专利名称：护肤组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种方法和组合物，特别是涉及用于治疗痤疮的方法和在这种方法中局部施用的组合物。
许多人患有痤疮和相关皮肤疾病，其中，皮脂腺分泌出过量的油状物质，并引起油质在皮肤的表层的累积，从而长出难看的红斑或皮肤区。在极个别情况下，这些斑点可被感染并引起皮肤的损伤。为了方便起见，该术语“痤疮”在本文将用来表示由皮肤中的皮脂的分泌物而引起的皮肤疾病，其症状包括皮疹和炎症以及斑点和丘疹。
人们已经做出许多尝试以便对痤疮进行成功的治疗，并且其中的许多尝试都是以抗菌制剂为基础进行的，然而，这些尝试是昂贵的，且并未提供直接的和有效的治疗。
本发明人现已发现，细颗粒二氧化硅，特别是胶体的或沉淀的二氧化硅或其部分水合物在减轻痤疮和相关皮肤疾病方面非常有效，而所述疾病的症状都是由皮下的疾病引起的斑点、炎症和皮肤的红色区。
因此，本发明提供一种用于减轻哺乳动物的痤疮和相关皮肤疾病症状的方法，该方法包括，将含有皮肤学上有效量的颗粒二氧化硅的无水组合物施用于哺乳动物皮肤的感染区，而所述的颗粒二氧化硅可以是无水形式或其部分水合物或其前体。
本发明也提供一种局部施用于患有痤疮的哺乳动物皮肤上的皮肤学上活性组合物，该组合物包括在无水载体介质中的皮肤有效量的颗粒二氧化硅，其可以是无水形式或其部分水合物或其前体。
为了方便起见，术语“二氧化硅”将在本文用于表示二氧化硅本身，那就是SiO2；二氧化硅的部分水合物，例如具有式Si[SiO]2-4[OH]1-2的部分水合物；这些是称为沉淀二氧化硅、胶体硅二氧化物和发烟二氧化硅的非晶形物质；硅酸；或硅胶。在本发明使用中二氧化硅的特别优选的形式是发烟二氧化硅(由Degussa AG制造以商标Aerosil销售)。
本发明中使用的二氧化硅也可以其前体的形式使用，例如，二氧化硅的高级水合物，其易于在由于研磨原料使其颗粒度减小至所需的细小颗粒度过程中产生的热量而引起的水合反应中失水，从而就地生成所需的低级水合物。因此，术语“二氧化硅”无论在本文中何处使用，本文都允许包括其他的硅化合物，特别是硅的有机衍生物和二氧化硅的高级水合物，其在各组分的加工过程中就地形成了二氧化硅的所需形式，从而形成了本发明的组合物。
为了方便起见，本发明在下文将使用“细颗粒度二氧化硅”的术语来描述。
本发明人认为，本发明的组合物是通过下述方式起作用，即从皮肤感染区中移除液体，以使皮肤中的液体分泌物移至局部施用的组合物的部位，在此该液体分泌物被来自本发明组合物的皮肤上的二氧化硅沉淀物所吸收或吸附。由于已知二氧化硅具有惰性的原因，二氧化硅能有效治疗痤疮和相关疾病的事实是非常令人意想不到的。本发明人认为，就二氧化硅的某些形式来说，所述的液体被二氧化硅作为水合水和/或结合水吸收，例如对硅胶而言。然而，在其他情况下，所述的液体由于毛细作用在皮肤上的二氧化硅颗粒的沉淀物的颗粒间的小间隙内部被吸附。在提出从皮肤痤疮感染区中移除液体之前这种后者的机理从未提出过，并且由于与从皮下吸收水不同而是防止从大气中吸收水的原因，而减小了使本发明组合物变成较低效力的风险。本发明的范围是，通过作为水合水或结合水来吸收液体和通过毛细作用吸附液体的两种作用来使用二氧化硅的混合物。
优选使用在使施用的二氧化硅的皮下的毛细作用达到最大形式的二氧化硅，并且通过使用特别是平均初级粒子粒度小于10微米，更优选为小于5微米的二氧化硅的细小颗粒形式便可容易地实现。本发明使用的特别优选的二氧化硅的形式是发烟二氧化硅，其具有小于0.1微米的平均初级粒子粒度。这种细小粒子粒度的二氧化硅是可从市场上买的，且本发明可以使用这种市场上可买到形式的二氧化硅。
