碳代青霉烯衍生物和抗菌剂的制作方法

专利名称：碳代青霉烯衍生物和抗菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有广谱抗菌活性的碳代青霉烯衍生物。更具体地讲，本发明涉及在所述碳代青霉烯环的2-位上具有经吡咯烷基硫基基团连接的取代或未取代咪唑并[5,1-b]噻唑基或咪唑并[5,1-b]噻唑鎓基团的新的碳代青霉烯衍生物。
背景技术：
作为十分有用的β-内酰胺制剂，人们对具有广谱抗菌活性特征的碳代青霉烯衍生物已进行了积极研究，并且亚胺培南(Imipenem)、Panipenem和美罗匹宁已应用于临床。
由于亚胺培南对肾脱氢肽酶-1(“DHP-1”)不稳定以及为了降低Panipenem地肾毒性，目前亚胺培南和Panipenem两者常混合使用。另一方面，最近投放市场的美罗匹宁由于在1β-位存在甲基，提高了对DHP-1的稳定性，因而能够以药物中的单一活性成分形式使用。
然而，对DHP-1的稳定性还不能令人满意。另外，对甲氧西林产生耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)和耐药的铜绿假单胞菌的抗菌活性已经成为临床上的一系列问题，目前也常不能令人满意。因此，特别需要获得对这些菌株具有改进抗菌活性的新的碳代青霉烯衍生物。
WO96/028455公开了在所述碳代青霉烯环的2-位上具有芳杂环咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-6-基甲基基团的具有抗菌活性的碳代青霉烯衍生物。
日本特许公开239058/1993和291973/1995、WO95/10520和WO93/21186公开了其中与所述碳代青霉烯环的2-位键合的吡咯烷基硫基基团的5-位经适宜的间隔基与所述芳杂环键合的碳代青霉烯衍生物。这些公开文献任何一篇都没有公开与双环芳杂环键合的碳代青霉烯衍生物。
发明概述
本发明发明人现已成功地合成了在所述碳代青霉烯环的2-位上具有经吡咯烷基硫基基团(任意地是经带有隔离基的吡咯烷基硫基基团)连接的取代或未取代咪唑并[5,1-b]噻唑基或取代的咪唑并[5,1-b]噻唑鎓基团的碳代青霉烯衍生物。
因此，本发明一方面提供了式(Ⅰ)表示的化合物或其药物上可接受的盐
其中
A表示单键、-(CH2)m-、-CHR8-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n’-、-C(=O)N(-R9)CH2-，其中R8表示羟基、甲氧基、卤素或氨基，R9表示氢或-(CH2)pCH3，其中p是0-3的整数，m是1-3的整数并且n和n’分别表示0-3的整数；
R1表示氢或低级烷基；
R2表示氢、钠或钾；和
R3、R4、R5和R6中的任何一个表示单键并且与A相键合，剩余的三个可以相同或不同，表示氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基或芳基(所述低级烷基、低级环烷基、C2-4-链烯基和芳基基团中的一个或多个氢原子可被选自下列的基团取代卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、(N-低级烷氨基)羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷氨基)磺酰基、氨基磺酰基氨基、(N-低级烷氨基)磺酰基氨基和芳基)；
或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成一个含有一个氧原子和一个氮原子的5-元饱和杂环，其中所述环可被氧(=O)取代，或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成C3-6-亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或多个亚甲基可被-NH-、-O-、-S-或-CO-取代。
本发明另一方面提供了式(Ⅱ)表示的化合物或其药物上可接受的盐
其中
A表示单键、-(CH2)m-、-CHR8-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n’-、-C(=O)N(-R9)CH2-，其中R8表示羟基、甲氧基、卤素或氨基，R9表示氢或-(CH2)pCH3，其中p是0-3的整数，m是1-3的整数并且n和n’分别表示0-3的整数；
R1表示氢或低级烷基；
R2表示氢、钠或钾；
R3、R4、R5和R6中的任何一个表示单键并且与A相键合，剩余的三个可以相同或不同，表示氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基或芳基；
R7表示低级烷基、低级环烷基或芳基；和
由R3、R4、R5、R6和R7表示的分别作为基团或者基团中的一部分的所述低级烷基、低级环烷基、C2-4链烯基和芳基中的一个或多个氢原子可被选自下列的基团取代，所述基团包括卤素、硝基、氰基、低级环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、N-低级烷氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、(N-低级烷氨基)羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷氨基)磺酰基、氨基磺酰基氨基、(N-低级烷氨基)磺酰基氨基和芳基；和
或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成一个含有一个氧原子和一个氮原子的5-元饱和杂环，其中所述环可被氧(=O)取代，或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成C3-6-亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或多个亚甲基可被-NH-、-O-、-S-或-CO-取代。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的碳代青霉烯衍生物对包括格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌在内的菌株具有广谱抗菌活性以及对各种产生β-内酰胺酶的菌株、MRSA和耐药铜绿假单胞菌具有抗菌活性。另外，它们对DHP-1十分稳定。因此，本发明所述化合物可用作抗菌剂。
本发明详细描述定义
作为基团或者基团中的一部分，本文所用术语“低级烷基”或“低级烷氧基”是指直链或支链C1-6烷基或烷氧基，优选直链或支链C1-4烷基或烷氧基。术语“低级环烷基”是指C3-6单环烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
所述低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。化合物
A所表示的基团-(CH2)m-优选是-(CH2)-(即m=1)。
A所表示的基团-CHR8-优选是-CHOH-。
A所表示的基团-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n’-优选是-CH=CH-(即n=n’=0)。
A所表示的基团-C(=O)N(-R9)CH2-优选是-C(=O)N(-CH3)CH2-或-C(=O)NH-CH2-。
R1优选表示氢或甲基。
R2优选表示氢。
R3、R4、R5和R6优选表示氢、卤素、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基或芳基，更优选表示氢、卤素、低级烷基、低级环烷基或低级烷硫基。
由R3、R4、R5和R6表示的作为基团或者基团中的一部分的所述低级烷基、低级环烷基、C2-4链烯基和芳基中的一个或多个氢原子优选可被选自下列的基团取代卤素(例如氟原子)、羟基、氨基、低级环烷基(例如环丙基)、低级烷基羰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基或者(N-低级烷氨基)羰基(例如二甲氨基羰基)。
作为基团或者基团中的一部分，由R3、R4、R5和R6表示的以及被取代的所述低级烷基包括氨甲基、羟甲基、2-羟乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、2-氟乙基、环丙基甲基、N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、甲氧基甲基、乙氧羰基甲基和甲酰氨基甲基。
由R3、R4、R5和R6表示的所述芳基羰基优选是苯基羰基或萘基羰基。
由R3、R4、R5和R6表示的所述芳基优选是苯基或萘基。
由R7表示的分别作为基团或者基团中的一部分的所述低级烷基、低级环烷基和芳基中的一个或多个氢原子可被取代。优选的取代基的实例以及优选被取代的烷基的实例包括如上所述R3、R4、R5和R6中所述基团。R7优选表示低级烷基或低级环烷基。
本发明优选的实施方案是，R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成一个含有一个氧原子和一个氮原子的5-元饱和杂环，其中所述环可被氧(=O)取代，或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成C3-6-亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或多个亚甲基可被-NH-、-O-、-S-或-CO-取代。具有此类环结构的化合物的实例包括其中R3和R4表示1-氧代-2-氮杂丙酰基的化合物。
当A表示单键时，R4或R5优选表示单键。
式(Ⅰ)表示的一组优选化合物包括这些化合物，其中
A表示单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH=CH-、-C(O)NHCH2-或-C(=O)N(-CH3)CH2-；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢；和
除了表示单键以外，R3、R4、R5和R6可相同或不同，表示氢、卤素、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基或芳基(其中所述低级烷基、低级环烷基、C2-4-链烯基和芳基基团中的一个或多个氢原子可任意地被如上所述的取代基取代)，更优选表示氢、卤素、低级烷基、低级环烷基或低级烷硫基(其中所述低级烷基和低级环烷基基团中的一个或多个氢原子可任意地被如上所述的取代基取代)。
式(Ⅱ)表示的一组优选化合物包括这些化合物，其中
A表示单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH=CH-、-C(O)NHCH2-或-C(=O)N(-CH3)CH2-；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢；
除了表示单键以外，R3、R4、R5和R6可相同或不同，表示氢、卤素、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基或芳基(其中所述低级烷基、低级环烷基、C2-4-链烯基和芳基基团中的一个或多个氢原子可任意地被如上所述的取代基取代)，更优选表示氢、卤素、低级烷基、低级环烷基或低级烷硫基(其中所述低级烷基和低级环烷基基团中的一个或多个氢原子可任意地被如上所述的取代基取代)；和
R7表示低级环烷基或低级烷基(其中所述低级烷基和低级环烷基基团中的一个或多个氢原子可任意地被如上所述的取代基取代)。
本发明式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的优选碳代青霉烯衍生物的具体实例包括1．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；2．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；3．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠；4．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[N-甲基-N-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；5．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[N-甲基-N-(5-氨甲基-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；6．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；7．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；8．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；9．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸高氯酸盐；10．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5R)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；11.(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5R)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；12．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；13．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；14．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；15-1．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；15-2．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；16．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；17．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；18．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；19．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；20．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5R)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；21．(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(3S,5R)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；22．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5R)-5-[6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；23．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；24．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；25．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；26．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；27．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；28．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；29．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1 R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；30．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；31．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；32．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(5,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；33．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；34．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5R)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；35．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5R)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；36．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；37．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S)-5-[6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；38．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；39．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；40．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；41．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-环丙基甲基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；42．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-氟乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸三氟甲磺酸盐；43．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-羟乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸三氟甲磺酸盐；44．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐；45．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[6-甲氧基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐；46．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-乙氧羰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐；47．(1R,5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；48．(1R,5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；49．(5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；50．(5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；51．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；52．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓)-3-基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；53．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[(6-氨基甲酰基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓)-3-基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；54．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；55．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；56．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；57．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[[2(Z)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；58．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；59．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；60．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；61．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；62．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；63．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(氨基甲酰基甲基)-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；64．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)-2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；65．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(氨基甲酰基甲基)-2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；66．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；67．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(6-甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐；68．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；69．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸；70．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(5-氯-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐；71．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；72．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-(2-氨基甲酰基乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；73．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；74．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；75．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐；76．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸三氟甲磺酸盐；77．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐；78．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；79．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐；80．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐；81．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；82．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐；和83．(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物可以以其药物上可接受的盐形式存在。此类盐的实例包括药物上可接受的无毒盐。在所述氨基和/或咪唑并噻唑鎓基团上形成的盐的实例包括氢卤酸盐，例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐和碳酸盐；低级烷基磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如三氯乙酸、三氟乙酸、羟乙酸、苯甲酸、扁桃酸、丁酸、丙酸、甲酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、乙酸、苹果酸、乳酸和抗坏血酸盐；和酸性氨基酸盐，例如谷氨酸和天冬氨酸盐。在所述羧基形成的盐的实例包括碱金属盐，例如钠、钾和锂盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；铵盐；有机胺盐，例如三乙胺、三甲胺、二乙胺、吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、普鲁卡因、苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉和二乙基苯胺盐；和碱性氨基酸盐，例如赖氨酸、精氨酸和组氨酸盐。
式(Ⅱ)表示的化合物可以形成内盐。此类盐也包括在所述本发明化合物的药物上可接受的盐范围内。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的化合物存在异构体。任何一种异构体及其任何一种混合物均包括在本发明范围内。化合物的制备
优选的是，本发明式(Ⅰ)所示化合物可按下述反应路线制备
所述反应路线中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6如式(Ⅰ)定义，R10表示氢或羟基保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、烯丙氧基羰基、对甲氧基苄氧羰基或对硝基苄氧羰基)，R11表示羧基保护基(例如烯丙基、二苯甲基、对甲氧基苄基或对硝基苄基)，R12表示氨基保护基(例如烯丙氧基羰基、对甲氧基苄氧羰基或对硝基苄氧羰基)，和W表示离去基团(优选二苯基膦酰氧基或三氟甲磺酰氧基)。
第一步中，可用例如WO96/28455所述常规方法制备式(Ⅲ)化合物。另外，式(Ⅳ)所示化合物可经下述方法合成。
第一步，可用下述方法将化合物(Ⅲ)转变成化合物(Ⅴ)。特别是，在溶剂例如乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯或六甲基磷酰胺或上述溶剂的溶剂混合物中，在以化合物(Ⅳ)为基准等当量或过量碱例如二异丙基乙基胺、三乙胺、N,N-二甲氨基吡啶或吡啶存在下，于-80℃至+60℃下可将化合物(Ⅲ)与以化合物(Ⅲ)为基准等当量或过量的化合物(Ⅳ)反应15分钟至72小时，随后经常规后处理，得到化合物(Ⅴ)。
最后，第二步，根据保护基的种类，经一步或多步法脱除化合物(Ⅴ)中的保护基R10、R11和R12，得到本发明式(Ⅰ)所示化合物。
尽管所述方法可根据所用保护基的不同而变化，但脱除R10、R11和R12的脱保护基反应可按本领域公知的常规方法进行。当在酸性条件下可脱除部分或全部保护基时，可使用无机酸例如盐酸，有机酸例如甲酸、乙酸或柠檬酸，或者路易斯酸例如氯化铝。另外，当在还原条件下可实现脱除反应时，可使用用各种催化剂或金属还原剂例如锌或铁的催化还原反应。当R10表示甲硅烷基类保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基)时，可使用氟离子试剂(例如四丁基氟化铵)。当R10表示烯丙氧基羰基而R11表示烯丙基时，所述保护基可容易地用各种钯配位化合物脱除。
在式(Ⅰ)所示化合物中，其中A表示-CH(OH)-的化合物，即化合物(Ⅰ-1)可按下列反应路线制备
反应路线中，M表示锂、MgCl、MgBr或MgI,R1和R2如式(Ⅰ)定义，R3′、R4′、R5′和R6′中的任何一个表示M，而剩余的三个可相同或不同，表示氢；卤素；硝基；氰基；低级烷基；低级环烷基；低级烷硫基；C2-4链烯基或芳基，R10′表示羟基保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、烯丙氧基羰基、对甲氧基苄氧羰基或对硝基苄氧羰基)，并且R11、R12和W如式(Ⅱ)定义。
第一步，可用下述方法将化合物(Ⅲ)转变成化合物(Ⅶ)。在溶剂例如乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯或六甲基磷酰胺或上述溶剂的溶剂混合物中，在以化合物(Ⅵ)为基准等当量或过量碱例如二异丙基乙基胺、三乙胺、N,N-二甲氨基吡啶或吡啶存在下，于-50℃至+50℃下可将化合物(Ⅲ)与以化合物(Ⅲ)为基准等当量或过量的化合物(Ⅵ)反应15分钟至24小时，随后经常规后处理，得到化合物(Ⅶ)。
然后，第二步，经常规醇氧化反应(例如Swern氧化，DMSO氧化或铬酸氧化)，可将化合物(Ⅶ)转变成化合物(Ⅷ)。但优选的是，所述转化反应是在分子筛4A存在下，于惰性溶剂中，用催化量的四正丙基过钌酸铵和略微过量的N-甲基吗啉N-氧化物进行。
式(Ⅸ)所示的咪唑并[5,1-b]噻唑的有机金属化合物可经下述方法合成。
第三步，经下述方法可将化合物(Ⅷ)转变成化合物(Ⅹ)。通过向化合物(Ⅸ)的惰性溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、甲苯或苯)溶液中加入0.5-1当量的化合物(Ⅷ)，令反应于-80℃至+50℃下反应15分钟至24小时，并进行后处理，可制得化合物(Ⅹ)。
第四步，根据保护基的种类，经一步或多步法脱除化合物(Ⅹ)中的保护基R10′、R11和R12，得到本发明式(Ⅰ-1)所示化合物。
尽管所述方法可根据所用保护基的不同而变化，但脱除R10′、R11和R12的脱保护基反应可按本领域公知的常规方法进行。当在酸性条件下可脱除部分或全部保护基时，可使用无机酸例如盐酸，有机酸例如甲酸、乙酸或柠檬酸，或者路易斯酸例如氯化铝。另外，当在还原条件下可实现脱除反应时，可使用用各种催化剂或金属还原剂例如锌或铁的催化还原反应。当R10′表示甲硅烷基类保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基)时，可使用氟离子试剂(例如四丁基氟化铵)。当R10′表示烯丙氧基羰基而R11表示烯丙基时，所述保护基可容易地用各种钯配位化合物脱除。
所得式(Ⅰ)和(Ⅰ-1)化合物可用非离子大孔树脂经色谱分离法、用Sephadex等经硅胶过滤法、反相硅胶柱色谱分离法等分离和纯化。
优选的是，本发明所述式(Ⅱ)化合物可按下述反应路线制备
反应路线中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式(Ⅱ)定义，R11和R12如式(Ⅴ)定义，X-表示药物上可接受的卤离子、有机酸阴离子或无机酸阴离子，Y表示离去基团(优选卤原子、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲磺酰氧基)。
作为第一步中的起始化合物，化合物(Ⅺ)为其中化合物(Ⅴ)中R10或者化合物(Ⅹ)中R10’为叔丁基二甲基甲硅烷基的化合物。此化合物可通过上述制备式(Ⅰ)和(Ⅰ-1)化合物的方法中所述方法合成。
第一步，于-20℃至+50℃下，在惰性溶剂例如四氢呋喃中，将化合物(Ⅺ)与氟阴离子试剂(优选四丁基氟化铵等)反应1小时至1周，进而除去作为保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基，随后经常规后处理，得到化合物(Ⅻ)。
化合物(Ⅻ)为其中化合物(Ⅴ)中R10为氢原子的化合物。此化合物也可按照制备式(Ⅰ)所示化合物时所述方法由其中R10′表示叔丁基二甲基甲硅烷基的式(Ⅲ)化合物合成得到。
第二步，可如下所述将化合物(Ⅻ)转变成化合物(ⅩⅢ)。特别是，在溶剂存在下或者于惰性溶剂(例如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈)中，于-80℃至+60℃下，可将化合物(Ⅻ)与1-100当量作为亲电子试剂的R7-Y反应15分钟至1周，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅢ)。
最后，第三步，尽管所述方法可根据所用保护基的不同而变化，但脱除化合物(ⅩⅢ)中保护基R11和R12的脱保护基反应可按本领域公知的常规方法进行。如此，可制得本发明式(Ⅱ)所示化合物。
当在酸性条件下可脱除部分或全部保护基时，可使用无机酸例如盐酸，有机酸例如甲酸、乙酸或柠檬酸，或者路易斯酸例如氯化铝。当R11表示烯丙基时，所述保护基可容易地用各种钯配位化合物脱除。
在还原条件下进行脱保护或用钯配位化合物进行脱保护情况下，所得化合物(Ⅱ)为其中X-表示所述离去基团Y离子或阴离子的化合物，而在用酸进行脱保护的情况下，所得化合物(Ⅱ)为其中X-表示所用有机酸或无机酸阴离子的化合物。
所得式(Ⅱ)化合物可用非离子大孔树脂经色谱分离法、用Sephadex等经硅胶过滤法、反相硅胶柱色谱分离法或用离子交换树脂法等分离和纯化。
根据A的不同，式(Ⅳ)所示化合物可按下述方法制备。
优选的是，化合物(Ⅳ-1)，即其中式(Ⅳ)中A表示-C(=O)N(-R9)CH2-的化合物，可按下列反应路线制备
上述反应路线中，R3、R4、R5、R6和R9如式(I)定义并且R12如上述式(IV)中定义。
第一步，式(XIV)所示化合物可按照日本特许公开104088/1985中所述常规方法制备，而式(XV)所示化合物可按照日本特许公开311071/1996中所述常规方法制备。
第一步，用缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑)法、用亚硫酰氯或磷酰氯的酰卤法或其他方法，通过将化合物(XIV)与化合物(XV)反应，可制备化合物(XVI)。另外，优选使用下述方法。
将1.5当量用常规方法制备的Vilsmeier试剂加入到化合物(XIV)的惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或乙醚)溶液中，然后令反应于-50℃至+50℃下进行15分钟至1小时，向其中加入化合物(ⅩⅤ)和1-10当量的碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶)，令反应于相同温度下进一步进行30分钟至24小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅥ)。
第二步，然后将化合物(ⅩⅥ)溶于适宜溶剂(例如甲醇、乙醇、蒸馏水、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，以化合物(ⅩⅥ)为基准，向所述溶液中加入等当量的碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠或氨水)溶液，并且在-80℃至+50℃下令脱保护基反应进行10分钟至24小时，随后经常规后处理，得到化合物(Ⅳ-1)。
优选的是，化合物(Ⅳ-2)，即其中式(Ⅳ)中A表示-CH(OH)-的化合物，可按下列反应路线制备
反应路线中，M、R3’、R4’、R5’和R6’如式(Ⅸ)中定义，R12如式(Ⅴ)中定义，R13表示低级烷基(优选甲基)或芳基(优选苯基)。
第一步中(Ⅸ)所示的咪唑并[5,1-b]噻唑的有机金属化合物可经下述方法合成。
第一步，经下述方法可将化合物(ⅩⅦ)转变成化合物(ⅩⅧ)。通过向化合物(Ⅸ)的惰性溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、甲苯或苯)溶液中加入0.5-2当量的化合物(ⅩⅦ)，令反应于-80℃至+50℃下反应15分钟至24小时，并进行后处理。
第二步，用酸或氟阴离子试剂脱除作为化合物(ⅩⅧ)保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基基团，得到化合物(ⅩⅨ)。
当使用酸时，通过将化合物(ⅩⅧ)溶于溶剂(例如乙腈、甲醇或乙醇或者所述溶剂水溶液)，向所述溶液中加入1-10当量无机酸(优选盐酸)，令反应于-20℃至+50℃下进行15分钟至24小时，并进行常规后处理，可制得化合物(ⅩⅨ)。
另外，当使用氟阴离子试剂时通过将化合物(ⅩⅧ)溶于惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙腈或二氯甲烷)，加入1-10当量氟阴离子试剂(优选四正丁基氟化铵)，令反应于-50℃至+50℃下进行30分钟至24小时，并进行常规后处理，可制得化合物(ⅩⅨ)。
第三和第四步，经Mitsunobu反应以一步法或者也可选择经所述甲磺酸酯化合物(ⅩⅩ)以两步法，可将化合物(ⅩⅨ)转变成酰硫基化合物(ⅩⅪ)。
所述经Mitsunobu反应一步法合成方法如下所述。
以化合物(ⅩⅨ)为基准，向化合物(ⅩⅨ)的惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)溶液中加入等当量或过量的三苯膦，此后，同时或者以适宜的顺序，向所述混合物中加入以化合物(ⅩⅨ)为基准等当量或过量的硫羟酸(R13C(=O)SH，其中R13优选表示甲基或苯基)和偶氮二甲酸二烷基酯(优选偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯)，并令反应于-80℃至+50℃下进行15分钟至24小时，随后经常规后处理，如此获得化合物(ⅩⅪ)。
另外，所述两步法经甲磺酸酯化合物(ⅩⅩ)的合成反应可如下所述进行。特别是，将化合物(ⅩⅨ)溶于惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)，在以化合物(ⅩⅨ)为基准等当量或过量有机碱(优选二异丙基乙基胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶等)存在下，向所述溶液中加入以化合物(ⅩⅨ)为基准等当量或过量的甲磺酰氯，并令反应于-80℃至+50℃下进行15分钟至12小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩ)。在某些情况下，所述后处理可以取消，并可按随后的步骤进行反应。通过用硫羟酸的盐处理，可将化合物(ⅩⅩ)转变成化合物(ⅩⅪ)。将化合物(ⅩⅩ)溶于惰性溶剂(优选,N,N-二甲基甲酰胺或由N,N-二甲基甲酰胺和甲苯、二甲苯、二噁烷等构成的混合溶剂)，当不进行所述后处理时，所述反应溶剂可以用所述惰性溶剂替代，然后以化合物(ⅩⅩ)为基准，向所述溶液中加入等当量或过量硫羟酸的盐(优选硫代乙酸钾)，并令反应于室温至回流温度下进行30分钟至48小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅪ)。
最后，第五步，按照如上所述将化合物(ⅩⅥ)转变成化合物(Ⅳ-1)的相同方法，可由化合物(ⅩⅪ)衍生得到式(Ⅳ-2)所示硫醇化合物。
优选的是，化合物(Ⅳ-3)，即其中式(Ⅳ)中A表示-CH2-的化合物，可按照下列反应路线制备
反应路线中，Z表示OC(S)SR14(其中R14表示低级烷基或芳基)、-OC(S)OR14(其中R14如上定义)、Cl、Br、I或-OSO2R14(其中R14如上定义)，优选-OC(S)SCH3或Cl,R3’、R4’、R5’和R6’如式(Ⅸ)中定义，R12如式(Ⅴ)中定义，和R13如式(ⅩⅪ)中定义。
第一和第二步，可分步或同时将化合物(ⅩⅧ)转变成化合物(ⅩⅫ)，然后转变成化合物(ⅩⅩⅢ)，其可以通过上述Z进行。
例如，化合物(ⅩⅫ)，即其中Z表示-OC(S)SCH3的化合物，可经下述方法制备。将化合物(ⅩⅧ)溶于惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、二氯甲烷或六甲基磷酰胺)，以化合物(ⅩⅧ)为基准，向所述溶液中加入等当量或过量的脱质子剂(例如金属氢化物(优选NaH)或烷基锂)和二硫化碳以及催化量的咪唑，令反应于-50℃至+50℃下进行15分钟至6小时，以化合物(ⅩⅧ)为基准向其中加入等当量或略微过量的碘甲烷，令反应于-20℃至+30℃下进行30分钟至24小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅫ)。
然后将化合物(ⅩⅫ)溶于惰性溶剂(例如甲苯、二甲苯或苯)，向溶液中加入过量的三丁基氢化锡和催化量的偶氮二异丁腈，令反应于室温至回流温度下进行15分钟至24小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅢ)。
进而，例如，化合物(ⅩⅫ)，即其中Z表示Cl的化合物，可按照常规方法制备，其中所述羟基被Cl替代。另外，优选使用亚硫酰氯法。将化合物(ⅩⅧ)溶于惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、二氯甲烷或六甲基磷酰胺)，以化合物(ⅩⅧ)为基准，向所述溶液中加入过量的亚硫酰氯和催化量的N,N-二甲基甲酰胺，并令反应于-50℃至+50℃下进行10分钟至6小时，如此制得化合物(ⅩⅫ)。
然后将化合物(ⅩⅫ)溶于酸性溶剂(优选乙酸水溶液或由乙酸水溶液和惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷)构成的混合溶液等)，向其中加入过量的活化锌粉，并令反应于冰冷却至+80℃温度下进行30分钟至24小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅢ)。
第三步，按照将化合物(ⅩⅧ)转变成化合物(ⅩⅨ)所述相同方法，可将化合物(ⅩⅩⅢ)转变成作为醇化合物的式(ⅩⅩⅣ)所示化合物。
此后，第四和第五步，如将化合物(ⅩⅨ)转变成化合物(ⅩⅪ)所述，可经Mitsunobu反应以一步法或者也可选择经所述甲磺酸酯化合物(ⅩⅩⅤ)以两步法，可将化合物(ⅩⅩⅣ)转变成酰硫基化合物(ⅩⅩⅥ)。
最后，第六步，按照所述将化合物(ⅩⅥ)转变成化合物(Ⅳ-1)的相同方法，可由化合物(ⅩⅩⅥ)衍生得到式(Ⅳ-3)所示硫醇化合物。
优选的是，化合物(Ⅳ-4)，即其中式(Ⅳ)中A表示-CH=CH-的化合物，可按照下列反应路线制备
在上述反应路线中，R3、R4、R5和R6如式(Ⅱ)中定义，R12如式(Ⅴ)中定义，R13表示低级烷基(优选甲基)或芳基(优选苯基)，X-如反应路线中所定义，R15表示甲磺酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基，和X’表示卤素。
第一步，按照日本特许公开311071/1996中所述方法可制备式(ⅩⅩⅦ)所示化合物。
第一步，按照下述方法可将化合物(ⅩⅩⅦ)转变成化合物(ⅩⅩⅧ)。在没有或者有惰性溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、甲苯、苯等或至少两种上述溶剂的混合溶剂)存在下，向化合物(ⅩⅩⅦ)中加入等当量或过量的卤化剂(优选亚硫酰氯、磷酰氯等)，所述反应在冷却下或加热下完成，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅧ)。
第二步，按照下述方法可将化合物(ⅩⅩⅧ)转变成化合物(ⅨⅩⅩ)。将化合物(ⅩⅩⅧ)溶于惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇或者至少所述溶剂中两种溶剂的混合溶剂)，向所述溶液中加入等当量或过量三苯磷，反应在室温至回流温度下完成，随后经常规后处理，得到化合物(ⅨⅩⅩ)。
第三步，按照下述方法可将化合物(ⅨⅩⅩ)转变成化合物(ⅩⅩⅪ)。将化合物(ⅨⅩⅩ)溶于或悬浮于惰性溶剂(二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷或者上述溶剂中至少两种溶剂的混合溶剂)，向所述溶液中加入2当量碱(例如叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨化锂、六甲基二硅叠氮化锂)，令反应于-78℃至室温下进行，生成产物。将已用惰性溶剂(例如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等或者上述溶剂中至少两种溶剂的混合溶剂)稀释至适宜浓度的式(ⅩⅩⅩ)所示化合物加入到所述溶液中，反应于-78℃至室温下完成，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅪ)。
对于式(ⅩⅩⅪ)所示化合物，在双键上存在顺式(Z)和反式(E)几何异构体。在此反应中，通过适当地选择如上所述溶剂、反应温度、碱等，可选择性地或优先制得这些异构体中的一种。
第四、五和六步，根据式(ⅩⅩⅪ)中R15的不同，按照下述方法可将化合物(ⅩⅩⅪ)转变成酰硫基化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。
按照下述方法可将其中R15表示甲磺酰基的式(ⅩⅩⅪ)化合物转变。将化合物(ⅩⅩⅪ)溶于惰性溶剂(N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺和甲苯、二甲苯、二噁烷等构成的混合溶剂)，向所述溶液中加入等当量或过量硫羟酸的盐(优选硫代乙酸钾)，反应于室温至回流温度下完成，经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。
按照下述方法可将化合物(ⅩⅩⅪ)中R15表示叔丁基二甲基甲硅烷基的式(ⅩⅩⅪ)化合物转变。第四步中，用酸或氟阴离子试剂脱除化合物(ⅩⅩⅪ)中R15表示的作为保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基。第五步中，用甲磺酰氯和适宜的碱进行甲磺酰化；并于第六步中，用硫羟酸的盐得到所述酰硫基化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。
当在第四步中使用酸时，首先将化合物(ⅩⅩⅩⅪ)溶于溶剂(例如乙腈、甲醇或乙醇或者上述溶剂的水溶液)，向所述溶液中加入无机酸，令反应于-20℃至+50℃下进行15分钟至24小时，并中和反应混合物，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅫ)。另外，当使用氟阴离子试剂时，首先将化合物(ⅩⅩⅪ)溶于惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙腈或二氯甲烷)，向所述溶液中加入氟阴离子试剂(优选四正丁基氟化铵)，令反应于-50℃至+50℃下进行30分钟至24小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅫ)。
第五步，将化合物(ⅩⅩⅫ)溶于惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)，向所述溶液中加入等当量或过量有机碱(优选二异丙基乙基胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶等)，向所述溶液中加入等当量或过量的甲磺酰氯，令反应于-50℃至+50℃下进行15分钟至24小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅩⅣ)。此时，后处理过程可以删除，反应可以按照随后的步骤进行。
第六步，将化合物(ⅩⅩⅩⅣ)溶于惰性溶剂(N,N-二甲基甲酰胺或由N,N-二甲基甲酰胺和甲苯、二甲苯、二噁烷等构成的混合溶剂)，向所述溶液中加入等当量或过量硫羟酸的盐(优选硫代乙酸钾)，反应于室温至回流温度下完成，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。
第七步，按照将化合物(ⅩⅥ)转变成化合物(Ⅳ-1)所述相同方法，由化合物(ⅩⅩⅩⅥ)可衍生得到式(Ⅳ-4)所示硫醇化合物。
优选的是，其中式(Ⅳ)中A不存在(-(CH2)m-，其中m=0)并且所述吡咯烷环的5-位直接与咪唑并[5,1-b]噻唑的5-位相键合的化合物(Ⅳ-5)可按照下列反应路线制备
上述反应路线中，R3、R4和R6如式(Ⅱ)中定义而R12如式(Ⅴ)中定义。
第一步，按照下述方法，可由化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅩⅩⅤ)合成得到化合物(ⅩⅩⅩⅥ)。将化合物(ⅩⅣ)溶于惰性溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯)，向所述溶液中加入1当量加合剂(优选1-羟基苯并三唑)和1当量缩合剂(优选二环己基碳化二亚胺)，令反应于0℃至室温下进行30分钟至12小时，如果需要，向其中加入已用惰性溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯)稀释至适宜浓度的化合物(ⅩⅩⅩⅤ)，并令反应于0℃至室温下进行30分钟至12小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅩⅥ)。
第二步，按照下述方法可由化合物(ⅩⅩⅩⅥ)合成得到化合物(ⅩⅩⅩⅦ)。向化合物(ⅩⅩⅩⅦ)中加入惰性溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二噁烷)。在某些情况下，不加溶剂而加入等当量或过量脱水剂(优选磷酰氯)，令反应于-20℃至回流温度下进行10分钟至48小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩⅩⅩⅦ)。
第三步，按照将化合物(ⅩⅥ)转变成化合物(Ⅳ-1)所述相同方法，由化合物(ⅩⅩⅩⅥ)可衍生得到式(Ⅳ-5)所示硫醇化合物。优选的是，其中式(Ⅳ)中A不存在(-(CH2)m-，其中m=0)并且所述吡咯烷环的5-位直接与咪唑并[5,1-b]噻唑的3-位相键合的化合物(Ⅳ-6)可按照下列反应路线制备
上述反应路线中，R12如式(Ⅴ)中定义。
第一步，按照下述方法，可由化合物(ⅨL)和化合物(ⅩL)合成得到化合物(ⅩLⅠ)。将化合物(ⅨL)溶于惰性溶剂(优选四氢呋喃)，在2当量氯碘甲烷存在下，用2当量甲基锂令反应于-100℃至室温下进行30分钟至12小时，随后进行常规后处理。将所得残余物和1当量化合物(ⅩL)溶于惰性溶剂(优选N,N-二甲基甲酰胺)，在1当量溴化钠存在下，令反应于室温至100℃下进行30分钟至12小时，随后经常规后处理，得到化合物(ⅩLⅠ)。第二步，按照下述方法可由化合物(ⅩLⅠ)合成得到化合物(ⅩLⅡ)。用三氟乙酸脱除化合物(ⅩLⅠ)中作为保护基的叔丁氧羰基，将脱保护化合物溶于由二氯甲烷和水构成的混合溶剂，在无机碱例如碳酸氢钠或碳酸钾存在下，用由甲酸和乙酸制备的混合酸酐进行反应，得到化合物(ⅩLⅡ)。第三步，按照下述方法可由化合物(ⅩLⅡ)合成得到化合物(ⅩLⅢ)。将化合物(ⅩLⅡ)溶于惰性溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯或二噁烷或者由上述溶剂中至少两种构成的混合溶剂)，无需加入溶剂，也可以加入等当量或过量脱水剂(优选磷酰氯)，令反应于-20℃至回流温度下进行10分钟至48小时，经常规后处理，得到化合物(ⅩLⅢ)。
