专利名称：血管内使用的改进的浓缩注射液和输注液的制作方法
发明主题本发明涉及在权利要求中表征的主题，即在浓缩注射液和输注液(infusion)中应用了添加剂以减轻其迟发型超敏反应，本发明还涉及含有这种添加剂的注射液和输注液。
发明的背景在治疗和诊断用药时，大量的浓缩的和/或粘性的溶液作血管内给药。比如，主要包括施用有大剂量营养物质的输注液，有渗透或胶体渗透作用的治疗性物质和造影剂。典型的方式是每分斤体重给药0.5-2.0毫升；此溶液含有10或更多重量百分数的有效成分和辅助药并常常比血液粘稠。有些溶液是低浓度低剂量的乳液、悬浮液或有复合结构的制剂如胶粒或脂质体。以前此溶液引起大量的各种副作用，其中有极为关注的急性反应。这种作用与给药物质的直接代谢效应或毒性效应有关，由对此溶液极高的非生理性的渗透性质、和非生理性的有毒的溶剂、稳定剂和缓冲液造成一定程度的这种作用。此外还出现急性变应性事故或类似变应性的事故。而且大部分这类不希望有的效应的原因是已知的，并可用改进的有效成分和制剂来避免。这样可大大减少副作用的发生率和严重程度。近十年来的研究表明，已前很少见并不太令人注意的副作用类型越来越受到重现并且正在造成麻烦。在这种情况下，出现了类似应变性的或与剂量不很相关的、常常是无法解释的在给药后立刻或迟发性的(即几小时到天)超敏性反应，它们表现为皮肤变红，荨麻疹，风疹，浮肿，粘膜肿胀和其他症状，并可能，当然很少，逐步升级到严重的呼吸困难和休克状态。
本发明的主题是在血管内给药的高浓缩和/或粘性溶液以及含有微粒的制剂中添加的添加剂，它能避免急性或迟发型超敏性反应或减轻它们的发生率和强度。此外，还描述了此添加剂在含有效成分的溶液中的应用，其目的是减轻急性或迟发型超敏性反应。
现有技术现有技术是在注射液和输注液中添加物质。所用的是电解质、糖、糖醇如甘露醇使低渗性的有效成分溶液的渗透性与血液的渗透性相适应。如果这样做后渗透性超过血液的渗透性将专门在有效成分溶液中加入电解质(WO90/11094)。添加的目的是使所用的有效成分溶液接触血管和组织，特别是心脏时，能改善局部的相容性。还常常用稳定剂和缓冲液。有时在使用X线造影剂之前使用肝素或其他凝血抑制物以保证在血液倒流入充满有造影剂的导管和注射器时具有高的凝血保护[Jackson,D.M.A.and P.Dawson；Current Usage ofContrast Agents,Anticoagulant and Antiplatelet Drugs in Angiographyand Angioplasty in the U.K.,Clinical Radiology 50,699-704,(1995)；Miller,D.L.:Heparin in Angiography:Current Patterns of Use,Radiology 172,10071011,(19-89),WO 94/14478]。在这种混合物主要用在动脉给药时或静脉X线造影时，此时，就凝血生成而论，它能产生对凝血抑制剂的局部的非系统性的保护作用。在X线造影剂中添加局部麻醉物用以缓解疼痛已经因为不太强的高渗制剂的开发而变得不太必要了。已使用或推荐使用血管扩张剂，前列环素，尿素和其他物质以改善微循环或改善造影剂效果(DE 4 135 193,DE 4 446694)。最后为了使它们在组织中分配或在血管系统中的流动变得可见，有时在造影溶液中加入治疗有效量的物质或制剂。输注液已被来稀释治疗剂。至今甚至Na2CaEDTA(作为稳定剂，当然至多约为2毫摩尔)、柠檬酸钠和三(羟甲基)-甲基胺“tris”/HCl(作为缓冲液，范围为10到20毫摩尔)和无机碱和有机碱包括碱性氨基酸(作为造影酸的平衡离子)已常常被用作X-线造影剂。以往30年的努力旨在更多地减少使用这种添加剂以避免可能出现的不希望有的生理效应。添加生理无机离子来适配电解质环境，而添加罂粟碱和前列环素是用来改善血管造影，局部麻醉剂用来缓解疼痛，而尿素用来改善肾和尿道以X线造影剂的造影。一篇综述文章公开在了S.H.Kim,H.Y.Lee and M.C.Han:＂Incompatibility of Water-Soluble Contrast Media and Intravascular Pharmacologic Agents,＂An InVitro Study,Investigative Radiology 27,45-49,(1992)上。被施用的X线造影剂的分子在水溶液中的低水平缔合被认为是不利的，因为它们导致渗透性的非生理性提高。