可令人满意的是，处理二氧化硅颗粒的表面，使其变得更容易被从皮肤上移除的液体湿润。这种表面处理包括，用极性物质，如短链烷基胺，特别是一或二乙基胺，或用表面活性剂来至少部分涂敷二氧化硅颗粒。一般的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，如磺酸烷芳基酯，非离子表面活性剂，如长链烷烃二元醇或聚亚烷基二醇，特别是聚乙二醇。二氧化硅颗粒的这种表面处理可通过如将该颗粒与表面活性剂一起研磨，例如用空气磨或球磨来达到。在二氧化硅被加入本发明的组合物之前进行的这种预处理可减少二氧化硅颗粒发生附聚的倾向。为二氧化硅颗粒提供满意的预处理所需的表面活性剂的量可容易地通过简单的试验和误差试验来确定，但一般为二氧化硅重量的0.1至5％。如果需要，表面活性剂可以以在制备本发明组合物中使用的部分链烷醇、二元醇或其他液体载体的形式提供，以便在本发明制备的组合物使用之前形成用于贮存和输送的经预处理的二氧化硅稀浆。
在使用中，如果以液体载体介质的形式提供，则将本发明的组合物施用于皮肤的感染区并使其干燥。含有从皮肤中吸收或吸附的分泌物的所得的二氧化硅沉淀物可作为固体从皮肤上移除。另一种方法是，该沉淀物可作为皮肤学上可接受的护肤组合物中的组分而保留在皮肤上。因此，优选的是，以容易在皮肤上干燥的载体形式提供二氧化硅，致使在皮肤上或下表皮层中形成的多脂沉淀物减至最少。最好以非油脂性载体，特别是以在皮肤温度下易蒸发的载体的形式提供二氧化硅。二氧化硅颗粒的挥发性载体的使用也有助于当载体从组合物中挥发出来时在皮肤上形成的二氧化硅沉淀物中形成细小的通道或小间隙，本发明人认为这能促进皮肤上的二氧化硅沉淀物的毛细作用。因此，优选用于二氧化硅的载体为短链脂族醇或二元醇，特别是含有1至4个碳原子的脂族醇或二元醇。当所述的醇或二元醇含有多于2个碳原子时，优选使用支链醇，如异丙醇。可使用的其他载体为其中烷基部分含有1至4个碳原子的在皮肤学上可接受的酯或酮，例如乙酸乙酯或丙酮，以及上述这些载体的混合物，或它们与其他皮肤学上可接受的组分的混合物。然而，例如以药用酒精、变性酒精或甲基化酒精的形式使用的乙醇是特别优选的，这是因为可从皮肤上快速蒸发，并有助于形成紧密附着于皮肤上的二氧化硅沉淀物，因此，有助于移动来自皮肤内部的液体。
也可以使用与其他物质形成的载体混合物，例如上述的其他物质可为流变改性剂或悬浮体稳定剂，如聚亚烷基乙二醇、聚亚烷基醚乙二醇或纤维素衍生物，和丙烯酸聚合物，如丙烯酸酯聚合物(以注册商标Carbopol出售)，增湿剂，如尿素，和稀释剂或乳化剂，其中载体是以无水乳化液的形式存在的。
因此，该组合物以在醇载体中的基本无气味的二氧化硅颗粒的悬浮体的形式提供，一般以稠膏、凝胶或稀浆的形式提供，其含有2至50％，优选5至25％，特别优选7.5至20％(重量)的二氧化硅。然而，一般令人满意的是，将一种或多种香料、不透明剂和其他护肤组分引入到该组合物中，致使当为了掩蔽在皮肤表面上的剩余二氧化硅颗粒而施用于皮肤时，提供了护肤作用的组合物。因此，该组合物可以常规的无水粉底霜或凝胶组合物的形式提供，或以固体凝胶棒或粉剂组合物的形式提供。这种组合物除存在二氧化硅颗粒外，可含有常规组分。然而，如上所述，优选的是，该组合物以易挥发的液体载体介质的形式提供，上述的易挥发的液体载体介质蒸发而在皮肤上的二氧化硅沉淀物中形成细小通道或小间隙。
本发明的组合物施用于被痤疮或类似疾病感染的皮肤区。所施用的组合物的量将取决于痤疮的严重程度，但一般来说每平方厘米皮肤施用10至500毫克，优选20至200毫克二氧化硅颗粒。如果需要，可像要求的那样重复施用以消除痤疮，例如每间隔4小时可重复施用一次。在严重的情况下，该组合物可施用到固体载体上，例如自粘药膏、绷带等，其被施用于皮肤和放在需延长时间的地方。当组合物含有高度溶化形式的二氧化硅时，也希望使用固体施用的载体，与从皮肤上吸收液体不同，这种施用有利用防止二氧化硅从环境中获得过量水份。