第四步，按照将化合物(ⅩⅩⅪ)转变成化合物(Ⅳ-4)所述相同方法，可将化合物(ⅩLⅢ)转变成式(Ⅳ-6)所示硫醇化合物。
优选的是，式(Ⅸ)所示咪唑并[5,1-b]噻唑有机金属化合物可按照下述反应路线制备
反应路线中，M表示锂、MgCl、MgBr或MgI并且R3’、R4’、R5’和R6’中的任何一个表示氢、氯、溴或碘原子，剩余的三个可相同或不同，表示氢；卤素；硝基；氰基；低级烷基；低级环烷基；低级烷硫基；C2-4链烯基或芳基，所述低级烷基、低级环烷基、C2-4链烯基和芳基基团中的一个或多个氢原子可被选自下列的基团任意取代卤素；硝基；低级环烷基；低级烷硫基；低级烷氧基；(N-低级烷氨基)羰基；(N-低级烷氨基)磺酰基和芳基。
按照下述方法，通过用锂试剂处理式(ⅩⅩⅩⅧ)所示化合物(其中R3’、R4’、R5’和R6’中的任何一个表示氢原子(参见日本特许公开311071/1996))可制备其中M是锂的化合物(Ⅸ)。将化合物(ⅩⅩⅩⅧ)溶于惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、苯或六甲基磷酰胺)，向所述溶液中加入锂试剂(例如烷基锂或芳基锂，优选正丁基锂、甲基锂等)，令反应于-100℃至+50℃下进行10分钟至24小时，如此得到含有其中M表示锂的化合物(Ⅸ)的溶液。
按照下述方法，通过用格氏试剂处理式(ⅩⅩⅩⅧ)所示化合物(其中R3’、R4’、R5’和R6’中的任何一个表示氯、溴或碘原子(参见日本特许公开311071/1996))可制备其中M是MgCl、MgBr或MgI的化合物(Ⅸ)。将化合物(ⅩⅩⅩⅧ)溶于惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、二氯甲烷或六甲基磷酰胺)，向所述溶液中加入格氏试剂(例如烷基氯化镁、烷基溴化镁、烷基碘化镁或芳基溴化镁，优选甲基碘化镁、乙基溴化镁等)，令反应于-100℃至+70℃下进行10分钟至24小时，如此得到含有其中M表示MgCl、MgBr或MgI的化合物(Ⅸ)的溶液。化合物及药物组合物的应用
式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的碳代青霉烯衍生物对包括格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌在内的菌株具有广谱抗菌活性。特别是，它们对各种β-内酰胺酶产生的菌株、耐药铜绿假单胞菌和对甲氧西林产生耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)等具有抗菌活性。另外，它们对肾脱氢肽酶-I(DHP-I)十分稳定。因此，式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的碳代青霉烯衍生物可用于治疗感染性疾病。本文所用术语“治疗”包括防治的含义。
因此，本发明提供了一种药物组合物，该组合物含有式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的碳代青霉烯衍生物。此药物组合物可用作抗菌剂。
含有作为活性成分的本发明化合物及其药物上可接受的盐的药物组合物可以给人或者除人以外的动物经口服或经非肠道施用(例如静脉注射、肌肉注射、皮下施用、直肠施用或经皮肤施用)。
含有作为活性成分的本发明化合物的药物组合物可以制备成与所选用的用药方式相适宜的制剂形式。特别是，其可制备成下列任何一种制剂静脉注射剂或肌肉注射剂；胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、细粒剂(finesubtilaes)或适于口服的糖锭剂；直肠施用的制剂和油脂性栓剂。上述各种制剂可用常规方法由赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、增溶剂、防腐剂、调味剂、光滑剂、稳定剂等制得。上述无毒且适用于所述制剂的添加剂实例包括乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠和磷酸钠。
本发明所述化合物的剂量适宜地是考虑用药制度、患者的年龄和性别以及疾病的严重程度而定。但是，对于治疗感染性疾病，通常较理想的是每日一次或数次给成年人施用约100mg-2000mg，优选200mg-1000mg所述化合物。
实施例
下列实施例进一步阐明本发明，但不用于限制本发明。实施例1(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
在冰冷下将2N氢氧化钠水溶液(0.38ml)加入293mg(3S,5S)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷在1ml甲醇中形成的溶液中，并搅拌该混合物20分钟。将饱和盐水(2ml)和1N氢氯酸加入该混合物中以调节pH为7，并且用20ml乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸镁干燥萃取液并过滤，并在减压下除去溶剂，由滤液得到成为乳白色无定形物料的260mg硫醇化合物。在氩气氛中冰冷下将N,N-二异丙基乙胺(0.15ml)滴加到该硫醇化合物和352mg(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(二苯基膦酰基)氧-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在1ml无水乙腈中形成的溶液中，并在此状态下搅拌该混合物1小时。将1/15M磷酸盐缓冲液(pH7.0)(3ml)添加到其中，并用30ml乙酸乙酯和15ml乙酸乙酯相继萃取该混合物。用1∶1无水硫酸镁和碳酸钾的混合物干燥该混合的有机层并过滤，用蒸馏法从滤液中除去溶剂。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=97∶3)和Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)相继纯化该粘性物料，以得到成为无色无定形物料的241mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.88(9H,s),1.20(3H,d,J=7.2Hz),1.23(3H,d,J=5.8Hz),1.9-2.4(2H,br),2.7(1H,br.s),3.15(1H,br.s),3.21(1H,dd,J1=5.8Hz,J2=2.7Hz),3.38(1H,br.t),3.70(1H,br.s),4.00(1H,br.s),4.16-4.27(4H,m),5.05(1H,br),5.22- 5.47(2H,m),5.53(1H,br.s),5.87-6.00(1H,m),6.78(1H,d,J=4.3Hz),6.95(1H,s),7.56(1H,br.s),7.73(1H,d,J=4.3Hz)MS(SIMS):730(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
将乙酸(0.285ml)和1.65ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入241mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在5ml无水THF中形成的溶液中,并在室温的氩气氛中搅拌该混合物47小时。然后用50ml乙酸乙酯稀释，并用10ml5％碳酸氢钠水溶液洗涤以得到有机层。用20ml乙酸乙酯再萃取水层，并将所得到的有机层与上述有机层混合。然后，用1∶1的无水硫酸镁和碳酸钾的混合物干燥该溶液，并在减压下通过过滤除去溶剂以得到一种黄油。通过色谱柱用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)和Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)相继纯化该油，以得到成为无色无定形物料的181.3mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.33(3H,d,J=5.8Hz),1.6-2.4(3H,br),2.7(1H,br.s),3.21(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=2.5Hz),3.3(2H,br.s),3.60(1H,br),4.10(1H,br.s),4.25-4.60(6H,br),4.65-4.87(3H,m),5.0(1H,br.s),5.24-5.48(2H,m),5.50(1H,br.s),5.92-6.04(1H,m),6.80(1H,d,J=4.2Hz),6.95(1H,s),7.4(1H,br.s),7.73(1H,d,J=4.3Hz)
MS(SIMS):616(M++H)c)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-6-((1R)-1-羟乙基)-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将四(三苯膦)钯(0)(8.1mg)加入43.1mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯和0.038ml苯胺在0.7ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物60分钟。向其中添加蒸馏水(2ml)，并用5ml乙酸乙酯洗涤三次。在减压下过滤并浓缩所述水层，并冷冻干燥该浓缩液以得到无色固体。通过色谱柱用Sephadex LH-20(水∶甲醇=1∶1)纯化该固体，以得到成为无色絮凝物料的13.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.09(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.95-2.05(1H,m),2.79-2.89(1H,m),3.20-3.43(3H,m),3.62-3.75(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.15-4.28(2H,m),4.34-4.39(1H,m),4.67(1H,d,J=13.2Hz),4.80(1H,d,J=13.2Hz),7.04(1H,s),7.12(1H,d,J=4.3Hz),7.67(1H,d,J=4.3Hz)
MS(SIMS):492(M++H)实施例2(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
将碘代甲烷(1.00g)加入43.2mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中，使该混合物在室温避光状态下在氩气氛中静置19小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂以得到成为淡黄色固体的52.6mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐。
NMR(CD3COCD3)δ:1.26(3H,d,J=6.9Hz),1.27(3H,d,J=6.0Hz),2.00(1H,m),3.25(1H,dd,J1=6.0Hz,J2=2.5Hz),3.26-3.50(1H,m),3.59(1H,m),3.95(1H,br),4.05-4.22(3H,m+br.s),4.28-4.37(3+1H,br.s+shoulder),4.41(2H,br.s),4.52(1H,br.s),4.61(1H,ddt),4.79(1H,ddt),4.95-5.35(5H,m),5.47(1H,m),5.65-6.04(2H,m+br),7.74(1H,br.s),7.93(1H,br.s),8.50(1H,br.s),8.87&9.03(total 1H,br.s each)
MS(SIMS):630(M+)(除去I-的部分)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
将四(三苯膦)钯(0)(7.6mg)加入50.0mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐和0.036ml苯胺在0.7ml无水DMF中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物70分钟。向其中添加蒸馏水(2ml)，并用5ml乙酸乙酯洗涤三次。在减压下过滤并浓缩所述水层以得到一种橙黄色油。将该油溶于饱和盐水中，并通过色谱柱用Sephadex LH-20(水∶甲醇=1∶1)和DiaionCHP-20P(2％的THF水溶液)相继纯化，以得到成为无色絮凝物料的5.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.77(1H,m),2.57(1H,m),2.88(1H,dd,J1=11.3Hz,J2=3.6Hz),3.25-3.40(3H,m),3.65-3.74(1H,m),3.86(1H,m),4.10(3H,s),4.12-4.28(2H,m),4.89(1H,d,J=16.3Hz),4.98(1H,d,J=16.3Hz),7.54(1H,d,J=4.3Hz),7.60(1H,s),8.04(1H,d,J=4.3Hz)
MS(SIMS):506(M+)(除去Cl-的部分)实施例3(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
在冰冷下将2N氢氧化钠水溶液(0.24ml)加入190mg(3S,5S)-3-乙酰硫-1-烯丙氧基羰基]-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷在0.9ml甲醇中形成的溶液中，搅拌该混合物20分钟。将饱和盐水(2ml)和1N氢氯酸加入该混合物中以调节pH到8，并且用10ml乙酸乙酯萃取该混合物两次。用无水硫酸镁干燥萃取液并过滤，并在减压下除去溶剂，由滤液得到成为黄色粘性物料的168.6mg硫醇化合物。在氩气氛中冰冷下将N,N-二异丙基乙胺(0.094ml)滴加到该硫醇化合物和276mg(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(二苯基膦酰基)氧-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在2ml无水乙腈中形成的溶液中，并在此状态下搅拌该混合物2小时。将1/15M磷酸盐缓冲液(pH7.0)(3ml)添加到其中，并用20ml乙酸乙酯萃取该混合物两次。用无水硫酸镁干燥该混合的有机层并过滤，在减压下除去溶剂，并由滤液得到一种橙黄色无定形物料。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=97∶3)和Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)相继纯化该物料，以得到成为乳白色无定形物料的114.4mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-5-[(N-咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)(构象异构体混合物)δ:0.09(6H,s),0.88(9H,s),1.22-1.26(6H,m),1.80-2.1.97(1H,m),2.66(1H,m),3.07&3.09(total3H,s each),3.19-3.32(2H,m),3.47-3.55(1H,m),3.57-3.70(1H,m),4.03-4.51(total 4H,m),4.58-4.84(5H,m),4.94-5.07(2H,m),5.22-5.48(1+2H,m),5.48-5.61&5.88-6.02(total 2H,m),6.79(1H,d,J=4.3Hz),6.98&7.00(total 1H,s each),7.69&7.78(total 1H,d each,J=4.3Hz each)
MS(SIMS):743(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
将乙酸(0.132ml)和0.77ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入114mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在2.3ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物22.5小时。将1/15M磷酸盐缓冲液(pH7.0)(3ml)添加到其中，并用15ml乙酸乙酯萃取该混合物两次。用无水硫酸镁干燥该混合的有机层并过滤，在减压下除去溶剂，并由滤液得到一种橙黄色油。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)纯化该油，以得到成为无色固体的78.3mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)(构象异构体混合物)δ:1.23-1.28(3H,m),1.34-1.38(3H,m),1.8-2.3(2H,m+br.s),2.64-2.85(1H,m),3.07&3.09(total 3H,s each),3.23-3.29(1H,m),3.31-3.44(1H,m),3.46-3.57(1H,m),3.59-3.71(1H,m),4.03-4.52(total 4H,m),4.57-5.08(total 7H,m),5.22-5.51(3H,m),5.51-5.61&5.88-6.04(total 2H,m each),6.79-6.82(1H,m),6.98&7.00(total 1H,s each),7.69&7.78(total 1H,br.d each)
MS(SIMS):630(M++H)c)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
将四(三苯膦)钯(0)(7.0mg)加入38.4mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯和0.033ml苯胺在0.6ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物60分钟。向其中添加蒸馏水(2ml)，并用4ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次。在减压下浓缩所述水层以得到一种黄色无定形物料。将该无定形物料溶于5％碳酸氢盐水溶液中，使所得到的溶液有pH8.5。然后通过色谱柱用Diaion CHP-20P(2％的THF水溶液)纯化该溶液，以得到成为无色絮凝物料的13.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.13(3H,d,J=7.5Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.46-1.55(1H,m),2.65-2.75(1H,m),2.96(3H,s),3.05-3.15(2H,m),3.30-3.31(2H,m),3.73-3.81(1H,m),4.08(1H,dd,J1=9.0Hz,J2=6.8Hz),4.15-4.27(2H,m),4.69(1H,d,J=15.4Hz),5.05(1H,d,J=15.4Hz),7.02(1H,s),7.11(1H,d,J=4.2Hz),7.59(1H,d,J=4.2Hz)MS(SIMS):506(M++H)(COOH)实施例4(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[N-甲基-N-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-甲基-N-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
将碘代甲烷(0.84g)加入37.0mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中，将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌18小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，并且通过色谱法用Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)纯化残留物以得到成为乳白色无定形物料的36.3mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-甲基-N-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐。
NMR(CD3COCD3)(构象异构体混合物)δ:1.25-1.28(6H,m),1.77-1.88(1H,m),2.80(1H,br.s),2.9-3.1(1H,m),3.30(1H,dd,J1=6.8Hz,J2=2.6Hz),3.34&3.43&3.47(total 3H,s each),3.7(1H,br.t),3.9-4.1(1H,m),4.1-4.45(2H,m),4.33&4.36(total 3H,s each),4.35-4.45(1H,m),4.50-4.55(1H,m),4.60-4.67(1H,m),4.76-4.83(1H,m),4.90-5.05(1H,m),5.05-5.35(4H,m),5.40-5.55(2H,m),5.68-5.82&5.85-6.03(2H,m each),7.78&7.82(total 1H,d each,J=4.2Hz each),8.01-8.04(1H,m),8.30-8.36(1H,m)MS(SIMS):644(M+)(除去I-的部分)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[N-甲基-N-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
将四(三苯膦)钯(0)(5.3mg)加入35.3mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-甲基-N-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐和0.025ml苯胺在0.4ml无水二氯甲烷和0.1ml无水DMF的混合物中形成的溶液中,并且在室温氩气氛中搅拌该混合物60分钟。向其中添加蒸馏水(2ml),并用4ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次。在减压下浓缩所述水层并将浓缩物冷冻干燥以得到一种淡黄色絮凝物料。将该物料溶于饱和盐水中，然后通过色谱柱用Diaion CHP-20P(蒸馏水)纯化该溶液，以得到成为无色絮凝物料的4.1mg标题化合物。
NMR(D2O)(构象异构体混合物)δ:1.23-1.31(6H,m),1.8-2.1(1H,m),2.2-2.65(total 1H,m),2.85-3.12(1H,m),3.18-3.25(total 4H,m),3.35-3.90(total 4H,m),4.10&4.12&4.13(total 3H,s each),4.1-4.30(1H,m),4.4-4.55(1H,m),4.85-5.45(2H,m),7.58(1H,d,J=4.1Hz),7.66&7.68(total 1H,s each),7.96-8.02(1H,m)实施例5(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[N-甲基-N-(5-氨甲基-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基氨甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
在冰冷下将2N氢氧化钠水溶液(0.315ml)加入320mg(3S,5S)-3-乙酰硫-1-烯丙氧基羰基]5-[N-[5-烯丙氧基羰基氨甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷在1.2ml甲醇中形成的溶液中，搅拌该混合物20分钟。将饱和盐水(3ml)和1N氢氯酸加入该混合物中以调节pH到7，并且用15ml乙酸乙酯萃取该混合物两次。用无水硫酸镁干燥萃取液并过滤，并在减压下除去溶剂，由滤液得到成为无色粉末的286mg硫醇化合物。在氩气氛中冰冷下将N,N-二异丙基乙胺(0.12ml)滴加到该硫醇化合物和354mg(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(二苯基膦酰基)氧-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在2.5ml无水乙腈与2.5ml无水DMF的混合物中形成的溶液中,并在此状态下搅拌该混合物3.5小时。将1/15M磷酸盐缓冲液(pH7.0)(10ml)添加到其中，并用20ml乙酸乙酯萃取该混合物两次。用无水硫酸镁和碳酸钾的1∶1混合物干燥该混合的有机层并过滤，在减压下除去溶剂，并由滤液得到一种淡黄色粘性物料。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯)和Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)相继纯化该粘性物料，以得到成为无色无定形物料的305mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基氨甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)δ:0.07-0.09(6H,m),0.87-0.91(9H,m),1.19-1.29(6H,m),1.95-2.15(1H,m),2.6-2.9(1H,br),3.1-3.35(5H,m),3.45-3.55(1H,m),3.6-3.8(1H,br),3.95-4.1(1H,m),4.15-4.3(3H,m),4.5-4.85(10H,m),5.25-5.5(6H,m),5.6-5.75(1H,br),5.8-6.05(3H,m),6.83&6.95(total 1H,br.seach),6.99&7.14(total 1H,s each)MS(FD):857(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基-氨甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
将乙酸(0.30ml)和1.75ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入300mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基氨甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在5.2ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物27.5小时。将1/15M磷酸盐缓冲液(pH7.0)(10ml)添加到其中，并用30ml乙酸乙酯萃取该混合物两次。用无水硫酸镁和碳酸钾的1∶1混合物干燥该混合的有机层并过滤，在减压下除去溶剂，并由滤液得到一种无色粘性物料。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=97∶3-95∶5)和Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)相继纯化该粘性物料，以得到成为无色无定形物料的212.6mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基-氨甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)δ:1.27-1.37(6H,m),1.95-2.15(1H,m+br),2.6-2.9(1H,m+br),3.12-3.75(7H,m), 3.98-4.07(1H,m),4.15-4.3(3H,m),4.5-4.85(10H,m),4.9-5.5(7H,m),5.75(1H,m),5.8-6.05(3H,m),6.40&6.53&6.84&6.95(total 1H,br.s each),6.98&7.01&7.03&7.06(total 1H,s each)MS(FD):743(M++H)c)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基氨甲基)-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
将碘代甲烷(2.14g)加入111mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基氨甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中,将该混合物在室温避光状态下搅拌18小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，以得到成为明黄色固体的132mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基氨甲基)-6-甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐。
NMR(CD3COCD3)δ:1.25-1.29(6H,m),1.65-1.975(1H,m),2.95-3.15(2H,m),3.20-3.40(4H,m),3.63-3.75(1H,m),3.85-4.40(8H,m),4.55-4.75(5H,m),4.75-4.85(1H,m),4.95-5.65(11H,m),5.85-6.05(3H,m),7.23&7.48&7.55&7.67&7.80&7.97&8.03(total3H,s or br.s each)MS(SIMS):757(M+)(除去I-的部分)(d)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[N-(5-氨甲基-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
将四(三苯膦)钯(0)(25.9mg)加入132mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基氨甲基)-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐和0.125ml苯胺在1.0ml无水二氯甲烷和0.4ml无水DMF的混合物中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物4小时。向其中添加蒸馏水(5ml)，并用4ml乙酸乙酯洗涤该混合物四次。在减压下浓缩所述水层并将浓缩物冷冻干燥以得到一种橙黄色固体。将该物料溶于蒸馏水中，然后通过色谱柱用Sephadex LH-20(水∶甲醇=1∶1)纯化该溶液，以得到成为乳白色絮凝物料的27.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.0Hz),1.97-2.07(1H,m),2.4-3.0(1H,br),3.05-3.25(4H,m),3.32-3.72(total 3H,m),4.07(4H,br.s),4.18-4.40(3H,m),4.80-5.25(4H,m),7.25&7.30&7.34(total 1H,seach),7.64(3H,s)实施例6(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(立体异构体A)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)
在冰冷下将2N氢氧化钠水溶液(0.30ml)加入214mg合成实施例4中所述的(3S,5S)-3-乙酰硫-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A)在1.7ml甲醇中形成的溶液中，并搅拌该混合物25分钟。将饱和盐水(10ml)和1N氢氯酸加入该混合物中以调节pH到7，并且用15ml乙酸乙酯萃取该混合物两次。用无水硫酸镁干燥萃取液并过滤，并在减压下除去溶剂，由滤液得到成为淡红色固体的187.5mg硫醇化合物。在氩气氛中冰冷下将N,N-二异丙基乙胺(0.11ml)滴加到该硫醇化合物和344mg(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基卜2-(二苯基膦酰基)氧-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在1.1ml无水乙腈与1.1ml无水DMF的混合物中形成的溶液中,并在此状态下搅拌该混合物35分钟。将1/15M磷酸盐缓冲液(pH7.0)(10ml)添加到其中,并用20ml乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥有机层并过滤,在减压下除去溶剂,并由滤液得到一种红色粘性物料。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=97∶3)纯化该粘性物料,以得到成为淡黄色无定形物料的250mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)。
NMR(CDCl3)δ:0.08(6H,s),0.88(9H,s),1.21-1.25(6H,s),1.75(1H,br.s),2.3(2H,br),3.20(1H,dd,J1=5.6Hz,J2=2.5Hz),3.29(2H,br.t),3.55(1H,m),4.02-4.42(4H,m),4.60 (2H,br.s),4.65-4.82(2H,m),5.22-5.60(5H,m+br,s),5.67-6.02(2H,m+br),6.74(1H,s),7.03(1H,s),8.07&8.23(1H,br.seach)MS(FAB+):703(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)
将乙酸(0.30ml)和1.8ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入250mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)在5.3ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物35小时。用50ml 1/15M磷酸盐缓冲液(pH7.0)和20ml饱和盐水以该顺序洗涤该稀释的溶液，用无水硫酸镁干燥，并且过滤。蒸馏除去溶剂，得到244mg淡棕色油。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)和Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)相继纯化该油，以得到成为乳白色无定形物料的150mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)。
NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.35(3H,d,J=6.2Hz),1.8-2.5(3H,br),3.2-3.4(2+1H,m+dd,J1=7.1Hz,J2=2.5Hz),3.55(1H,m),3.9-4.65(6H,m+br),4.63-4.86(2H,m),5.2-5.6(6H,m),5.70-6.05(2H,br+m),6.75(1H,s),7.05(1H,s),8.07&8.25(tota1 1H,br.s each)MS(FAB+):589(M++H)c)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(立体异构体A)
将四(三苯膦)钯(0)(13.8mg)加入70mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)和0.077ml N-甲基苯胺在1.0ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物45分钟。向其中添加蒸馏水(3ml)，并用5ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次。在减压下过滤所述水层，然后浓缩，并冷冻干燥以得到一种无色絮凝物料。通过色谱柱(水-甲醇)用Cosmosil 40C18-PREP纯化该絮凝物料，以得到成为无色絮凝物料的11.5mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J =7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.5Hz),1.96-2.07(1H,m),2.65-2.77(1H,m),3.29-3.40(2H,m),3.45(1H,dd,J1=6.2Hz,J2=2.8Hz),3.57-3.64(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.15-4.28(3H,m),5.27(1H,d,J=6.6Hz),7.13(1H,s),7.19(1H,s),8.33(1H,s)MS(FAB+):465(M++H)实施例7(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)a)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)
将碘代甲烷(1.70g)加入70.6mg实施例6-b)所述的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)中，将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌14小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，通过色谱柱法用Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，以得到成为淡黄色无定形物料的83.4mg(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)。
NMR(CD3COCD3)δ:1.25-1.29(6H,m),2.18-2.28(1H,m),2.75(1H,br.s),3.31(2H,br+dd,J1=6.8Hz,J2=2.7Hz),3.62(1H,m),3.98(1H,br.t),4.13(1H,m),4.22-4.30(2H,m),4.33(3+1H,s+br),4.44(3H,br),4.63(1H,m),4.80(1H,m),5.05-5.30(2+1H,br+m),5.35-5.52(1+1H,br+m),5.60-6.15(2+1H,m+br),7.59(1H,br.s),8.02(1H,br.s),9.82&9.93(total 1H,br.s each)MS(FAB+):603(M+)(除去I-的部分)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)
将四(三苯膦)钯(0)(13.1mg)加入83.0mg(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)和0.074ml N-甲基苯胺在0.9ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物35分钟。向其中添加蒸馏水(5ml)，并用5ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次。在减压下浓缩该水层，并冷冻干燥浓缩物以得到一种乳白色絮凝物料。通过色谱柱用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)和Sephadex LH-20(水∶甲醇=1∶1)相继纯化该乳白色絮凝物料，以得到成为淡棕色粉末的8.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.78(1H,m),2.62(1H,dt,Jd=14.0Hz,Jt=8.0H-Hz),2.96(1H,dd,J1=12.0Hz,J2=4.1Hz),3.26(1H,dd,J1=12.0Hz,J2=6.1Hz),3.33-3.44(2H,m),3.73-3.88(2H,m),4.10(3H,s),4.16-4.27(2H,m),5.05(1H,d,J=7.7Hz),7.50(1H,s),7.65(1H,s),9.36(1H,s,gradually exchanged with D2O)MS(FAB+):479(M+)(除去I-的部分)实施例8(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(立体异构体B)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体B)
在-20℃的浴温下将2N氢氧化钠水溶液(0.30ml)加入138mg合成实施例5中所述的(3R,5S)-3-乙酰硫-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B)在1.1ml甲醇中形成的溶液中，并搅拌该混合物25分钟，然后在逐渐升温下搅拌10分钟。将半饱和盐水(10ml)和1N氢氯酸加入该混合物中以调节pH到7，并且用15ml乙酸乙酯萃取该混合物两次并用无水硫酸镁干燥，然后过滤并蒸馏除去溶剂，得到成为淡红色固体的123.5mg硫醇化合物。在氩气氛中-10℃的浴温下将N,N-二异丙基乙胺(0.11ml)滴加到该硫醇和273mg(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(二苯基膦酰基)氧-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在1.0ml乙腈中形成的溶液中，并在此状态下搅拌该混合物30分钟。将1/15M磷酸盐缓冲液(pH7.0)(10ml)添加到其中，并用20ml乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，然后过滤，并蒸馏除去溶剂，得到347mg黄棕色油。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=96∶4)纯化该油，以得到成为淡黄色无定形物料的213mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体B)。
NMR(CDCl3)δ:0.08(6H,s),0.89(9H,s),1.19-1.25(6H,m),1.7(1H,br.s),2.22(1H,br),3,15-3.23(1+1H,m+dd,J1=5.6Hz,J2=2.7Hz),3.30-3.41(1H,m),3.60(1H,m),4.05(1H,br),4.19-4.29(1H,m),4.49-4.83(6H,m),4.98(1H,d,8.3Hz),5.23-5.48(4H,m),5.88-6.02&6.27(total 2H,m+br,s),6.75(1H,s),7.07(1H,s),8.26(1H,br.s)MS(FAB+):703(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体B)
将乙酸(0.26ml)和1.52ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入213mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体B)在4.5ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物38小时。用80ml乙酸乙酯稀释该反应溶液，用40ml 1/15M磷酸盐缓冲液(pH7.0)和20ml饱和盐水相继洗涤该稀释的溶液，用无水硫酸镁干燥洗涤后的溶液并过滤，蒸馏除去溶剂，得到193mg淡黄色油。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=95∶5-9∶1)和Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)相继纯化该油，以得到成为乳白色无定形物料的119.2mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体B)。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,d,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.2Hz),1.67(1H,m),2.25(1+1H,br+m),3.20-3.40(1+2H,dd+m,J1=7.1Hz,J2=2.7Hz),3.59(1H,quintet,J=7.4Hz),4.06(1H,br.t),4.20-4.29(2H,m),4.57(1H,dd,J1=14.5Hz,J2=7.7Hz),4.64-4.73(1+2H,m+br.s),4.83(1H,m),5.00(1H,d,J=7.9Hz),5.25-5.49(4H,m),5.90-6.04&6.30(tota13H,m+br),6.76(1H,s),7.07(1H,s),8.26(1H,br.s)MS(FAB+):589(M++H)c)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(立体异构体B)
将四(三苯膦)钯(0)(12.7mg)加入64.8mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体B)和0.072ml N-甲基苯胺在0.9ml无水二氯甲烷和0.9ml-氯苯的混合物中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物70分钟。向其中添加蒸馏水(3ml)，并用3ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次。在减压下过滤所述水层，然后浓缩，并冷冻干燥以得到23mg无色絮凝物料。通过色谱柱用DiaionCHP-20P(4％THF水溶液)和Cosmosil 5C18-MS(水∶甲醇=2∶1)相继纯化该无色絮凝物料，以得到成为无色絮凝物料的5.8mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.2Hz),1,28(3H,J=6.0Hz),1.81(1H,m),2.60(1H,m),3.33-3.47(3H,m),3.67(1H,m),4.01(1H,br.t),4.19-4.30(3H,m),5.22(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,s),7.20(1H,s),8.34(1H,s)MS(FAB+):465(M++H)实施例9(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸高氯酸盐(立体异构体B)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯高氯酸盐(立体异构体B)
将碘代甲烷(0.71g)加入58.8mg实施例8-b)所述的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体B)中，将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌24小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，通过色谱柱法用Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，以得到成为淡棕色油的71.1mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体B)。向该油在2ml无水二氯甲烷和2ml乙腈的混合物中形成的溶液中添加高氯酸银(31mg)。蒸馏除去溶剂，并再添加乙腈以形成悬浮液，然后过滤并蒸馏除去溶剂以得到一种油。然后通过色谱柱法用SephadexLH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)纯化该油，得到成为淡棕色无定形物料的55mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯高氯酸盐(立体异构体B)
NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=6.9Hz),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.62(1H,m),1.82&2.03(total 1H,br.s each),2.31&2.55(total1H,m each),3.17-3.65(5H,m),3.95-4.30(total 6H,br.s+m),4.35-4.85(total 4H,br+m),5.05-5.48(total 6H,br+m),5.70-6.05(1+1H,m+br.s),6.98(1H,m),7.40(1H,br.s),9.64(1H,br.s)MS(FAB+):603(M+)(除去ClO4的部分)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸高氯酸盐(立体异构体B)
将四(三苯膦)钯(0)(18.1mg)加入55mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯高氯酸盐(立体异构体B)和0.051ml N-甲基苯胺在0.7ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物45分钟。向其中添加蒸馏水(3ml)，并用3ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次，并过滤水层，然后在减压下浓缩该水层，并冷冻干燥以得到31mg淡黄色絮凝物料。通过色谱柱用Cosmosil 5C18-MS(水∶甲醇=10∶1)纯化该淡黄色絮凝物料，以得到成为无色絮凝物料的3.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.14(3H,J=7.4Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.70(1H,m),2.52(1H,m),3.31(2H,m),3.40(1H,dd,J1=6.3Hz,J2=2.5Hz),3.56(1H,m),3.95(1H,br.s),4.02-4.12(3+1H,s+m),4.14-4.21(2H,m),5.20(1H,d,J=9.2Hz),7.54(1H,s),7.61(1H,s),9.38(1H,br.s,gradually exchanged with D2O)实施例10(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5R)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
