滴眼剂组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的滴眼剂组合物，及其用于诊断和治疗伴侣动物中的疱疹性眼感染的用途。
【专利说明】滴眼剂组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及滴眼剂组合物，及其用于诊断和治疗动物中的眼感染的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 动物中的眼感染的诊断可能是有问题的。例如，猫疱疹病毒l(FHV-l)的诊断典型 地基于临床病征和PCR确认的病毒DNA的存在。然而，假阴性PCR结果的出现以及阳性PCR 结果也可能反映低水平病毒脱落或甚至潜伏感染的事实使得诊断变得复杂。因此，经常不 可能证实所观察到的临床病征确实与FHV-1DNA的存在有关。准确且快速的诊断是保证有 效治疗并且避免用药过度的关键。
[0004] 已知不同的抗病毒化合物用于治疗疱疹病毒感染。化合物2-氨基-9_[[(1S， 2R)-1，2-二（羟甲基）环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮（也被称为"A-5021"） 是疱疫病毒复制的有效抑制剂（Neyts 等，Antiviral Research2001，49，115_120 ;Iwayama 等，Antimicr. Agents Chemother. 1998,42,1666-1670)。例如，已经报道A-5021 是在体内针 对1型单纯疱疹病毒（HSV-1)、2型单纯疱疹病毒（HSV-2)和水痘带状疱疹（VZV)的有效且 选择性的抗病毒剂。然而，A-5021的医学和兽医学用途受其差的溶解性妨碍。将A-5021溶 解至药理学活性浓度严重pH依赖的，并且获得包含超过lmg/mL的A-5021的稳定溶液（或 O.l^w/v A-5021溶液）典型地需要低于4或高于10的pH值。Itahashi等（Cornea2008， 27,334-338)报道了 pH值为约7并且包含超过lmg/mL A-5021的滴眼剂组合物，但是这些 组合物具有差的稳定性并且因此无法用于实践。因此制备溶解的A-5021的稳定药物制剂 并不是明确的。
[0005] 对于改进的诊断病毒感染的方法和有效治疗（眼部）疱疹性感染的组合物存在需 要，所述组合物减轻上述问题中的至少一个。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明描述了用于以l-10mg/mL(0. 1-1% w/v)的浓度在等张和pH中性条件下溶 解A-5021的方法，所述方法允许在稳定的液体制剂如滴眼剂中使用A-5021。这样的滴眼剂 尤其可用于治疗和诊断动物中的眼部感染。
[0008] 在第一方面，本发明提供稳定的组合物，所述组合物包含浓度为至少0. 1 % w/v的 A-5021。更特别地，所述组合物是稳定的，因为A-5021不沉淀，更特别地，在制备所述组合 物之后1-48小时内，优选地在1周内，更优选地在1个月内并且最优选地在3个月内或在 更长时间内没有观察到沉淀。更特别地，本发明的组合物包含：
[0009] -至少 0· 1 % w/v A-5021 ;和
[0010] 至少10% w/v的环糊精。
[0011] 在特别的实施方案中，组合物是水溶液。在某些实施方案中，组合物是眼用溶液。 在特别的实施方案中，在本发明的组合物中使用的环糊精是羟丙基β_环糊精。在某些实 施方案中，所述组合物还包含至少〇. 008% w/v硫柳萊（thiomersal)。
[0012] 在另一方面，本发明提供如上所述的组合物，其用作诊断和/或治疗组合物。
[0013] 在某些实施方案中，所述组合物用于治疗眼部疱疹性感染的方法中。在特别的实 施方案中，要治疗的眼部感染是伴侣动物的眼部感染。在某些实施方案中，所述伴侣动物是 猫科动物（feline)。在特别的实施方案中，要使用本发明的组合物治疗的眼部感染是猫科 动物的眼部感染。在特别的实施方案中，设计的治疗方法包括将本发明的组合物施用到眼 上，每天两次或三次，持续至少七天。
[0014] 在某些实施方案中，本发明的所述组合物被设计用于诊断眼部疱疹性感染的方法 中。在特别的实施方案中，眼部感染是伴侣动物中的眼部感染。在特别的实施方案中，伴侣 动物是猫科动物。在特别的实施方案中，设计的所述诊断方法包括将本发明的组合物施用 到眼上，每天两次或三次，持续一至七天，和确定眼感染的临床症状是否已减少，由此临床 症状的减少指示这样的事实，即眼部感染是眼部疱疹性感染。
[0015] 在另一方面，本发明提供用于制备包含A-5021的稳定眼用溶液的方法。更特别 地，所述方法包括以下步骤：
[0016] a)提供包含至少10% w/v的环糊精的溶液；
[0017] b)将A-5021添加到所述溶液中；
[0018] c)使步骤b)中加入的A-5021溶解；
[0019] d)重复步骤b)和c)直至获得A-5021在所述溶液中的至少lmg/mL的浓度；
[0020] e)任选地，添加至少0· 08mg/mL硫柳萊。
[0021] 在特别的实施方案中，步骤a)中的所述环糊精是羟丙基β-环糊精。
[0022] 发明详述
[0023] 将关于具体实施方案描述本发明，但是本发明不受其限制，而只受权利要求限制。 权利要求中的任何参考符号不应当被解释为限制其范围。
[0024] 除非上下文清楚地另有指明，如本文使用的，单数形式"一个"、"一种"和"该"包 括单数和复数指代两者。
[0025] 如本文使用的，术语"包含（comprising) "、"包含（comprises) "和"构成 (comprised of) "与"包括（including) "、"包括（includes) "或"含有（containing) "、"含 有（contains) "是同义的，并且是包括的或开放式的并且不排除另外的、未列举的构件、要 素或方法步骤。术语"包含（comprising) "、"包含（comprises) "和"构成（comprised of) " 当指代列举的组分、要素或方法步骤时也包括由所述列举的组分、元素或方法步骤"组成" 的实施方案。