课题的提出这里要实现的目的仅在近十年中才有意义。关于在施用造影剂后的迟发性超敏性反应的系统研究于80年代中期才首次发表。随着现代制剂在急性相容性方面的改善，这种反应的发生率才明显增加。令人注目的是与以前常用的强渗透性离子型造影剂相比，更新的非离子型X线造影剂较少地引起类似变应性急性副反应。更令人惊奇和不解的是迟发型超敏性反应发生率的提高，这已导致文献数量增加和使用者的不安。所谓迟发型反应是指这样的副作用，它在施用有关试剂后一小时或几小时后才出现。关于这种迟发型反应出现的原因和机理至今仍无合理的解释。此外也不清楚是否还有一些急性的副作用也是通过与例如迟发型反应的类似的机理引起的。
本发明的目的是提供一种造影剂的添加剂，它能大大缓解或甚至于完全避免急性或迟发型超敏性反应。
发明的描述通过添加有生理性或药理性作用的物质于输注液或注射液中以减轻和避免迟发型超敏性反应，而在其他方面没有变化。溶液的实际有效成份比如不透明剂或结构没有变化。
作为添加剂有三类物质已被证明是合适的a)能降低有效成分分子或有效成分组份在高浓输注液中自缔合的物质。生理性相容的电解质，如NaCl,MgCl2，醋酸钠，氯化甲基葡胺，Na2CaEDTA等属于这类物质；氨基酸也是适宜的，如甘氨酸，亮氨酸，赖氨酸，天冬酰氨和天冬氨酸，苯丙氨酸，色氨酸及它们的中性的生理相容性的盐和酰氨。另外，缓冲液，如Tris/HCl，柠檬酸钠或中性物质如尿素也能满足所述的功能。为达到使有效成分分子离解的目的，添加剂的浓度应这样去选择，即要在这方面出现明显的效果，但不使溶液的渗透性达到出现生理性问题的值(比如3000mosm/kg水)，并且，不达到这些添加剂的有毒有害浓度或剂量，或不出现因添加剂的高浓度使溶液本身的粘度又大为升高。尽管加入了一种或多种物质(即尽管溶液总浓度提高了)，这种离解作用可以通过比如可测得的溶液粘度降低来确定。
添加剂尤其适宜的浓度在1毫摩尔到约2000毫摩尔间变化，优选的范围是5毫摩尔到1000毫摩尔。无需考虑的是为缓冲和稳定X线造影剂的常用物质，其浓度范围仍为高达约30毫摩尔。添加剂的离解作用或者通过测量溶液的粘度，测量渗透性，或者通过其他已知的物理测量方法来得知。
b)提高含有效成分溶液的渗透性的物质这种场合下，低渗溶液与血液的渗透性不相互适应，倒不如说是故意使输注液或注射液的渗透性高于原则上所需要的等渗性。添加剂的目的也不在于产生药理作用；添加剂的目的倒不如说是向身体提供这些东西。所以，比如说浓缩的高渗性营养液本身并不是用于提供营养的目的，电解质溶液本身并不是用于提供电解质的目的，或者甘露醇溶液本身并不是用来引起等渗利尿的目的。这些溶液仅以高浓缩的形式使用以减少施药时的用量。在基本上所不希望的高渗性能被接受的条件下，通过加入渗透活性的、生理性相容的物质于基本上所希望的等渗性输注液和注射液来达到减轻和避免急性或迟发型超敏性反应。在此意义上适宜的添加剂是生理性相容的无机或有机盐，如NaCl，醋酸钠，醋酸乙醇胺，氨基酸的盐，糖如葡萄糖，半乳糖，核糖以及醇如丙二醇，丙三醇，甘露糖醇。优选用低分子量高分配容量和快速代谢清除的添加剂。有强烈渗透利尿作用的物质或剂量是不优选的。为达到其目的，所述的添加剂应使输注液或注射液的渗透性至少比血液的渗透性高出50mosm/kg水。输注液或注射液的渗透性优选提高至少100mosm/kg水，在用氯化钠时则至少提高160mosm/kg水，达到400到1500mosm/kg水。为提高渗透性所建议的一系列添加剂过去也用于添加输注液或注射液。此时，添加只是获得溶液的等渗性或者在浓缩液中选择添加剂，该浓缩液在溶液的渗透性无须作不必要的提高的情况下足以达到所希望的药理作用。过去几十年中造影剂的发展正是以减少渗透性直到等渗为目标的。在低渗范围内提高渗透性的新措施是通过添加非有效物质改善相容性。