在冰冷下将2N氢氧化钠水溶液(0.145ml)加入115mg(3S,5R)-1-烷氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基甲基)吡咯烷在0.8ml甲醇中形成的溶液中，并搅拌该混合物20分钟。将饱和盐水(10ml)加入其中，并且用10ml二氯甲烷萃取该混合物两次，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并蒸馏除去溶剂，得到成为黄色油的120mg硫醇化合物。在氩气氛中冰冷下将N,N-二异丙基乙胺(0.061ml)滴加到该硫醇和148mg(1R,5R,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在2.0ml无水乙腈中形成的溶液中，并在此状态下搅拌该混合物150分钟。将饱和盐水(10ml)添加到其中，并用20ml乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥混合的有机层，然后过滤，并蒸馏除去溶剂，得到245mg黄色油。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=95∶5)和Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)相继纯化该油，以得到成为无色无定形物料的93.2mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,d,J=7.1Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.92(1H,br.s),2.14(1H,br.s),2.54(1H,m),3.15-3.35(4H,dd+m,J1=6.9Hz,J2=2.5Hz),3.45-3.67(2H,m),3.87-4.47(4H,m),4.55-4.72(2+1H,br+m),4.83(1H,m),5.23-5.48(4H,m),5.85-6.03(1+1H,br+m),6.77(1H,br.s),6.98(1H,br.s),7.37&7.55(total 1H,br.s each)MS(FAB+):573(M++H)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5R)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将四(三苯膦)钯(0)(7.0mg)加入34.5mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯和0.040ml N-甲基苯胺在1.2ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物60分钟。向其中添加蒸馏水(3ml)，并用6ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次，过滤所述水层，然后在减压下浓缩，并冷冻干燥以得到16.7mg无色絮凝物料。通过色谱柱用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该无色絮凝物料，以得到成为无色絮凝物料的9.8mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.0Hz),1.77(1H,m),2.77(1H,m),3.31-3.50(5H,m),3.65-3.70(1H,m),4.01(1H,m),4.10-4.26(3H,m),7.04(1H,s),7.11(1H,d,J=4.2Hz),7.66(1H,d,J=4.2Hz)MS(FAB+):449(M++H)实施例11(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5R)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
将碘代甲烷(0.71g)加入57.2mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中，将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌3天。在减压下蒸馏除去过量的试剂，通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，以得到成为黄棕色粉末的66.6mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐。
NMR(CD3OD)δ:1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.29(3H,J=6.2Hz),1.40(1H,m),1.95-2.15(1H,m),2.60-3.00(1H,br.s),3.40-3.95(6H,m),3.98-4.2(3H,m),4.35(3H,br),4.72-4.87(total 4H,m+br),5.13-5.47(4H,m),5.70-6.15(2H,br),7.62(1H,br.s),7.67(1H,br.d),8.10(1H,br.d)MS(FAB+):587(M+)(除去I-的部分)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5R)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
将四(三苯膦)钯(0)(10.7mg)加入66mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐和0.060ml N-甲基苯胺在1.5ml无水DMF中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物30分钟。向其中添加蒸馏水(4ml)，并用由3ml乙酸乙酯和1ml二氯甲烷构成的混合溶液洗涤该混合物三次。过滤水层，然后在减压下浓缩，并冷冻干燥以得到54mg淡黄色絮凝物料。通过色谱柱用Cosmosil 40C18-PREP(水∶甲醇=20∶1)纯化该淡黄色絮凝物料，以得到成为无色絮凝物料的6.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=6.9Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.80(1H,m),2.74(1H,m),3.34(1H,m),3.43-3.49(2H,m),3.67(1H,m),3.88(2H,m),4.03-4.15(5H,m),4.22(2H,m),7.60(1H,d,J=4.2Hz),7.66(1H,s),8.04(1H,d,J=4.2Hz)实施例12(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(立体异构体A)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
在冰冷下将2N氢氧化钠水溶液(6.3ml)加入3.122g(3S,5S)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5-羟甲基)吡咯烷在36ml甲醇中形成的溶液中,并搅拌该混合物15分钟。将半饱和盐水(10ml)和2N氢氯酸加入其中以调节pH为7，并且用150ml乙酸乙酯萃取该混合物两次，并用无水硫酸镁干燥，然后过滤并蒸馏除去溶剂，得到成为明黄色液体的2.820g硫醇化合物。在氩气氛中冰冷下将N,N-二异丙基乙胺(2.3ml)滴加到该硫醇和6.137g(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(二苯基膦酰基)氧-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在20ml无水乙腈中形成的溶液中，并在4-6℃搅拌该混合物110分钟。用300ml乙酸乙酯稀释该混合物，并用半饱和盐水洗涤稀释后的溶液，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，并蒸馏除去溶剂，得到黄色油。通过色谱柱法用硅胶(正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)和Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)相继纯化该油，以得到成为无色油的5.277g(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)δ:0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.89(9H,s),1.23-1.27(6H,m),1.80-2.10(1H,m),2.49(1H,m),3.20-3.45(3H,m),3.59(1H,m),3.73(2H,br.s+m),3.95-4.40(5H,m),4.62(2H,m),4.68(1H,m),4.78(1H,m),5.18-5.47(4H,m),5,95(2H,m)MS(ESI):581(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-((3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-甲酰吡咯烷-3-基)硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯将过钌酸四(正丙铵)(Ⅶ)(45mg)加入871mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯、272mgN-氧化N-甲基吗啉和750mg 4A活性分子筛(粉末)在3ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物10分钟。通过色谱柱法用硅胶(正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化该反应溶液，以得到成为无色粘性物料的719mg(1R,5S,6S)-2-((3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-甲酰吡咯烷-3-基)硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)δ:0.09(6H,s),0.89(9H,s),1.22-1.25(6H,m),2.10(1H,m),2.59(1H,m),3.13-3.26(2H,m),3.52(1H,m),3.91(2H,m),4.20-4.32(3H,m),4.60-4.83(4H,m),5.20(4H,m),5.82-6.02(2H,m),9.64(1H,m)MS(FAB+):579(M++H)c)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
在冰冷下在氩气氛中用5分钟将214mg 5-溴代咪唑并[5,1-b]噻唑在4.2ml无水THF中形成的溶液滴加到一种通过用4.2ml无水THF稀释1.05ml 1.0M溴化乙基镁/THF溶液制备的溶液中,并在该状态下在4-7℃搅拌该混合物15分钟。在内部温度被冷却到-3℃后,用7分钟将该溶液滴加到609mg(1R,5S,6S)-2-((3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-甲酰吡咯烷-3-基硫基)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在4.2ml无水THF中形成的溶液中。在该状态下在-3至+5℃搅拌该混合物53分钟。将半饱和的氯化铵水溶液(20ml)加入其中，用40ml乙酸乙酯萃取该混合物两次，并用无水硫酸镁干燥混合物有机层，然后过滤并蒸馏除去溶剂以得到一种黄色油。通过色谱柱法用硅胶(正己烷∶乙酸乙酯=1∶1至1∶2)和Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)相继纯化该油，以得到(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯的成为黄色无定形物料的158mg高极性成分(立体异构体A)和成为黄色油的37mg低极性成分(立体异构体B)。(立体异构体A)
NMR(CDCl3)δ:0.08(6H,s),0.88(9H,s),1.20(3H,d,J=7.2Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.91(1H,m),2.28(1H,br.s),3.17-3.35(1+2H,dd+br,J1=5.9Hz,J2=2.7Hz),3.56(1H,m),4.08(1H,br.s),4.17-4.27(2H,m),4.45-4.82(5H,m+br),5.13-5.47(5H,m),5.75&5.94(total 3H,br.s+m),6.80(1H,d,J=4.1Hz),7.01(1H,s),7.74(1H,br.s)MS(FAB+):703(M++H)(立体异构体B)
NMR(CDCl3)δ:0.08(6H,s),0.89(9H,s),1.22-1.26(6H,m),1.60(1H,br.s),2,42(2H,br.s),3.20(1H,dd,J1=5.8Hz,J2=2.6Hz),3.27(2H,m),3.52(1H,m),3.95-4.30(3H,m),4.40-4.82(5H,m),5.20-5.50(5H,m),5.80-6.02(2H,m),6.77(1H,br.d),6.99(1H,s),7.68(1H,d,J=4.2Hz)MS(FAB+):703(M++H)d)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)
将乙酸(0.19ml)和1.1ml1M的氟化四正丁铵/THF加入155mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯的高极性成分(立体异构体A)在3.3ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物39小时。用30ml乙酸乙酯稀释该反应溶液，并用半饱和盐水洗涤稀释后的溶液，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=95∶5)和Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)相继纯化该油，以得到成为黄色粘性物料的117mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.60-2.00(3H,br+m),2.28(1H,br.s),3.17-3.35(1+2H,dd+br,J1=7.0Hz,J2=2.6Hz),3.54(1H,br.t),4.08(1H,br.s),4.18-4.27(2H,m),4.45-4.72(4H,m+br),4.82(1H,m),5.15-5.48(5H,m),5.95(2H,m),6.80(1H,d,J=4.2Hz),7.01(1H,s),7.73(1H,br.s)MS(TS):589(M++H)e)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(立体异构体A)
将吗啉(0.026ml)和6.5mg四(三苯膦)钯(0)加入65.6mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)和12mg三苯膦在0.55ml无水THF和0.55ml无水甲醇的混合物中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物30分钟。向其中添加乙酸乙酯(5ml)和1ml二氯甲烷，并用5ml乙酸乙酯和1ml二氯甲烷进一步洗涤所得到的沉淀，然后真空干燥，得到48.4mg无色粉末。通过色谱柱用Cosmosil 40C18-PREP(水∶甲醇=5∶1至3∶1)和Cosmosil 5C18-MS(水∶甲醇=3∶1)相继纯化该无色粉末，得到成为无色絮凝物料的3.3mg标题化合物。(立体异构体A)
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.70(1H,m) ,2.59(1H,m),3.37(1H,br.t),3.44-3.50(2H,m),3.73(1H,m),4.05(1H,m),4.20-4.40(3H,m),5.34(1H,d,J=8.3Hz),7.09(1H,s),7.17(1H,d,J=4.1Hz),7.84(1H,d,J=4.1Hz)实施例13(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体A)
将碘代甲烷(0.76g)加入实施例12-d所述的62.8mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)中，将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌19.5小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，以得到成为乳白色玻璃状固体的65mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体A)。
NMR(CD3COCD3)δ:1.20-1.24(6H,m),1.77-2.31(total 2H,m),2.70-3.95(8H,m+br+dd,J1=7.0Hz,J2=2.5Hz),4.00-4.30(6H,m+s),4.40-4.80(3H,m+br),5.05-5.30(3H,m),5.40-5.50(1H,m),5.55-5.80(1H,br),5.95&6.30(total 2H,m+br,s),7.59(1H,br.s),7.85(1H,br.s),8.14(br.d,J=4.2Hz)MS(TS):603(M+)(除去I-的部分)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)
将吗啉(0.018ml)和4.5mg四(三苯膦)钯(0)相继加入56mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)甲基]吡咯烷-3-基l硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体A)和8mg三苯膦在0.38ml无水THF和0.38ml无水甲醇的混合物中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物30分钟。向其中添加乙酸乙酯(5ml)和1ml二氯甲烷，并用5ml乙酸乙酯和1ml二氯甲烷洗涤所得到的沉淀，然后真空干燥，得到53.5mg无色粉末。通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水∶甲醇=20∶1)纯化该无色粉末，得到成为无色絮凝物料的1.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.4Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.79(1H,m),2.62(1H,m),3.37(1H,m),3.48(1H,dd,J1=6.4Hz,J2=2.8Hz),3.55(1H,dd,J1=12.6Hz,J2=3.2Hz),3.75(1H,dd,J1=12.6Hz,J2=6.5Hz),4.11(1H,m),4.17(3H,s),4.25(2H,m),4.36(1H,dd),5.80(1H,d,J=8.8H),7.64(1H,d,J=4.3Hz),7.73(1H,s),8.21(1H,d,J=4.3Hz)实施例14(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(非对映体混合物)
将2M碘化甲基镁/二乙醚溶液(1.30ml)用10ml无水THF稀释,并在氩气氛中用4分钟将650mg 7-碘代咪唑[5,1-b]噻唑在10ml无水THF中形成的溶液滴加到该稀释后的溶液中。在该状态下在室温下另外搅拌该混合物30分钟。在内部温度降到-48℃后，用5分钟将该溶液滴加到1.003g(1R,5S,6S)-2-((3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-甲酰吡咯烷-3-基)硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在10ml无水THF中形成的溶液中。在该状态下在-48至-40℃搅拌该混合物40分钟，然后用50分钟将温度升高到-25℃。将半饱和的氯化铵水溶液(50ml)加入其中，用90ml乙酸乙酯萃取该混合物，并用无水硫酸镁干燥有机层，然后过滤并蒸馏除去溶剂以得到一种黄色粘性物料。通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)和硅胶(甲苯∶乙酸乙酯=1∶9)相继纯化该粘性物料，得到成为黄色无定形物料的491.3mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(一种非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)(非对映立体异构体混合物)δ:0.08(6H,s),0.88(9H,s),1.20-1.25(6H,m),1.62(1H,br.s),1.95-3.00(4H,br),3.17-3.35(1+1H,dd+m,J1=5.8Hz,J2=2.4Hz),3.47(1H,m),3.90-4.53(4H,m+br),4.57-5.10(4H,m+br),5.18-5.46(4H,m),5.57&5.94(total 2H,br.s+m),6.82(1H,d,J=4.1Hz),7.36&7.37(total 1H,d each,J=4.1Hz),7.92&7.94(total 1H,br.s each)MS(FAB+):703(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(非对映体混合物)
将乙酸(0.60ml)和3.5ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入491mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(一种非对映体混合物)在10.5ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物16小时。用100ml乙酸乙酯稀释该反应溶液，并用5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水相继洗涤稀释后的溶液，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，蒸馏除去溶剂，得到暗黄色油。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=95∶5)纯化该油，得到成为淡黄色无定形物料的353mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(一种非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)(非对映立体异构体混合物)δ:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.85(3H,br),2.35(1H,br),2.95(1H,br),3.22(1H,dd,J1=7.4Hz,J2=2.2Hz),3.40(2H,m),3.90-4.30(3H,m),4.32-4.75(4H,m),4.81(1H,m),4.90-5.48(5H,br+m),5.60&5.95(total 2H,br+m),6.82(1H,d,J=4.2Hz),7.37&7.38(total 1H,d each,J=4.2Hz),7.93&7.95(total 1H,br.s each)MS(FAB+):589(M++H)c)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(非对映体混合物)
将苯胺(0.15ml)和31.4mg四(三苯膦)钯(0)相继加入160mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(一种非对映体混合物)在2.7ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物45分钟。添加乙酸乙酯(20ml)，并用20ml乙酸乙酯进一步洗涤所得到的沉淀，然后真空干燥，得到126mg乳白色粉末。将该粉末(46.8mg)溶于甲醇-水中，然后通过色谱柱法用Cosmosil 5C18-MS(水∶甲醇=5∶1)纯化该溶液，得到成为乳白色絮凝物料的15.0mg标题化合物。
NMR(D2O)(非对映立体异构体混合物)δ(HOD=4.80ppm):1.17(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=8.5Hz),1.76&1.90(0.5+0.5H,m each),2.57(1H,m),3.27-3.46(3H,m),3.70(1H,m),4.00(1H,m),4.21(3H,m),5.12(0.5H,d,J=8.0Hz),5.23(0.5H,d,J=4.9Hz),7.08(1H,d,J=4.2Hz),7.68(1H,d,J=4.2Hz),8.17&8.18(0.5+0.5H,s each)MS(FAB+):465(M++H)实施例15(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)和相似物(立体异构体B)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(非对映体混合物)
将碘代甲烷(2.13g)加入实施例14-b制备的177mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中，将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌12小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，以得到成为淡黄色无定形物料的206mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(一种非对映体混合物)。
NMR(CD3COCD3)(非对映立体异构体混合物)δ:1.21-1.28(6H,m),1.42(1H,m),1.88&2.10(0.5+0.5H,m each),2,27&2.50(0.5+0.5H,m each),2.87(1H,br shoulder),3.15-3.35(2H,m),3.48-3,70(1H,m),3.90(1H,br.t),4.14&4.28(total 3H,s each),4.10-4,87(7H,m+br),5.10-5.35(3H,m),5.43-5.55(1H,m),5.63-6.07(4H,br.s+m),7.70(0.5H,d,J=4.2Hz),7.76(0.5H,d,J=4.2Hz),8.26(0.5H,d,J=4.2Hz),8.32(0.5H,d,J=4.2Hz),9.68(0.5H,br.s),9.77(0.5H,br.s)MS(FAB+):603(M+)(除去I-的部分)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)和相似物(立体异构体B)
将苯胺(0.15ml)和31.6mg四(三苯膦)钯(0)相继加入200mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐在2.7ml无水二氯甲烷和0.3ml无水乙醇的混合物中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物60分钟。添加乙酸乙酯(30ml)，并用30ml乙酸乙酯进一步洗涤所得到的沉淀，然后真空干燥，得到151mg乳白色粉末。将该粉末(21.1mg)溶于甲醇-水中，然后通过色谱柱法用Cosmosil 5C18-MS(水∶甲醇=5∶1)纯化该溶液，得到成为无色絮凝物料的3.6mg标题化合物(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A高极性成分)和成为乳白色絮凝物料的2.8mg标题化合物(立体异构体B低极性成分)。(立体异构体A高极性成分)
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.4Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.75(1H,m),2.68(1H,m),3.31-3.48(3H,m),3.64(1H,m),4.03(1H,br.s),4.12(3H,s),4.10-4.27(3H,m),5.38(1H,d,J=7.5Hz),7.56(1H,d,J=4.2Hz),7.95(1H,d,J=4.2Hz),9.31(1H,br.s,gradually exchanged with D2O)(立体异构体B低极性成分)
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.5Hz),2.06(1H,m),2.44(1H,m),3.36(2H,m),3.44(1H,dd),3.71(1H,m),3.94(1H,m),4.06(3H,s),4.13-4.27(3H,m),5.53(1H,d,J=3.5Hz),7.55(1H,d,J=4.3Hz),7.93(1H,d,J=4.3Hz),9.27(1H,br.s,gradually exchanged with D2O)实施例16(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(立体异构体A)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A和B)
在冰冷下将1N氢氧化钠水溶液(0.55ml)加入合成实施例7所述的191mg(3S,5S)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基)吡咯烷(一种非对映体混合物)在4ml甲醇中形成的溶液中，并搅拌该混合物15分钟。通过添加1N的氢氯酸将混合物pH调为7，并在减压下蒸馏除去甲醇，将半饱和盐水(10ml)添加到残留物中，并且用10ml二氯甲烷萃取该混合物三次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸馏除去溶剂，得到成为棕色粘性物料的159mg硫醇化合物。在氩气氛中冰冷下将N,N-二异丙基乙胺(0.12ml)滴加到该硫醇和263mg(1R,5R,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯的混合物在1.5ml无水乙腈中形成的溶液中，并在该状态搅拌该混合物1小时。将水(10ml)加入其中，并用5ml二氯甲烷萃取该混合物三次和用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层，然后过滤，并蒸馏除去溶剂，得到棕色油。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=95∶5)纯化该油四次，得到皆为无色无定形物料的94.6mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(一种高极性成分；立体异构体A)和59.7mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(一种低极性成分；立体异构体B)(立体异构体A)
NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.1Hz),1.62-1.73(1H,m),2.30-2.43(1H,m),3.10-3.31(3H,m),3.40-3.52(1H,m),3.95-4.28(5H,m),4.50-4.80(4H,m),5.12-5.42(5H,m),5.83-5.96(2H,m),6.97(1H,s),7.33(1H,s),7.90(1H,s)MS(FAB+):589(M++H)(立体异构体B)
NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.2Hz),1.29(3H,d,J=6.2Hz),1.64-1.75(1H,m),2.30-2.41(1H,m),3.16-3.31(3H,m),3.48-3.59(1H,m),3.98-4.24(5H,m),4.57-4.80(4H,m),4.96-5.01(1H,m),5.19-5.40(4H,m),5.81-5.97(2H,m),6.99(1H,s),7.38(1H,s),7.89(1H,s)MS(FAB+):589(M++H)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(立体异构体A)
将四(三苯膦)钯(0)(8.4mg)加入40.6mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)和0.045ml N-甲基苯胺在1.0ml DMF中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物35分钟。在减压下蒸馏除去DMF，向残留物中添加3ml蒸馏水，并用5ml乙酸乙酯萃取该混合物三次，同时除去不溶物。在减压下浓缩水层以蒸掉乙酸乙酯，然后通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该浓缩液，得到成为无色絮凝物料的3.5mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J =7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.96-2.06(1H,m),2.65-2.74(1H,m),3.31-3.48(3H,m),3.62-3.70(1H,m),3.97-4.05(2H,m),4.19-4.28(2H,m),5.23(1H,d,J=6.6Hz),7.09(1H,s),7.83(1H,s),8.20(1H,s)实施例17(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸(立体异构体B)
将四(三苯膦)钯(0)(30.7mg)加入实施例16-a)所述的51.6mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体B)和0.057ml N-甲基苯胺在2.0ml无水二氯甲烷和0.5ml DMF的混合物中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物1.5小时。向其中加入乙酸乙酯(10ml)，并用5ml乙酸乙酯进一步洗涤所得到的沉淀两次，并真空干燥得到一种黄色粉末。然后通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该粉末，得到成为无色絮凝物料的0.83mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.18(3H,d,J =7.4Hz),1.27(3H,d,J=6.2Hz),1.61-1.73(1H,m),2.48-2.57(1H,m),3.33-3.43(3H,m),3.45-4.02(1H,m),3.75-3.93(2H,m),4.17-4.25(2H,m),5.04(1H,d,J=9.0Hz),7.01(1H,s),7.82(1H,s),8.15(1H,s)实施例18(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)a)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体A)
将碘代甲烷(0.6ml)加入实施例16-a)所述的54.0mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3--基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体A)中，将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌5小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，得到成为淡黄色无定形物料的68.9mg(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体A)。
NMR(CD3OD)δ:1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),2.02-2.15(1H,m),2.35-2.46(1H,m),3.18-3.31(4H,m),3.53-3.60(1H,m),3.77-3.98(1H,m),4.10-4.33(2H,m),4.13(3H,s),4.57-4.75(5H,m),5.21-5.50(5H,m),5.90-6.01(2H,m),7.74(1H,s),8.03(1H,s),9.33(1H,s)MS(FAB+):603(M+)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体A)
将四(三苯膦)钯(0)(21.9mg)加入68.9mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体A)和0.061ml N-甲基苯胺在1.5ml DMF中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物40分钟。减压蒸馏除去DMF，向残留物中添加5ml蒸馏水，并用5ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次。在减压下浓缩水层，并通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该浓缩液，得到成为白色粉末的11.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.5Hz),2.01-2.11(1H,m),2.58-2.68(1H,m),3.35-3,48(3H,m),3.74-3.81(1H,m),3.99-4.10(2H,m),4.08(1H,s),4.15-4.28(2H,m),5.48(1H,d,J=4.8Hz),7.62(1H,s),8.05(1H,s),9.20(1H,s)实施例19(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体B)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体B)
将碘代甲烷(0.65ml)加入实施例16-a)所述的57.9mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(立体异构体B)中，将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌8小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，得到成为淡黄色无定形物料的51.9mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体B)。
NMR(CD3OD)δ:1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.88-1.98(1H,m),2.65-2.74(1H,m),3.22-3.35(4H,m),3.45-3.53(1H,m),3.79-3.87(1H,m),4.08-4.23(2H,m),4.13(3H,s),4.58-4.72(5H,m),5.20-5.50(5H,m),5.89-6.05(2H,m),7.72(1H,s),7.93(1H,s),9.33(1H,s)MS(FAB+):603(M+)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(立体异构体B)
将四(三苯膦)钯(0)(8.2mg)加入51.9mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐(立体异构体B)和0.046ml N-甲基苯胺在1.0ml DMF中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物45分钟。减压蒸馏除去DMF，向其中添加5ml蒸馏水，并用5ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次。在减压下浓缩水层，并通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)和Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)相继纯化该浓缩液，得到成为白色粉末的1.7mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=6.9Hz),1.32(3H,d,J=6.7Hz),1.82-1.90(1H,m),2.58-2.70(1H,m),3.33-3.49(3H,m),3.69-3.78(1H,m),4.06-4.21(2H,m),4.19(3H,s),4.22-4.27(2H,m),5.30(1H,d,J=9.0Hz),7.63(1H,s),8.10(1H,s),9.20(1H,s)实施例20(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5R)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
在冰冷下将1N氢氧化钠水溶液(0.75ml)加入合成实施例8所述的249mg(3S,5R)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷在5ml甲醇中形成的溶液中，并搅拌该混合物15分钟。通过添加1N的氢氯酸将混合物pH调为7，并在减压下蒸馏除去甲醇。将半饱和盐水(10ml)添加到残留物中，并且用10ml二氯甲烷萃取该混合物三次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸馏除去溶剂，得到成为棕色粘性物料的215mg硫醇。在氩气氛中冰冷下将N,N-二异丙基乙胺(0.18ml)滴加到该硫醇和517mg(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(二苯基膦酰基)氧-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在3ml无水乙腈中形成的溶液中，并在该状态搅拌该混合物2小时。将水(10ml)加入其中，并用5ml二氯甲烷萃取该混合物三次和用饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并过滤，蒸馏除去溶剂，得到一种红色粘性物料。通过色谱柱法用硅胶(正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化该粘性物料，得到成为无色无定形物料的332mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)δ:0.02(6H,s),0.80(9H,s),1.12-1.20(6H,m),1.48-1.62(1H,m),1.66-1.80(1H,m),2.34-2.48(1H,m),2.85-3.00(1H,m),3.10-3.18(2H,m),3.27-3.41(1H,m),3.52-3.68(1H,m),3.85-4.30(4H,m),4.55-4.74(4H,m),5.17-5.40(4H,m),5.82.-5.97(2H,m),6.45(1H,br.s),7.01(1H,s),7.94(1H,s),8.20(1H,s)MS(ES):(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
将乙酸(0.30ml)和1.7ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入239mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯酸酐在5.2ml THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物21小时。用50ml乙酸乙酯稀释该反应溶液，并将20ml水加入其中。用乙酸乙酯萃取该混合物三次，并用20ml饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸馏除去溶剂，得到87mg油状粗产品。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=95∶5)纯化该油，得到成为无色无定形物料的189mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.79-1.88(1H,m),2.45-2.58(1H,m),2.95-3.08(1H,m),3.25-3.49(3H,m),3.60-3.76(1H,m),3.95-4.40(5H,m),4.61-4.73(3H,m),4.81-4.88(1H,m),5.25-5.49(4H,m),5.90-6.04(2H,m),6.54(1H,br.s),7.10(1H,s),8.03(1H,s),8.31(1H,s)MS(ES):573(M++H)c)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5R)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将四(三苯膦)钯(0)(14-3mg)加入71mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯和0.08ml N-甲基苯胺在1.0ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物40分钟。向其中添加蒸馏水(3ml)和5ml乙酸乙酯以除去不溶物，然后用5ml乙酸乙酯洗涤两次并在减压下浓缩。冷冻干燥浓缩液以得到一种无色絮凝物料。通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该物料，得到成为无色絮凝物料的6.12mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.4Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.80-1.90(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.33-3.47(5H,m),3.62-3.68(1H,m),4.01-4.26(4H,m),7.01(1H,s),7.13(1H,s),8.26(1H,s)实施例21(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5R)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
将碘代甲烷(2.13g)加入实施例20-b)所述的85.0mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中，将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌16小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，并通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，得到成为淡黄色固体的91.7mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐。
NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H,d,J=7.5Hz),1.36(3H,d,J=6.4Hz),1.69-1.81(1H,m),2.89-2.99(1H,m),3.28-3.61(3H,m),3.71-3.88(1H,m),3.97-4.08(1H,m),4.24-4.38(4H,m),4.51-4.60(1H,m),4.65-4.88(2H,m),5.24-5.52(6H,m),5.87-6.07(2H,m),6.99(1H,s),7.59(1H,s),10.39(1H,s)MS(ES):587(M++H)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5R)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
将四(三苯膦)钯(0)(14.3mg)加入89.8mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐和0.084ml N-甲基苯胺在1.0ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物75分钟。向其中添加蒸馏水(2ml)，并用5ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次。在减压下浓缩水层，并冷冻干燥浓缩液，得到一种乳白色絮凝物料，通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该物料，得到成为淡黄色粉末的8.5mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.87-1.97(1H,m),2.86-2.97(1H,m),3.37-3.60(5H,m),3.73-3.80(1H,m),4.11(3H,s),4.20-4.32(4H,m),7.44(1H,s),7.67(1H,s),9.40(1H,s)实施例22(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5R)-5-[6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
将三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(63.5mg)加入98.3mg实施例20-b)所述的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在1.0ml无水二氯乙烷中形成的溶液中,并在室温氩气氛中搅拌该混合物1.5小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，得到成为棕色粘性物料的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸盐。将乙酸(0.01ml)和0.18ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入该化合物在1ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物1.5小时。向其中添加无水乙醇(1ml)。此后，向该混合物中相继添加9.3mg三苯膦、0.038ml吗啉和11.3mg四(三苯膦)钯(0)，在室温的氩气氛中搅拌该混合物1小时。向其中添加THF，并用5ml THF进一步洗涤所得到的沉淀两次并真空干燥得到一种黄色粉末。然后通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色粉末并经过一种阴离子交换树脂Amberlyst A-26(Cl-型)，得到成为无色絮凝物料的13.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.48-1.58(1H,m),2.59-2.69(1H,m),3.03-3.07(1H,m),3.22-3.42(5H,m),3.72(1H,d,J=14.7Hz),3.84(1H,br,m),4.00(2H,t,J=3.6Hz),4.18-4.26(2H,m),4.51(2H,t,J=3.6Hz),7.31(1H,s),7.73(1H,s)实施例23(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
