专利名称：缓释滴眼剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有β阻滞剂和C3～C7脂肪酸或其盐的滴眼剂。另外，还涉及通过在含有β阻滞剂的滴眼剂中加入C3～C7脂肪酸或其盐，促进β阻滞剂向眼内移行，提高β阻滞剂在眼内组织中的贮留性的方法。
背景技术：
以盐酸卡替洛尔、马来酸噻吗洛尔和盐酸倍他洛尔等为主的β阻滞剂作为滴眼剂，现在是用作青光眼的治疗药。但是，这些滴眼剂的主药(例如盐酸卡替洛尔等)大多水溶性非常高，在这种场合下，疏水性高的角膜上皮就会成为向眼内移行时的屏障，为了得到足够的向眼内移行的量以显出眼压降低效果，必须用高用量的滴眼剂滴眼，或多次滴眼。但是，为了与β阻滞剂的全身作用分离，在眼部得到更大的眼压降低效果，而且使其效果时间长持续，与使用高用量的滴眼剂滴眼或多次滴眼相比，更期望药物易向眼内移行，而且在眼中的贮留性高。
由于上述观点，为了提高β阻滞剂的角膜通透性进行了各种研究，已有报道指出癸酸(C10饱和脂肪酸)在体外试验中可以使β阻滞剂阿替洛尔、卡替洛尔、替利洛尔和噻吗洛尔的角膜通透性亢进(H.Sasaki等，《药学研究》Pharm.Research，12卷，8期，1146-1150页，1995年)以及用辛酸(C8饱和脂肪酸)和噻吗洛尔形成的离子对给家兔滴眼可以增大噻吗洛尔向房水的移行量(M.R.Gasco等，J.Pharm.Biomed.Anal.，7卷，433-439，1989年)。另外，特许第2563336号中指出交感神经α1受体阻滞剂盐酸布那唑嗪通过加入己酸、辛酸、癸酸(C6～C10直链脂肪酸)可以提高其角膜通透性。
但是，在这些在先技术文献中，仅仅记载了β阻滞剂或交感神经α1受体阻滞剂的角膜通透性亢进或向房水移行的量增大，而没有使该药物在眼内组织中贮留时间长时间延长的数据或记载。
另一方面，C6不饱和脂肪酸山梨酸由于具有抑菌效果，作为接触镜片用药水的防腐剂得到了广泛使用。但是，没有报道指出用所述山梨酸等不饱和脂肪酸滴眼可以促进药物向眼内移行，相反有报道指出在体外试验中，对β阻滞剂替利洛尔的角膜通透性没有影响(《药学与药理学杂志》J.Pharm.Pharmacol.，47卷，703-707页，1995年)。另外，尚未见到有关C3～C7脂肪酸影响β阻滞剂角膜通透性的在先技术文献。
发明描述本发明的目的在于提供一种促进以盐酸卡替洛尔、马来酸噻吗洛尔和盐酸倍他洛尔为主的β阻滞剂向眼内移行，同时提高该药物在眼内组织中的贮留性的滴眼剂。
这里，向眼内移行是指滴眼后药物通过角膜上皮，向角膜基质、房水、虹膜、睫状体、晶状体、玻璃体和视网膜等眼内组织移行。
本发明人进行了悉心研究，结果意外发现在体外试验中没有β阻滞剂角膜通透性促进作用的山梨酸，在体内试验中可以提高β阻滞剂向眼内移行的量，同时可以延长β阻滞剂在眼内组织中的贮留时间。而且，发现C3～C7脂肪酸可以促进β阻滞剂向眼内移行，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及(1)含有β阻滞剂和C3～C7脂肪酸或其盐的滴眼剂；(2)如上述(1)的滴眼剂，β阻滞剂为卡替洛尔或其盐。
(3)如上述(1)的滴眼剂，β阻滞剂为噻吗洛尔或其盐。
(4)如上述(1)的滴眼剂，β阻滞剂为倍他洛尔或其盐。
(5)如上述(1)～(4)中任意一项所述的滴眼剂，C3～C7脂肪酸为不饱和脂肪酸。
(6)如上述(1)～(5)中任意一项所述的滴眼剂，C3～C7脂肪酸为C6不饱和脂肪酸。
(7)如上述(6)所述的滴眼剂，C6不饱和脂肪酸为山梨酸。
(8)促进β阻滞剂向眼内移行、提高β阻滞剂在眼内组织中贮留性的方法，是在含有β阻滞剂的滴眼剂中加入C3～C7脂肪酸或其盐。
本发明的滴眼剂中所使用的β阻滞剂例如用作青光眼治疗药的卡替洛尔、噻吗洛尔、倍他洛尔、苯呋洛尔、美替洛尔和左布诺洛尔。特别优选使用卡替洛尔、噻吗洛尔和倍他洛尔。
本发明的滴眼剂中所用β阻滞剂的可药用盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐和酒石酸盐等酸加成盐等。这些盐中特别优选盐酸盐、马来酸盐。
本发明的滴眼剂中所用β阻滞剂或其盐(以下有时也单独称为“β阻滞剂”)的浓度根据青光眼的程度等有所不同，通常为0.02～3w/v％，优选0.05～2w/v％，更优选0.1～2w/v％。