本发明人已发现，本发明的组合物在治疗痤疮症状方面是非常有效的，并发现了可不需要进行其他医学方面的治疗。因此，二氧化硅可以在组合物中作为单一的皮肤学上活性组分。本发明人认为，从皮肤的感染区移除液体也降低了感染区内细菌的活性。然而，如果需要其他活性组分，例如药物，如抗生素、抗菌剂、类视色素和/或过氧化苯甲酰，可将其加入到本发明的组合物中，和/或可以单独治疗的形式施用于感染区。因此，还发现本发明的组合物可用于治疗由其他机理引起而不是由皮脂腺活性引起的皮肤的发炎区，例如毛囊周围的发炎区，且本文使用的术语“相关疾病”指的是显示出如痤疮本身同类症状的皮肤病。
本发明的组合物施用于感染区后，来自皮下的液体以大于皮肤可充满皮肤液体的速率移动二氧化硅颗粒，以在皮肤上形成稍湿的粉末沉淀物。本发明人认为，以该速率发生的这种移动可通过擦或冲洗皮肤来除去，优选是在5至60分钟时间后除去；或者可将其保留在皮肤上以继续从皮肤上吸收液体，特别是当二氧化硅颗粒被加入到护肤组合物如粉底霜或粉剂中的情况下施用。如上所述，我们已经发现，使用挥发性醇、酮或酯作为二氧化硅颗粒的载体有助于组合物在皮肤上干燥，并有助于二氧化硅颗粒从皮肤上吸收和/或吸附液体。
本发明的组合物可用任何适用的方法制备，例如用将各组分放在一起研磨的方法制备。如果需要，该组合物可通过将某些组分或全部组分在高速混合机中混合来制备，例如在高剪切混合机中混合，以在液体载体介质中形成稳定的粘性凝胶或固体颗粒的糊剂。然而，我们发现，如果该组合物进行过速的剪切操作，可能会发生一些问题。组合物的这种剪切操作的最佳数值将取决于组分的性质和相对的比例，并且其可通过简单的试验和误差试验很容易地确定。
因此，本发明还提供了一种制备本发明组合物的方法，其包括将组合物的各组分在一起混合。
现通过下述实施例来说明本发明，其中所有的份数和百分数都以重量表示，除非另有说明。
实施例1组合物的制备是通过将细气凝胶二氧化硅颗粒与恰好足够量的药用酒精混合，形成含约50份二氧化硅和50份药用酒精的粘性糊剂。该糊剂作为稠膏施用，涂敷于患有痤疮的十六岁女孩的痤疮斑上。酒精从施用于皮肤的涂敷的糊剂上快速蒸发，并在皮肤上形成粉状的残余物。30分钟后，把皮肤上的残余物洗掉，并检查痤疮斑。注意到，该斑点的尺寸由大变小，红色变浅，并且斑点处并不感到难看。这种治疗以每天为基础重复进行，并注意到，三天后痤疮斑实际上消失了。也注意到，如果二氧化硅作为单一组分作用的干燥剂，该治疗像已被预料到的那样没有引起过分的干燥、破裂或磨蚀。
实施例2白色粘性凝胶的制备是通过将10份具有小于5微米颗粒度的细粉二氧化硅与90份乙醇进行剪切混合，并将该凝胶装入40克容量的铝管中。
该凝胶施用于患有面部丘疹年龄在18岁和35岁之间的20位患者(11位男性和9位女性)的脸上。该凝胶施用于丘疹本身和其周围皮肤区，每约1至4平方厘米患区施用约1至2克凝胶。使凝胶干燥并在皮肤上保留60分钟。将皮肤上的粉状沉淀物洗掉，并再经4-6和12-18小时后再检查丘疹的状态(检查点1、2和3)。由调查者按照红斑、浮肿和其大小来评定丘疹，并通过患者对于发红和肿胀来评定丘疹。
在施用凝胶后1小时，对全组患者的总浮肿得分由28(检查点1)降至检查点2上的25和检查点3上的14。对全组的总红斑得分由在检查点1上的28降至检查点2上的24和检查点3上的20。由患者评定的发红得分为由检查点2上的平均得分20降至检查点3上的5，并且14位患者指出在检查点3上未发现发红。由患者评定的肿胀得分由检查点2上的平增得分8降至5，并且17位患者指出在检查点3上未发现肿胀。
患者指出，对于由凝胶引起的一点剩痛或烧灼感觉是完全可以接受的，并且从总体上看，在丘疹上皮肤的炎症明显地减轻了。
虽然上面已描述了本发明可用于治疗痤疮斑，但也可应用于需要减少分泌过量液体的其疾病和治疗除人之外的哺乳动物的这类疾病。
