专利名称：用于将酶传递到伤口的就地形成的药物形式的制作方法
用于伤口处理的敏感物质，例如清洗伤口并促进伤口愈合的酶，如胶原酶、胰凝乳蛋白酶或脱氧核糖核酸酶。就此而言，将特定的药物形式紧密施用在通常很不规则的伤口表面是必要的，这通常是通过使用溶液剂、粉剂，及粉末、喷雾剂、软膏、凝胶或乳膏来完成的。
上述药物形式的一个主要缺点是通常不能确定在整个用药表面上活性物质的精确剂量。另外，将溶液导入有很多排出物的伤口并将活性物质长时间残留在伤口(这对于愈合过程是必需的)是不可行的，因为含活性物质的溶液会迅速被从伤口排出的排出物冲到周围的绷带中，从而使活性物质失去作用。对于粉剂，及粉末和喷雾剂也会观察到相似的现象。
尽管半固体剂量形式(软膏、凝胶或乳膏)对于治疗伤口明显更好，但由于其稠度，不可能不经接触(从而无痛)就施用到很敏感的伤口上，而通常必须通过机械摩擦伤口表面使其在伤口中得到吸收。另外，软膏、凝胶和乳膏在皮肤温度下会使其部分失去原来的粘度，即粘度降低，因此，有可能被伤口排出物冲掉。尽管纯的疏水制剂可以提供一些保护避免这种情况，但由于其上述的具体特性，因此不可能将其不经接触(从而无痛)地而适应于伤口表面的形貌。类似粉剂，及粉末和喷雾剂这样的施用系统不适用于无排出物的伤口，因为上述活性物质发生作用时通常需要水分。由于上述原因，施用形式的溶液不能在干燥的伤口上保持，而是被绷带所吸收，如同在有排出物的伤口的情况一样。
更粘的系统如软膏、乳膏和(水)凝胶的另一缺点是清洗伤口的酶在水系统中的长期稳定性通常不好。具体地讲，根据其盖伦氏制药形式，胶原酶可在少至数分钟到数小时内在含水剂型中明显失活。因此，从稳定性的角度出发，需要一种系统，该系统允许仅在使用前加入清洗伤口的酶，而且该系统可以将含水基质中的清洗伤口用酶稳定至少数小时。无论如何，能够在伤口处保持固定并且能够很容易且无痛施用，即，不经施加机械作用而用药的(水)凝胶可为作为医疗管理一部分的最佳伤口处理提供最佳的条件。
因此，需要一种具有水凝胶的所有良好特性的药物形式，该药物形式在施用时如果需要可以是液体形式从而可以最佳地适应于伤口表面形貌，但随着温度的升高(施用温度→皮肤温度)而固化，并使其可以在临用前，在伤口上将清洗伤口的酶与施用基质混合，在特定的情况下(如在给严重烧伤患者进行紧急手术的时)这种混合必需要在数秒钟内完成。
文献公开了水凝胶制剂，该制剂在室温是液体，在较高的温度是凝胶(J.Biomed.Mater.Res.21,1987,1135,Pharm.Technol.Europe,(1994),46，或美国专利5298260)。在溶解所述制剂中用于清洗伤口的酶，特别是胶原酶所进行的尝试中，由于胶原酶的特殊特性，该过程要花数小时，因此，这是难以接受的。此外，该系统会使胶原酶失活。另外，证明在美国专利5298260中具体描述的水凝胶由于其特殊的缓冲液和pH而不适用于完整系统。
本发明的主题是用于外用活性物质的系统，所述活性物质对水敏感并且很难为凝胶介质(Geliermittel)所接纳，该系统含有1．盛放活性物质的室，2．盛放用于溶解活性物质之溶剂的室，和3．盛放胶凝剂的室，其中，所述室的设计是能够使其内含物迅速混合在一起。
室2中液体的用途是使其以较好的方式一方面解决短时间内加入活性物质的问题，另一方面使活性物质稳定数小时。
为了以最简单的技术方案生产本发明的药物形式，用活性物质填充作为室1的小瓶，用液体填充作为室2的玻璃安瓿。双室注射器是特别适宜的，该注射器的室1由活性物质填充，室2由液体填充。室3是单独的小瓶或带有适宜施用装置的另一个可封闭的容器。将这两种组分在适于活性物质并低于室温的贮存温度下贮存，直到即将有特定的使用者使用。临用前，用管将室2中的液体加到室1的活性物质中，在双室注射器的情况下，将所述液体压到室1中，于是活性物质立即溶解。然后将小瓶1中或双室注射器中的溶液形式的活性物质转移到室3中，在其中产生液体水凝胶，通过简单振荡数秒钟来均匀分散。将用该方法制备的含活性物质的基质通过室3上的给药系统，不用接触就可施用在伤口上，由于其液体稠度，制剂最佳地适应于伤口表面的形貌。数秒后，制剂固化，同时密封了伤口。这样防止了活性物质被任何存在的伤口排出物冲掉。
特别适于作为胶凝剂的是结构式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其中a=2-130，b=15-67。
水凝胶成分可含有如下类型的物质作为辅助物质-防腐剂如对氯间甲酚、苯乙醇、苯氧乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类(parabene)、洁尔灭(Benzalkoniumchlorid)、季铵盐化合物、乙醇、丙醇或丙二醇；-抗氧剂如抗坏血酸、抗坏血酸盐、维生素E及其衍生物、没食子酸丙酯、BHA或BHT；-湿润剂如聚乙二醇、聚丙二醇或糖醇；-消泡剂如聚硅氧烷、皂甙、藻酸酯或胺氧化物。