本发明的滴眼剂中，C3～C7脂肪酸(以下有时简称为“脂肪酸”)优选C4～C6脂肪酸。另外，本发明中使用的脂肪酸可以是直链或支链状饱和以及不饱和单羧酸或二羧酸，例如丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、新戊酸、己酸、庚酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、丁烯酸、山梨酸、马来酸、富马酸等，特别优选山梨酸。所述脂肪酸的盐例如钠盐和钾盐等。
本发明滴眼剂中所使用的脂肪酸或其盐的含量随β阻滞剂的种类有所不同，通常为0.01～10w/v％，优选0.02～5w/v％，更优选0.04～2w/v％。β阻滞剂与脂肪酸或其盐的配比是相对于β阻滞剂1重量份，脂肪酸或其盐通常为0.01～10重量比，优选0.05～3重量比，更优选0.1～5重量比。另外，脂肪酸或其盐的配比相对于盐酸卡替洛尔1摩尔为0.2～5摩尔，优选0.2～2摩尔；相对于马来酸噻吗洛尔1摩尔为0.2～10摩尔，优选1～5摩尔；相对于盐酸倍他洛尔1摩尔为0.5～10摩尔，优选2～5摩尔。
本发明滴眼剂的pH通常调节为4.5～8.5，优选5～8，更优选6～7。
本发明的滴眼剂中也可以适当添加通常用于滴眼剂的添加剂，例如等渗剂(氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、丙二醇等)、缓冲剂(磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、硼酸缓冲剂液、碳酸缓冲液、枸橼酸缓冲液、Tris缓冲液、谷氨酸、ε-氨基己酸等)、防腐剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定葡萄糖酸盐、氯丁醇、苯甲醇、去氢醋酸钠、对羟基苯甲酸酯类、乙二胺四乙酸钠、硼酸等)、稳定剂(亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、枸橼酸钠、抗坏血酸、二丁羟基甲苯等)、增粘剂(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等水溶性纤维素衍生物，软骨素硫酸钠、透明质酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、pH调节剂(盐酸、氢氧化钠、磷酸、醋酸等)等。这些添加剂的添加量根据所添加的添加剂种类、用途有所不同，只要添加的浓度可以达到该添加剂的目的即可，等渗剂通常是添加到渗透压比为0.8～1.2。另外，缓冲剂添加0.01～2w/v％，稳定剂添加0.001～1w/v％，增粘剂添加0.001～3w/v％。
只要不损害本发明的目的，在本发明的滴眼剂中也可以适当加入β阻滞剂以外的药效成分。
本发明的滴眼剂可以按照通常滴眼剂的制备方法来制备，例如可以采用第13版日本药典制剂总则的滴眼剂中记载的方法制备。
由于本发明的滴眼剂可以促进β阻滞剂向眼内移行，而且可以提高β阻滞剂在眼内组织中的贮留性，因而可以减少滴眼次数，避免频繁滴眼的麻烦。另外，即使减少该药物的含量，也可以得到充分的效果。具体的说，例如给成人青光眼患者使用本发明的盐酸卡替洛尔1w/v％滴眼剂时，1～3日滴眼1次，1次1滴即可，优选1日1次，1次1滴。另外，使用马来酸噻吗洛尔0.68w/v％(噻吗洛尔为0.5w/v％)时，1日滴眼1次，1次1滴即可。
图面的简单说明
图1是表示在实验例1中用实施例1的滴眼剂(含有2w/v％盐酸卡替洛尔)滴眼1小时后房水中盐酸卡替洛尔量的曲线图。横轴表示被测组，纵轴表示房水中盐酸卡替洛尔的浓度(μg/ml)。各值表示平均值±标准误差(4例)。*表示通过Student t-检验测得相对于对照组的显著差异p＜0.05。
图2是表示在实验例2中用实施例20的滴眼剂(含有2w/v％盐酸卡替洛尔)滴眼后角膜中盐酸卡替洛尔量经时变化的曲线图。横轴表示时间(小时)，纵轴表示角膜中盐酸卡替洛尔的浓度(μg/ml)。各值表示平均值±标准误差(4例)。黑圆圈表示用实施例20的滴眼剂滴眼的场合，黑色正方形表示用从实施例20的处方中除去山梨酸得到的滴眼剂滴眼的场合。**表示通过Student t-检验测得相对于对照组的显著差异p＜0.01，*表示p＜0.05。