[0026] 此外，除非指定，说明书和权利要求中的术语第一、第二、第三等用于在类似的元 素之间进行区分而不一定用于描述顺序或时间次序。要理解，如此使用的术语在适当的情 况下是可互换的，并且本文中描述的本发明的实施方案能够以与本文中描述或示例的不同 的顺序实施。
[0027] 如本文使用的，当提及可测量的值如参数、量、持续时间等时，这些值意在涵盖指 定值的或自指定值的+/-10%以下、优选地+/-5%以下、更优选地+/-1%以下、并且还更优 选地+/-0. 1 %以下的变化，只要这样的变化在公开的发明中适于实施。要理解，如本文使用 的，各个值本身也被具体地且优选地公开。
[0028] 通过端点的数量范围的列举包括包含在各自范围内的所有数字和分数以及所列 举的端点。
[0029] 本申请说明书中引述的所有文献通过引用以其整体结合于此。
[0030] 除非另外限定，在公开本发明中使用的所有术语（包括技术和科学术语在内）具 有本发明所属的【技术领域】内的普通技术人员所通常理解的含义。通过进一步指导，包括对 说明书中使用的术语的定义以更好地理解本发明的教导。提供本文中使用的术语或定义仅 用于辅助对本发明的理解。
[0031] 如本文使用的，术语"w/v"是指重量/体积。如果陈述溶液包含浓度为X% w/v的 某种化合物，则这是指1L的该溶液包含10g的该化合物。
[0032] 术语"磺基（sulfo)"，以自身或作为另一取代基的部分，是指_S03H基团或其盐。
[0033] 在本说明书通篇中提及"一个实施方案"或"实施方案"是指，关于该实施方案描 述的具体特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇 中不同位置出现的短语"在一个实施方案中"或"在实施方案中"不必需地都是指相同的实 施方案，但是可以是。此外，在一个或多个实施方案中，具体的特征、结构或特性可以任何合 适的方式组合，如对于本公开内容所属领域技术人员来说是明显的。此外，虽然本文中描述 的一些实施方案包括在其他实施方案中包括的一些特征而不包括其他特征，但不同的实施 方案的特征的组合意在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员将 理解的。例如，在所附权利要求中，所要求保护的实施方案的任何特征可以任意组合使用。
[0034] 本发明提供液体组合物，所述液体组合物包含化合物A-5021 (即2-氨 基-9_[[(1S，2R)-1，2-二（羟甲基）环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮），其由式 ⑴表示：
[0035]
【权利要求】
1. 一种组合物，所述组合物包含： -至少0.1%?八2-氨基-9-[[(15,21〇-1，2-二（羟甲基）环丙基]甲基]-1，9-二 氢-6H-嘌呤-6-酮；和 -至少10% w/v的环糊精。
2. 根据权利要求1所述的组合物，所述组合物是水溶液。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物是眼用溶液。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述环糊精是羟丙基β-环糊精。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少0. 008% w/v 硫柳萊。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其用作诊断或治疗组合物。
7. 根据权利要求6所述的组合物，其用于治疗眼部疱疹性感染的方法中。
8. 根据权利要求7所述的组合物，其中所述眼部感染是伴侣动物的眼部感染。
9. 根据权利要求8所述的组合物，其中所述伴侣动物是猫科动物。
10. 根据权利要求7至9中任一项所述的组合物，其中所述方法包括将所述组合物施用 到眼上，每天两次或三次，持续至少七天。
11. 根据权利要求6所述的组合物，其用于诊断眼部疱疹性感染的方法中。
12. 根据权利要求10或11所述的组合物，其中所述眼部感染是伴侣动物中的眼部感 染。
13. 根据权利要求12所述的组合物，其中所述伴侣动物是猫科动物。
14. 一种用于制备眼用溶液的方法，所述方法包括以下步骤： a) 提供包含至少10% w/v的环糊精的溶液； b) 将2-氨基_9_[[ (1S，2R)_1，2_二（轻甲基）环丙基]甲基]_1，9_二氢-6H-噪 呤-6-酮添加到所述溶液中； c) 使在步骤b)中添加的2-氨基-9_[[(1S，2R)-1，2-二（羟甲基）环丙基]甲基]-1， 9-二氢-6H-嘌呤-6-酮溶解； (1)重复步骤13)和(3)直至获得2-氨基-9-[[(15,21〇-1，2-二（羟甲基）环丙基]甲 基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮在所述溶液中的至少lmg/mL的浓度； e)任选地，添加至少0. 008mg/mL硫柳萊。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述环糊精是羟丙基β-环糊精。
【文档编号】A61P27/02GK104144677SQ201280067353
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2012年1月20日 优先权日:2012年1月20日
【发明者】内斯亚·戈里斯, 约翰·内茨, 埃尔温·布洛姆萨, 斯特凡·韦拉, 艾诺·比耶, 约里·奥威尔克斯, 费尔勒·德伯梅, 马里利内·罗, 帕斯卡尔·皮格 申请人:阿拉塔纳医疗有限公司