在冰冷下将1N氢氧化钠水溶液(0.87ml)加入合成实施例9所述的289mg(3S,5S)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷在5ml甲醇中形成的溶液中，并搅拌该混合物15分钟。在冰冷下将1N氢氧化钠水溶液(0.75ml)加入其中，并搅拌该混合物15分钟。通过添加1N的氢氯酸将混合物pH调为7，在减压下蒸馏除去甲醇，将10ml半饱和盐水添加到其中，并且用10ml二氯甲烷萃取该混合物三次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到成为黄色油的244mg硫醇化合物。在氩气氛中冰冷下将N,N-二异丙基乙胺(0.115ml)滴加到143mg该硫醇和247mg(1R,5R,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在1.5ml无水乙腈中形成的溶液中，并搅拌该混合物2小时。将水(10ml)加入其中，并用10ml氯仿萃取该混合物三次，用无水硫酸镁干燥混合的有机层，然后过滤，并蒸馏除去溶剂，得到423mg黄色油。通过色谱柱法用硅胶(乙酸乙酯∶甲醇=95∶5)纯化该油，得到成为无色无定形物料的153.4mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d,J=7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.80-1.88(1H,m),2.45-2.56(1H,m),3.21-3.75(5H,m),3.60-3.68(1H,m),3.99-4.26(4H,m),4.62-4.72(4H,m),5.24-5.48(4H,m),5.90-6.15(2H,m),7.03(1H,s),7.27(1H,s),7.94(1H,s)MS(ES):573(M++H)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将四(三苯膦)钯(0)(16.4mg)加入81.1mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯和0.092ml N-甲基苯胺在1.0ml无水二氯甲烷中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物45分钟。向其中添加蒸馏水(3ml)和10ml乙酸乙酯以除去不溶物。用3ml乙酸乙酯洗涤水层两次并在减压下浓缩，并冷冻干燥浓缩液以得到一种黄色絮凝物料，通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该物料，得到成为无色絮凝物料的10.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.72-1.82(1H,m),2.74-2.83(1H,m),3.23-3.27(2H,m),3.33-3.39(2H,m),3.44-3.47(1H,m),3.59-3.65(1H,m),3.92-4.04(2H,m),4.20-4.28(2H,m),7.04(1H,s),7.68(1H,s),8.13(1H,s)实施例24(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
将碘代甲烷(1.2ml)加入实施例23-a)所述的113.3mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中，并将该混合物在室温避光状态下在氩气氛中搅拌过夜。在减压下蒸馏除去过量的试剂，并通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，得到成为黄色粘性物料的84.6mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.1Hz),1.39(3H,d,J=6.1Hz),1.73-1.83(1H,m),2.62-2.72(1H,m),3.29-3.41(6H,m),4.24-4.35(1H,m),4.25(3H,s),4.65-4.85(4H,m),5.26-5.49(6H,m),5.90-6.02(2H,m),7.42(1H,s),8.41(1H,s)MS(ES):587(M+)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
将四(三苯膦)钯(0)(13.6mg)加入84.6mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐和0.077ml N-甲基苯胺在1.2ml无水DMF中形成的溶液中，并且在室温氩气氛中搅拌该混合物40分钟。真空蒸馏除去DMF，向其中添加5ml蒸馏水，并用5ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次，在减压下浓缩，并冷冻干燥浓缩液，得到74.7mg黄色絮凝物料。通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色絮凝物料，得到成为无色絮凝物料的21.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.81-1.91(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.38-3.50(5H,m),3.70-3.77(1H,m),4.05-4.11(2H,m),4.07(3H,s),4.21-4.26(2H,m),7.60(1H,s),7.95(1H,s),9.71(1H,s)实施例25(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
将三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(20.9mg)加入32.3mg实施例23-a)所述的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在0.5ml无水二氯乙烷中形成的溶液中，并在室温氩气氛中搅拌该混合物2小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，得到成为棕色粘性物料的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸盐。
将乙酸(0.0034ml)和0.057ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入该化合物在0.5ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物2小时。向该溶液中添加无水乙醇(0.5ml)，并向其中相继添加5.9mg三苯膦、0.012ml吗啉和3.6mg四(三苯膦)钯(0)，在室温的氩气氛中搅拌该混合物1小时。向其中添加THF(10ml)，并用3mlTHF进一步洗涤所得到的沉淀两次并真空干燥制备一种黄色粉末，通过色谱柱法用Cosmosil40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色粉末并经过一种阴离子交换树脂Amberlyst A-26(Cl-型)，得到成为无色絮凝物料的4.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J =7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.81-1.91(1H,m),2.69-2.84(1H,m),3.31-3.48(5H,m),3.66-3.74(1H,m),3.98-4.12(4H,m),4.21-4.60(2H,m),4.49(2H,t,J=4.5Hz),7.70(1H,s),7.97(1H,s),9.27(1H,s)实施例26(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
将2-碘乙酰胺(96.1mg)加入实施例23-a)所述的33.9mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在0.5ml无水丙酮中形成的溶液中，并将该混合物在室温氩气氛中搅拌20小时。在减压下蒸馏除去溶剂，并通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，得到成为淡黄色固体的34.5mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐。
NMR(CD3OD)δ:0.85-0.98(1H,m),1.23(3H,d,J=7.4Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.76-1.87(1H,m),2.60-2.70(1H,m),3.23-3.56(4H,m),3.85-3.93(1H,m),4.09-4.38(4H,m),4.58-4.78(5H,m),5.20-5.41(5H,m),5.89-6.04(2H,m),7.20-7.42(1H,m),7.76(1H,s),8.00(1H,s)MS(FAB+):630(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
将乙酸(0.01ml)和0.18ml 1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐和该化合物在1ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物1.5小时。向该溶液中添加无水乙醇(1ml)，并向其中相继添加9.3mg三苯膦、0.038ml吗啉和11.3mg四(三苯膦)钯(0)，在室温的氩气氛中搅拌该混合物1小时。向其中添加THF(10ml)，并用5ml THF进一步洗涤所得到的沉淀两次并真空干燥得到一种黄色粉末，通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色粉末，得到成为无色絮凝物料的3.5mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=7.5Hz),1.28(3H,d,J=6.2Hz),1.82-1.93(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.30-3.50(5H,m),3.65-3.68(1H,m),3.96-4.27(4H,m),5.27(2H,s),7.68(1H,s),8.00(1H,s),9.31(1H,s)实施例27(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸盐
将三氟甲磺酸2-氟乙酯(76.4mg)加入32.3mg实施例23-a)所述的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中，并在室温氩气氛中搅拌该混合物2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，得到成为黄色粘性物料的54.1mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸盐。
NMR(CDCl3)δ:1.22-1.40(6H,m),1.82-1.95(2H,m),2.05-2.08(1H,m),2.52-2.55(1H,m),3.20-3.35(5H,m),3.62-3.70(1H,m),4.20-4.30(4H,m),4.63-4.98(6H,m),5.33-5.48(4H,m),5.89-6.00(2H,m),7.48(1H,s),7.95(1H,s),9.78(1H,s)MS(FAB+):619(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢氯酸盐
将无水THF(0.7ml)和0.7ml无水乙醇加入54.1mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中，并向其中相继加入7.9mg三苯膦、0.016ml吗啉和4.2mg四(三苯膦)钯(0)，并在室温氩气氛中搅拌该混合物55分钟。向其中添加THF(10ml)，并用3mlTHF进一步洗涤所得到的沉淀两次并真空干燥得到一种黄色粉末，通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色粉末，并经过一种阴离子交换树脂Amberlyst A-26(CI-型)得到成为无色絮凝物料的4.1mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.82-1.92(1H,m),2.79-2.80(1H,m),3.33-3.49(5H,m),3.68-3.75 (1H,m),4.04-4.28(4H,m),4.70-4.98(4H,m),7.72(1H,s),7.98(1H,s),9.31(1H,s)实施例28(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯
重复实施例23-a)所述方法，由474.5mg合成实施例10所述(3S,5S)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷制得黄色油状362.4mg硫醇化合物。由此硫醇化合物和544.2mg(1R,5R,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯制得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(255.4mg)，为无色非晶形产物。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.2Hz),1.65-1.82(1H,m),2.40(3H,s),2.45-2.58(1H,m),2.90-3.01(1H,m),3.25-3.40(5H,m),3.60-3.67(1H,m),4.15-4.28(3H,m),4.62-4.88(4H,m),5.23-5.48(4H,m),5.91-6.03(2H,m),7.06(1H,s),7.86(1H,s)MS(FAB+):587(M+)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复实施例23-b)所述方法，制得53.2mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯，得到5.8mg所述标题化合物，为无色絮凝物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.4Hz),1.27(3H,d,J=6.2Hz),1.72-1.82(1H,m),2.41(3H,s),2.71-2.81(1H,m),3.18-3.46(5H,m),3.62-3.68(1H,m),3.89-4.04(1H,m),4.18-4.26(2H,m),7.06(1H,s),8.12(1H,s)实施例29(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(3,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐
重复实施例24-a)所述方法，由53.7mg实施例28-a)所述(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯制得66.7mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(3,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐，为黄色粘性产物。
NMR(CD3COCD3)δ:1.10-1.15(6H,m),1.59-1.68(1H,m),2.45-2.63(1H,m),2.50(3H,s),3.12-3.54(5H,m),3.83-3.71(5H,m),4.35-4.65(4H,m),5.01-5.33(4H,m),5.72-5.88(2H,m),7.89(1H,s),9.48(1H,s)MS(FAB+):601(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
重复实施例24-b)所述方法，由66.7mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(3,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐制得5.9mg所述标题化合物，为无色絮凝物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.76-1.86(1H,m),2.50(3H,s),2.73-2.84(1H,m),3.30-3.48(5H,m),3.66-3.74(1H,m),3.98-4.07(2H,m),4.08(3H,s),4.20-4.26(2H,m),7.59(1H,s),9.21(1H,s)实施例30(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-氨基甲酰基甲基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐
重复实施例26-a)所述方法，由57.6mg实施例28-a)所述(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯制得70.9mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-氨基甲酰基甲基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐，为黄色粘性产物。
NMR(CD3COCD3)δ:1.14-1.22(6H,m),1.72-1.86(1H,m),2.57-2.62(3H,m),2.62(3H,s),3.10-3.60(5H,m),3.80-4.32(5H,m),4.52-4.78(4H,m),5.12-5.45(6H,m),5.87-5.98(2H,m),6.89(1H,br.s),7.70(1H,br.s),7.95(1H,s),9.70(1H,s)MS(FAB+):644(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
重复实施例26-b)所述方法，由70.9mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-氨基甲酰基甲基-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐制得11.6mg所述标题化合物,为无色絮凝物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=6.9Hz),1.62-1.71(1H,m),2.51(3H,s),2.65-2,73(1H,m),3.27-3.40(5H,m),3.44-3.56(1H,m),3.77-3.98(2H,m),4,20-4.28(2H,m),5.26(2H,s),7.64(1H,s)实施例31(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯
重复实施例23-a)所述方法，由766.4mg合成实施例11所述(3S,5S)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷制得黄色油状653.0mg硫醇化合物。由此硫醇化合物和891.6mg(1R,5R,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯制得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(560.2mg)，为无色非晶形产物。
NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.76-1.83(1H,m),2.40-2.50(1H,m),2.48(3H,s),2.96-3.08(1H,m),3.19-3.28(4H,m),3.52-3.58(1H,m),4.04-4.21(4H,m),4.57-4.68(3H,m),4.75-4.80(1H,m),5.18-5.42(4H,m),5.83-5.98(2H,m),6.81(1H,s),6.97(1H,s)MS(TS):587(M++H)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复实施例23-b)所述方法,由77.3mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯制得12.4mg所述标题化合物，为白色粉末状物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.2Hz),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.71-1.81(1H,m),2.52(3H,s),2.71-2.81(1H,m),3.24(2H,d,J=7.2Hz),3.32-3.46(3H,m),3.60-3.67(1H,m),3.90-4.05(2H,m),4.20-4.28(2H,m),6.93(1H,s),7.54(1H,s)实施例32(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(5,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐
重复实施例24-a)所述方法，由71.2mg实施例31-a)所述(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯制得88.4mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐，为黄色油状物。
NMR(CDCl3)δ:1.18-1.33(6H,m),1.65-1.83(1H,m),2.63-2.74(1H,m),3.05(3H,s),3.20-3.35(3H,m),3.55-3.67(1H,m),4.05(3H,s),4.15-4.26(2H,m),4.55-4.64(3H,m),4.70-4.76(1H,m),5.19-5.43(8H,m),5.84-5.96(2H,m),7.55(1H,s),8.06(1H,s)MS(TS):601(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(5,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
重复实施例24-b)所述方法,由88.4mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5,6-二甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐制得11.0mg所述标题化合物，为无色絮凝物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.5Hz),1.80-1.85(1H,m),2.78(3H,s),2.79-2.89(1H,m),3.36-3.50(5H,m),3.70-3.77(1H,m),3.93(3H,s),4.02-4.11(2H,m),4.21-4.27(2H,m),7.47(1H,s),7.86(1H,s)实施例33(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐
重复实施例26-a)所述方法，由45.2mg实施例31-a)所述(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯制得83.4mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐，为黄色油状物。
NMR(CD3OD)δ:1.23(3H,d,J=7.4Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.78-1.89(1H,m),2.62-2.75(1H,m),2.82(3H,s),3.20-3.40(4H,m),3.49-3.59(1H,m),3.83-3.93(1H,m),4.08-4.18(2H,m),4.21-4.38(2H,m),4.61-4.76(4H,m),5.17-5.42(6H,m),5.89-6.03(2H,m),7.65(1H,s),8.01(1H,s)MS(Ts-Pos):644(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
重复实施例26-b)所述方法,由83.4mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐制得6.3mg所述标题化合物，为浅黄色絮凝物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J =7.1Hz),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.80-1.90(1H,m),2.77(3H,s),2.77-2.88(1H,m),3.31-3.49(5H,m),3.68-3.75(1H,m),4.02-4.13(2H,m),4.20-4.28(2H,m),5.19(2H,s),7.55(1H,s),7.92(1H,s)实施例34(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯
重复实施例10-a)所述方法,由169mg合成实施例12所述(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷和162mg(1R,5R,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯制得86.2mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯。
NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,d,J=7.4Hz),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.96(1H,m),2.45(1H,m),3.00-3.60(6H,m),3.90-4.35(4H,m),4.55-4.97(4H,m),5.20-5.48(4H,m),5.97(2H,m),6.80(1H,d,J=4.1Hz),7.37(1H,d,J=4.1Hz),7.95(1H,s)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复实施例10-b)所述方法，由43.2mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯制得11.1mg所述标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.17(3H,d,J=7.2Hz),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.75(1H,m),2.71(1H,m),3.19(2H,d,J=7.1Hz),3.25-3.48(3H,m),4.03(2H,m),4.20(2H,m),7.05(1H,d,J=4.1Hz),7.64(1H,d,J=4.1Hz),8.15(1H,s)实施例35(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5R)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
将碘甲烷(0.468ml)加入到43.0mg实施例34-a)所述(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯中，于室温氩气氛避光状态下，将混合物搅拌19小时。减压蒸馏除去过量试剂，得到(1R,5S,6S)-2-[3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯氢碘酸盐粗产物。利用上述制备的全部粗产物，重复实施例11-b)所述方法，得到3.2mg所述标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=6.92Hz),1.29(3H,d,J=6.2Hz),1.86(1H,m),2.80(1H,m),3.39(1H,m),3.46-3.58(4H,m),3.78(1H,m),4.06(3H,s),4.05-4.28(4H,m),7.56(1H,d,J=4.4Hz),7.94(1H,d,J=4.4Hz),9.29(1H,s)实施例36(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(立体异构体A)
于冰冷却下，将1N氢氧化钠水溶液(0.78ml)加入到0.25g合成实施例14所述(3S)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷(立体异构体A)的5ml甲醇溶液中，混合物于室温下搅拌15分钟。通过加入1N-盐酸水溶液将混合物调至pH7，向其中加入二氯甲烷，混合物用水和饱和盐水连续洗涤，有机层用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到硫醇化合物。于冰冷却下30分钟内，向0.27g(1R,5S,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯的4ml乙腈溶液中加入二异丙基乙基胺(0.14ml)，向反应混合物中加入乙酸乙酯，混合物连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，得到0.26g(1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(立体异构体A)。b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S)-5-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基)吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐(立体异构体A)
于冰冷却下，将三氟甲磺酸甲酯(0.022ml)加入到80mg(1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(立体异构体A)的1ml二氯甲烷溶液中，混合物于该温度下进行1小时。将反应混合物减压浓缩，向浓缩液中加入DMF(2ml)、0.055ml N-甲基苯胺和40mg四(三苯基膦)钯(0)，混合物于室温氩气氛下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向浓缩液中加入水。混合物用二氯甲烷洗涤，水层于Cosmosil 40C18-PREP和Amberlyst A-26(Cl-型)上进行柱色谱纯化，得到12.6mg所述标题化合物。实施例37(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S)-5-[6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-5-基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐(立体异构体A)
于冰冷却下，将1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-三氟甲磺酰氧基乙烷(58mg)加入到87mg实施例36-a所述(1R,5S,6S)-2-[(3S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(立体异构体A)的1ml二氯甲烷溶液中，混合物于该温度下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，向其中加入1.5ml THF、0.0095ml乙酸和0.156ml 1M四丁基氟化铵/THF溶液，混合物于室温下搅拌2小时。向其中加入乙醇(1.5ml)、16mg三苯膦、0.034ml吗啉和60mg四(三苯基膦)钯(0)，混合物于室温氩气氛下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向浓缩液中加入水。混合物用二氯甲烷洗涤，水层于Cosmosil40C18-PREP和Amberlyst A-26(Cl-型)上进行柱色谱纯化，得到22.5mg所述标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=6.5Hz),1.90-2.00(1H,m),2.75-2.87(1H,m),3.40-3.5,5(3H,m),3.87-4.00(3H,m),4.20-4.28(2H,m),4.45-4.53(2H,m),5.00-5.08(1H,m),7.54(1H,d,J=4.3Hz),7.66(1H,s),8.33(1H,d,J=4.3Hz)实施例38(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(E)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯和(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯
于冰冷却下，将1N氢氧化钠水溶液(0.69ml)加入到0.24g合成实施例13所述(3S,5S)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)的3ml甲醇溶液中,混合物于该温度下搅拌15分钟。通过加入1N-盐酸水溶液将混合物调至pH7,向其中加入二氯甲烷，混合物用水和饱和盐水连续洗涤，并用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到硫醇化合物。于冰冷却下，向0.27g(1R,5S,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯的4ml乙腈溶液中加入二异丙基乙基胺(0.105ml)，将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯，混合物连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，得到78mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(E)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯和147mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯。b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
将(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(80mg)溶于1ml二氯甲烷和1ml DMF，向其中加入N-甲基苯胺(0.060ml)和40mg四(三苯基膦)钯(0)，混合物于室温氩气氛下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向浓缩液中加入乙酸乙酯，过滤收集生成的沉淀物，然后于Cosmosil 40C18-PREP和Amberlyst A-26(Cl-型)上进行柱色谱纯化，得到11.9mg所述标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.86-2.00(1H,m),2.82-2.94(1H,m),3.30-3.48(3H,m),3.62-3.70(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.18-4.30(2H,m),6.22-6.30(1H,m),6.74(1H,d,J=11.3Hz),7.06(1H,s),7.12(1H,s),8.17(1H,s)实施例39(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
于冰冷却下，将三氟甲磺酸甲酯(0.0155ml)加入到67mg实施例38-a)所述(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯的1ml二氯甲烷溶液中，混合物于该温度下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，向浓缩液中加入二氯甲烷(1ml)、1ml DMF、0.050mlN-甲基苯胺和40mg四(三苯基膦)钯(0)，混合物于室温氩气氛下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向浓缩液中加入水，混合物用二氯甲烷洗涤。水层于Cosmosil 40C18-PREP和Amberlyst A-26(Cl-型)上进行柱色谱纯化，得到6.0mg所述标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm)1.22(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=6.5Hz),1.94-2.03(1H,m),2.87-3.03(1H,m),3.03-3.42(1H,m),3.45-3.53(1H,m),3.67-3.76(1H,m),4.10(3H,s),4.20-4.30(1H,m),6.40-6.48(1H,m),6.75(1H,d,J=11.4Hz),7.50(1H,s),7.68(1H,s),9.29(1H,s)实施例40(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
于冰冷却下，将三氟甲磺酸甲酯(0.0225ml)加入到78mg实施例38-a)所述(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(E)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯的1ml二氯甲烷溶液中，混合物于该温度下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，向浓缩液中加入二氯甲烷(1ml)、1ml DMF、0.071mlN-甲基苯胺和60mg四(三苯基膦)钯(0)，混合物于室温氩气氛下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向浓缩液中加入水，混合物用二氯甲烷洗涤。水层于Cosmosil 40C18-PREP和Amberlyst A-26(Cl-型)上进行柱色谱纯化，得到5.7mg所述标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=6.5Hz),1.96-2.06(1H,m),2.80-3.05(2H,m),3.35-3.52(2H,m),3.68-3.80(2H,m),4.10(3H,s),4.10-4.18(4H,m),4.20-4.28(2H,m),6.53-6.63(1H,m),6.95(1H,d,J=15.9Hz),7.65-7.72(2H,m),9.45(1H,s)实施例41(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-环丙基甲基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-环丙基甲基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯三氟甲磺酸盐
将环丙基甲基溴(0.044ml)和56mg碘化钠加入到实施例31-a)所述(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯的0.4ml无水乙腈溶液中，将混合物于室温氩气氛下搅拌27小时。减压蒸除溶剂，残余物于Sephadex LH-20上经柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)，得到47.9mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-环丙基甲基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯三氟甲磺酸盐。
NMR(CDCl3)δ:0.50-0.56(2H,m),0.71-0.76(2H,m),1.18(3H,d,J=6.0Hz),1.27(3H,d,J=6.1Hz),1.68-1.80(1H,m),2.58-2.71(2H,m),3.04(3H,s),3.10-3.26(4H,m),3.40(s,3H),3.53-3.68(1H,m),3.89-4.06(1H,m),4.10-4.28(4H,m),4.54-4.78(4H,m),5.15-5.40(4H,m),5.80-5.95(2H,m),7.59(1H,br.s),8.19,8.34(total 1H,each s)MS(ES):641 (M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-环丙基甲基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
将无水THF(0.7ml)和0.7ml无水乙醇加入到47.9mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-环丙基甲基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯三氟甲磺酸盐中，向其中依次加入三苯膦(7.8mg)、0.016ml吗啉和4.3mg四(三苯基膦)钯(0)，混合物于室温氩气氛下搅拌1小时。向其中加入THF(10ml)，所得沉淀物进一步用3ml THF洗涤两次并真空干燥，得到一黄色粉末，然后将其于Cosmosil 40C18-PREP上经柱色谱纯化(水-甲醇)，得到2.0mg所述标题化合物，为浅黄色粉末。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.46-0.48(2H,m),0.70-0.76(2H,m),1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.46-1.55(1H,m),2.54-2.66(1H,m),2.79(3H,s),3.05-3.20(3H,m),3.26-3.44(3H,m),3.54-3.63(1H,m),4.80-4.89(1H,m),4.11(2H,d,J=7.4Hz),4.17-4.26(2H,m),7.59(1H,s),7.75(1H,s)实施例42(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-氟乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸三氟甲磺酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-氟乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸盐
将三氟甲磺酸2-氟乙酯(40.6mg)加入30.6mg实施例31-a)所述的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中，并在室温氩气氛中搅拌该混合物35小时。在减压下蒸馏除去溶剂，通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，得到成为黄色油的36.4mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-氟乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸盐。
NMR(CD3OD)δ:1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.77-1.90(1H,m),2.60-2.73(1H,m),2.87(3H,s),3.20-3.41(4H,m),3.43-3.56(1H,m),3.82-3.91(1H,m),4.06-4.38(4H,m),4.62-4.80(4H,m),4.81-4.91(4H,m),5.20-5.42(4H,m),5.89-6.03(2H,m),7.68(1H,s),7.97(1H,s)MS(ES):633(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-氟乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸三氟甲磺酸盐
将无水THF(0.5ml)和0.5ml无水乙醇加入36.4mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-氟乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯中。向其中相继加入三苯膦(5.5mg)、0.011ml吗啉和3.0mg四(三苯膦)钯(0)，在室温的氩气氛中搅拌该混合物1小时。向其中添加THF(10ml)，并用3mlTHF进一步洗涤所得到的沉淀两次并真空干燥得到一种黄色粉末，通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色粉末，得到成为无色絮凝物料的3.1mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.81-1.92(1H,m),2.79-2.89(1H,m),2.82(3H,s),3.33-3.49(4H,m),3.69-3.85(2H,m),4.05-4.28(3H,m),4.09-4.93(4H,m),7.59(1H,s),7.89(1H,s)实施例43(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[6-(2-羟乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸三氟甲磺酸盐
将三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(20.4mg)加入32.4mg实施例31-a)所述的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在0.5ml无水二氯乙烷中形成的溶液中，并在室温氩气氛中搅拌该混合物2小时。在减压下蒸馏除去过量的试剂，得到成为棕色油的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸盐。将乙酸(0.0033ml)和0.056ml1M的氟化四正丁铵/THF溶液加入该化合物在0.5ml无水THF中形成的溶液中，并在室温的氩气氛中搅拌该混合物1小时。向其中添加无水乙醇(0.5ml)。向该混合物中相继添加三苯膦(5.8mg)、0.012ml吗啉和3.2mg四(三苯膦)钯(0)，在室温的氩气氛中搅拌该混合物1小时。向其中添加THF(10ml)，并用3mlTHF进一步洗涤所得到的沉淀两次并真空干燥得到一种黄色粉末，通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色粉末，得到成为无色絮凝物料的4.62mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.81-1.91(1H,m),2.79-2.90(1H,m),2.82(3H,s),3.31-3.49(5H,m),3.68-3.76(1H,m),3.98(2H,t,J=4.5Hz),4.02-4.12(2H,m),4.21-4.28(1H,m),4.41(2H,t,J=4.5Hz),7.57(1H,s),7.89(1H,s)MS(ES):507(M+)实施例44(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
将实施例31-a)所述的N,N-二甲基氯乙酰胺(0.03ml)和41.5mg碘化钠加入32.5mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在0.5ml无水DMF中形成的溶液中，并在室温氩气氛中搅拌该混合物27小时。在减压下蒸馏除去溶剂。通过色谱柱法用SephadexLH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，得到成为黄色油的42.1mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐。
NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,d,J=7.4Hz),1.23(3H,d,J=6.1Hz),1.63-1.76(1H,m),2.46-2.59(1H,m),2.83(3H,s),2.90(3H,s),3.15(3H,s),3.12-3.41(4H,m),3.58-3.68(1H,m),3.91-4.02(1H,m),4.08-4.27(4H, m),4.53-4.65(3H,m),4.61-4.78(1H、m),5.16-5.40(4H,m),5.70(1H,br.s),5.80-5.95(2H,m),7.72(1H,br.s),8.78(1H,s)MS(TS):672(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
将无水THF(0.5ml)和0.5ml无水乙醇加入42.1mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐中。向其中相继加入三苯膦(5.8mg)、0.012ml吗啉和3.1mg四(三苯膦)钯(0),在室温的氩气氛中搅拌该混合物1小时。向其中添加THF(10ml),并用3mlTHF进一步洗涤所得到的沉淀两次并真空干燥得到一种黄色粉末,通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色粉末,得到成为白色粉末的10.4mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.42-1.51(1H,m),2.51-2.66(1H,m),2.71(3H,s),3.00(3H,m),3.03-3.44(6H,m),3.15(3H,s),3.50-3.60(1H,m),3.77-3.86(1H,m),4.18-4.28(2H,m),5.37(2H,s),7.43(1H,s),7.79(1H,s)实施例45(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[6-甲氧基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-甲氧基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
将碘甲基甲醚(0.01ml)加入34.0mg实施例31-a)所述的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在0.5ml无水丙酮中形成的溶液中,并在室温氩气氛中搅拌该混合物10分钟。在减压下蒸馏除去溶剂。通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物,得到成为黄色油的42.3mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-甲氧基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐。
NMR(CDCl3)δ:1.18-1.32(6H,m),1.68-1.80(1H,m),2.58-2.70(1H,m),3.03(3H,s),3.12-3.28(2H,m),3.45(3H,s),3.91-4.02(1H,m),4.08-4.27(4H,m),3. 90-4.36(3H,m),4.52-4.72(4H、m),5.17-5.49(4H,m),5.71(1H,br.s),5.80-5.97(2H,m),7.88(1H,s),8.10(1H,br.s)MS(TS):631(M+)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[6-甲氧基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