图3是表示在实验例2中用实施例20的滴眼剂(含有2w/v％盐酸卡替洛尔)滴眼后房水中盐酸卡替洛尔量经时变化的曲线图。横轴表示时间(小时)，纵轴表示房水中盐酸卡替洛尔的浓度(μg/ml)。各值表示平均值±标准误差(4例)。黑圆圈表示用实施例20的滴眼剂滴眼的场合，黑色正方形表示用从实施例20的处方中除去山梨酸得到的滴眼剂滴眼的场合。**表示通过Student t-检验测得相对于对照组的显著差异p＜0.01，*表示p＜0.05。
图4是表示在实验例2中用实施例20的滴眼剂(含有2w/v％盐酸卡替洛尔)滴眼后虹膜、睫状体中盐酸卡替洛尔量经时变化的曲线图。横轴表示时间(小时)，纵轴表示虹膜、睫状体中盐酸卡替洛尔的浓度(μg/ml)。各值表示平均值±标准误差(4例)。黑圆圈表示用实施例20的滴眼剂滴眼的场合，黑色正方形表示用从实施例20的处方中除去山梨酸得到的滴眼剂滴眼的场合。**表示通过Student t-检验测得相对于对照组的显著差异p＜0.01，*表示p＜0.05。
图5是表示在实验例3中用实施例8的滴眼剂(含有0.68w/v％马来酸噻吗洛尔)滴眼后房水中噻吗洛尔量经时变化的曲线图。横轴表示时间(小时)，纵轴表示房水中噻吗洛尔的浓度(μg/ml)。各值表示平均值±标准误差(5例)。黑圆圈表示用实施例8的滴眼剂滴眼的场合，黑色正方形表示用从实施例8的处方中除去山梨酸得到的滴眼剂滴眼的场合。**表示通过Student t-检验测得相对于对照组的显著差异p＜0.01，*表示p＜0.05。
图6是表示在实验例3中用实施例8的滴眼剂(含有0.68w/v％马来酸噻吗洛尔)滴眼后角膜中噻吗洛尔量经时变化的曲线图。横轴表示时间(小时)，纵轴表示角膜中噻吗洛尔的浓度(μg/ml)。各值表示平均值±标准误差(5例)。黑圆圈表示用实施例8的滴眼剂滴眼的场合，黑色正方形表示用从实施例8的处方中除去山梨酸得到的滴眼剂滴眼的场合。**表示通过Student t-检验测得相对于对照组的显著差异p＜0.01，*表示p＜0.05。
图7是表示在实验例3中用实施例8的滴眼剂(含有0.68w/v％马来酸噻吗洛尔)滴眼后虹膜、睫状体中噻吗洛尔量经时变化的曲线图。横轴表示时间(小时)，纵轴表示虹膜、睫状体中噻吗洛尔的浓度(μg/ml)。各值表示平均值±标准误差(5例)。黑圆圈表示用实施例8的滴眼剂滴眼的场合，黑色正方形表示用从实施例8的处方中除去山梨酸得到的滴眼剂滴眼的场合。**表示通过Student t-检验测得相对于对照组的显著差异p＜0.01，*表示p＜0.05。
图8是表示在实验例4中用实施例2、17、18和19的滴眼剂(含有2w/v％马来酸噻吗洛尔)滴眼1小时后房水中卡替洛尔移行量的曲线图。横轴表示被测组，纵轴表示房水中盐酸卡替洛尔的浓度(μg/ml)。各值表示平均值±标准误差(3例)。*表示通过Student t-检验测得相对于对照组的显著差异p＜0.05。
发明的最佳实施方式结合以下实验例和实施例更详细的说明本发明，但本发明不受其任何限定。实施例1、滴眼剂按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔 2.0g山梨酸 0.3g磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.7g
苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量灭菌精制水 至总量100mlpH 7.0实施例2按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔2.0g山梨酸 0.3g磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.43g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量灭菌精制水 至总量100mlpH 7.0实施例3按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔1.0g山梨酸 0.3g磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.53g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量灭菌精制水 至总量100mlpH 6.5实施例4按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔2.0g山梨酸 0.15g磷酸二氢钠 0.1g
