专利名称：包含γ分泌酶调节剂的药物组合物的制作方法
包含Y分泌酶调节剂的药物组合物本发明涉及包含Y分泌酶调节剂的药物组合物以及Y分泌酶调节剂用于治疗肾 脏疾病、癌症、神经变性疾病和有关疾病的用途。肾小球负责血液的超滤，并确保保留必需的血浆蛋白。属于牵涉超滤过程的肾小 球过滤细胞的足细胞的功能障碍在折磨越来越多患者的肾病的发展中起着重要作用。Notch信号传导途径包括跨膜受体家族。在人中，存在四种Notch受体和五种配 体(Notch配体的Jagged家族和δ家族)。配体的结合使Notch受体对金属蛋白酶介导的 和Y-分泌酶介导的蛋白酶解裂解敏感。Notch途径在足细胞发育中是至关重要的。激活 足细胞中的Notch途径诱导了足细胞损失和肾小球衰竭(glomerular failure)。γ分泌 酶抑制剂可防止中毒性足细胞损害(toxic podocyte damage)模型中的疾病发生，并且还 有益地作为确立的肾小球过滤屏障衰退中的治疗剂[T. Niranjan等人，The Noth pathway in podocytes plays a role in the development of glomerular disease (足细胞中 的Notch途径在肾小球疾病的发展中起一定作用).Nature Medicine，第14卷，第3期，第 290-298 页，2008 年 3 月；M. Kretzler 和L.Allred，Notch inhibition reverses kidney failure (Notch 抑制逆转肾衰竭)，Nature Medicine，第 14 卷，第 3 期，第 M6-247 页]。此外，Notch信号传导途径还在多发性骨髓瘤(MM)细胞生长中起一定作用， 用、分泌酶抑制剂抑制Notch信号传导提供了下调Notch活性和抑制匪细胞生长 的工具[Shih Ie M, Wang TL. Notch signaling, gamma-secretase inhibitors, and cancer therapy (Notch信号传导、Y -分泌酶抑制剂和癌症治疗).Cancer Res. 2007 ；67 1879-1882]。γ分泌酶抑制剂还有用于治疗神经变性疾病，如阿尔茨海默病(Morbus Alzheimer)[US 6，756，511 ；US 6，683，091]。因此，本发明的目的是提供新颖的药物组合物，其适用于改良Y分泌酶的活性， 因此可以用于治疗至少部分经由Y分泌酶活性引起的疾病，例如肾脏疾病、癌症和神经变 性疾病。已通过提供根据本发明的药物组合物来实现所述目的。令人惊讶地发现，存在于 本发明药物组合物中的化合物用作Y分泌酶的调节剂。尤其，这些化合物具有作为Y分 泌酶抑制剂的活性。因此，根据其一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种通式I的化合 物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.药物组合物，其包含一种或多种通式I的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含一种或多种通式IA的化合物或其药学上 可接受的盐
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其包含一种或多种通式IB的化合物或其药 学上可接受的盐
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其包含一种或多种通式IC的化合物或其药学上 可接受的盐
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其包含一种或多种通式ID的化合物或其药 学上可接受的盐其中R7选自H ；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；异丁基；仲丁基和叔丁基； R3、R4各自选自-H ；-F ；-Cl ；-Br ；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；异丁 基；叔丁基；甲氧基；乙氧基；-CF3 ；-OCF3 ；-SCF3 ；-OH和-CN ； 条件是，R3和R4不都表示H。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其包含一种或多种通式IE的化合物或其药学上L2表示S或0 ；R1、R2各自选自-H ；-F ；-Cl ；-Br ；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；异丁 基；叔丁基；甲氧基；乙氧基；-CF3 ；-OCF3 ；-SCF3 ；-OH和-CN ； 条件是，R1和R2中的至少一个表示H ；以及R3表示-F ；-Cl ；-Br ；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；异丁基；叔丁基； 甲氧基；乙氧基；-CF3 ；-OCF3 ；-SCF3 ；-OH 禾口 -CN0
7.根据权利要求1-6中一项或多项所述的药物组合物，其包含一种或多种选自以下的 化合物[1]Ν-(2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-4-异丙基苯磺酰胺，[2]N-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，
8.根据权利要求1-7中一项或多项所述的药物组合物，其用于治疗肾脏疾病。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述肾脏疾病选自肾衰竭；足细胞损害；肾 小球疾病，尤其局灶性肾小球硬化症或节段性肾小球硬化症；和糖尿病肾病。
10.根据权利要求1-7中一项或多项所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述癌症选自肾癌、多发性骨髓瘤、白血 病和结肠癌。
12.根据权利要求1-7中一项或多项所述的药物组合物，其用于治疗神经变性疾病。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默氏 病、与淀粉样蛋白沉积有关的疾病、与年龄有关的痴呆症、脑淀粉样变、系统性淀粉样 变、遗传性脑出血伴淀粉样变、唐氏综合征和缺血性中风。
14.根据权利要求1-7中一项或多项所述的药物组合物，其用于治疗与眼睛、肾脏、胰 腺、前列腺、乳房、肝脏、胆囊和粘膜有关的疾病。
全文摘要
本发明涉及包含γ分泌酶调节剂的药物组合物以及γ分泌酶调节剂用于治疗肾脏疾病、癌症、神经变性疾病和有关疾病的用途。
文档编号A61K31/44GK102137669SQ200980131629
公开日2011年7月27日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年6月3日
发明者A·戈德, B·德尔肯, C·弗勒梅尔, F·P·D·荣特, J·阿克梅德, O·阿西克格茨, R·孔策, R·普雷斯纳 申请人:弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司