将无水THF(0.5ml)和0.5ml无水乙醇加入47.9mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-甲氧基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐中。在室温的氩气氛中用75分钟向其中相继加入三苯膦(5.8mg)、0.012ml吗啉和3.2mg四(三苯膦)钯(0)。向其中添加THF(10ml)，并用3ml THF进一步洗涤所得到的沉淀两次并真空干燥得到一种黄色粉末，通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色粉末，得到成为无色絮凝物料的2.2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.42-1.55(1H,m),2.54-2.66(1H,m),2.85(3H,m),3.03-3.43(6H,m),3.42(3H,s),3.54-3.61(1H,m),3.79-3.87(1H,m),4.19-4.28(2H,m),5.64(2H,s),7.65(1H,s),7.80(1H,s)实施例46(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-乙氧羰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-乙氧羰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢溴酸盐
将溴乙酸乙酯(0.04ml)加入42.6mg实施例31-a)所述的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在0.7ml无水丙酮中形成的溶液中，并在室温氩气氛中搅拌该混合物1小时。在减压下蒸馏除去溶剂。通过色谱柱法用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化该残留物，得到成为棕色油的49.7mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-乙氧羰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢溴酸盐。
NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=6.0Hz),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.66-1.76(1H,m),2.40-2.68(2H,m),2.52(3H,s),3.10-3.45(4H,m),3.52-3.68(1H,m),3.90-4.02(1H,m),4.05-4.27(5H,m),4.53-4.67(3H,m),4.70-4.79(1H,m),5.16-5.45(4H,m),5.50(1H,br.s),5.81-5.96(2H,m),7.87(1H,s),8.00(1H,br.s)MS(TS):673(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[6-乙氧羰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
将无水THF(0.6ml)和0.6ml无水乙醇加入49.7mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[6-乙氧羰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基]甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢溴酸盐中。向其中相继加入三苯膦(6.9mg)、0.014ml吗啉和3.8mg四(三苯膦)钯(0),并在室温的氩气氛中搅拌该混合物55分钟。添加THF(10ml)，并用3mlTHF进一步洗涤所得到的沉淀两次并真空干燥得到一种黄色粉末，通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP(水-甲醇)纯化该黄色粉末，得到成为无色絮凝物料的1.6mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.44-1.57(1H,m),2.50-2.67(1H,m),2.77(3H,s),3.01-3.47(5H,m),3.50-3.87(3H,m),4.19-4.27(2H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.24(2H,s),7.52(1H,s),7.79(1H,s)实施例47(1R,5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐和(1R,5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1(R)-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(几何异构体的混合物)
在冰冷下将1N氢氧化钠水溶液(1.2ml)加入合成实施例15所述的0.42g(3S,5S)-3-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷在7ml甲醇中形成的溶液中，并在该温度下搅拌该混合物15分钟。通过添加1N的氢氯酸水溶液将混合物pH调为7，向其中添加二氯甲烷，并用水和饱和盐水相继洗涤该混合物，用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到一种硫醇化合物。在冰冷下将二异丙基乙胺(0.29ml)加到该硫醇和0.56g(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-(二苯基膦酰基)氧-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯在4ml乙腈中形成的溶液中，并搅拌该混合物30分钟。将乙酸乙酯加入该反应混合物中。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水相继洗涤该混合物，并用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂。通过色谱柱法用硅胶纯化该残留物，得到0.47g(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1(R)-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(几何异构体的一种混合物)。b)(1R,5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐和(1R,5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
在冰冷下将三氟甲磺酸甲酯(0.017ml)加入86mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1(R)-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(几何异构体的一种混合物)在1ml二氯甲烷中形成的溶液中,并在该温度下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物。向其中加入乙醇(1ml)、1ml THF、0.033mlN-甲基吗啉和16mg三苯膦和40mg四(三苯膦)钯(0),并在室温的氩气氛中搅拌该混合物33分钟。在减压下浓缩该反应混合物。向残留物中加入水，并用二氯甲烷洗涤该混合物。通过色谱柱法用Cosmosil 40C18-PREP和Amberlyst A-26(Cl-型)纯化水层，得到12.0mg(1R,5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐和5.4mg(1R,5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
NMR(D2O)δ:1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.55-1.65(1H,m),2.65-2.80(1H,m),3.10-3.15(1H,m),3.30-3.45(3H,m),3.80-3.95(1H,m),4.07(3H,s),4.15-4.30(2H,m),4.30-4.40(1H,m),6.08(1H,dd,J=11.6,9.7Hz),6.62(1H,d,J=11.6Hz),7.60(1H,s),7.92(1H,s)(E)体
NMR(D2O)δ:1.22(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.70-1.80(1H,m),2.70-2.80(1H,m),3.20-3.30(1H,m),3.30-3.55(3H,m),3.95-4.05(1H,m),4.07(3H,s),4.15-4.30(3H,m),6.29(1H,dd,J=15.7Hz,7.7Hz),6.92(1H,d,J=15.7Hz),7.57(1H,s),7.95(1H,s)实施例48(5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐和(5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(5S,6S)-2-[(3S,5S)-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1(R)-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(几何立体异构体混合物)
于冰冷却下,将1N氢氧化钠水溶液(0.67ml)加到合成实施例15的(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(0.24 g)(几何立体异构体混合物)的甲醇(6.3ml)溶液中。在此温度下，搅拌该混合物15分钟。用1N的盐酸水溶液把该混合物调到pH7，向其中加入二氯甲烷，相继用水和饱和盐水进行洗涤，硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到硫醇化合物。冰冷却下，向此硫醇和(5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-(二苯基膦酰基)氧碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(0.29g)的乙腈(2ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.16ml)。搅拌30分钟，向此反应化合物中加入乙酸乙酯，相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水进行洗涤，硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化得0.18g(5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1(R)-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(几何立体异构体混合物)。b)(5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐和(5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
于冰冷却下，向(5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1(R)-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(91mg)(几何立体异构体混合物)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.018ml)，在此温度下搅拌1小时。减压浓缩后，加入1ml甲醇、1ml四氢呋喃、0.033ml N-甲基吗啉、16mg三苯膦和40mg四(三苯膦)钯(0)。氩气氛、室温下搅拌此混合物30分钟。向减压浓缩后的残余物中加水，二氯甲烷洗涤，水层用Cosmosil 40C18-PREP和Amberlyst A-26(Cl-型)色谱柱纯化得到6.7mg(5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐和7.1mg(5S,6S)-6-(1(R)-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐。
(Z)形
NMR(D2O)δ:1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.55-1.75(1H,m),2.65-2.80(1H,m),3.10-3.30(2H,m),3.35-3.40(1H,m),3.45-3.55(1H,m),3.60-3.80(1H,m),3.85-3.95(1H,m),4.07(3H,s),4.15-4.25(2H,m),4.35-4.45(1H,m),6.08(1H,dd,J=11.6Hz,9.7Hz),6.63(1H,d,J=11.6Hz),7.60(1H,s),7.92(1H,s)(E)形
NMR(D2O)δ:1.27(3H,d,J=6.4Hz),1.80-1.95(1H,m),2.65-2.85(1H,m),3.15-3.25(2H,m),3.25-3.35(1H,m),3.35-3.40(1H,m),3.60-3.80(2H,m),3.95-4.05(1H,m),4.07(3H,s),4.15-4.35(2H,m),6.08(1H,dd,J=15.6Hz,7.5Hz),6.94(1H,d,J=15.6Hz),7.57(1H,s),7.96(1H,s)实施例49(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
于冰冷却下，将1N氢氧化钠水溶液(0.76ml)加到合成实施例16的(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)吡咯烷(0.27g)的甲醇(5ml)溶液中。在此温度下，搅拌该混合物15分钟。用1N的盐酸水溶液中和该混合物,向其中加入二氯甲烷，相继用水和饱和盐水进行洗涤，硫酸镁干燥有机相。蒸去溶剂得到硫醇化合物。冰冷却下，向此硫醇和(1R,5S,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(0.38g)的乙腈(2ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.14ml)。在此温度下搅拌30分钟，向此反应化合物中加入乙酸乙酯，相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水进行洗涤，硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残余物经硅胶柱色谱(甲醇∶乙酸乙酯=12∶88)纯化得0.24g(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)吡咯烷-3-基]硫基-6-(1(R)-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)吡咯烷-3-基]硫基-6-(1(R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
把65mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)吡咯烷-3-基]硫基-6-(1(R)-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯溶解在0-75ml乙醇和0.75ml四氢呋喃中。向其中加入12mg三苯膦和0.25ml吗啉后，再加入40mg四(三苯膦)钯(0)，室温和氩气氛下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，此反应混合物为粉状物，然后经用Cosmosil40C18-PREP(30％甲醇水溶液)色谱柱纯化该粉状物得到10mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),2.00-2.10(1H,m),2.85-3.00(1H,m),3.05-3.10(1H,m),3.40-3.55(2H,m),3.65-3.85(2H,m),4.15-4.30(2H,m),4.65-4.70(1H,m),7.13(1H,s),7.15(1H,s),8.28(1H,s)实施例50(1R,5S,6S)-6-((1R)-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-[(6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)]吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
于冰冷却下，向实施例49-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(80mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(19μl),在此温度下搅拌1小时。减压浓缩后，将残余物溶解在0.75ml乙醇和0.75ml四氢呋喃中，加入12mg三苯膦、0.25ml吗啉和40mg四(三苯膦)钯(0)。氩气氛下、室温下搅拌此混合物30分钟。加入乙酸乙酯使此反应混合物转变为粉状物，用Cosmosil 40C18-PREP(30％的甲醇水溶液)和Amberlyst A-26(Cl-型)(水)色谱柱对此粉状物纯化得到8.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.90-2.00(1H,m),2.80-2.90(1H,m),2.98(1H,dd,J=5.3,11.9Hz),3.40-3.50(3H,m),3.85-3.95(1H,m),4.11(3H,s),4.20-4.30(2H,m),4.63(1H,t,J=7.7Hz),7.48(1H,s),7.62(1H,s),9.35(1H,s)实施例51(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[(6-氨基甲酰基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
向实施例49-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(76mg)的丙酮(1ml)溶液中加入碘代乙酰胺(258mg)，在蔽光氩气氛下、室温下搅拌20小时。减压蒸馏后，用Sephadex LH-20色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇=1∶1),将其溶解于0.75ml乙醇和0.75ml四氢呋喃中。向此溶液中加入12mg三苯膦、0.025ml吗啉和40mg四(三苯膦)钯(0)。氩气氛下、室温下搅拌此混合物30分钟。用乙酸乙酯使此反应混合物转变为粉状物，用Cosmosil 40C18-PREP(15％的甲醇水溶液)色谱柱对此粉状物纯化得到17.9mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.90-2.00(1H,m),2.80-2.90(1H,m),2.97(1H,dd,J=5.2,11.8Hz),3.35-3.50(3H,m),3.85-3.90(1H,m),4.20-4.30(2H,m),4.64(1H,t,J=7.7Hz),5.30(2H,s),7.51(1H,s),7.73(1H,s)实施例52(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
重复实施例49-a)的步骤,但需用合成实施例15的(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(几何立体异构体混合物)0.42g，即可制得0.27g(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(几何立体异构体混合物)。b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[[2-[咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复实施例49-b)的步骤,但需用86mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(几何立体异构体混合物)，即可制得8.6mg标题化合物(几何立体异构体混合物)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.90-2.00(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.35-3.50(3H,m),3.65-3.80(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.20-4.45(3H,m),5.94(0.5H,t,J=11.2Hz),6.94(0.5H,d,J=15.9Hz),7.03,7.07(1H,s,each),7.76(1H,s),8.14,8.18(1H,s,each)实施例53(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2-(E)-(6-氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓)-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(E形)(CP0742)和(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2-(Z)-(6-氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓)-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(Z形)
重复实施例51步骤,但需用实施例52-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯86mg(几何立体异构体混合物),即得标题化合物(E形11.0mg；Z形9.2mg)。
(E形)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J= 7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.50-1.60(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.03(1H,dd,J=3.6,11.9Hz),3.25-3.45(3H,m),3.80-3.95(2H,m), 4.15-4.30(2H,m),5.25(2H,s),6.30(1H,dd,J=7.1,15.9Hz),6.80(1H,d,J=15.9Hz),7.62(1H,s),7.94(1H.s)(Z形)。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.90-2.00(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.05(1H,dd,J=3.6,11.9Hz),3.31(1H,dd,J=6.1,11.9Hz),3.35-3.45(2H,m),3.85-3.95(1H,m),4.20-4.35(3H,m),5.28(2H,s),6.11(1H,t,J=11.4Hz),6.58(1H,d,J=11.4Hz),7.67(1H,s),7.95(1H,s)实施例54(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[[2(Z)-(6-(-氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
重复实施例51步骤，但需用实施例38-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯57mg,即得2.3mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.50-1.60(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.03(1H,dd,J=3.6,12.1Hz),3.26(1H,dd,J=6.3,12.1Hz),3.30-3.45(2H,m)3.75-3.85(1H,m),4.15-4.30(3H,m),5.28(2H,s),6.31(1H,t,J=11.5Hz),6.50(1H,d,J=11.5Hz),7.43(1H,s),7.70(1H,s)实施例55(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
向实施例38-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(E)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(218mg)的乙腈(2ml)溶液中加入碘代乙酰胺(703mg)，在蔽光氩气氛下、室温下搅拌20小时。减压蒸馏后，用色谱柱SephadexLH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)和Amberlyst A-26(Cl-形)(水))纯化，重复实施例49-b)的步骤，但所用的是这里所得的纯化产品，即可得到40.5mg标题化合物。
NMR(D3O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.50-1.60(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.22(1H,dd,J=3.6,12.1Hz),3.35-3.50(3H,m),3.90-4.00(1H,m),5.32(2H,s),6.55(1H,dd,J=7.5,16.2Hz),6.80(1H,d,J=16.2Hz),7.62(1H,s),7.74(1H,s)实施例56(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
向实施例38-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(E)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-(1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(55mg)的乙腈(1ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入碘化钠(70mg)和二溴代丙酰胺(71mg),在蔽光、室温下搅拌36小时。减压蒸馏除去溶剂后，用色谱柱Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化残余物，重复实施例49-a)的步骤，得到2mg标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.50-1.60(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.00(2H,t,J=6.3Hz),3.07(1H,dd,J=6.4,11.6Hz),3.25-3.45(2H,m),3.85-4.00(2H,m),4.20-4.30(2H,m),4.70(2H,t,J=6.3Hz),6.54(1H,d,J=15.9Hz),6.70(1H,dd,J=7.4,15.9Hz),7.51(1H,s),7.72(1H,s)实施例57(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-5-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
重复实施例49-a)的步骤，但需用合成实施例17的(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷(0.25g)(几何立体异构体混合物)，如此可制得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-5-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯0.24g(几何立体异构体混合物)。b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-5-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
重复实施例51的步骤，但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-5-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯135mg，制得标题化合物12.3mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.50-1.60(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.20(1H,dd,J=3.1,11.8Hz),3.35-3.55(3H,m),3.90-4.00(1H,m),4.20-4.30(3H,m),5.28(2H,s),6.83(2H,m),7.68(1H,d,J=4.4Hz),7.73(1H,s),8.10(1H,d,J=4.4Hz)实施例58(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-7-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[2-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-5-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
重复实施例49-a)的步骤，但需用合成实施例18的(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)吡咯烷(0.26g)(几何立体异构体混合物)，即可制得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[2-咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-5-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(0.23g)(几何立体异构体混合物)。b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-5-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
重复实施例51)的步骤，但需用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-7-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(211mg)，即可制得标题化合物28.6mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.50-1.60(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.35-3.45(3H,m),3.75-4.00(3H,m),4.15-4.30(2H,m),5.30(2H,s),6.29(1H,dd,J=7.2,16.0Hz),6.60(1H,d,J=16.0Hz),7.68(1H,d,J=4.4Hz),8.00(1H,d,J=4.4Hz)实施例59(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(E形)和(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(氨基甲酰基甲基)-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(Z形)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[2-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
重复实施例49-a)的步骤，但需用合成实施例19的(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)吡咯烷(0.20g)(几何立体异构体混合物)，制得0.20g(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[2-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(几何立体异构体混合物)。b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(E形)和(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(氨基甲酰基甲基)-3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(Z形)
重复实施例51的步骤，但需使用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(0.20g)(几何立体异构体混合物)，即可制得标题化合物(E形10.5mg,Z形6.2mg)。(E形)
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.50-1.60(1H,m),2.51(3H,s),2.55-2.70(1H,m),3.03(1H,d-d,J=3.6,12.1Hz),3.25-3.45(3H,m),3.80-3.95(2H,m),4.20-4.30(2H,m),5.25(2H,m),6.22(1H,dd,J=7.4,15.1Hz),6.82(1H,d,J=15.1Hz),7.60(1H,s)
(Z形)
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=7.3Hz),1.25-1.30(3H,m),1.45-1.55(1H,m),2.45(3H,s),2.95-3.05(1H,m),3.20-3.45(2H,m),3.65-3.90(3H,m),4.10-4.25(3H,m),5.27(2H,s),6.10(1H,t,J=11.1Hz),6.55(1H,d,J=11.1Hz),7.65(1H,s)实施例60(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)-2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(E形)和(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-氨基甲酰基甲基)-2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(Z形)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
重复实施例49-a)的步骤，但用合成实施例20的(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)吡咯烷(0.20 g)(几何立体异构体混合物)，制得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(0.15g)(几何立体异构体混合物)。b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(氨基甲酰基甲基)-2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(E形)和(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-氨基甲酰基甲基)-2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐(Z形)
重复实施例51步骤，但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[2-(2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(0.15g)(几何立体异构体混合物)，即可制得标题化合物(E形10.2mg,Z形7.4mg)。
(E形)
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.50-1.60(1H,m),2.48(3H,s),2.55-2.70(1H,m),3.03(1H,dd,J=3.3,11.9Hz),3.25-3.45 (3H,m),3.80-3.40(2H,m),4.15-4.30(2H,m),5.29(2H,s),6.40(1H,dd,J=7.4,16.4Hz),6.66(1H,d,J=16.4Hz),7.63(1H,s)
(Z形)
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.18(3H,d,J=7.3Hz),1.25(3H,d、J=6.4Hz),1.45-1.55(1H,m),2.40(3H,s),2.40-2.50(1H,m),2.92(1H,dd,J=3.5,11.8Hz),3.13(1H,dd,J=6.2,11.9Hz),3.40-3.50(2H,m),3.65-3.85(3H,m),4.15-4.30(2H,m),5.22(2H,s),6.29(1H,d,J=10.7HZ),6.38(1H,t,J=10.7Hz),7.60(1H,s)实施例61(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
重复实施例23-a)的步骤，但用合成实施例21的(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(671.9mg)，如此制得677.3mg黄色油状硫醇化合物。用此硫醇化合物和(1R,5S,6S)-2-(二苯膦酰基)氧基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(589.0mg)制备无色无定形的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(344.2mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J=7.0Hz),1.29(3H,d,J=6.2Hz),1.71-1.82(1H,m),2.40-2.54(1H,m),2.46(3H,s),2.99-3.60(6H,m),4.05-4.22(4H,m),4.55-4.80(4H,m),5.18-5.41(4H,m),5.84-5.96(2H,m),7.01(1H,s),7.17(1H,s)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复实施例23-b)的步骤，但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯44.0mg，制得白色粉状标题化合物5.7mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=6.9Hz),1.28(3H,d,J=6.5Hz),1.74-1.89(1H,m),2.45(3H,s),2.75-2.86(1H,m),3.27-3.98(5H,m),3.62-3.74(1H,m),3.91-4.09(2H,m),4.20-4.28(2H,m),7.12(1H,s),7.73(1H,s)实施例62(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(6-甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
重复实施例24-a)的步骤，但用实施例61-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯47.4mg，即可制得黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐53.4mg。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.82-1.97(1H,m),2.61(3H,s),2.70-2.81(1H,m),3.26-3.41(5H,m),3.86-4.22(5H,m),4.15(3H,s),4.52-4.75(4H,m),5.20-5.43(4H,m),5.89-6.06(2H,m),7.91(1H,s),8.18(1H,s)MS(FAB+):633(M+)b)(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基-2-[(3S,5S)-5-(6-甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
重复实施例24-b)的步骤，但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐53.4mg，即可制得无色絮凝状标题化合物10.0mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.43-1.53(1H,m),2.52(3H,s),2.50-2.64(1H,m),3.00-3.46(6H,m),3.50-3.61(1H,m),3.75-3.88(1H,m),4.10(3H,s),4.13-4.28(2H,m),7.74(1H,s),7.99(1H,s)实施例63(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-(氨基甲酰基甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-(氨基甲酰基甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
重复实施例26-a)的步骤，但用实施例61-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯55.8mg，即可制得黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-(氨基甲酰基甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐73.1mg。
NMR(CD3OD)δ:1.22(3H,d,J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.2Hz),1.81-1.97(1H,m),2.59(3H,s),2.60-2.79(1H,m),3.27-3.54(5H,m),3.86-4.48(5H,m),4.50-4.71(4H,m),5.20-5.43(4H,m),5.32(2H,s),5.89-6.06(2H,m),7.96(1H,s),8.24(1H,s)MS(TS):676(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-(氨基甲酰基甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
重复实施例26-b)的步骤，但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-(氨基甲酰基甲基-5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐73.1mg，即可制得白色絮状标题化合物9.3mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=6.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.45-1.57(1H,m),2.51(3H,s),2.52-2.69(1H,m),3.02-3.10(1H,m),3.19-3.42(5H,m),3.51-3.68(1H,m),3.79-3.89(1H,m),4.17-4.28(2H,m),5.34(2H,s),7.83(1H,s),8.07(1H,s)实施例64(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
重复实施例23-a)的步骤，但用合成实施例23的(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷303.0mg,制得黄色油状硫醇化合物261.0mg。用此硫醇化合物和(1R,5S,6S)-2-(二苯膦酰基)氧基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(260.9mg)制得无色无定形(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(186.7mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.21-1.38(6H,m),1.77-1.87(1H,m),2.45-2.57(1H,m),3.03-3.40(4H,m),3.58-3.67(1H,m),3.95-4.25(5H,m),4.10-4.84(4H,m),5.22-5.47(4H,m),5.88-6.02(2H,m),6.93(1H,s),7.11(1H,s)MS(FAB+):607(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸
重复实施例23-b)的步骤,但制备(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯45.2mg。如此制得白色粉状标题化合物2.2mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.1Hz),1.63-1.76(1H,m),2.69-2.80(1H,m),3.19-3.40(5H,m),3.42-3.60(2H,m),3.80-4.02(2H,m),4.20-4.28(1H,m),7.00(1H,s),7.55(1H,s)实施例65(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(5-氯-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐
重复实施例24-a)的步骤，但用实施例64-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯46.6mg。即可制得黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-甲基-5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐57.9mg。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.30(6H,m),1.55-1.65(1H,m),2.52-2.62(1H,m),3.20-3.50(5H,m),3.60-3.71(1H,m),4.06-4.25(4H,m),4.12(3H,s),4.50-4.77(4H,m),5.18-5.40(4H,m),5.82-5.98(2H,m),7.55(1H,s),8.30(1H,s)MS(FAB+):623(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(5-氯-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸氢碘酸盐
重复实施例24-b)的步骤,但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯-6-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯氢碘酸盐57.9mg。制得无色絮状标题化合物4.4mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=7.4Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.81-1.91(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.30-3.50(6H,m),3.69-3.75(1H,m),4.01(3H,s),4.02-4.15(2H,m),4.21-4.28(1H,m),7.74(1H,s),7.94(1H,s)实施例66(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐
向实施例64-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(42.6mg)的无水乙腈(2ml)溶液中加入2-碘乙酰胺(198.0mg)和高氯酸铝(211.9mg),在氩气氛下、室温下搅拌48小时。滤去不溶物，残余物经色谱柱Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化后再用Amberlyst A-26(Cl-形)(水))离子交换纯化,得到48.3mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐。
NMR(CD3OD)δ:1.30-1.45(6H,m),1.86-1.95(1H,m),2.58-2.65(1H,m),3.35-3.45(4H,m),3.60-3.70(5H,m),4.40-4.65(6H,m),5.20-5.35(5H,m),5.90-6.05(2H,m),7.89(1H,s),7.97(1H,s)MS(ES):665(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
重复实施例26-b)的步骤，但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-氨基甲酰基甲基-5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐48.3mg，如此得到白色絮状标题化合物1.0mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.27(3H,d,J=7.1Hz),1.35(3H,d,J=6.4Hz),1.70-1.85(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.20-3.50(5H,m),3.82-3.92(3H,m),4.20-4.40(2H,m),5.10(2H,s),7.46(1H,s),7.96(1H,s)实施例67(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-(2-氨基甲酰基乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-(2-氨基甲酰基乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐
向实施例31-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(43.1mg)的无水二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液中加入3-溴丙酰胺(409.6mg)和碘化钠(403.8mg)，氩气氛下、室温下搅拌4天。减压蒸馏，残余物经色谱柱Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化后再用Amberlyst A-26(Cl-形)(水))离子交换纯化,得到47.5mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-(2-氨基甲酰基乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐。
NMR(CD3OD)δ:1.23(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.78-1.85(1H,m),2.52-2.70(2H,m),2.90(3H,s),2.91-3.00(1H,m),3.20-3.52(5H,m),3.83-3.90(1H,m),4.08-4.25(5H,m),4.52-4.70(5H,m),5.20-5.42(4H,m),5.87-6.02(2H,m),7.66(1H,s),7.97(1H,s)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(6-(2-氨基甲酰基乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
重复实施例26-b)的步骤,但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(6-(2-氨基甲酰基乙基)-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(47.5mg)，制得浅黄色絮状标题化合物7.9mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.40-1.50(1H,m),2.52-2.60(1H,m),2.80(3H,s),2.90(2H,t,J=6.4Hz),3.00-3.05(1H,m),3.10-3.15(2H,m),3.22-3.28(1H,m),3.32-3.42(2H,m),3.48-3.57(1H,m),4.17-4.28(2H,m),4.54(2H,t,J=6.3Hz),7.50(1H,s),7.74(1H,s)实施例68(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-6-((1R)-1-羟乙基)-5-[2(E)-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯和(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-6-((1R)-1-羟乙基)-5-[2(Z)-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
冰冷却下，于合成实施例22的(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(0.65g)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1N,1.83ml),在此温度下，搅拌40分钟，用1N的盐酸水溶液把pH调至7后，向其中加入二氯甲烷，接着萃取3次，用饱和盐水洗涤萃取液，硫酸镁干燥，蒸去溶剂得硫醇化合物、冰冷却下，向此硫醇化合物和(1R,5S,6S)-2-(二苯基膦酰基)氧基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(0.83g)的乙腈(6ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.43ml),搅拌3.6小时，向此反应混合物中加入二氯甲烷，接着萃取3次，用饱和盐水洗涤萃取液，硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残余物用硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=1∶1)得到389.1mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-6-((1R)-1-羟乙基)-5-[2(E)-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯和188.8mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-6-((1R)-1-羟乙基)-5-[2(Z)-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯。
(E形)
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.84-1.96(1H,m),2.63-2.74(2H,m),2.67(3H,s),3.23-3.46(4H,m),3.68-3.78(1H,m),4.20-4.28(2H,m),4.10-4.35(5H,m),5.20-5.64(4H,m),5.88-6.01(2H,m),6.18-6.27(1H,m),6.69(1H,s),6.89(1H,s)MS(TS):599(M++H)
(Z形)
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.75-1.90(1H,m),2.64(3H,s),2.58-2.70(1H,m),3.25-3.48(3H,m),3.63-3.70(1H,m),4.20-4.28(2H,m),4.55-4.95(6H,m),5.28-5.50(4H,m),5.93-6.08(2H,m),6.45(1H,s),6.49(1H,s),6.90(1H,s)MS(TS):599(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐
于(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-6-((1R)-1-羟乙基)-5-[2(Z)-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(79.8mg)的无水丙酮溶液中加入2-碘乙酰胺(264.4mg)，室温下、氩气氛下搅拌此混合物18小时后进行减压蒸馏，残余物经残余物经色谱柱Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化后再用Amberlyst A-26(Cl-形)(水))离子交换纯化,得到104.2mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐。
NMR(CD3OD)δ:1.23-1.35(6H,m),1.84-1.98(1H,m),2.18(3H,s),2.60-2.90(3H,m),3.38-3.57(3H,m),3.90-4.15(3H,m),4.20-4.24(1H,m),4.50-4.85(4H,m),5.18-5.28(4H,m),5.40&5.46(total 1H,s,each),5.90-6.02(2H,m),6.20-6.32(1H,m),6.63(1H,d,J=11.0Hz),7.22&7.40(total 1H,s,each),7.55&7.71(total 1H,s,each)MS(TS):656(M++H)c)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
于(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(104.2mg)的四氢呋喃(0.8ml)和无水乙醇(0.8ml)中，相继加入三苯膦(14.2mg)、吗啉(0.029mg)和四(三苯膦)钯(0)(8.8mg)，室温下、氩气氛下搅拌1小时后加入10ml四氢呋喃，用5ml四氢呋喃洗涤所得沉淀两次，真空干燥得到黄色粉状物，用Cosmosil 40C18-PREP(甲醇水溶液)进行柱色谱纯化得到5.7mg无色絮状标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.20(3H,d,J=7.4Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.54-1.64(1H,m),2.53-2.62(1H,m),2.83(3H,s),3.01-3.06(1H,m),3.20-3.28(1H,m),3.35-3.45(2H,m),3.76-3.74(1H,m),4.10-4.28(3H,m),5.20(2H,s),6.31(1H,t,J=10.4Hz),6.65(1H,d,J=11.0Hz),7.27(1H,s),7.56(1H,s)实施例69(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(E)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐
重复实施例68-b)的步骤，但用实施例68-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(E)-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(67.1mg),如此制得黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(E)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐90.9mg。
NMR(CD3OD)δ:1.25-1.31(6H,m),1.95-2.04(1H,m),2.18(3H,s),2.60-2.67(2H,m),2.75-2.92(1H,m),3.43-3.54(2H,m),3.97-4.25(3H,m),4.60-4.75(4H,m),4.85-4.90(3H,m),5.15-5.40(4H,m),5.85-6.00(2H,m),6.45-6.55(1H,m),6.72&6.77(total 1H,s,each),7.50(1H,s),7.69(1H,s)MS(TS):656(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
重复实施例68-c)的步骤,但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-氨基甲酰基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐90.9mg，制得无色絮状标题化合物6.9mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.23(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.98-2.09(1H,m),2.87(3H,s),2.88-2.97(1H,m),3.36-3.50(3H,m),3.75-3.81(1H,m),4.10-4.28(3H,m),4.57(1H,d,J=7.5Hz),5.22(2H,s),6.58(1H,dd,J1=15.5Hz,J2=8.0Hz),7.06(1H,d,J=15.7Hz),7.54(1H,s),7.59(1H,s)实施例70(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯
于实施例38-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(78.2mg)的无水丙酮溶液中加入1-碘乙烷(1.1ml)，室温下、氩气氛下搅拌此混合物24小时后进行减压蒸馏，残余物经色谱柱Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化后再用Amberlyst A-26(Cl-形)(水))离子交换纯化，得到90.4mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐。
NMR(CD3OD)δ:1.22-1.30(6H,m),1.64(3H,t,J=7,1Hz),1.80-1.98(1H,m),2.15-2.18(3H,m),2.60-2.62(2H,m),2.80-3.05(1H,m),3.40-3.65(3H,m),3.82-4.28(3H,m),4.62-4.80(4H,m),5.18-5.48(2H,m),5.86-6.02(1H,m),6.30-6.58(2H,m),7.56&7.70(total 1H,s,each),7.89&7.91(total 1H,s,each),7.85-7.92(1H,m),9.60&9.70(total1H,s,each)MS(FAB+):613(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
重复实施68-c)的步骤，但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-乙基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐90.4mg，制得无色絮状标题化合物10.4mg。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.57(3H,t,J=7.4Hz),1.55-1.60(1H,m),2.58-2.60(1H,m),3.00-3.05(1H,m),3.22-3.30(1H,m),3.33-3.42(3H,m),3.78-3.85(2H,m),4.15-4.28(2H,m),4.38-4.44(2H,q,J=7.4Hz),6.29(1H,t,J=9.4Hz),6.47(1H,d,J=11.3Hz),7.37(1H,s),7.69(1H,s)实施例71(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸三氟甲磺酸盐
将三氟甲烷磺酸2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙酯(42.2mg)加到实施例38-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(51.8mg)的无水二氯乙烷(0.5ml)溶液中，室温下，氩气氛下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去过量试剂后得到棕色粘性(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯三氟甲磺酸盐。向该化合物的无水四氢呋喃(0.5ml)溶液中加入乙酸(0.0054ml)和四-正-丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.09ml 1M)。室温下，氩气氛下搅拌2.5小时。向此溶液中加入无水乙醇(0.5ml)后，依次加入10.4mg三苯膦、0.02ml吗啉和5.2mg四(三苯膦)钯(0)，室温下，氩气氛下搅拌此混合物1小时。加入10ml四氢呋喃，所得沉淀物再用3ml四氢呋喃洗涤两次，真空干燥得到黄色粉状物，经Cosmosil 40C18-PREP(甲醇水溶液)柱色谱纯化得到0.9mg无色絮状标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.94-2.06(1H,m),2.88-2.98(1H,m),3.33-3.54(3H,m),3.70-3.80(1H,m),4.00-4.04(2H,m),4.08-4.19(1H,m),4.22-4.30(1H,m),4.48-4.54(2H,m),6.44(1H,t,J=10.7Hz),6.76(1H,d,J=11.0Hz),7.52(1H,s),7.77(1H,s),9.40(1H,s)实施例72(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐
于实施例38-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(51.8mg)的无水乙腈(0.7ml)溶液中加入3-溴丙胺(273.4mg)和碘化钠(274.8mg),室温下，氩气氛下搅拌此混合物5天，减压蒸馏所得残余物经色谱柱Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化后再用Amberlyst A-26(Cl-形)(水))离子交换纯化,得到51.0mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐。
NMR(CD3OD)δ:1.24-1.30(6H,m),1.80-1.95(1H,m),2.85-2.90(4H,m),2,95-3.00(6H,m),3.40-3.58(1H,m),3.94-4.15(2H,m),4.23-4.26(1H,m),4.55-4.80(4H,m),5.20-5.27(2H,m),5.40-5.48(2H,m),5.90-6.02(2H,m),6.30-6.54(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.70(1H,s),7.90(1H,s),7.98(1H,s)MS(TSP):656(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
重复实施例68-c)的步骤，但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(51.0mg),即可得到9.2mg无色絮状标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.52-1.62(1H,m),2.58-2.68(1H,m),2.95-3.06(3H,m),3.22-3.45(3H,m),3.80-3.88(1H,m),4.63-4.72(3H,m),6.30(1H,t,J=94Hz),6.48(1H,d,J=11.5Hz),7.40(1H,s),7.71(1H,s)实施例73(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐
将198.9mg三氟甲烷磺酸2-氟乙基酯加到实施例38-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(53.1mg)的无水二氯乙烷0.8ml中，室温下，氩气氛下搅拌此混合物24小时，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经色谱柱(Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化后再用Amberlyst A-26(Cl-形)(水))离子交换纯化，得到63.7mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐。
NMR(CD3OD)δ:1.51-1.35(6H,m),1.88-1.95(1H,m),2.70-2.85(1H,m),3.30-3.60(2H,m),3.95-4.15(4H,m),4.38-4.60(4H,m),4.70-5.05(7H,m),5.20-5.45(4H,m),5.88-6.05(2H,m),6.63-6.68(1H,m),7.60&7.75(total 1H,s,each),7.86&7.94(total1H,s,each),9.65&9.72(total 1H,s,each)MS(TSP):631(M++H)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
重复实施例68-c)的步骤，但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(63.7mg)，即可得到5.1mg无色絮状标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.96-2.04(1H,m),2.88-2.98(1H,m),3.32-3.40(1H,m),3.48-3.54(2H,m),3.70-3.76(2H,m),4.08-4.15(1H,m),4.21-4.28(2H,m),4.70-4.75(1H,m),4.90-4.98(3H,m),6.44(1H,t,J=9.9Hz),6.76(1H,d,J=11.1Hz),7.54(1H,s),7.79(1H,s),9.44(1H,s)实施例74(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-6-环丙基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐
将124.2mg溴代环丙基甲烷和63.9mg碘化钠加到实施例38-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(49.9mg)的无水乙腈(0.4ml)中，室温下，氩气氛下搅拌此混合物4天，减压蒸馏所得残余物经色谱柱Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化后再用Amberlyst A-26(Cl-形)(水))离子交换纯化,得到52.3mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-6-环丙基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐。
NMR(CD3OD)δ:0.57(2H,d,J=4.5Hz),0.77(2H,d,J=7.4Hz),1.24-1.35(6H,m),1.38-1.40(1H,m),1.80-1.98(1H,m),2.76-2.95(1H,m),3.32-3.34(2H,m),3.40-3.59(2H,m),3.92-4.17(2H,m),4.21-4.30(2H,m),4.62-4.80(2H,m),4.90-5.08(4H,m),5.10-5.32(3H,m),5.40-5.50(2H,m),5.88-6.02(2H,m),6.12-6.58(1H,m),7.60&7.70(total1H,s,each),7.90&8.22(total 1H,s,each),9.62&9.70(total 1H,s,each)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-环丙基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
重复实施例68-c)同样的步骤,但用52.3mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2(Z)-6-环丙基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐，即可得到8.4mg无色絮状标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.50(2H,d,J=4.7Hz),0.75(2H,d,J=7.9Hz),1.20(3H,d,J=6.9Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.33-1.44(1H,m),1.53-1.63(1H,m),2.59-2.70(1H,m),3.00-3.07(1H,m),3.22-3.30(1H,m),3.35-3.42(2H,m),3.78-3.86(1H,m),4.18-4.28(6H,m),6.49(1H,t,J=11.3Hz),6.80(1H,t,J=10.5Hz),7.38(1H,s),7.74(1H,s)实施例75(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-羟乙基)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-羟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
重复实施例71的步骤,但用实施例47-a)的101.8mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(几何立体异构体混合物),经Cosmosil 40C18-PREP柱(甲醇水溶液)对所得黄色粉末进行纯化以分离几何异构体，制得6.8mg无色絮状标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.10-1.18(1H,m),2.68-2.78(1H,m),3.11-3.14(1H,m),3.36-3.45(1H,m),4.20-4.40(3H,m),4.08-4.19(1H,m),4.22-4.30(1H,m),4.42-4.52(3H,m),4.75-4.85(2H,m),6.10(1H,t,J=10.2Hz),6.61(1H,d,J=11.5Hz),7.70(1H,s),7.83(1H,s)实施例76(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(几何立体异构体混合物)
于实施例47-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(100.1mg)(几何立体异构体混合物)的二甲基甲酰胺(0.6ml)溶液中,室温下，氩气氛下搅拌此混合物1小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物经色谱柱Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)纯化后再用Amberlyst A-26(Cl-形)(水))离子交换纯化,得到112.1mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(几何立体异构体混合物)。
NMR(CD3OD)δ:1.25-1.30(6H,m),1.80-1.95(1H,m),2.85-3.00(5H,m),3.30-3.60(3H,m),3.95-4.15(3H,m),4.22-4.28(1H,m),4.50-4.75(5H,m),5.15-5.45(4H,m),5.87-6.00(2H,m),6.42-6.50(1H,m),6.77(1H,d,J=18Hz),7.79&7.82(total 1H,s,each),7.98&8.03(total 1H,s,each),9.40&9.44(total 1H,s,each)MS(TSP):656(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐
重复实施例68-c)的步骤，但用112.1mg(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(6-(2-氨基甲酰基乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(几何立体异构体混合物)。所得黄色粉状物经Cosmosil 40C18-PREP(甲醇水溶液)柱色谱纯化分离几何异构体，得到6.89mg无色絮状标题化合物。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.23(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.92-2.04(1H,m),2.90-3.02(4H,m),3.37-3.40(1H,m),3.46-4.05(2H,m),3.72-3.80(1H,m),4.10-4.18(1H,m),4.22-4.29(2H,m),4.67-4.72(2H,m),6.21(1H,t,J=11.8Hz),6.80(1H,d,J=11.3Hz),7.71(1H,s),7.99(1H,s),9.32(1H,s)实施例77(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐(Z形)和(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)(E形)a)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(几何立体异构体混合物)
重复实施例73-a)的步骤，但用实施例47-a)的(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(100.5mg),即可制得108.6mg黄色油状(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(几何立体异构体混合物)。
NMR(CD3OD)(δ:1.04-1.15(6H,m),1.60-1.75(1H,m),2.50-2.71(1H,m),3.10-3.27(5H,m),3.74-3.98(2H,m),4.02-4.08(1H,m),4.40-4.80(8H,m),4.95-5.25(4H,m),5,70-5.80(1H,m),6.08-6.30(1H,m),6.59(1H,d,J=10.5Hz),7.61&7.65(total 1H,s,each),7.85-8.00(1H,m),9.24&9.28(total 1H,s,each)MS(FAB+):631(M+)b)(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(Z)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐和(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-[2(E)-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐(内盐)
重复实施例68-c)的步骤,但用(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(6-(2-氟乙基)咪唑并[5,1-b]噻唑鎓-2-基)乙烯基]吡咯烷-3-基]硫基-6-((1R)-1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯盐酸盐(108.6mg)(几何立体异构体混合物),经Cosmosil 40C18-PREP柱(甲醇水溶液)对所得黄色粉末进行纯化以分离几何异构体,制得两形均为无色絮状的7.9mg(Z形)和3.2mg(E形)标题化合物。
(Z形)
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.22(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.90-2.01(1H,m),2.89-2.98(1H,m),3.34-3.50(3H,m),3.70-3.85(2H,m),4.08-4.12(1H,m),4.21-4.30(2H,m),4.70-4.85(3H,m),4.93-4.98(1H,m),6.22(1H,t,J=11.3Hz),6.80(1H,d,J=11.6Hz),7.75(1H,s),8.01(1H,s),9.36(1H,s)
(E形)
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.53-1.61(1H,m),2.59-2.68(1H,m),3.03-3.09(1H,m),3.06(1H,dd,J1=11.9Hz,J2=3.4Hz),3.29-3.43(3H,m),3.82-3.98(2H,m),4.20-4.28(2H,m),4.67-4.69(1H,m),4.72-4.81(3H,m),4.94-4.97(1H,m),6.30(1H,dd,J1=15.6Hz,J2=7.3Hz),6.82(1H,d,J=16.1Hz),7.67(1H,s),7.91(1H,s)合成实施例1(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基氨基羰基]吡咯烷
0℃下，将用惯常方法由二甲基甲酰胺和磷酰氯制得的1.1MVilsmeier试剂/二氯甲烷溶液(1.5ml)加到(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧羰基吡咯烷-5-羧酸(416mg)的无水二氯甲烷(1.5ml)溶液中，此状态、3-8℃下，搅拌75分钟。于至少5分钟时间内，向此混合物中滴加5-氨基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(265mg)的无水二氯甲烷溶液。5-8℃下，再搅拌85分钟。用氢氧化钠稀水溶液对此混合物进行中和后，再用5％的碳酸氢钠水溶液调到pH9，盐析后用50ml乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁和碳酸钠对合并的有机层进行干燥后过滤。减压蒸馏除去溶剂得到514mg黄色油状物。依次用Sephadex LH-20柱(氯仿∶甲醇=1∶1)和硅胶柱(乙酸乙酯∶甲醇=95∶1)对此油状物进行色谱纯化得到293mg浅黄色油状标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:2.22(3H,s),2.3(1H,br.s),2.6(1H,br.s),3.33-3.37(1H,m),3.91-4.05(2H,m),4.4(1H,br.s),4.55(2H,br.s),4.66(1H,dd,J1=15.3Hz,J2=5.9Hz),4.84(1H,dd,J1=15.3Hz,J2=6.6Hz),5.2(1H,br.s),5.85(1H,br.s),6.77(1H,d,J=4.2Hz),6.98(1H,s),7.2(1H,br.s),7.74(1H,d,J=4.2Hz)MS(EI):408(M+)合成实施例2(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[N-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷
重复合成实施例1的步骤，但用(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-5-羧酸260mg、1.1M的Vilsmeier试剂/二氯甲烷溶液和159mg5-(N-甲基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑即可制得190.6mg浅黄色无定形标题化合物。
NMR(CDCl3)(约3:2的构象异构体混合物)δ:1.78-1.88(1H,m),2.31(3H,s),2.66-2.81(1H,m),3.07(1H×3/5,s),3.10(1H×2/5,s),3.46(1H,dd,J1=10.2Hz,J2=8.7Hz),3.99(1H,quintet,J=8.1Hz),4.07-4.15(1H,m),4.22(1H×2/5,dd,J1=13.3Hz,J2=5.4Hz),4.47(1H×2/5,dd,J1=13.3Hz,J2=5.7Hz),4.57-4.60(2H×3/5,m),4.69(1H,dd,J1=15.4Hz,J2=7.4Hz),4.82(1H×3/5,d,J=15.0Hz),4.96(1H×3/5,d,J=15.0Hz),4.97-5.03(2H×2/5,m),5.09-5.36(2H,m),5.50(1H×2/5,m),5.93(1H×3/5,m),6.73(1H,d,J=4.3Hz),6.98(1H×3/5,s),7.00(1H×2/5,s),7.72(1H×3/5,d,J=4.3Hz),7.81(1H×2/5,d,J=4.3Hz)MS(EI):422(M+)合成实施例3(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[N-[5-(烯丙氧基羰基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-N-甲基氨基羰基]吡咯烷
重复合成实施例1的步骤，但用255mg(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-5-羧酸、0.93ml 1.1M的Vilsmeier试剂/二氯甲烷溶液和262mg 5-烯丙氧基羰基氨基甲基-3-(N-甲基氨基甲基)咪唑并[5,1-b]噻唑，最后在4℃下，加入0.145ml三乙胺，接着于室温下搅拌50分钟，即可制得327.5mg无色无定形标题化合物。
NMR(CDCl3)(构象异构体混合物)δ:1.9-2.0(1H,m),2.32(3H×1/3,s),2.37(3H×2/3,s),2.65-2.95(total 1H,m),3.12&3.18&3.27(total 3H,s,3:1:6 each),3.37-3.40(1H,m), 3.90-4.15(2H,m),4.50-4.95(total 9H,m),5.15-5.35(4H,m),5.8-6.1(2+1H,m+br,s),6.77(1H,d,J=4.2Hz),6.82&6.95(total 1H,s,3:1 each),6.95&7.02(total 1H,s,3:1 each)MS(EI):535(M+)合成实施例4(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A)a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A)和(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B)
用快速硅胶色谱柱(Merck制的9385号Silica Gel 60,360g二氯甲烷∶乙醇=20∶1)对合成实施例7-a)的(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)(1.80g)进行纯化即可得到650mg黄白色粉末(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A,高极性化合物)和586mg乳白色无定形(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B)及429mg乳白色无定形的两种异构体的混合物。
(立体异构体A)
NMR(CD3COCD3)δ:0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.86(9H,s),1.70-1.90(1H,m),2.33-2.45(1H,m),3.47(1H,dt,J1=10.7Hz,J2=3.9Hz),3.57(1H,dt,J1=10.7Hz,J2=5.0Hz),4.35-4.51(1H,m),4.55-4.70(3H,m),5.15-5.50(4H,m,1H is exchangeable with D2O),5.90-6.05(1H,m),6.96(1H,s),7.03(1H,s),8.10&8.37(total 1H,s,1:3 each)MS(FAB+):438(M++H)(立体异构体B)
NMR(CDCl3)δ:-0.01(3H,s),0.01(3H,s),0.82(9H,s),1.66-1.73(1H,m),3.40(1H,dd,J1=11.6Hz,J2=3.8Hz),3.64(1H,dd,J1=11.6Hz,J2=1.7Hz),4.21-4.24(1H,m),4.55-4.79(4H,m),5.25-5.37(2H,m),5.90-6.02(1H,m),6.25(1H,br.s),6.63(1H,s),7.08(1H,s),8.26(1H,s)MS(FAB+):438(M++H)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A)
于冰冷却下(内温7℃)，将浓盐酸(2.0ml)滴加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(525mg)(立体异构体A)的无水乙腈(50ml)溶液中，于此状态下搅拌5分钟，在至少20分钟内将温度升至15℃。将其减压浓缩到约20ml,加入40ml 5％的碳酸氢钠水溶液把此浓缩物调到pH8.5。用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层经硫酸镁干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到457mg乳白色无定形粗品(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A)。
(立体异构体A)
NMR(CD3COCD3)δ:1.73-1.88(1H,m),2.36-2.45(1H,m),3.42-3.65(2H,m),4.18(1H,br.s+shoulder),4.35-4.65(3H,m),5.17-5.55(4H,m),5.90-6.05(1H,m),6.96(1H,s),7.03(1H,s),8.10&8.37(total 1H,s,1:2 each)MS(EI):323(M+)c)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]-3-甲磺酰氧基基吡咯烷(立体异构体A)
3℃下，氩气氛中，将0.25ml三乙胺和0.12ml甲磺酰氯依次加到粗(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A)(457mg)的四氢呋喃(12ml)溶液中，在此状态下，搅拌30分钟。向其中加入5％的碳酸氢钠水溶液(30ml)，用100ml乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤后用硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂得到略浑浊的橙棕色油状物。用快速硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶甲醇=92∶8)对此油状物纯化得到344mg乳白色无定形粗品(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]-3-甲磺酰氧基基吡咯烷(立体异构体A)。
(立体异构体A)
NMR(CD3COCD3)δ:2.12-2.30(1H,m),2.62-2.71(1H,m),3.14(3H,s),3.67-3.97(2H,m),4.44-4.67(3H,m),5.19-5.57(5H,m,1H is exchangeable with D2O),5.92-6.07(1H,m),7.01(1H,s),7.04(1H,s),8.09&8.34(total 1H,s,1:2 each)MS(EI):401(M+)d)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A)
将硫代乙酸钾(134mg)加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-3-甲磺酰氧基基吡咯烷(立体异构体A)(314mg)的无水二甲基甲酰胺(4ml)和无水甲苯(2ml)溶液中，在浴温70℃、氩气氛下搅拌22小时。用60ml乙酸乙酯稀释，半饱和盐水洗涤两次，有机层用硫酸镁干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物用真空泵进行减压干燥，用快速硅胶色谱柱(乙酸乙酯)对深红色油状物纯化得到217mg浅红色无定形标题化合物。
(立体异构体A)
NMR(CDCl3)δ:2.17-2.35(3H,br+m),2.33(3H,s),3.20(1H,br.t),3.84(2H,quintet,J=8.4Hz),4.19(1H,br.t),4.32(1H,dt,J1=7.8Hz,J2=2.6Hz),4.4-4.6(2H,m),5.19-5.35(2H,m),5.54＆5.75(total 1H,br.s each),5.85-5.95(1H,m),6.71(1H,s),6.99(1H,s),8.O6&8.24(total1H,br.s,1:2 each)MS(EI):381(M+)合成实施例5(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B)a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B)
于冰冷却下(内温3℃),将浓盐酸(0.34ml)滴加到合成实施例4-a)的(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(372mg)(立体异构体B)的无水乙腈(8.5ml)溶液中，于此状态下搅拌20分钟，用50ml乙酸乙酯稀释，加入5％的碳酸氢钠水溶液把此溶液调到pH9.2后振荡分离有机层，水层用50ml乙酸乙酯萃取两次，同时用5％的碳酸氢钠水溶液把其调到pH9.2，与上述有机层合并，合并的有机层经硫酸镁干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到313mg浅黄色粘性粗品(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B)。(立体异构体B)
NMR(CDCl3)δ:1.65-1.85(3H,m),3.42-3.50(1H,m),3.79(1H,br.d,J=12.1Hz),4.33(1H,br.s),4.60-4.70(3H,m),4.80(1H,br.d,J=7.9Hz),5.25-5.38(2H,m),5.88-6.02(1H,m),6.62(1H,s),6.65(1H,br.s),6.97(1H,s),8.21(1H,br.s)MS(EI):323(M+)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]-3-甲磺酰氧基基吡咯烷(立体异构体B)
-14℃下,氩气氛中,将0.165ml三乙胺和0.080ml甲磺酰氯依次加到粗(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B)(313mg)的四氢呋喃(8.5ml)溶液中，在此状态下，搅拌40分钟。向其中加入0.08ml甲磺酰氯，搅拌20分钟，加入5％的碳酸氢钠水溶液(20ml)，用50ml乙酸乙酯乙进行萃取。有机层用硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂得到355mg浅黄色无定形粗品(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]-3-甲磺酰氧基基吡咯烷(立体异构体B)。
NMR(CDCl3)δ:1.75(1H,br.s),1.90-2.15(2H,m),3.01(3H,s),3.60(1H,dd,J1=13.4Hz,J2=3.8Hz),4.10-4.16(1H,m),4.60-4.72(3H,m),4.85(1H,br.d,J=7.5Hz),5.15(1H,br.s),5.25-5.40(2H,m),5.88-6.02(1H,m),6.69(1H,s),7.09(1H,s),8.26(1H,br.s)MS(EI):401(M+)c)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B)
将硫代乙酸钾(149mg)加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]-3-甲磺酰氧基基吡咯烷(立体异构体B)(355mg)的无水二甲基甲酰胺(4ml)和无水甲苯(1.5ml)混合物溶液中，在浴温80℃、氩气氛中搅拌12小时。用60ml乙酸乙酯稀释，40ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，有机层用硫酸镁干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物用真空泵进行减压干燥2小时，依次用硅胶(乙酸乙酯)和SephadexLH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)进行色谱柱纯化得到139.1mg浅红色无定形标题化合物。
(立体异构体B)
NMR(CDCl3)δ:1.70(1H,m),2.29(1H,m),2.33(3H,s),3.22(1H,br.t),3.84(1H,quintet,J=7.7Hz),4.17(1H,br.t),4.53(1H,dd,J1=14.5Hz,J2=7.7Hz),4.60-4.80(2H,m),4.92(1H,d,J=8.0Hz),5.22-5.42(2H,m),5.85-6.00(1H,m),6.50(1H,br.s),6.68(1H,s),7.04(1H,s),8.23(1H,br.s)MS(EI):381(M+)合成实施例6(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷a)5-溴咪唑并[5,1-b]噻唑，7-溴咪唑并[5,1-b]噻唑，和5,7-二溴咪唑并[5,1-b]噻唑
将N-溴琥珀酰亚胺(8.900g)加到咪唑并[5,1-b]噻唑(6.208g)的无水二氯乙烷(250ml)溶液中，-7℃至-4℃下搅拌40分钟，减压浓缩到约50ml，用500ml乙酸乙酯稀释此浓缩物，相继用250ml蒸馏水和250ml半饱和盐水各洗涤此稀溶液两次，有机层用硫酸镁干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂得到油状物，用快速硅胶色谱柱(正-己烷∶乙酸乙酯=2∶1-1∶1)纯化得到3.245g乳白色粉状5-溴咪唑并[5,1-b]噻唑、4.443g乳白色粉状7-溴咪唑并[5,1-b]噻唑和1.174g无色晶状5,7-二溴咪唑并[5,1-b]噻唑。5-溴咪唑并[5,1-b]噻唑
NMR(CDCl3)δ:6.89(1H,d,J=4.3Hz),7.09(1H,s),7.29(1H,d,J=4.3Hz)MS(TSP):205(M++H+2),203(M++H)
7-溴咪唑并[5,1-b]噻唑
NMR(CDCl3)δ:6.88(1H,d,J=4.2Hz),7.43(1H,d,J=4.2Hz),7.91(1H,s)MS(TSP):205(M++H+2),203(M++H)
5,7-二溴咪唑并[5,1-b]噻唑NMR(CDCl3)δ:6.94(1H,d,J=4.3Hz),7.31(1H,d,J=4.3Hz)MS(TSP):285(M++H+4),283(M++H+2),281(M++H)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A)和(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B)
用60ml无水四氢呋喃稀释0.99M溴化乙基镁/四氢呋喃溶液(15.2ml)。于氩气氛中，将5-溴咪唑并[5,1-b]噻唑(3.046g)的无水四氢呋喃(60ml)溶液在至少15分钟内(4-8℃)滴加到此稀溶液中，此状态下搅拌5分钟。将此混合物在至少10分钟内冷却到-3℃。然后在至少20分钟内，于其中滴加(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲酰基吡咯烷(4.702g)的无水四氢呋喃(60ml)溶液。于-1℃至1℃、此状态下搅拌80分钟。向其中加入半饱和氯化铵水溶液(180ml)，用360ml乙酸乙酯萃取两次，有机层经硫酸镁干燥和过滤后，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状物，将快速硅胶色谱柱纯化(正-己烷∶乙酸乙酯=1∶1-1∶2)得到的4.934g无色无定形(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A,高极性化合物)和605.5g浅黄色、高粘性(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷(立体异构体B，低极性化合物)。
(立体异构体A)
NMR(CDCl3)δ:-0.02(3H,s),0.01(3H,s),0.81(9H,s),1.53-1.63(1H,m),1.94-2.15(1H,m),3.37(1H,dd,J1=11.5Hz,J2=3.9Hz),3.60(1H,br.d,J=11.5Hz),4.18(1H,br.s),4.44(1H,q,J=7.7Hz),4.60-4.73(2H,m),5.00(1H,d,J=7.7Hz),5.23-5.37(2H,m),5.89-6.02(1H,m),6.05(1H,br.s),6.77(1H,d,J=4.3Hz),6.97(1H,s),7.80(1H,d,J=4.3Hz)MS(TSP):438(M++H)
