳定性方面具有优越性，所以它是最受欢迎的抗组织胺药。
市售的色甘酸钠可用在本发明中。在眼科制剂中色甘酸钠的含量通常为0．5-5％(w／v)。抗组织胺药的含量依据其种类而有所不同，但通常为0．005-0．1％，优选0．01-0．05％。薄荷醇的含量通常为0．001-0．1％，优选0．002-0．05％。
本发明眼科制剂的pH值不是特别限制的，只要在眼科学可接受的范围内即可。通常用一般方法调节到4．0-7．0，但理想的是将其调到4．5-6．0之间。本发明眼科制剂的渗透压通常用普通方法调节到0．5-5的压力比。理想的是将其调节到0．8-2的压力比。
直到本发明的问题能解决为止，本发明的眼科制剂还可进一步含有各种添加剂，如缓冲剂、等渗剂、增溶剂、防腐剂、增粘剂、螯合剂以及pH调节剂。
防腐剂的实例包括氯丁醇、无水乙酸钠、氯苄烷胺、氯化十六烷基吡啶、苯乙醇、对羟基苯甲酸酯和氯化苄乙氧铵。缓冲剂包括，例如，硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂。增粘剂包括，例如，甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、以及它们的盐。增溶剂包括，例如，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇、多乙氧基醚-80、聚氧乙烯单硬脂酸酯。螯合剂包括，例如，乙二胺四乙酸钠和柠檬酸。稳定剂包括，例如，乙二胺四乙酸钠和亚硫酸氢钠。pH调节剂包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、柠檬酸、磷酸、乙酸和盐酸。
本发明眼科制剂的使用和剂量根据病人的症状、年龄及此类情况而定，但通常每天1-6次，每次1-2滴。
图1显示了本发明眼科制剂对眼睛瘙痒的抑制效果。
参照实施例，下文描述了本发明，但不能认为本发明仅限于这些实施例。[实施例1]眼科制剂在100ml中色甘酸钠 1000mg马来酸氯苯吡胺15mg1-薄荷醇 6mg氯苄烷胺 2mg硼砂 10mg硼酸 1800mg无菌蒸馏水适量总体积100ml加入无菌蒸馏水使其总量为100ml，利用常规方法得到眼科制剂。[实施例2]眼科制剂在100ml中色甘酸钠 1000mg盐酸苯海拉明 20mg1-薄荷醇 6mg氯苄烷胺 2mg硼砂 10mg硼酸 1800mg无菌蒸馏水 适量总体积100ml加入无菌蒸馏水至总量为100ml，通过常规方法得到眼科制剂。[试验实施例]含于眼科制剂中的薄荷醇的效果制备实施例1的眼科制剂和不含1-薄荷醇的实施例1的眼科制剂。选出10个具有过敏性病历的成年男女作为受验者。基于出现的眼睛过敏症状(瘙痒)，将不含1-薄荷醇的眼科制剂施用于左眼，而含1-薄荷醇的眼科制剂施用于右眼，每只眼1-2滴。在使用前(0秒后)和使用后预定的时间自估瘙痒的程度。在时间过程中确定与使用前相比瘙痒程度值的改变。图1显示了几个受验者的“每一时间点与使用前的瘙痒记录的差值”的平均值。瘙痒的评估标准示于表1。在滴注时眼睛的刺激感觉也在两种制剂间进行了比较。
表1瘙痒的评估标准
从这些结果可以肯定，本发明含1-薄荷醇的制剂与对照组(图1)相比可强烈地迅速抑制滴注后产生的瘙痒。至于眼睛的刺激感觉，可确定10个受验者中的8个在滴注对照制剂后具有令人不快的眼睛疼，然而本发明的制剂不产生眼睛疼。
使用20mg盐酸苯海拉明作为抗组织胺药代替15mg的马来酸氯苯吡胺进行了类似的实验，得到与马来酸氯苯吡胺类似的结果。
本发明提供的含色甘酸钠、一种抗组织胺药和薄荷醇的眼科制剂。使用本发明的眼科制剂，有可能借助于其增强的止痒效果在滴注后迅速抑制眼睛的严重瘙痒，因此预防了由于病人揉眼而引起的眼粘膜炎的恶化。也可能减轻色甘酸钠眼科制剂引起的令人不快的刺激性眼睛疼。而且，薄荷醇的新鲜、清凉的性质改善了病人使用该制剂时的感觉，并迅速除去各种令人不快的眼睛过敏症状。这些效应与滴注时的眼睛疼减轻结合起来，使其可能使病人习惯于滴注。
权利要求
权利要求书1．一种眼科制剂，含有色甘酸钠、一种抗组织胺药和薄荷醇。
2．根据权利要求1所述的眼科制剂，其中所述的抗组织胺药是马来酸氯苯吡胺或盐酸苯海拉明。
全文摘要
本发明提供了包含色甘酸钠和一种抗组织胺药以及薄荷醇的新型滴眼剂,其可减轻滴注时色甘酸钠引起的令人不快的刺激性眼睛疼和提高抗组织胺药的迅速止痒效果以强烈地迅速抑制滴注后的眼睛瘙痒。
文档编号A61K31/365GK1204961SQ97191326
公开日1999年1月13日 申请日期1997年9月26日 优先权日1997年9月26日
发明者野依佐千子, 高木典子 申请人:老笃制药株式会社