c)使用对免疫过程有作用的物质已证明特别适宜的是影响补偿系统(complementary system)和凝血系统活性的那些物质。在此意义上各种有作用的物质和物质种类的描述，比如见Asgher,S.S:Pharmacological Reviews 36,223-244(1984)。这些物质的应用不是为了系统的或局部的预防或治疗的目的。在混合过程和稀释过程中，在浓缩的有效成分溶液的输注或注射的当时或以后，获得一种混合和稀释过程中的局部效应。只有在这种时候并只有在稀释过程中添加剂局部呈现出足够高的浓度，它能阻止超敏性反应的引发。随有效成分溶液给药的补偿系统的抑制剂的剂量通常是不足以获得长久的和/或广义上的保护性或治疗性效果。相反，在输注液或注射液中直接添加物质以阻止超敏性反应，可以选用这样的低剂量、给药也可及时限定到这样的程度，使得病人不发生常有的不希望的免疫性防御或生理凝血过程的方面的局限。适宜添加剂的例子是肝素，ε-氨基已酸，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，半胱氨酸，高半胱氨酸，肽(如色氨酸-酪氨酸，谷胱甘肽)，多赖氨酸，多肌苷酸，苏拉明，氯丙嗪和中卟啉。其中有些添加剂过去已作为X线造影添加剂或组份使用过。所以已知可以在血管造影的X线造影剂中通过导管加入肝素，以阻止血液凝结，在一定情况下它们会返流入导管和注射器。只有当两次注射之间有较长间歇时，这种应用才是有意义的。在静脉给药时至今尚未谈到过抑制凝血的添加剂，因为可以采用其他方式阻止血液返流入旁通管和注射器。在动脉造影中，这种添加剂的必要性本身是有争议的。作为X线造影添加剂的组份还使用或推荐用氨基酸，此时是用碱性氨基酸对含碘的X线造影剂酸，它作为平衡离子使用。它单独地被用来取代常用的阳离子如Na+或甲基葡胺+。泛影酸(Amidotrizoic acid)的赖氨酸盐，据记载有比其他盐更好的相容性，但前者不适用于迟发型超敏性反应。
所述添加剂在输注液和注射液中的浓度可以这样选择，使得不出现或仅出现很小的系统作用，或在任何情况下不对保护作用起决定性作用。
实例如下肝素0.1-50IU/mlε-氨基已酸0.01-20mg/ml赖氨酸-HCl 0.1-100mg/ml多赖氨酸 0.01-10mg/ml中卟啉 0.01-2mg/ml谷胱甘肽 0.1-50mg/ml最感兴趣的是同时用一种和同一种添加剂取得不同作用的可能性。Tris/HCl同时起到离解、提高渗透性的作用，并在所希望的范围内缓冲输注液。和其他氨基酸相同，用ε-氨基已酸同样能同时起到多种上述所希望的作用。这样避免了在输注液或注射液在其组成上过于复杂。同样也优选那些添加剂，它们不仅防止了迟发型超敏性反应，而且同时还对输注液或注射液施以其他有用的功能；在此意义上，可举出的功能有降低溶液的粘性，稳定溶液，缓冲和一定的所希望的其他药理作用。本发明添加剂的突出优点是在大多数情况下不要求对病人另作处理。随输注液或注射液给药的添加剂立即或在注射的同时起作用，既使有时仅一次给药。如果有必要区分对超敏性反应的预防或治疗，在添加剂总剂量明显低于后者时就能起到保护作用。许多与输注液或注射液相结合而有效的添加剂主要是以惰性的形式单独给药的；任何场合下它们单独使用时对免疫系统无明显作用，它们只是降低了浓缩的输注液和注射液所起的不希望有的作用。上面叙述的添加剂造成在不同阶段起到减轻免疫活性的作用，并减轻了不希望有的药理作用。通过与免疫有关的细胞和组织，输注液或注射液的实际有效成分的摄取趋于降低。最后，上述的急性和迟发型超敏性反应的发生率的程度得以降低，总的相容性得以改善。
实施例下列制剂的实施方案说明本发明主题，但本发明不局限于此。
实施例159.803克iotrolan和0.050克Na2CA EDTA以及0.040克NaHCO3和0.876克NaCl溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为100ml。制成的溶液在一密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。在37℃下，溶液的渗透性为644mosm/kg水，密度为1.319g/ml，粘度6.15mPas。