室2中的液体很容易与上述水凝胶制剂混溶并且很容易溶解清洗伤口的酶(在适当的情况下，对清洗伤口的酶还具有稳定作用)，除水(水是唯一适用于该目的的溶剂)外，室2中的液体还可含有如下成分-防腐剂如对氯间甲酚、苯乙醇、苯氧乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、洁尔灭、季铵盐化合物、乙醇、丙醇或丙二醇；-抗氧剂如抗坏血酸、抗坏血酸盐、维生素E及其衍生物、没食子酸丙酯、BHA或BHT；-湿润剂如聚乙二醇、聚丙二醇或糖醇；-用于稳定清洗伤口的酶之生物活性的辅助物质，如甘露糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、环糊精、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、其它淀粉衍生物或金属盐如碱金属或碱土金属的乙酸盐或盐酸盐；- 乳化稳定剂如非离子乳化剂、两性乳化剂、阳离子乳化剂和阴离子乳化剂。
可用作活性物质的是，例如清洗伤口的酶，如胰凝乳蛋白酶或脱氧核糖核酸酶，这些活性物质可以是冻干和/或微丸的形式。特别适宜作为活性物质的是胶原酶或胶原酶提取物。除活性物质外，室1还可含有冻干辅助物质如甘露糖醇、葡萄糖、氨基酸(原文如此)、果糖、蔗糖、环糊精、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、其它淀粉衍生物或金属盐。
本发明的新的给药系统可以将活性物质转变成相当稳定并可简单、迅速施用的形式，所述活性物质由于其在水溶液中的不稳定性，很难单独外用。
本发明药物形式的另一优点是可将清洗伤口用酶在一定范围内缓释。由于该药物形式与伤口排出物接触，凝胶绷带(体温下为固体)与伤口接触的一侧将被伤口排出物稀释，从某种程度上讲，这种稀释作用确保了固体凝胶中液体基质的不断增加，从而使清洗伤口的酶很容易扩散到伤口内。由于这仅发生在与伤口接触的区域，远离伤口表面的凝胶层将作为酶的储库。这样就防止了在例如使用溶液或粉剂，及粉末剂量形式时出现的酶被冲洗掉的情况。
实施例1将76g水加入不锈钢容器中。搅拌下加入3g丙二醇并将该混合物冷却至温度低于15℃。然后，在搅拌下加入21g聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物(POLOXAMER407)，减压下继续搅拌至完全溶解。将混合物通过特氟隆滤纸过滤灭菌，然后通过液体分散系统分批加入到带有计量涂覆器的塑料容器中。
将98g水加入第二个容器中，将2g2∶1的葡聚糖/乙酸钙混合物溶解在其中。将溶液过滤灭菌并以每份1毫升分散到双室注射器的室2中。
将20单位固体形式的胶原酶装入各室1中。实施例2将76g水加入不锈钢容器中。搅拌下加入3g丙二醇并将该混合物冷却至温度低于15℃。然后，在搅拌下加入21g聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物(POLOXAMER407)，减压下继续搅拌至完全溶解。将混合物通过特氟隆滤纸过滤灭菌，然后通过液体分散系统分批加入到带有计量涂覆器的塑料容器中。
将99.1g水加入第二个容器中，将0.9g氯化钠溶解在其中。将溶液过滤灭菌并用分散系统以每份1.5毫升分散到作为室2的玻璃安瓿中。
将85毫升水加入第三个容器中。将5000单位的胶原酶和5g甘露糖醇在搅拌下溶解在其中，加水至最终体积为100毫升。将溶液过滤灭菌并以每份1毫升加入到备好的冻干小瓶(室1)中。然后通过常规程序进行冻干。实施例3将76g水加入不锈钢容器中。搅拌下加入3g丙二醇并将该混合物冷却至温度低于15℃。然后，在搅拌下加入21g聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物(POLOXAMER407)，减压下继续搅拌至完全溶解。将混合物通过特氟隆滤纸过滤灭菌，然后通过液体分散系统分批加入到带有计量涂覆器的塑料容器中。
将99.1g水加入第二个容器中，将0.9g氯化钠溶解在其中。将溶液过滤灭菌并用分散系统以每份1.5毫升分散到作为室2的玻璃安瓿中。
将85毫升水加入第三个容器中。将5000单位的胶原酶在搅拌下溶解在其中，加水至最终体积为100毫升。将溶液过滤灭菌并以每份1毫升加入到备好的冻干小瓶(室1)中。然后通过常规程序进行冻干。
权利要求
1．用于外用活性物质的系统，所述活性物质对水敏感并且很难为凝胶介质(Geliermittel)所接纳，该系统含有1．盛放活性物质的室，2．盛放用于溶解活性物质之溶剂的室，和3．盛放胶凝剂的室，其中，所述室的设计是能够使其内含物迅速混合在一起。
2．权利要求1所述的系统，其中的活性物质是胶原酶。
全文摘要
用于外用活性物质的系统,所述活性物质对水敏感并且很难为凝胶介质(Geliermittel)所接纳,该系统含有:1.盛放活性物质的室,2.盛放用于溶解活性物质之溶剂的室,和3.盛放胶凝剂的室,其中,所述室的设计是能够使其内含物迅速混合在一起。
文档编号A61P17/02GK1209739SQ97191838
公开日1999年3月3日 申请日期1997年1月22日 优先权日1996年1月23日
发明者U·勒夫勒, T·莫伊斯特 申请人:诺德马克药物股份有限公司