(立体异构体B)
NMR(CDCl3)δ:0.00(3H,s),0.02(3H,s),0.83(9H,s),1.87-1.97(1H,m),2.09(1H,s),2.33-2.43(1H,m),3.12(1H,dd,J1=11.3Hz,J2=5.0Hz),3.35(1H,dd,J1=11.3Hz,J2=3.2Hz),4.04(1H,quintet,J=4.5Hz),4.49(1H,br.t,J=7.5Hz),4.62-4.65(2H,m),5.20-5.37(3H,br+m),5.88-5.99(1H,m),6.74(1H,d,J=4.1Hz),6.98(1H,s),7.71(1H,d,J=4.1Hz)
MS(ES):438(M++H)c)(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基)吡咯烷
冰冷却下，将亚硫酰氯(0.39ml)加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基]吡咯烷(立体异构体A)(774mg)的无水二甲基甲酰胺(0.014ml)和无水二氯甲烷(5.3ml)溶液中，此状态下，搅拌25分钟。减压蒸馏除去溶剂和过量试剂，用真空泵减压干燥得到嫩黄色无定形品，将此品溶解在17.7ml 90％乙酸中，冰冷却下，向此溶液中加入1.156g锌，此状态下搅拌20分钟，撤除冰浴，再连续搅拌10分钟，加入蒸馏水和乙酸乙酯。边搅拌下，边用碳酸氢钠调混合物到pH6，分离有机层，用碳酸氢钠把剩下的水层调到pH8，接着用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，硫酸镁和碳酸钾干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物同乙腈一道进行共沸蒸馏，再将残余物溶解在17.7ml乙腈中。冰冷却下，加入0.70ml浓盐酸，此状态下搅拌15分钟，混合物经200ml乙酸乙酯稀释后用50ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到黄橙色无定形品。此无定形品相继经硅胶柱(先用乙酸乙酯∶甲醇=9∶1洗脱，再用氯仿∶甲醇=9∶1洗脱)和Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)进行色谱纯化得到138mg无色无定形品(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷。
NMR(CDCl3)δ:1.96-2.10(1H,m),2.15-2.30(1H,m),3.08-3.16(1H,m),3.25-3.60(3H,m),4.00(1H,br.s),4.17-4.40(2H,m),4.45-4.66(2H,m),5.20-5.40(2H,m),5.86-6.00(1H,m),6.77(1H,d,J=4.1Hz),6.90(1H,s),7.22(1H,br.s),7.62(1H,d,J=4.1Hz)
MS(ES):308(M++H)d)(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷
于-11℃至-10℃下，将0.105ml偶氮二甲酸二乙酯加到(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基吡咯烷(102mg)和三苯膦(174mg)的无水四氢呋喃(1.7ml)溶液中，此状态下搅拌15分钟，向其中加入0.130ml 90％的硫代苯甲酸，搅拌14小时，同时将温度缓慢升到室温。减压蒸馏除去溶剂和过量试剂得到黄色油状物，相继经SephadexLH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)和硅胶柱(先用正-己烷∶乙酸乙酯=1∶1洗脱)进行色谱纯化得到87mg黄色油状标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:2.13-2.35(1H,m),2.50-2.65(1H,m),3.17-3.30(2H,m),3.45-3.62(1H,m),4.15-4.35(3H,m),4.62-4.65(2H,m),5.22-5.36(2H,m),5.88-6.02(1H,m),6.76(1H,d,J=4.2Hz),6.97(1H,s),7.42-7.48(2H,m),7.56-7.61(2H,m),7.91-7.94(2H,m)
MS(EI):427(M+)合成实施例7(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)和(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)
在至少10分钟内，将1.69M的正-丁基锂-己烷溶液(7.2ml)滴加到咪唑并[5,1-b]噻唑(2.09g)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中，同时将温度维持在-70℃或-70℃以下，在此温度下搅拌2小时。缓缓地将(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲酰基吡咯烷(5.32g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到此混合液中，在-70℃下搅拌1.5小时。在至少1小时内将温度升到0℃。0℃下搅拌1小时，室温下再搅拌1.5小时。此反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取3此。有机层用饱和盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂。相继用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)和硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)对粗品进行色谱纯化得到黄色无定形的0.92g(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)和1.85g(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)。
(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)
NMR(CDCl3)δ:0.01,0.02(total 6H,s,each),0.82,0.83(total 9H,s,each),1.66-1.75(1H,m),1.83-1.95(1H,m),3.30-3.41(1H,m),4.20-4.35(2H,m),4.36-4.81(3H,m),4.79-4.83,5.02(total 1H,m+s),5.31-5.46(2H,m),5.87-6.00(1H,m),7.01,7.03(total 1H,s,each),7.34(1H,s),7.90(1H,s)MS(ES):437(M+)
(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)
NMR(CDCl3)δ:0.02,0.03(total 6H,s,each),0.82,0.84(total 9H,s,each),1.63-1.76(2H,m),3.36-3.51(1H,m),3.65-3.69(1H,m),4.22-4.46(1H,m),4.50-4.80(4H,m),5.27-5.39(2H,m),5.91-6.03(1H,m),6.64,6.66(total 1H,s,each),7.08(1H,s),8.26,8.29(total 1H,s,each)
MS(ES):437(M+)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]-3-甲磺酰氧基基吡咯烷(非对映体混合物)
于冰冷却下，将0.85ml浓盐酸滴加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(899mg)的无水乙腈(20ml)溶液中，在此温度下搅拌20分钟。用50ml乙酸乙酯对此反应溶液进行稀释，加水，加入饱和碳酸氢钠水溶液使之呈弱碱性。用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到粗品(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷。相继向此化合物的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三乙胺(0.46ml)和0.24ml甲磺酰氯。氩气流、-14℃下搅拌50分钟。加水后用乙酸乙酯萃取4次。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到粗品，经硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)纯化得到472.6mg黄色粘性(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]-3-甲磺酰氧基基吡咯烷(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:1.53-1.72(2H,m),2.25-2.45(1H,m),2.50-2.75(1H,m),3.02,3.03(total3H,s,each),3.57-3.67(1H,m),4.00-4.15(1H,m),4.38-4.48(1H,m),4.65-4.75(2H,m),5.15-5.36(3H,m),5.90-6.02(1H,m),7.05(1H,s),7.39(1H,s),7.93(1H,s)
MS(FAB+):402(M++H)c)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)
将硫代乙酸甲酯(204mg)加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)(236.9mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，在70℃、氩气流中搅拌5小时。冷却此溶液，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶(己烷∶丙酮=1∶1)色谱柱纯化得到136.4mg棕色油状标题化合物(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:1.60-1.69(1H,m),1.72-1.88(1H,m),2.25,2.26(total 3H,s,each),2.95-3.05(1H,m),3.13-3.21(1H,m),3.69-3.81(1H,m),4.09-4.28(2H,m),4.54-4.60(2H,m),4.86-4.90(1H,m),5.16-5.30(2H,m),5.81-5.92(1H,m),6.97,6.98(total 1H,s,each),7.31(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):382(M++H)合成实施例8(3S,5R)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基吡咯烷(非对映体混合物)
冰冷却下，将2.7ml咪唑、0.53ml二硫化碳和128mg氢化钠依次加到合成实施例7-a)的(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)(1.28g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中，在此温度下搅拌20分钟，滴加0.19ml碘甲烷，逐步升温，室温下搅拌过夜，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到1.31g无色油状(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)
NMR(CDCl3)δ:0.02,0.03(total 6H,s,each),0.85(9H,s),2.07-2.11(2H,m),2.60(3H,s),3.20-3.60(2H,m),4.20-4.45(2H,m),4.58-4.78(3H,m),5.21-5.31(2H,m),5,79-5.98(1H,m),6.72(1H,s),7.10(1H,s),8.12,8.19(total 1H,s,each)
MS(FAB+):528(M++H)b)(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷
于(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)(1.31g)的无水甲苯(15ml)溶液中,加入三-正丁基氢化锡(1.34ml)和2,2’-偶氮二异丁腈(143mg)。氩气流下脱气20分钟,回流加热5小时。减压蒸馏除去溶剂得到粗品,相继用硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇=50∶1)和Sephadex LH-20(氯仿∶甲醇=1∶1)进行色谱纯化得到732mg浅黄色无定形(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷。
NMR(CDCl3)δ:0.01(6H,s),0.82(9H,s),1.75-1.86(1H,m),1.91-2.04(1H,m),2.72-2.91(1H,m),3.25-3.53(3H,m),4.22-4.38(2H,m),4.58-4.69(2H,m),5.20-5.33(2H,m),5.86-6.00(1H,m),6.41(1H,s),7.07(1H,s),8.00,8.17(total 1H,s,each)
MS(FAB+):422(M++H)c)(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-3-甲磺酰氧基吡咯烷
于冰冷却下，将0.75ml浓盐酸滴加到(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷(732mg)的无水乙腈(15ml)中，在此温度下搅拌30分钟。用50ml乙酸乙酯对此反应溶液进行稀释，加水，加入饱和碳酸氢钠水溶液使之呈弱碱性。乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到粗品(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基]吡咯烷。冰冷却、氩气流下，相继向此化合物的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.41ml)和0.23ml甲磺酰氯。于此温度下搅拌2小时。加水后用二氯甲烷萃取3次。有机层用饱和盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到粗品，经硅胶色谱柱(乙酸乙酯)纯化得到428.2mg无色油状(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-3-甲磺酰氧基吡咯烷。
NMR(CDCl3)δ:1.85-2.08(1H,m),2.31-2.50(1H,m),2.71-2.93(1H,m),2.95(3H,s),3.31-3.63(2H,m),3.83-4.12(1H,m),4.29-4.41(1H,m),4.56-4.65(1H,m),5.09-5.36(3H,m),5.82-5.98(1H,m),6.42(1H,s),7.04(1H,s),7.94,8.14(total 1H,s,each)
MS(EI):385(M+)d)(3S,5R)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基吡咯烷
将硫代乙酸甲酯(365mg)加到(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(427.7mg)的二甲基甲酰胺(4.5ml)溶液中，在70℃、氩气流中搅拌8.5小时。冷却此溶液，加水，用乙酸乙酯萃取4次，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品用硅胶色谱柱(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化得到374.7mg棕色粘性标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.62-1.79(1H,m),2.30(3H,s),2.35-2.53(1H,m),2.79-2.88(1H,m),3.22-3.56(2H,m),3.85-4.09(2H,m),4.18-4.28(1H,m),4.53-4.61(2H,m),5.16-5.33(2H,m),5.81-5.95(1H,m),6.40(1H,s),7.03(1H,s),7.95,8.18(total 1H,s,each)
MS(TSP):366(M++H)合成实施例9(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基]吡咯烷
重复合成实施例8-a)的步骤，但用合成实施例7-a)的(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)(1.16g),即可制得1.24g黄色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:0.01,0.02(total 6H,s,eaeh),0.82,0.87(total9H,s,each),1.71-1.79(1H,m),2.05-2.19(1H,m),2.61(3H,s),3.30-3.36(1H,m),3.42-3.62(2H,m),4.21-4.29(1H,m),4.50-4.70(3H,m),5.20-5.35(2H,m),5,88-6.01(1H,m),7.04(1H,s),7.26(1H,s),7.93(1H,s)
MS(FAB+):528(M++H)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
重复合成实施例8-b)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基]吡咯烷(1.24g)并经硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1),制得无色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷656.2mg。
NMR(CDCl3)δ:0.02(6H,s),0.81(9H,s),1.87-1.98(1H,m),2.93-3.04(1H,m),3.00-3.18(2H,m),3.36-3.58(2H,m),4.21-4.30(2H,m),4.61-4.67(2H,m),5.20-5.34(2H,m),5.89-6.00(1H,m),7.00(1H,s),7.16(1H,s),7.89(1H,s)
MS(FAB+):422(M++H)c)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基-3-甲磺酰氧基吡咯烷
重复合成实施例8-c)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(656.2mg)和在冰冷却下进行甲烷磺酰化作用，即可制得无色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷349.1mg。
NMR(CDCl3)δ:1.90-2.06(1H,m),2.32-2.45(1H,m),2.95(3H,s),2.98-3.23(2H,m),3.40-3.52(1H,m),3.87-4.00(1H,m),4.21-4.30(1H,m),4.58-4.64(2H,m),5.07-5.11(1H,m),5.17-5.31(2H,m),5.83-5.98(1H,m),6.95(1H,s),7.14(1H,s),7.85(1H,s)MS(FAB+):386(M++H)d)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
重复合成实施例8-d)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(326.8mg)，即可制得棕色粘性标题化合物289.4mg。
NMR(CDCl3)δ:1.66-1.78(1H,m),2.24(3H,s),2.34-2.50(1H,m),2.91-3.22(3H,m),3.76-3.87(1H,m),3.97-4.12(2H,m),4.54-4.59(2H,m),5.15-5.30(2H,m),5.81-5.95(1H,m),6.95(1H,s),7.14(1H,s),7.84(1H,s)
MS(FAB+):366(M++H)合成实施例10(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映异构体混合物)
在至少10分钟内，将1.69M的正-丁基锂/正己烷溶液(7.4ml)滴加到3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(1.56g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中，同时将温度维持在-70℃或-70℃以下，在此温度下搅拌2小时。缓缓地将(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲酰基吡咯烷(3.54g)的四氢呋喃(15ml)溶液滴加到此混合液中，在至少3小时内，将温度从-70℃升至0℃,0℃下搅拌2小时。室温下，搅拌2小时，加水后用乙酸乙酯萃取3次。有机层用饱和盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂。相继用硅胶柱(乙酸乙酯)和Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)对粗品进行色谱纯化得到无色无定形的(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷2.74g(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:0.01,0.02(total 6H,s,each),0.80,0.81(total 9H,s,each),1.63-2.06(3H,m),2.32,2.39(total 3H,s,each),3.35-3.61(2H,m),4.17-4.38(2H,m),4.58-4.88(2H,m),5.02-5.31(2H,m),5.81-5.99(1H,m),7.00,7.03(total 1H,s,each),7.79(1H,s)
MS(EI):451(M+)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)
重复合成实施例8-a)的步骤,但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(1.40g),即可制得1.74g棕色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.80,0.88(total9H,s,each),1.70-2.28(3H,m),2.35,2.19(total3H,s,each),2.65(3H,s),3.20-3.55(2H,m),4.20-4.66(3H,m),5.02-5.31(2H,m),5.81-5.99(1H,m),7.01-7.10(1H,m),7.81-7.91(1H,m)
MS(ESI):542(M++H)c)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷
重复合成实施例8-b)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基羟基氧基)甲基]吡咯烷(1.74g)，即可制得660.9mg黄色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:0.01(6H,s),0.82(9H,s),1.70-2.01(2H,m),2.36(3H,s),2.75-2.84(1H,m),3.03-3.22(1H,m),3.39-3.42(2H,m),4.14-4.27(2H,m),4.61-4.66(2H,m),5.19-5.34(2H,m),5.88-6.01(1H,m),7.03(1H,s),7.82(1H,s)
MS(ESI):436(M++H)d)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-[(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷
重复合成实施例9-C)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(660.9g)，即可制得596.5mg无色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-[(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:1.91-2.18(2H,m),2.45(3H,s),2.45-2.60(1H,m),3.10(3H,s),3.30-3.39(1H,m),3.58-3.68(1H,m),3.99-4.17(1H,m),4.33-4.41(1H,m),4.72-4.79(2H,m),5.21-5.27(1H,m),5.33-5.46(2H,m),5.98-6.12(1H,m),7.12(1H,s),7.93(1H,s)MS(FAB+):400(M++H)e)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷
重复合成实施例8-d)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-[(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(596.5mg)，即可制得474.5mg黄色油状标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.69-1.88(1H,m),2.34(3H,s),2.39(3H,s),2.40-2.60(1H,m),2.81-2.90(1H,m),3.20-3.41(2H,m),3.05-3.96(1H,m),4.01-4.18(2H,m),4.62-4.64(2H,m),5.22-5.38(2H,m),5.89-6.01(1H,m),7.05(1H,s),7.84(1H,s)
MS(FAB+):380(M+)合成实施例11(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)]甲基吡咯烷
重复合成实施例10-a)的步骤，但用5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑(1.53g)和(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲酰基吡咯烷(3.46g)，并相继经硅胶柱(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)和Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)进行色谱纯化得到浅黄色无定形0.92g(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:0.00,0.01(total 6H,s,each),0.81,0.82(total 9H,s,each),1.60-2.04(3H,m),2.51(3H,s),3.31-3.68(2H,m),4.20-4.48(2H,m),4.60-4.75(2H,m),4.98(1H,m),5.21-5.34(2H,m),5.88-6.00(1H,m),6.86,6.88(total 1H,s,each),7.16,7.17(total 1H,s,each)
MS(FAB+):452(M++H)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷
重复合成实施例8-a)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(1.79g)，即可制得黄色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)(2.19g)。
NMR(CDCl3)δ:0.06(6H,s),0.81,0.87(total9H,s,each),1.69-1.88(1H,m),2.01-2.18(1H,m),2.31-2.38(1H,m),2.51(3H,s),2.60,2.61(total 3H,s,each),3.30-3.55(2H,m),4.22-4.67(4H,m),5.19-5.33(2H,m),5.87-6.03(1H,m),6.88-6.93(1H,m),7.10-7.21(1H,m)
MS(FAB+):542(M++H)c)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
重复合成实施例8-b)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷(2.19g),即可制得黄色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(1.10g)。
NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.81(9H,s),1.79-1.88(1H,m),1.93-2.05(1H,m),2.50(3H,s),2.98-3.12(2H,m),3.37-3.45(2H,m),4.19-4.28(2H,m),4.59-4.68(2H,m),5.19-5.33(2H,m),5.88-6.01(1H,m),6.84(1H,s),6.97(1H,s)
MS(FAB+):436(M++H)d)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
重复合成实施例9-c)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(1.15g)，即可制得无色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(1.04g)。
NMR(CDCl3)δ:2.10-2.21(1H,m),2.48-2.62(1H,m),2.60(3H,s),3.10(3H,s),3.11-3.38(2H,m),3.58-3.69(1H,m),4.01-4.15(1H,m),4.34-4.43(1H,m),4.71-4.80(2H,m),5.20-5.25(1H,m),5.32-5.44(2H,m),5.98-6.10(1H,m),6.93(1H,s),7.10(1H,s)MS(TS):400(M++H)e)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
重复合成实施例8-d)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(1.04g),即可制得踪色油状标题化合物(766.4mg)。
NMR(CDCl3)δ:1.60-1.79(2H,m),2.27(3H,s),2.47(3H,s),2.40-2.51(1H,m),2.90-3.00(1H,m),3.02-3.23(2H,m),3.78-3.89(1H,m),3.99-4.11(1H,m),4.54-4.58(2H,m),5.15-5.30(2H,m),5.81-5.96(1H,m),6.80(1H,s),6.94(1H,s)
MS(TS):380(M+)合成实施例12(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷a)5,7-二碘代咪唑并[5,1-b]噻唑，5-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑和7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑
将咪唑并[5,1-b]噻唑(5.95g)的1,2-二氯乙烷(150ml)溶液冷却到-38℃，向其中加入10.80g N-碘代琥珀酰亚胺，在不少于3小时的时间内将温度升至室温，搅拌5小时，加入250ml二氯甲烷，用250ml水洗涤两次，有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶色谱柱纯化(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1-3∶1～仅用乙酸乙酯洗脱)得到5,7-二碘代咪唑并[5,1-b]噻唑(1.65g)，5-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑(1.59g)和7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑(8.06g)。5,7-二碘代咪唑并[5,1-b]噻唑NMR(CDCl3)δ:6.97(1H,d,J=4.3Hz),7.36(1H,d,J=4.3Hz)MS(EI):376(M+)5-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑NMR(CDCl3)δ:6.91(1H,d,J=4.3Hz),7.17(1H,s),7.28(1H,d,J=4.3Hz)MS(EI):250(M+)7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑NMR(CDCl3)δ:6.89(1H,d,J=4.3Hz),7.50(1H,d,J=4.3Hz),7.96(1H,s)MS(EI):250(M+)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷(几何立体异构体A)和(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷(几何立体异构体B)
用50ml无水四氢呋喃稀释2M溴化甲基镁/乙酸乙酯溶液(4.6ml)。氩气氛、冰冷却下，将7-碘代咪唑并[5,1-b]噻唑(2.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液滴加到此稀溶液中。此温度下搅拌10分钟，室温下，搅拌1.5小时后冷却到-50℃，向其中滴加(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲酰基吡咯烷(1.735g)的四氢呋喃(50ml)溶液。让反应继续进行并在至少3小时时间内将温度升至10℃，加入200ml半饱和氯化铵水溶液,用250ml乙酸乙酯萃取两次，有机层经无水硫酸镁干燥和过滤后，蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶色谱柱纯化(仅乙酸乙酯-乙酸乙酯∶甲醇=20∶1-10∶1)得到450mg(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷(几何立体异构体A，高极性化合物)和395mg(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷(几何立体异构体B，低极性化合物)。
(几何立体异构体A)
NMR(CDCl3)δ:0.01(6H,s),0.82(9H,s),1.78(1H,m),2.18(1H,m),3.40(1H,m),3.60(1H,m),4.20(1H,m),4.34(1H,m),4.65(2H,m),4.87(1H,m),5.20-5.40(2H,m),5.30-6.05(2H,m),6.82(1H,d,J=4.2Hz),7.36(1H,d,J=4.2Hz),7.91(1H,s)
(几何立体异构体B)
NMR(CDCl3)δ:0.02(6H,s),0.84(9H,s),1.70(1H,m),2.00(1H,m),2.46(1H,m),3.03(1H,m),3.40(1H,m),4.11(1H,m),4.45-4.70(3H,m),5.00-5.40(2H,m),5.60-6.00(2H,m),6.80(1H,d,J=4.2Hz),7.35(1H,d,J=4.2Hz),7.88(1H,s)c)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷(几何立体异构体A)
重复合成实施例8-a)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基]吡咯烷(几何立体异构体A)(511mg)，即可得到410mg(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷(几何立体异构体A)
NMR(CDCl3)δ:0.01(6H,s),0.85(9H,s),2.08(1H,m),2.43(3H,s),2.50(1H,m),2.98(1H,m),3.20-3.43(1H,m),3.80-4.02(1H,m),4.52(1H,m),4.57-4.76(2H,m),5.13-5.50(2H,m),5.50-5.78(1H,m),5.88-6.20(1H,m),6.82(1H,d,J=4.3Hz),7.34(1H,d,J=4.3Hz),7.92(1H,s)d)(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷
重复合成实施例8-b)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷(几何立体异构体A)(410mg)，即可得到(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷(206mg)。
NMR(CDCl3)δ:0.01(6H,s),0.83(9H,s),1.82-2.25(2H,m),3.00-3.45(4H,m),4.05(1H,m),4.30(1H,m),4.67(2H,m),5.18-5.40(2H,m),6.00(1H,m),6.79(1H,d,J=4.3Hz),7.34(1H,d,J=4.3Hz),7.92(1H,s)e)(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷
于冰冷却下，将0.204ml浓盐酸滴加到(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷(206mg)的无水乙腈(5ml)溶液中，在此温度下搅拌20分钟。用20ml乙酸乙酯稀释，加入盐水，加入饱和碳酸氢钠水溶液调到pH9。乙酸乙酯萃取3次，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶色谱柱(氯仿∶甲醇=10∶1)纯化得到162mg(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷
NMR(CDCl3)δ:1.90-2.40(2H,m),3.00-3.60(5H,m),4.25(1H,m),4.33(1H,m),4.64(2H,m),5.16-5.40(2H,m),5.98(1H,m),6.79(1H,d,J=4.5Hz),7.34(1H,d,J=4.5Hz),7.90(1H,s)f)(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷
冰冷却(3R,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)甲基吡咯烷(134mg)的四氢呋喃(8ml)溶液。氩气氛下，向其中加入三苯膦(228mg)和偶氮二甲酸二乙酯(0.139ml)，在此温度下搅拌1.5小时。加入硫代苯甲酸(0.104ml)，在此温度下搅拌20分钟，室温下搅拌3小时，用30ml乙酸乙酯对此反应溶液进行稀释，加入盐水，加入饱和碳酸氢钠水溶液调到pH9。分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶色谱柱(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1 氯仿∶乙酸乙酯=2∶1)纯化得到147mg标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:2.10(1H,m),2.54(1H,m),3.00-3.35(3H,m),4.05(1H,m),4.18(1H,m),4.30(1H,m),4.65(2H,m),5.20-5.42(2H,m),6,00(1H,m),6.77(1H,d,J=4.2Hz),7.34(1H,d,J=4.2Hz),7.40-7.60(3H,m),7.90(1H,s),7.93(2H.m)合成实施例13(3S,5S)-1-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)a)氯化咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基三苯鏻盐酸盐
将亚硫酰氯(12.7ml)加到3-羟基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐(6.67g)中，60℃下搅拌30分钟。降到室温后加入异丙醚，滗去上清液，减压干燥残余物得到3-氯甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐，把此盐溶解在35ml二甲基甲酰胺中，加入10.11g三苯膦，100℃下搅拌12小时，收集过滤所得沉淀，获得8.86g(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基三苯鏻盐酸盐。
NMR(CDCl3)δ:5.99(2H,d,J=14.8Hz),7.41(1H,s),7.60-7.70(6H,m),7.80-7.90(9H,m),9.59(1H,s)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)
冰冷却下，将1.95g叔丁醇钾加到氯化(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基三苯鏻盐酸盐(4.09g)的四氢呋喃(15ml)和二甲基亚砜(15ml)溶液中。搅拌2小时，向其中加入(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲酰基吡咯烷(2.9g)的四氢呋喃(15ml)溶液。冰冷却下搅拌2小时，加入乙酸乙酯，相继用稀盐酸和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶解在80ml甲醇中，加入3.5ml 5N的盐酸水溶液，室温下搅拌12小时，用5N的盐酸水溶液进行中和，加入二氯甲烷后依次用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化得到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(1.48g)
NMR(CDCl3)δ:1.75-2.00(1H,m),2.05-2.30(1H,m),3.40-3.55(2H,m),4.75-5.35(3H,m),5.80-6.00(1H,m),6.35-6.64(2H,m),7.05-7.15(1H,m),7.20-7.30(1H,m),8.20-8.50(1H,m)c)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)
将0.84g三乙胺和0.43ml甲磺酰氯加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷的二氯甲烷(20ml)溶液中，冰冷却下，搅拌2小时。向其中加入二氯甲烷，相继用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到甲磺酰氧基衍生物，向此化合物的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入硫代乙酸钾(0.77g)。70℃下，搅拌4小时，加入乙酸乙酯，相继用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱纯化得到1.44g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.75-1.95(1H,m),2.34(3H、m),2.56-2.80(1H,m),3.33-3.48(1H,m),3.90-4.15(2H,m),4.40-4.65(2H,m),4.85-5.35(3H,m),5.60-6.05(2H,m),6.20-6.35(1H,m),6.40-6.75(1H,m),7.11(1H,m),7.92-8.20(1H,m)合成实施例14(3S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷(几何异构体A)和(3S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷(几何异构体B)a)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(噻唑-2-基)甲基氨基羰基]吡咯烷
将1-羟基苯并三唑(0.47g)和二环己基碳化二亚胺(0.66g)加到(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧羰基吡咯烷-5-羧酸的四氢呋喃(12ml)溶液中，室温下搅拌12小时，冰冷却，于其中加入2-氨基甲基噻唑(0.37g)的四氢呋喃(1ml)溶液，搅拌12小时，滤去不溶物，蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱纯化，得到(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(噻唑-2-基)甲基氨基羰基]吡咯烷(1.00g)。
NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),2.30-2.80(2H,m),3.30-3.40(1H,m),3.90-4.00(1H,m),4.10-4.15(1H,m),4.40-5.50(1H,m),4.45-4.55(2H,m),4,78(2H,d,J=5.8Hz),5.15-5.35(2H,m),5.80-5.95(1H,m),7.29(1H,d,J=3.3Hz),7.55(1H,s),7.72(1H,d,J=3.3Hz)b)(3S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷(立体异构体A)和(3S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)吡咯烷(立体异构体B)
将氯氧化磷(1.2ml)加到(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[(噻唑-2-基)甲基氨基羰基]吡咯烷(1.00g)的甲苯(10ml)溶液中，100℃下，搅拌1小时。减压浓缩，加入二氯甲烷，相继用碳酸钾水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱纯化得到0.27g标题化合物(立体异构体A，高极性化合物)和0.07g标题化合物(立体异构体B，低极性化合物)。
(立体异构体A)
NMR(CDCl3)δ:2.32(3H,s),2.70-2.83(2H,m),3.30-3.40(1H,m),3.91-4.05(1H,m),4.19-4.26(1H,m),4.36-4.60(2H,m),4,90-5.30(3H,m),5.80-5.95(1H,m),6.75-6.80(1H,m),7.05(1H,s),7.70-7.80(1H,m),
(立体异构体B)
NMR(CDCl3)δ:2.22-2.40(4H,m),2.98-3.07(1H,m),3.55-3.63(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.44-5.62(3H,m),5.17-5.32(3H,m),5.82-5.96(1H,m),6.75-6.82(1H,m),7.03(1H,s),7.86(1H,m)合成实施例15(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷a)氯化(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基三苯鏻盐酸盐
将2-羟基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐(1.40g)悬浮于四氢呋喃(15ml)溶液中，加入0.8ml亚硫酰氯，60℃下搅拌1.5小时，蒸馏除去溶剂得到2-氯甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐，将此化合物溶解在二甲基甲酰胺(7ml)中，加入1.78g三苯膦，100℃下，搅拌12小时，收集过滤所得沉淀物获得2.14g氯化(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基三苯鏻盐酸盐
NMR(CDCl3)δ:5.89(2H,d,J=15.4Hz),7.57(1H,s),7.75-8.05(16H,m),9.40(1H,s)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷
冰冷却下，将1.06g叔丁醇钾加到氯化(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基三苯鏻盐酸盐(2.24g)的四氢呋喃(5ml)和二甲基亚砜(5ml)溶液中。冰冷却下，搅拌2小时，冰冷却下搅拌2小时。冰冷却下，对(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-甲酰基吡咯烷(1.32g)的四氢呋喃(5ml)溶液和此混合物搅拌2小时。加入乙酸乙酯，相继用稀盐酸和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化得到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(1.07g)(几何异构体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:1.90-2.15(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.05-3.10(3H,m),3.65-3.75(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.05-4.70(2H,m),5.05-5.35(4H,m),5.65-6.00(2H,m),6.30-6.70(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.15(1H,s),7.84-7.95(1H,m)c)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)。