氯化钠0.47g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水至总量100mlpH6.5实施例5按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔 2.0g山梨酸0.51g磷酸二氢钠0.1g氯化钠0.29g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水至总量100mlpH7.0实施例6按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔 0.5g山梨酸0.17g磷酸二氢钠0.1g氯化钠0.16g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水至总量100mlpH7.0实施例7按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔 2.0g山梨酸1.36g
磷酸二氢钠 0.1g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水 至总量100mlpH 7.0实施例8按照常规方法配制下述处方的马来酸噻吗洛尔滴眼剂。
马来酸噻吗洛尔 0.68g山梨酸 0.35g磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.56g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水 至总量100mlpH 7.0实施例9按照常规方法配制下述处方的马来酸噻吗洛尔滴眼剂。
马来酸噻吗洛尔 0.68g山梨酸 0.046g磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.7g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水 至总量100mlpH 6.5实施例10按照常规方法配制下述处方的马来酸噻吗洛尔滴眼剂。
马来酸噻吗洛尔 0.68g山梨酸 0.18g
磷酸二氢钠0.1g氯化钠0.63g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水至总量100mlpH6.5实施例11按照常规方法配制下述处方的马来酸噻吗洛尔滴眼剂。
马来酸噻吗洛尔0.34g山梨酸0.35g磷酸二氢钠0.1g氯化钠0.37g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水至总量100mlpH7.0实施例12按照常规方法配制下述处方的马来酸噻吗洛尔滴眼剂。
马来酸噻吗洛尔0.68g山梨酸1.76g磷酸二氢钠0.1g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水至总量100mlpH7.0实施例13按照常规方法配制下述处方的盐酸倍他洛尔滴眼剂。
盐酸倍他洛尔 0.56g山梨酸0.91g
磷酸二氢钠0.1g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水至总量100mlpH7.0实施例14按照常规方法配制下述处方的盐酸倍他洛尔滴眼剂。
盐酸倍他洛尔 0.56g山梨酸0.37g磷酸二氢钠0.1g氯化钠0.56g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水至总量100mlpH7.0实施例15按照常规方法配制下述处方的盐酸倍他洛尔滴眼剂。
盐酸倍他洛尔 0.56g山梨酸0.18g磷酸二氢钠0.1g氯化钠0.65g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水至总量100mlpH7.0实施例16按照常规方法配制下述处方的盐酸倍他洛尔滴眼剂。
盐酸倍他洛尔 0.56g山梨酸0.09g
磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.7g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水 至总量100mlpH 7.0实施例17按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔 2.0g己酸 0.31g磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.41g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水 至总量100mlpH 7.0实施例18按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔 2.0g丁烯酸 0.23g磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.41g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水 至总量100mlpH 7.0实施例19按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔 2.0g
丁酸 0.24g磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.4g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量灭菌精制水 至总量100mlpH 7.0实施例20.滴眼剂按照常规方法配制下述处方的盐酸卡替洛尔滴眼剂。
盐酸卡替洛尔 2.0g山梨酸 0.3g磷酸二氢钠 0.1g氯化钠 0.7g氢氧化钠 适量灭菌精制水 至总量100mlpH 7.0实验例1.采用白色家兔进行盐酸卡替洛尔向眼内移行的试验(试验方法)用实施例1的滴眼剂50μl给雄性白色家兔滴眼1次。滴眼1小时后，将家兔处死，取出房水，测定房水中盐酸卡替洛尔的浓度。配制从实施例1的处方中除去山梨酸的滴眼剂作为对照，同样给家兔滴眼，测定房水中盐酸卡替洛尔的浓度。
(试验结果)其结果如图1所示。含有山梨酸的滴眼剂与不含山梨酸的滴眼剂相比，房水中盐酸卡替洛尔的量约为3倍。
这个结果说明在盐酸卡替洛尔滴眼剂中加入山梨酸，可以促进盐酸卡替洛尔向眼内移行。实验例2.有色家兔眼内组织中盐酸卡替洛尔的贮留性试验(试验方法)
用实施例20的滴眼剂50μl给雄性有色荷兰家兔滴眼1次。滴眼0.5、1、2、4、6、12和24小时后将家兔处死，取出房水后，摘出角膜和虹膜·睫状体，测定角膜、房水和虹膜·睫状体中盐酸卡替洛尔的浓度。配制从实施例20的处方中除去山梨酸的滴眼剂作为对照，同样给家兔滴眼，测定角膜、房水和虹膜·睫状体中盐酸卡替洛尔的浓度。
(试验结果)(1)角膜中盐酸卡替洛尔浓度的经时变化如图2所示，含有山梨酸的处方与作为对照的不含山梨酸的处方相比，盐酸卡替洛尔从角膜中的消失得到了延迟，在所有时间点均是高浓度的。含有山梨酸的处方的角膜药物浓度-时间曲线下面积(AUC)与对照相比改善了约1.9倍。
(2)房水中盐酸卡替洛尔浓度的经时变化如图3所示，与角膜相同，含有山梨酸的处方与作为对照的不含山梨酸的处方相比，盐酸卡替洛尔从房水中的消失得到了延迟，在所有时间点均是高浓度的。含有山梨酸的处方的角膜药物浓度-时间曲线下面积与对照相比改善了约2.1倍。
(3)虹膜·睫状体中盐酸卡替洛尔浓度的经时变化如图4所示，含有山梨酸的处方与作为对照的不含山梨酸的处方相比，虹膜·睫状体中盐酸卡替洛尔的浓度维持在高浓度。含有山梨酸的处方的虹膜·睫状体中药物-时间曲线下面积与对照相比改善了约3.6倍。
这些结果说明如果在盐酸卡替洛尔滴眼剂中加入山梨酸，在眼内组织中盐酸卡替洛尔可以维持高浓度，而且从各组织的消失也得到了延迟，因此可以提高盐酸卡替洛尔在眼内组织中的贮留性。实验例3.采用白色家兔进行马来酸噻吗洛尔向眼内移行的试验(试验方法)用实施例8的滴眼剂50μl给雄性白色家兔滴眼1次。滴眼15分钟、30分钟、1小时和3小时后将家兔处死。取出房水后，摘出角膜和虹膜·睫状体，测定房水、角膜和虹膜·睫状体中噻吗洛尔的浓度。使用0.5％Timoptol滴眼剂(万有制药株式会社生产)作为对照，同样给家兔滴眼，测定房水、角膜和虹膜·睫状体中噻吗洛尔的浓度。
(试验结果)(1)噻吗洛尔在房水中的浓度-时间曲线如图5所示。含有山梨酸的处方在滴眼15分钟和30分钟后房水中噻吗洛尔的浓度分别达到对照的约3.6倍、约3.8倍。另外，含有山梨酸的处方的噻吗洛尔浓度与对照相比，在所有时间点均达到高浓度，房水中药物浓度-时间曲线下面积(AUC)改善了约2.2倍。
