专利名称：具有tnf调节活性的苯基-烷基哌嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有TNF调节活性的新型苯基-烷基哌嗪，涉及含有所述新型苯 基-烷基哌嗪的药物组合物和涉及用于制备它们的方法。TNF-α是已经被鉴别为免疫、炎症、细胞增殖、纤维化等的介质(mediator)的细 胞因子。这种介质大量存在于发炎的滑液组织中并且在自身免疫的发病机理中发挥重要的 作用(Annu. Rep. Med. Chem.，1997，32 :241-250)。现在已经发现苯基-烷基哌嗪对TNF- α的调节具有强的活性，更具体地，具有抑 制活性。
发明内容
因此，根据本发明的一个方面，本发明涉及式(I)的苯基-烷基-哌嗪
权利要求
1.碱或酸加成盐的形式的式(I)的化合物
2.权利要求1的碱或酸加成盐的形式的化合物，其中 Rl表示(C1-C5)卤代烷基或(C1-C2)全氟烷基。
3.权利要求2的碱或酸加成盐的形式的化合物，其中 Rl表示(C1-C5)氟烷基。
4.权利要求1、2或3的碱或酸加成盐的形式的化合物，其特征在于 R2表示氢原子或(C1-C5)烷基。
5.权利要求1、2、3或4的碱或酸加成盐的形式的化合物，其中，所述哌嗪通过苯基上位 置3的乙基连接
6.碱或酸加成盐的形式的前述权利要求中任一项的化合物，其中 Rl表示(C1-C2)全氟烷基。
7.碱或酸加成盐的形式的前述权利要求中任一项的化合物，其中 R2表示氢原子或(C1-C3)烷基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于，其为碱或酸加成盐的形式的 1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其选自-化合物1 1-(3-三氟甲基苯基)-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪半双羟 萘酸盐；-化合物1-2:1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪半双 羟萘酸盐与0. 5摩尔当量的游离双羟萘酸的混合物；-化合物2 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4_甲氧基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸^rt.；-化合物3 1-(3-三氟甲基苯基)-4- [2- (4-甲基-3-丙基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物4 :1-(3-氟苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物5 1-(3-三氟甲基苯基)-4- [2- (4-甲基-3-庚基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；-化合物6:1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪 盐酸盐；-化合物7 :1-(3-氟苯基)-4-[2-(4-甲氧基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物8 1-(3- 二氟甲基苯基)-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物9 1-(苯基)-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物10 :1-(3-甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物11 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-(2-甲基丁基)苯基)乙基]哌 嗪盐酸盐；-化合物12 :1-(3-二氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲氧基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸-化合物13 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲氧基-3-庚基苯基)乙基]哌嗪盐酸-化合物14 1-(3-三氟甲基苯基)-4- [2- (4-甲基-3-己基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物15 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲氧基-3-丙基苯基)乙基]哌嗪盐酸^rt.；-化合物16 1-(苯基)-4-[2- (4-甲氧基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物17 :1-(4-氯苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物18 1-(3-三氟甲基苯基)-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物19 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪苯磺酸^rt.；-化合物20 1- (3-三氟甲基苯基)-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪萘_2_磺 酸盐；-化合物21 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4_甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪对甲苯 磺酸盐；-化合物22 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪半萘_2， 5- 二磺酸盐；-化合物23 1-(4-氟苯基)-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪二盐酸盐； -化合物M :1-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪(碱)； -化合物25 :1-(5-溴吡啶-2-基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪二盐酸^rt.；-化合物26 :1-[2-甲基-3-戊基苯基)乙基]-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐；-化合物27 :1-(4-叔丁基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物28 1-(4-乙氧基苯基)-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪二盐酸盐； -化合物四1-[2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]-4-间甲苯基哌嗪二盐酸盐； -化合物30 :1-[2-甲基-3-戊基苯基)乙基]-4-(卩比啶-2-基)哌嗪二盐酸盐； -化合物31 :1-(6-溴吡啶-2-基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物32 :1-(2-氯苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物33 :1-(2-甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐；-化合物34 :1-(3-三氟甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸-化合物35 1-(5-氯吡啶-2-基)-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐； -化合物36 1-(3-三氟甲基苯基)-4- [2- (4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪草酸盐； -化合物37 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪延胡索 酸盐；-化合物38 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪琥珀酸-化合物39 :1-(3-三氟甲基苯基)-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基)乙基]哌嗪二马尿酸盐。
10.制备前述权利要求中任一项的化合物的方法，包括使式(II)的化合物与式(III) 的化合物缩合并任选地将其转化为其盐的步骤，其中，式(II)为
11.药物组合物，其含有权利要求1 9中任一项的式(I)的化合物或者其可药用的盐 作为有效成分。
12.药物，其包含权利要求1 9中任一项的式(I)的化合物或者其可药用的盐作为有 效成分。
13.权利要求1 9中任一项的式(I)的化合物或者其可药用的盐用于制备治疗或防 止疼痛和/与免疫和炎性病症有关的疾病的药物的用途。
14.权利要求13的的用途，其中所述式(I)的化合物或者其可药用的盐用于制备治疗 关节疼痛或炎症的药物。
15.权利要求14的式(I)的化合物或者其可药用的盐的用途，其特征在于，将所述药物 注射到关节中。在该式(II)中Rl和A如权利要求1所定义， 式(III)为
全文摘要
本发明涉及具有TNF调节活性的新型苯基-烷基哌嗪，涉及含有所述新型苯基-烷基哌嗪的药物组合物并且涉及其制备方法。
文档编号A61K31/495GK102123995SQ200980131551
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者奥拉夫.里策勒, 马科.巴罗尼, 马科.赞切特 申请人:赛诺菲-安万特