将硫代乙酸钾(0.22g)加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-甲磺酰氧基基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(1.07g)(几何异构体混合物)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，70℃下搅拌4小时，加入乙酸乙酯，相继用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化得到0.42g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:2.32-2.38(3H,m),2.55-2.80(1H、m),3.30-3.40(1H,m),3.90-4.15(2H,m),4.50-4.70(3H,m),4.90-5.35(3H,m)5.70-6.00(2H,m),6.25-6.60(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.15(1H,s),7.92-8.00(1H,m)合成实施例16(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)吡咯烷a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(叔丁氧基氨基甲基)噻唑-4-基]-3-叔-丁基二甲基氧吡咯烷
制备(3S,5R)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基氧吡咯烷乙酯(0.72g)和溴化锂(0.35g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，干冰/丙酮浴冷却，滴加1.4M甲基锂/乙醚，此温度下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液来终止反应，加入乙酸乙酯，饱和盐水洗涤，减压蒸馏进行浓缩，加入二甲基甲酰胺(2ml)、0.20g溴化钠、0.20g碳酸钙和0.38g叔-(丁氧基羰基氨基)乙酰基硫代酰胺。45℃下搅拌2小时，加入乙酸乙酯，盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸馏进行浓缩，残余物经硅胶柱进行色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)得到0.08g(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基氧基-5-[2-(叔丁氧基氨基甲基)噻唑-4-基]吡咯烷。
NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.88(9H,s),1.47(9H,s),2.20-2.30(2H,m),3.45-3.60(1H,m),3.65-3.75(1H,m),4.45-4.60(5H,m),5.05-5.30(4H,m),5.70-5.95(1H,m),6.95-7.05(1H,m)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(叔-丁氧基氨基甲基)噻唑-4-基]甲磺酰氧基吡咯烷
室温下，2小时内，将1M的氟化四丁基铵/四氢呋喃溶液(4ml)加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔-丁基二甲基氧基-5-[2-(叔丁氧基氨基甲基)噻唑-4-基]吡咯烷(1.85g)的四氢呋喃(30ml)溶液中，加入乙酸乙酯，盐水洗涤，加入二氯甲烷20ml、三乙胺0.78ml和甲磺酰氯0.39ml。室温下搅拌1小时，相继用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶色谱柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(叔-丁氧基氨基甲基)噻唑-4-基]-3-甲磺酰氧基吡咯烷1.26g。
NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.55-2.65(2H,m),3.05(3H,m),3.85-4.05(2H,m),4.45-4.60(4H,m),5.05-5.50(5H,m),5.70-5.95(1H,m),7.00-7.15(1H,m)c)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(2-甲酰基氨基甲基噻唑-4-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷
将三氟乙酸(4ml)加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(叔-丁氧基氨基甲基)噻唑-4-基]-3-甲磺酰氧基吡咯烷(1.26g)中，室温下搅拌1小时，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和二氯甲烷(20ml)，滴加由1.0ml甲酸和0.75ml乙酸制得的混合酸酐，室温下搅拌1小时，分离的有机层用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱进行色谱纯化(甲醇∶乙酸乙酯=5∶95)得到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(2-甲酰基氨基甲基噻唑-4-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷0.81g。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.70(2H,m),3.05(3H,s),3.85-4.00(2H,m),4.45-4.60(2H,m),4.75(2H,dd,J=1.0,5.8Hz),5.05-5.35(3H,m),5.40-5.50(1H,m),5.70-6.00(1H,m),6.35(1H,brs),7.05-7.15(1H,m),8.30(1H,s)d)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷
于(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(2-甲酰基氨基甲基噻唑-4-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷中加入20ml甲苯和0.95ml磷酰氯，120℃下，回流加热45分钟。减压浓缩，加入二氯甲烷，相继用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱进行色谱纯化(甲醇∶乙酸乙酯=5∶95)得到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷0.52g。
NMR(CDCl3)δ:2.40-2.50(1H,m),2.70-2.90(1H,m),3.10(3H,s),3.80-3.90(1H,m),4.10-4.25(1H,m),4.45-4.65(2H,m),5.05-5.35(4H,m),5.60-5.95(1H,m),6.63(1H,s),7.11(1H,s),7.84(1H,s)e)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)吡咯烷
将硫代乙酸钾(0.24g)加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(咪唑并[5,1-b]噻唑-4-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(0.52g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，70℃下搅拌2小时，加入乙酸乙酯，相继用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化(甲醇∶乙酸乙酯=2∶98)得到0.46g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.10-2.20(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.45-3.55(1H,m),4.05-4.15(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.45-4.55(2H,m),5.05-5.35(3H,m),5.70-5.95(1H,m),6.60(1H,s),7.11(1H,s),7.84(1H,s)合成实施例17(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)a)氯化(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基三苯鏻
将三苯膦(2.51g)加到5-羟基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐(1.23g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，100℃下搅拌12小时，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷=5∶95)得到2.1g氯化(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基三苯鏻
NMR(DMSO-d6)δ:5.73(2H,d,J=14.8Hz),6.98(1H,s),7.12(1H,d,J=4.3Hz),7.65-7.90(16H,m)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)乙烯基]-3-甲磺酰氧基吡咯烷
冰冷却下，将0.11g叔丁醇钾加到氯化(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)甲基三苯鏻盐酸盐(0.44g)的四氢呋喃(2ml)和二甲基亚砜(2ml)溶液中。此温度下，搅拌1小时，冰冷却下，对(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲酰基吡咯烷(0.28g)的四氢呋喃(2ml)溶液和此混合物搅拌2小时。加入乙酸乙酯，相继用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化(甲醇∶乙酸乙酯=5∶95)得到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)乙烯基]-3-甲磺酰氧基吡咯烷(0.33g)(几何异构体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:2.15-2.25(1H,m),2.55-2.65(1H,m),3.06(3H,s),3.65-3.75(1H,m),3.95-4.10(1H,m),4.60(2H,m),4.75(1H,m),5.10-5.35(3H,m),5.85-6.00(1H,m),6.35-6.40(1H,dd、J=7.3,15.6Hz),6.50-6.70(1H,m),6.85-6.90(1H,m),7.10(1H,s),7.40-7.50(1H,m)c)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)乙烯基]吡咯烷
重复合成实施例16-e)的步骤，但用(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-5-基)乙烯基]-3-甲磺酰氧基吡咯烷(0.32g)即可制得0.25g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.85-1.95(1H,m),2.32(3H,s),2.60-2.75(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.05-4.15(1H,m),4.55-4.65(3H,m),5.10-5.35(2H,m),5.80-6.00(1H,m),6.40-6.65(2H,m),6.85-6.90(1H,m),7.10(1H,s),7.45(1H,dd,J=4.1Hz)合成实施例18(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(咪唑并[5,1-b]噻唑-7-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)
重复合成实施例15的步骤，但用7-羟基甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐(0.44g)，即可制得(0.25g)标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.85-1.95(1H,m),2.33,2.35(3H,s,each),2.60-2.75(1H,m),3.30-340(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.10-4.15(1H,m),4.55-4.65(3H,m),5.10-5.30(2H,m)5.80-6.00(2H,m),6.50-6.60(2H,m),6.75-6.90(1H,m),7.30-7.40(1H,m),7.90,9.95(1H,s each)合成实施例19(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(3-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)
重复合成实施例15的步骤，但用3-甲基-2-羟甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐1.0g，即可制得(0.92g)标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:2.05-2.20(1H,m),2.42(3H,s),2.55-2.70(1H,m),3.07(3H,s),3.65-3.75(1H,m),3.95-4.10(1H,m),4.55-4.70(3H,m),5.00-5.35(3H,m),5.60-5.75(1H,m),5.80-6.00(1H,m),6.35-6.70(1H,m),7.00-7.10(1H,m),7.85-7.90(1H,m)合成实施例20(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5[2-(2-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)
重复合成实施例15的步骤，但用2-甲基-3-羟甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐0.80g，即可制得(1.20g)标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.85-2.00(1H,m),2.35-2.40(6H,m),2.70-2.85(1H,m),3.40-3.50(1H,m),4.00-4.15(2H,m),4.55-4.65(3H,m),5.15-5.35(2H,m),5.85-6.00(1H,m),6.15-6.25(1H,m),6.40-6.60(1H,m),7.00-7.10(1H,m),8.00(1H,s)合成实施例21(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)]甲基吡咯烷(非对映体混合物)
重复合成实施例10-a)的步骤，但用5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑1.60g和(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲酰基吡咯烷2.97g并相继用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)和硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)进行色谱纯化即可制得黄色无定形品(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)(2.37g)
NMR(CDCl3)δ:0.02(6H,s),0.83(9H,s),1.66-2.07(2H,m),2.51(3H,s),3.32-3.70(3H,m),4.24-4.37(2H,m),4.37-4.81(2H,m),5.24-5.38(2H,m),5.90-6.01(1H,m),6.19(1H,s),7.09&7.11(total 1H,s,each)MS(FAB+):484(M++H)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)
重复合成实施例8-a)的步骤，但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-羟基-1-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基]吡咯烷2.10g(非对映体混合物)，即可制得黄色油状品(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)(2.84g)
NMR(CDCl3)δ:0.01&0.06(total 6H,s.each),0.80＆0.84(total 9H,s,each),1.81-1.87(1H,m),2.02-2.12(1H,m),2.49(3H,s),2.59(3H,s),3.42-3.53(1H,m),3.70-3.75(2H,m),4.22-4.66(4H,m),5.18-5.32(2H,m),5.86-6.00(1H,m),7.08(1H,s),7.31(1H,br,s)MS(FAB+):574(M++H)c)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
重复合成实施例9-b)的步骤,但用(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷2.84g(非对映体混合物),即可制得黄色油状品(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(1.37g)。
NMR(CDCl3)δ:0.03(6H,s),0.84(9H,s),1.78-1.91(1H,m),1.96-2.08(1H,m),2.51(3H,s),3.03-3.19(2H,m),3.38-3.58(2H,m),4.22-4.31(2H,m),4.64-4.68(2H,m),5.22-5.38(2H,m),5.90-6.02(1H,m),7.07(1H,s),7.20(1H,br.s)MS(TS)68(M++H)d)(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
于冰冷却下，将1.3ml浓盐酸加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(1.37g)的无水乙腈(15ml)溶液中，搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，加入乙酸乙酯对此反应溶液萃取3次，用半饱和盐水洗涤萃取液3次，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-羟基-5-(5-甲硫基咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷1.03g。将此化合物溶解在18ml四氢呋喃中，-17℃下加入三苯膦1.53g和偶氮二甲酸二乙酯0.92ml，搅拌30分钟，加入0.7ml硫代苯甲酸，-20℃下搅拌40分钟，蒸馏除去溶剂，残余物用Sephadex LH-20(二氯甲烷∶甲醇=1∶1)进行色谱纯化得到1.06g黄色油状标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:1.79-1.80(1H,m),1.91-2.10(1H,m),2.42(3H,s),2.49-2.61(1H,m),3.00-3.12(1H,m),3.19-3.30(1H,m),4.00-4.18(3H,m),5.15-5.30(2H,m),5.81-5.96(1H,m),7.01(1H,s),7.16(1H,br.s),7.35-7.41(2H,m),7.49-7.62(1H,m),7.80-7.83(2H,m)MS(TS):474(M++H)合成实施例22(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷a)氯化(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基三苯鏻盐酸盐
将3-羟基甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐(1.10g)悬浮于20ml四氢呋喃中，加入0.7ml亚硫酰氯，85℃下搅拌3.5小时，蒸馏除去溶剂，得到3-氯甲基-5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑盐酸盐(1.10g)，将此化合物溶解在二甲基甲酰胺(7ml)中，加入1.36g三苯膦，83℃下搅拌15小时，90℃下搅拌4小时，用乙酸乙酯对滤出的沉淀进行洗涤，获得氯化(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基三苯鏻盐酸盐1.87g。
NMR(CD3OD)δ:2.68(3H,s),5.59(2H,m),7.16(1H,s),7.58(1H,s),7.75-8.05(15H,m)MS(TS):413(M+)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-4-甲磺酰氧基基-2-[2-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷
冰冷却下，将0.45g叔丁醇钾加到氯化(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲基三苯鏻盐酸盐(0.91g)的由四氢呋喃(3ml)和二甲基亚砜(3ml)组成的混合物的溶液中，冰冷却下，搅拌2小时。向其中加入(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-甲酰基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(0.60g)的四氢呋喃(2ml)溶液。冰冷却下搅拌1小时，加入乙酸乙酯，相继用稀盐酸和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇=95∶1)得到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-4-甲磺酰氧基基-2-[2-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(0.49g)。
NMR(CD3OD)δ:2.38-2.50(1H,m),2.57(3H,s),2.98(3H,s),3.60-3.68(1H,m),3.89-3.98(1H,m),4.38-4.57(2H,m),4.94(2H,d,J=7.4Hz),5.15-5.26(2H,m),5.69-5.78(1H,m),6.43(1H,d,J=11.3Hz),6.80(1H,s),7.10(1H,s)MS(TS):412(M++H)c)(3S,5S)-3-乙酰基硫基-1-烯丙氧基羰基-5-[2-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(几何异构体混合物)
将硫代乙酸钾(0.33g)加到(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-4-甲磺酰氧基基-2-[2-(5-甲基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙烯基]吡咯烷(0.87g)(几何异构体混合物)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，70℃下搅拌6.5小时，加入水和乙酸乙酯后萃取3次，用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化(乙酸乙酯)得到0.65g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),2.58-2.73(3H,m),3.32-3.43(1H,m),3.89-4.10(2H,m),4.50-4.65(2H,m),4.83-5.35(4H,m),5.72-6.00(2H,m),6.15-6.21(1H,m),6.44(1H,d,J=11.3Hz),6.63(1H,s),6.89(1H,s)MS(TS):392(M++H)合成实施例23(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷a)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-羟基甲基]吡咯烷(非对映体混合物)。
用20ml无水四氢呋喃稀释1.4M甲基锂/乙酸乙酯溶液(7.9ml)，用氩气吹扫并冷却到-69℃，在至少17分钟时间内，边搅拌，边向其中滴加5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑(1.586g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，同时将温度维持在-65℃或-65℃以下，此状态下再搅拌37分钟，于至少23分钟时间内，向此混合液中滴加(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲酰基吡咯烷(3.135g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，同时将温度维持在-65℃或-65℃以下，此状态下再搅拌52分钟，加入100ml半饱和盐水，用200ml乙酸乙酯萃取两次，用饱和盐水洗涤合并的有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗品经硅胶柱进行色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到浅黄色无定形品2.351g(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-[1-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-羟基甲基]吡咯烷(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:0.02-0.04(6H,m),0.83&0.85(total 9H,s,each),1.67-2.07(2H,m),3.30-3.45(1H,m),3.55-3.70(1H,m),4.20-4.50(2H,m),4.60-4.75(2H,m),4.80&5.05(total 1H,d,each),5.22-5.37(2H,m),5.7&6.15(total 1H,br.s,each),5.88-6.02(1H,m),6.95&6.97(total 1H,s,each),7.24(1H,s)MS(FAB+):474(M++3H),472(M++1H)b)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)
把(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-羟甲基]吡咯烷(2.300g)(非对映体混合物)溶解在无水四氢呋喃(24.5ml)中，冰浴、氩气氛下，相继向其中加入二硫化碳(0.44ml)和60％的氢化钠(292mg)，此状态下搅拌20分钟，滴加0.32ml碘甲烷，此状态下搅拌1小时，用250ml乙酸乙酯稀释，半饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得到粗品，硅胶色谱柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得2.607g黄色粘性(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)。
NMR(CDCl3)δ:0.02&0.03&0.08(total 6H,s,each),0.83&0.87(total 9H,s,each),1.62(1H,s),2.08(1H,m),2.61＆2.62(total 3H,s,each),3.25-3.70(total 3H,m),4.25(1H,m),4.50-4.80(3H,br),5.20-5.35(2Hm),5.85-6.05(1H,m),6.96&6.98(total 1Hs,each),7.15-7.35(1H,m)MS(FAB+):564(M++3H),562(M++1H)c)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
于(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-[1-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)-1-(甲硫基硫代羰基氧基)甲基]吡咯烷(非对映体混合物)(2.520g)的无水甲苯(22.5ml)溶液中,加入三-正丁基氢化锡(1.8ml)和2,2’-偶氮二异丁腈(147mg)。外温80℃、氩气氛下，搅拌90分钟，用200ml乙酸乙酯稀释，半饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂得到粗品，用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)进行色谱纯化得到1.467g浅黄色油状(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
NMR(CDCl3)δ:0.01&0.06&0.07(total 6H,s,each),0.82&0.87(total 9H,s,each),1.75-1.88(1H,m),1.93-2.15(1H,m),2.97-3.25(2H,m),3.35-3.60(2H,m),4.24(2H,br.s),4.60-4.67(2H,m),5.19-5.35(2H,m),5.88-6.02(1H,m),6.92(1H,s),7.05(1H,s)
MS(TSP):458(M++3H),456(M++1H)d)(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基-3-羟基吡咯烷
将(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷(1.430g)的无水乙腈(31.5ml)溶液冷却到3℃。滴加1.3ml浓盐酸，同时将内温维持在-4℃或-4℃以下，此状态下搅拌15分钟，用200ml乙酸乙酯稀释，40ml5％的碳酸氢钠水溶液洗涤(水层pH 9)。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得到粗品，硅胶柱纯化(乙酸乙酯)浅黄色粘性(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基-3-羟基吡咯烷1.020g。
NMR(CDCl3)δ:1.80-1.95(1H,m),2.06-2.25(1H,m),2.55-2.80(1H,m),3.05-3.25(2H,m),3.40-3.47(1H,m),3.60-3.75(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.38(1H,br.s),4.55-4.70(2H,m),5.22-5.36(2H,m),5.88-6.02(1H,m),6.92(1H,s),7.08(1H,s)
MS(FAB+):344(M++3H),342(M++1H)e)(3S,5S)-1-烯丙氧基羰基-3-苯甲酰基硫基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基吡咯烷
氩气氛下，将(3R,5S)-1-烯丙氧基羰基-5-(5-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-2-基)甲基-3-羟基吡咯烷438mg和三苯膦672mg的无水四氢呋喃(6.5ml)溶液冷却到-10℃。在至少7分钟内，于其中滴加0.40ml偶氮二甲酸二乙酯，同时将温度维持在-5℃或-5℃以下，此状态下，搅拌23分钟。在至少5分钟内，-10℃下，向其中滴加90％硫代苯甲酸0.34ml，此状态下，再搅拌25分钟。减压蒸馏除去溶剂得到油状品，硅胶柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)获得嫩黄色粘性标题化合物505mg。
NMR(CDCl3)δ:1.83-1.96(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.0 5-3.45(3H,m),415-4.35(3H,m),4.62-4.68(2H,m),5.22-5.38(2H,m),5.88-6.02(1H,m),6.93&6.95(total 1H,s),7.10(1H,br.s),7.40-7.50(2H,m),7.55-7.63(1H,m),7.89&8.15(total 2H,d,each)
MS(FAB+):464(M++3H),462(M++1H)上述例中制备的各化合物结构摘录于下表1中。
表1实施例序号 R1 R2 A R3 R4 R5 R6 R7 1 CH3 H-CONH-CH2- H H单键H - 2 CH3 H-CONH-CH2- H H单键H Me 3 CH3 H-CON(-CH3)-H H单键H - 4 CH3 H-CON(-CH3)-H H单键H Me 5 CH3 H-CON(-CH3)-H单键 -CH2-NH2 H Me 6 CH3 H-CH(OH)-H单键H H - 7 CH3 H-CH(OH)-H单键H H Me 8 CH3 H-CH(OH)-H单键H H - 9 CH3 H-CH(OH)-H单键H H Me10 CH3 H-CH2- H H 单键 H -
表1(续)实施例序号 R1 R2 A R3 R4 R5 R6 R7 11CH3 H-CH2- H H 单键HMe 12CH3 H-CH(OH)- H H 单键H- 13CH3 H-CH(OH)- H H 单键HMe 14CH3 H-CH(OH)- H H H 单键 - 15CH3 H-CH(OH)- H H H 单键 Me 16CH3 H-CH(OH)-单键 H H H- 17CH3 H-CH(OH)-单键 H H H- 18CH3 H-CH(OH)-单键 H H HMe 19CH3 H-CH(OH)-单键 H H HMe 20CH3 H-CH2- H单键H H- 21CH3 H-CH2- H单键H HMe
表1(续)实施例序号 R1 R2 A R3R4R5R6 R7 22CH3 H-CH2- H 单键H H -(CH2)2-OH 23CH3 H-CH2-单键H H H- 24CH3 H-CH2-单键H H HMe 25CH3 H-CH2-单键H H H-(CH2)2-OH 26CH3 H-CH2-单键H H H-CH2-CONH2 27CH3 H-CH2-单键H H H-(CH2)2-F 28CH3 H-CH2-单键Me H H- 29CH3 H-CH2-单键Me H HMe 30CH3 H-CH2-单键Me H H-CH2-CONH2 31CH3 H-CH2-单键H Me H- 32CH3 H-CH2-单键H Me HMe 33CH3 H-CH2-结合H Me H-CH2-CONH2 34CH3 H-CH2- H H H 单键 - 35CH3 H-CH2- H H H 单键 Me 36CH3 H单键 H H 单键 H Me 37CH3 H单键 H H 单键 H -(CH2)2-OH 38CH3 H(Z)-CH=CH- H 单键 H H - 39CH3 H(Z)-CH=CH- H 单键 H H Me 40CH3 H(E)-CH=CH- H 单键 H H Me
表1(续)
表1(续)实施例序号 R1 R2 A R3 R4 R5 R6 R7 54 CH3 H(Z)-CH=CH-H单键 H H-CH2-CONH2 55 CH3 H(E)-CH=CH-H单键 H H-CH2-CONH2 56 CH3 H(E)-CH=CH-H单键 H H-(CH2)2-CONH2 57 CH3 H(Z)-CH=CH-H H单键 H-CH2-CONH2 58 CH3 H(E)-CH=CH-H H H单键 -CH2-CONH2 59(A) CH3 H(E)-CH=CH- 单键 MeH H-CH2-CONH2 59(B) CH3 H(Z)-CH=CH- 单键 MeH H-CH2-CONH2 60(A) CH3 H(E)-CH=CH-Me 单键 H H-CH2-CONH2 60(B) CH3 H(Z)-CH=CH-Me 单键 H H-CH2-CONH2 61 CH3 H -CH2-单键 H -SMe H - 62 CH3 H -CH2-单键 H -SMe H Me 63 CH3 H -CH2-单键 H -SMe H-CH2-CONH2 64 CH3 H -CH2-单键 H ClH- 65 CH3 H -CH2-单键 H ClHMe
表1(续) 抗菌活性
对于本发明所述新的碳代青霉烯衍生物中有代表性的化合物，按照CHEMOTHERPY,Vol.16,No.1,99(1968)中所述方法测定其对各种致病菌株的最小抑制浓度(MIC,μg/ml)。所述结果如表2-5所示。
表2 表试验菌株 实施例2 实施例6实施例18实施例26 的化合物的化合物 的化合物的化合物S.aureus 209P JC-1 0.10＜0.025 0.05 0.05S.aureus M126*256.25 12.5 12.5E.coli NIHJ JC-2 0.10＜0.025 0.05 0.05K.pneumoniae PCI6020.20 0.05 0.10 0.10E.coli GN206 0.10＜0.025 0.05 0.10P.vulgaris GN761.56 0.39 0.78 0.78M.morganii 15100.78 0.20 0.39 0.39C.freundii GN346 0.20 0.10 0.10 0.10E.cloacae G-0008 0.10 0.05 0.05 0.10S.marcescens No.1 0.20 0.05 0.10 0.10Ps.aeruginosa GN10362 6.25 6.25 0.78 0.78*甲氧西林高度耐性株
表3 试验菌株实施例38实施例39实施例50实施例53A 的化合物的化合物的化合物的化合物S.aureus 209P JC-1＜0.025＜0.025＜0.025＜0.025S.aureus M126* 6.25 6.25 12.5 6.25E.coli NIHJ JC-20.10 0.05 0.05 0.05K,pneumoniae PCI602 0.10 0.10 0.10 0.10E.coli GN2060.05 0.10 0.05 0.05P.vulgaris GN76 1.56 0.78 0.39 0.39M.morganii 1510 0.39 0.39 0.20 0.39C.freundii GN3460.20 0.10 0.20 0.05E.cloacae G-00080.10 0.10 0.05 0.05S.marcescens No.1 0.20 0.20 0.10 0.20Ps.aeruginosa GN10362 12.5 1.56 3.13 0.78*甲氧西林高度耐性株
表4 试验菌株实施例53B实施例54实施例67实施例72 的化合物 的化合物的化合物的化合物S.aureus 209P JC-1＜0.025 ＜0.025 ＜0.025＜0.025S.aureus M126* 3.133.13 12.5 6.25E.coli NIHJ JC-20.05 ＜0.0250.05 0.05K.pneumoniae PCI602 0.050.05 0.10 0.10E.coli GN2060.050.05 0.10 0.10P.vulgaris GN76 0.390.39 0.78 0.78M.morganii 1510 0.200.20 0.39 0.39C.freundii GN3460.050.05 0.05 0.10E.cloacae G-00080.05 ＜0.0250.05 0.05S,marcescens No.1 0.100.10 0.39 0.10Ps.aeruginosa GN10362 0.781.56 0.78 1.56*甲氧西林高度耐性株
表5 试验菌株实施例76化合物 化合物 的化合物 A BS.aureus 209P JC-1＜0.025＜0.025＜0.025S.aureus M26* 6.25 5025E.coli NIHJ JC-2 0.05 0.10 0.10K.pneumoniae PCI602 0.10 0.39 0.20E.coli GN206 0.10 0.10 0.10 0.20P.vulgaris GN76 0.39 0.39 3.13 3.13M.morganii 1510 0.20 0.20 0.78 0.78C.freundii GN346 0.10 0.10 0.20E.cloacae G-0008 0.05 0.10 0.20S.marcescens No.10.20 0.39 0.39Ps.aeruginosa GN103620.78 1.56 12.5*甲氧西林高度耐性株
化合物A亚胺培南(Imipenem)
化合物BPanipenem[药理学试验实施例2]对DHP-I的稳定性
测定本发明新的碳代青霉烯衍生物中有代表性化合物对猪和小鼠肾脱氢肽酶-I(DHP-I)的稳定性,试验开始后3小时，所述碳代青霉烯衍生物的残存量(％)如表6所示。
按下述方法测定对DHP-I的稳定性。
1．由每种动物的肾丙酮粉末制备DHP-I
将Ⅱ型猪(Lot.33H7225)的1.5g肾丙酮粉末(由Sigma生产)悬浮于100ml含有20％丁醇的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.0)中，并将悬浮液于5℃下搅拌48小时。然后，将所述悬浮液对50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.0)进行透析(纤维素管30/32 Viskase Sales Corp.)，直至丁醇气味消失，从而除去丁醇。于10000×g(KUBOTA 6800)下将透析液离心分离20分钟，所得上清液为部分纯化的DHP-I。将部分纯化的DHP-I细分并于-80℃下贮存。除了用1.5g小鼠(Lot.23F8105)肾丙酮粉末外，重复上述过程。如此，制得部分纯化的DHP-I并贮存。
2.对每种DHP-I稳定性的测定
对于作为底物的碳代青霉烯，用无菌纯水制备溶液(2000μg(效量)/ml)。对于所述相同溶液，将所述碳代青霉烯(2000μg(效量)/ml)溶液加入到每种动物部分纯化的DHP-I中，最终浓度达到100μg(效量)/ml。作为空白试验，用50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.0)代替所述每种动物部分纯化的DHP-I。令反应于37℃下进行3小时，并取定量的反应混合物作样品。在冰冷却下，加入与所述样品反应混合物相同量的甲醇，使所述反应终止。反应混合物经过滤器(Sanprep LCR 13-LH,MILLIPORE生产)过滤并进行HPLC(柱CAPCELL PACK C18 SG120,Shiseida Co.,Ltd.生产，检测UV；移动相乙腈/10mM乙酸水溶液)，以测定所述残余量(％)。
残余量(％)=(样品峰面积/空白峰面积)×100
表6DHP-I 实施例20 实施例26 化合物化合物化合物(％) 的化合物 的化合物 A BC猪100 9524 19 71小鼠 97 900.628 18化合物A亚胺培南(Imipenem)化合物BPanipenem化合物C美罗匹宁[药理学试验实施例3]静脉内施用时急性中毒
在用小鼠(ICR，雄性)进行的试验中(每三只小鼠一组)，以1,000mg/kg的剂量施用实施例53所制备的化合物。结果，所有小鼠均存活。[制剂实施例1]注射制剂
将含有本发明化合物的药物组合物无菌状态下加入到小药瓶中，使每只药瓶含有1000mg(效量)本发明所述化合物。实施例53制备的化合物250份(效量)乳糖60份硬脂酸镁5份[制剂实施例2]直肠施用的软胶囊剂橄榄油 160份聚氧乙烯月桂基酯10份六甲基磷酸钠5份
加入25份(效量)实施例53制备的化合物并同时与含有上述组份的基料混合，将混合物加入到适于直肠施用的软胶囊中，每个胶囊含250mg实施例53制备的化合物。
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐
其中
A表示单键、-(CH2)m-、-CHR8-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n’-、-C(=O)N(-R9)CH2-,其中R8表示羟基、甲氧基、卤素或氨基，R9表示氢或-(CH2)pCH3，其中p是0-3的整数，m是1-3的整数并且n和n’分别表示0-3的整数；
R1表示氢或低级烷基；
R2表示氢、钠或钾；和
R3、R4、R5和R6中的任何一个表示单键并且与A相键合，剩余的三个可以相同或不同，表示氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基或芳基，
由R3、R4、R5和R6表示的作为基团或基团中一部分的所述低级烷基、低级环烷基、C2-4-链烯基和芳基基团中的一个或多个氢原子可被选自下列的基团取代卤素、硝基、氰基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、低级环烷基、N-低级烷氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、(N-低级烷氨基)羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷氨基)磺酰基、氨基磺酰基氨基、(N-低级烷氨基)磺酰基氨基和芳基，
或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成一个含有一个氧原子和一个氮原子的5-元饱和杂环，其中所述环可被氧(=O)取代，或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成C3-6-亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或多个亚甲基可被-NH-、-O-、-S-或-CO-取代。
2．权利要求1所述化合物，其中R1是氢或甲基和R2表示氢。
3．权利要求1所述化合物，其中除了表示单键以外，R3、R4、R5和R6可相同或不同，表示氢、卤素、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基或芳基，并且所述低级烷基、低级环烷基、C2-4-链烯基和芳基基团中的一个或多个氢原子可被取代。
4．权利要求1所述化合物，其中A表示单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH=CH-、-C(O)NHCH2-或-C(=O)N(-CH3)CH2-；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢；和
除了表示单键以外，R3、R4、R5和R6可相同或不同，表示氢或卤素、低级烷基、低级环烷基或低级烷硫基，并且所述低级烷基、低级环烷基和低级烷硫基基团可被选自下列的基团取代卤素、羟基、氨基、低级环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基和(N-低级烷氨基)羰基。
5．权利要求1-4中任一权利要求所述化合物，其中A表示单键和R4或R5表示单键。
6．式(Ⅱ)化合物或其药物上可接受的盐
其中
A表示单键、-(CH2)m-、-CHR8-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n’-、-C(=O)N(-R9)CH2-，其中R8表示羟基、甲氧基、卤素或氨基，R9表示氢或-(CH2)pCH3，其中p是0-3的整数，m是1-3的整数并且n和n’分别表示0-3的整数；
R1表示氢或低级烷基；
R2表示氢、钠或钾；
R3、R4、R5和R6中的任何一个表示单键并且与A相键合，剩余的三个可以相同或不同，表示氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基或芳基；
R7表示低级烷基、低级环烷基或芳基；和
由R3、R4、R5、R6和R7表示的分别作为基团或者基团中的一部分的所述低级烷基、低级环烷基、C2-4链烯基和芳基中的一个或多个氢原子可被选自下列的基团取代，所述基团包括卤素、硝基、氰基、低级烷硫基、低级烷氧基、羟基、氨基、低级环烷基，N-低级烷氨基、甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰氨基、低级烷基羰基氨基、氨基甲酰基、(N-低级烷氨基)羰基、氨基磺酰基、(N-低级烷氨基)磺酰基、氨基磺酰基氨基、(N-低级烷氨基)磺酰基氨基和芳基，
或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成一个含有一个氧原子和一个氮原子的5-元饱和杂环，其中所述环可被氧(=O)取代，或者R3、R4、R5和R6中的任何两个可以一起形成C3-6-亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或多个亚甲基可被-NH-、-O-、-S-或-CO-取代。
7．权利要求6所述化合物，其中R1表示氢或甲基和R2表示氢。
8．权利要求6所述化合物，其中除了表示单键以外，R3、R4、R5和R6可相同或不同，表示氢、卤素、氰基、低级烷基、低级环烷基、低级烷硫基、C2-4链烯基、甲酰基、低级烷基羰基或芳基，并且所述低级烷基、低级环烷基、C2-4-链烯基和芳基基团中的一个或多个氢原子可被取代，和R7表示低级烷基或低级环烷基，所述低级烷基和低级环烷基中的一个或多个氢原子可被取代。
9．权利要求6所述化合物，其中A表示单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH=CH-、-C(=O)NHCH2-或-C(=O)N(-CH3)CH2-；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢；
除了表示单键以外，R3、R4、R5和R6可相同或不同，表示氢、卤素、低级烷基、低级环烷基或低级烷硫基，并且所述低级烷基、低级环烷基和低级烷硫基基团可被选自下列的基团取代卤素、羟基、氨基、低级环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基和(N-低级烷氨基)羰基；和
R7表示低级烷基或低级环烷基，所述低级烷基和低级环烷基可被选自下列的基团取代卤素、羟基、氨基、低级环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基和(N-低级烷氨基)羰基。
10．权利要求6-9中任一权利要求所述化合物，其中A表示单键和R4或R5表示单键。
11．一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-10中任一权利要求所述化合物和药物上可接受的载体。
12．权利要求11所述的药物组合物，其可用作抗菌剂。
13．一种治疗感染性疾病的方法，该方法包括给包括人在内的动物施用权利要求1-10中任一权利要求所述化合物。
14．权利要求1-10中任一权利要求所述化合物用于制备抗菌剂。
15．权利要求1-10中任一权利要求所述化合物用作抗菌剂。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物对包括格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌在内的菌株具有广谱抗菌活性以及对各种产生β－内酰胺酶的菌株、MRSA和耐药铜绿假单胞菌具有抗菌活性并且对DHP－1十分稳定。
文档编号A61P31/04GK1209810SQ9719188
公开日1999年3月3日 申请日期1997年11月25日 优先权日1996年11月25日
发明者粟饭原一弘, 佐佐木锐郎, 丰冈祐美子, 狩野侑子, 渥美国夫, 岩松胜义, 井田孝志 申请人:明治制果株式会社