实施例259.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.040克NaHCO3和2.250克甘氨酸溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为100ml。制成的溶液在一密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。37℃下，溶液的渗透性为724mosm/kg水，密度为1.327g/mol，粘度为6.96mPas。
实施例3a)59.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.040克NaHCO3和1.800克尿素溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为100ml。制成的溶液经过滤灭菌并在无菌条件下滗析入输注瓶后，无菌密封。37℃时，溶液的渗透性值为608mosm/kg水，1.319g/mol，粘度为6.16mPas。
实施例3b)59.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.040克NaHCO3和15.600克尿素溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为100ml。制成的溶液在一个密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。37℃下，溶液的渗透性值为3140mosm/kg水，密度为1.325，粘度为5.35mPas。
实施例459.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml。用1N HCl将pH值调为7.2，充满到100ml。制成的溶液在一个密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。37℃下，溶液的渗透性值为278mosm/kg水，密度为1.308，粘度为5.69mPas。
实施例561.13克iodixanol和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和5.405克半乳糖溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml。用1N HCl将pH值调为7.2，充满到100ml。制成的溶液在一个密闭的输注瓶中121℃高压灭菌20分钟。37℃下溶液渗透性为532mosm/kg水。
实施例661.13克iodixanol和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和1000IU肝素和1.32毫克ε-氨基已酸溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml。用1N HCl或NaOH将pH值调至7.2，将溶液充满到100ml。此溶液在121℃高压灭菌20分钟。
实施例762.344克iopromide和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和200 IU肝素溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml。用1N HCl将pH值调到7.2，将溶液体积充满到100ml。制成的溶液在一个密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。37℃下，溶液的渗透性为564mosm/kg水，密度为1.318g/ml，粘度为4.60mPas。
实施例868.346克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和2000IU肝素溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml。用1N HCl将pH值调至7.2，将溶液体积充满到100ml。制成的溶液在一个密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。37℃下，此溶液的渗透性为312mosm/kg水，密度为1.317g/ml，粘度为11.6mPas。