(2)噻吗洛尔在角膜中的浓度-时间曲线如图6所示。含有山梨酸的处方在滴眼15分钟和30分钟后角膜中噻吗洛尔的浓度分别达到对照的约2.9倍、约3.6倍。另外，与房水中的药物浓度相同，含有山梨酸的处方在角膜中的噻吗洛尔浓度与对照相比，在各时间点也可以维持高浓度，角膜中药物浓度-时间曲线下面积改善了约2.4倍。
(3)噻吗洛尔在虹膜·睫状体中的浓度-时间曲线如图7所示。含有山梨酸的处方在滴眼15分钟和30分钟后虹膜·睫状体中噻吗洛尔的浓度分别达到对照的约3.1倍、约3.4倍。另外，与房水和角膜中的药物浓度相同，含有山梨酸的处方在虹膜·睫状体中的噻吗洛尔浓度与对照相比，在各时间点也可以达到高浓度，虹膜·睫状体中药物浓度-时间曲线下面积改善了约2.1倍。
这些结果说明如果在马来酸噻吗洛尔滴眼剂中加入山梨酸，可以促进滴眼后马来酸噻吗洛尔向房水、角膜和虹膜·睫状体移行。另外，与作为对照的0.5％Timoptol滴眼液(万有制药株式会社生产)相比，马来酸噻吗洛尔在眼内组织中的浓度在各测定时间均维持在高浓度，因此也改善了马来酸噻吗洛尔在眼内组织中的贮留性。实验例4.饱和或不饱和脂肪酸对盐酸卡替洛尔的眼内移行性的影响(试验方法)用实施例2(含有不饱和脂肪酸山梨酸的处方)、实施例17(含有饱和脂肪酸己酸的处方)、实施例18(含有不饱和脂肪酸丁烯酸的处方)、实施例19(含有饱和脂肪酸丁酸的处方)制得的滴眼剂50μl给雄性白色家兔滴眼1次。滴眼1小时后将家兔处死，除去房水，测定房水中盐酸卡替洛尔的浓度。配制从实施例2中除去山梨酸的滴眼剂作为对照，同样给家兔滴眼，测定房水中盐酸卡替洛尔的浓度。
(试验结果)结果如图8所示。滴眼1小时后房水中盐酸卡替洛尔的浓度与作为对照的不含脂肪酸的滴眼剂相比，含山梨酸的处方移行约2.1倍，含己酸的处方移行约2.8倍，含丁烯酸的处方移行约1.8倍，含丁酸的处方移行约2倍。
这些结果说明通过在盐酸卡替洛尔滴眼剂中加入饱和或不饱和脂肪酸，可以促进盐酸卡替洛尔向眼内移行。实验例5.山梨酸对盐酸倍他洛尔的眼内移行性的影响(试验方法)用实施例13(盐酸倍他洛尔∶山梨酸＝1∶2，摩尔比)、实施例14(盐酸倍他洛尔∶山梨酸＝1∶5，摩尔比)配制的滴眼剂50μl给雄性白色家兔滴眼1次。滴眼1小时后将家兔处死，取出房水，测定房水中盐酸倍他洛尔的浓度。配制从实施例13中除去山梨酸的滴眼剂作为对照，同样给家兔滴眼，测定房水中盐酸倍他洛尔的浓度。
(试验结果)滴眼1小时后房水中盐酸倍他洛尔的浓度，实施例13的滴眼剂为2.57±1.45μg/ml(3例)，实施例14的滴眼剂为2.89±0.75μg/ml(4例)，而作为对照的不含山梨酸的滴眼剂为1.16±0.45μg/ml(4例)，与之相比分别移行了约2.2倍、约2.5倍。这个结果说明通过在盐酸倍他洛尔滴眼剂中加入山梨酸，可以促进盐酸倍他洛尔向眼内移行。
工业实用性本发明的滴眼剂可以促进β阻滞剂向眼内移行，而且可以提高β阻滞剂在眼内组织中的贮留性，因此可以减少滴眼次数，避免频繁滴眼的麻烦，是有用的滴眼剂。另外，即使减少β阻滞剂的含量，也可以得到充分的眼压降低作用。
本发明以在日本申请的平成9年专利申请第302802号和平成10年专利申请第250009号为基础，其内容也全部包含在本说明书中。
权利要求
1.滴眼剂，含有β阻滞剂和C3～C7脂肪酸或其盐。
2.如权利要求1所述的滴眼剂，β阻滞剂为卡替洛尔或其盐。
3.如权利要求1所述的滴眼剂，β阻滞剂为噻吗洛尔或其盐。
4.如权利要求1所述的滴眼剂，β阻滞剂为倍他洛尔或其盐。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的滴眼剂，C3～C7脂肪酸为不饱和脂肪酸。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的滴眼剂，C3～C7脂肪酸为C6不饱和脂肪酸。
7.如权利要求6所述的滴眼剂，C6不饱和脂肪酸为山梨酸。
8.促进β阻滞剂向眼内移行、提高β阻滞剂在眼内组织中贮留性的方法，在含有β阻滞剂的滴眼剂中加入C3～C7脂肪酸或其盐。
全文摘要
通过在含有盐酸卡替洛尔等β阻滞剂的滴眼剂中加入C
文档编号A61K47/12GK1278162SQ98810648
公开日2000年12月27日 申请日期1998年11月2日 优先权日1997年11月5日
发明者东山昌代, 大鸟聪 申请人:千寿制药株式会社