权利要求
1．一种局部施用于患有痤疮的哺浮动物的皮肤上的皮肤学上活性组合物，其包括皮肤学上活性有效量的在无水载体介质中的颗粒二氧化硅或其前体。
2．根据权利要求1的组合物，其特征在于所述的二氧化硅是以非晶形无水形式和/或其部分水合物形式存在。
3．根据权利要求1或2的组合物，其特征在于其含有2至50％干重的颗粒二氧化硅或其前体。
4．根据前述任一项权利要求的组合物，其特征在于其含有5至25％干重的颗粒二氧化硅或其前体。
5．根据前述任一项权利要求的组合物，其特征在于所述的颗粒二氧化硅或其前体是以单一的皮肤学上活性组分存在于组合物中。
6．根据前述任一项权利要求的组合物，其特征在于所述的二氧化硅颗粒具有小于10微米的初级粒子粒度。
7．根据前述任一项权利要求的组合物，其特征在于所述的二氧化硅具有式SiO2或Si(SiO)2-4[OH]1-2，且为非晶形物质。
8．根据前述任一项权利要求的组合物，其特征在于所述的载体介质为挥发性低级链烷醇、二元醇、酮或酯。
9．根据前述任一项权利要求的组合物，其特征在于所述的载体介质为乙醇。
10．根据前述任一项权利要求的组合物，其特征在于其被提供作为护肤组合物。
11．根据前述任一项权利要求的组合物，其特征在于所述组合物为粘性凝胶或糊剂。
12．根据权利要求11的组合物，其特征在于其含有流变改性剂和/或悬浮体或分散体稳定剂。
13．根据前述任一项权利要求的组合物，其特征在于所述的二氧化硅颗粒已被处理，以使它们更容易被皮肤液体湿润。
14．一种在任一实施例中基本上如上文所述的组合物。
15．一种用于减轻哺乳动物的痤疮和相关皮肤疾病症状的方法，该方法包话将含有皮肤学上有效量的颗粒二氧化硅的无水组合物施用于哺乳动物皮肤的感染区。
16．根据权利要求15的方法，其特征在于所述的二氧化硅是以非晶形无水形式和/或其部分水合物形式存在。
17．根据权利要求15或16的方法，其特征在于所述的组合物为权利要求2至14的任一项中所述的组合物。
18．根据权利要求15至17任一项中所述的方法，其特征在于所述组合物含有从施用于皮肤上的组合物中蒸发出来的挥发性载体介质，以便在皮肤上形成二氧化硅的沉淀物，该沉淀物含有在皮下产生毛细作用的细小通道或小间隙，以便从皮肤上移除液体。
19．根据权利要求15至18任一项中所述的方法，其特征在于每平方厘米皮肤施用10至500毫克二氧化硅颗粒。
20．根据权利要求15至19任一项中所述的方法，其特征在于将所述组合物干燥并保留在皮肤上。
21．一种如权利要求15所述的在任一实施例中基本上如上文所描述的方法。
22．作为皮肤学上活性组分的颗粒二氧化硅或其前体在治疗痤疮和相关皮肤疾病中的用途。
23．一种用于制备权利要求1至15任一项中所述的组合物的方法，其特征在于将所述的各组分在一起混合。
24．根据权利要求23的方法，其特征在于在搅拌的同时将所述的颗粒二氧化硅加入到液体载体介质中。
25．作为皮肤学上活性组分的颗粒二氧化硅或其前体在制备用于治疗痤疮和相关皮肤疾病的药物中的用途。
26．根据权利要求25的用途，其特征在于所述药物为无水组合物。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗哺乳动物的斑点和其他痤疮以及相关皮肤疾病症状的方法,该方法包括将含有皮肤学上有效量的颗粒二氧化硅、二氧化硅水合物或其前体施用于哺乳动物的皮肤感染区。本发明也提供了局部施用于皮肤的组合物,该组合物包括在无水载体介质中的颗粒二氧化硅、二氧化硅水合物或其前体。
文档编号A61K8/00GK1209738SQ9719180
公开日1999年3月3日 申请日期1997年1月8日 优先权日1996年1月8日
发明者费兰克·谢里登 申请人:斯蒂费尔实验(爱尔兰)有限公司