实施例959.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及2.193克赖氨酸溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml，用1N HCl将pH值调至7.2，将溶液体积充满到100ml。制成的溶液在一个密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。37℃下，此溶液的渗透性为543mosm/kg水，密度为1.315g/ml，粘度为6.2mPas。
实施例1059.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及1.46克赖氨酸溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml。用1N HCl将pH值调至7.2，将溶液体积充满到100ml。制成的溶液在一个密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。37℃下，此溶液的渗透性为445mosm/kg水，密度为1.311g/ml，粘度为6.0mPas。
实施例1159.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及3.07克谷胱甘肽溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml。用1N HCl或1N NaOH将pH值调至7.2，将溶液体积充满到100ml。制成的溶液在一个密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。37℃下，此溶液的渗透性为455mosm/kg水，密度为1.312g/ml，粘度为6.2mPas。
实施例1278.886克iopromide和0.010克Na2Ca EDTA以及0.292克赖氨酸溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml。用1N HCl将pH值调到6.8，将溶液体积充满到100ml。制成的溶液在一个密闭的输注瓶中于121℃高压灭菌20分钟。37℃下，此溶液的渗透性为780mosm/kg水，密度为1.403g/ml，粘度为9.7mPas。
实施例1364.7克碘肽六醇(iohexol)和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和5.7毫克中卟啉溶于蒸馏水中，在20℃最终体积为95ml。用1N HCl将pH值调到7.4，将溶液体积充满到100ml。制成的溶液经过滤灭菌。37℃下，此溶液的渗透性为670mosm/kg水，密度为1.344g/ml，粘度为5.9mPas。
权利要求
1.浓度为1至2000mmol/l的生理性相容的离解电解质或缓冲液作为浓缩注射液和输注液的添加剂在避免或减轻急性或迟发性超敏反应中的应用。
2.如权利要求1的应用，其中，配位剂的盐浓度大于0.5毫克/毫升。
3.如权利要求1的应用，其中，使用了无机盐。
4.如权利要求3的应用，其中，使用NaCl作为单体的非离子型造影剂的添加剂，其浓度高于60毫摩尔/升。
5.如权利要求3的应用，其中，使用NaCl作为二聚的非离子型造影剂的添加剂，其浓度高于80毫摩尔/升。
6.如权利要求1的应用，其中，使用浓度高于30毫摩尔/升的柠檬酸盐或tris缓冲液。
7.一定浓度的提高渗透性的物质作为浓缩注射液和输注液的添加剂在避免或减轻急性或迟发型超敏性反应中的应用，该浓度的物质能使渗透性提高至少100mosm/kg水的量，在氯化钠的情况下，提高至少160mosm/kg水，达到400-1500mosm/kg水。
8.氨基酸，其盐和酰胺作为离子型或非离子型造影剂的添加剂在避免或减轻迟发型超敏性反应中的应用，其量超过为置换造影剂分子上已存在的酸性氢原子的量。
9.浓度为0.01-100mg/ml的补偿活化的抑制剂作为浓缩的或含有颗粒的注射液和输注液的添加剂在避免或减轻急性或迟发型超敏性反应中的应用。
10.浓度为0.1-50 IU/ml的肝素或其他抑制凝血的物质作为浓缩的或含颗粒的注射液和输注液的添加剂在避免或减轻急性或迟发型超敏性反应中的应用。
11.至少下述物质组中的两种的组合a)提高渗透性的物质b)氨基酸c)补偿活化的抑制剂，和/或d)抑制凝血的物质，和/或e)尿素作为如权利要求1-10浓缩的或含颗粒的注射液和输注液的添加剂的应用，来避免或减轻急性或迟发型超敏性反应。
12.如权利要求1到11中任一项的添加剂在造影剂溶液中的应用。
13.如权利要求1到11中任一项的添加剂在非离子型二聚的造影剂溶液中的应用。
14.NaCl,MgCl2，醋酸钠，氯化甲基葡胺，Na2CaEDTA作为如权利要求1和11的电解质的应用。
15.甘氨酸，亮氨酸，赖氨酸，天冬酰氨，天冬氨酸，苯丙氨酸，色氨酸和它们的盐和酰胺作为如权利要求8和11的氨基酸的应用。
16.tris和柠檬酸钠作为如权利要求1和11的缓冲液的应用。
17.生理性相容的无机或有机盐，氨基酸的盐，糖和醇作为如权利要求7和11的提高渗透性的物质的应用。
18.NaCl，醋酸钠，醋酸乙醇胺，葡萄糖，半乳糖，核糖，丙二醇，丙三醇和甘露糖醇作为如权利要求2和6的提高渗透性的物质的应用。
19.肝素，ε-氨基己酸，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，半胱氨酸，高半胱氨酸，肽，多肽，色氨酸-酪氨酸，谷胱甘肽，多赖氨酸，多肌苷酸，苏拉明，氯丙嗪或中卟啉作为如权利要求9、10和11的补偿活化的抑制剂及凝血抑制剂的应用。
20.含有浓度为1到2000毫摩尔/升的生理性相容的中性酰胺、电解质或缓冲液的添加剂的输注液和注射液，用来避免或减轻急性或迟发型超敏性敏反应。
21.如权利要求20的输注液和注射液，其特征在于，配位剂的盐含量为其浓度大于0.5毫克/毫升。
22.如权利要求20的输注液和注射液，其特征在于，无机盐的含量为其浓度为1-2000毫摩尔/升。
23.如权利要求22的输注液和注射液，其特征在于，NaCl的含量为其浓度大于60毫摩尔/升，作为添加剂加到单体的非离子型造影剂中。
24.如权利要求22的输注液和注射液，其特征在于，NaCl的含量为其浓度大于80毫摩尔/升，作为添加剂加到二聚的非离子型造影剂中。
25.含有一定浓度的提高渗透性物质的添加剂的输注液和注射液，在此浓度下可使得渗透性提高至少100mosm/kg水，在氯化钠的情况下，则至少提高160mosm/kg水，达400-1500mosm/kg水，以避免或减轻急性或迟发型超敏性反应。
26.含有一定量的氨基酸添加剂的输注液和注射液，其量超过的置换掉造影剂分子中已存在的酸性氢原子所需的量，来避免或减轻急性或迟发型超敏性反应。
27.含有浓度为0.01-100毫克/升的补偿活性抑制剂的添加剂的输注液和注射液，来避免或减轻急性或迟发型超敏性。
28.含有浓度对应于0.1-50IU/ml的肝素或其他凝血抑制物质的输注液和注射液，用来避免或减轻急性或迟发型超敏性反应。
29.如权利要求20-29至少含有两种下列物质的输注液和注射液，用来避免或减轻急性或迟发型超敏性反应a)提高渗透性的物质，b)氨基酸，c)补偿活化的抑制剂，d)抑制凝血的物质，和/或e)尿素。
30.如权利要求20-29的输注液和注射液，其中，此溶液含有作为有效成分的造影剂。
31.如权利要求30的输注液和注射液，其中，此溶液含有作为有效成分的非离子型造影剂。
32.如权利要求30的输注液和注射液，其中，此溶液含有作为有效成分的非离子型二聚的造影剂。
全文摘要
描述了浓缩的注射液和输注液中的添加剂,它能避免或减轻急性或迟发型超敏性反应,以及含有这些添加剂的注射液和输注液。
文档编号A61P7/00GK1209751SQ97191871
公开日1999年3月3日 申请日期1997年1月27日 优先权日1996年1月25日
发明者乌尔里希·施佩克, 加布里埃莱·舒曼-詹皮耶里, 彼得·穆希克, 维尔纳·克劳泽 申请人:舍林股份公司