确定血糖浓度的光学方法和装置的制作方法

专利名称：确定血糖浓度的光学方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明总的涉及光学领域，更特殊地，涉及分析病人感知光图案变化，以及使之和病人血糖浓度相关联的方法和装置。
美国有上千万的人患有糖尿病，这是人体调节血糖浓度能力降低的一种病例。为这种疾病所苦的人们必须尽可能的经常测量他们的血糖浓度和由此计划他们的食物掇入，体育活动量和胰岛素服用量来控制血糖浓度。血糖浓度的测定是使用几种有效的有损伤的方法之一进行。
有损伤的测量方法要求每次从病人身上抽取血样进行分析。精确的实验室血液分析要求抽取5-10ml的血液，并用设计来进行血液生化分析的实验室仪器来分析它，然而测试结果通常不是几小时，几天内可得到的。此外，进行这种分析的仪器价格昂贵，且需要训练有素的技术人员采集血样和分析。
另一种有损伤的测量方法称之为“指刺”或“指扎”，它使用一种一体的自容式器械来鉴定很少量的血样(大约0.25ml)。少量的血液采样是用一个小的刺血针扎手指采集，然后把血液放在一个经化学处理的载体上并插入仪器中。指扎装置通常一会儿就可以提供血液浓度的结果。然而，它们作为个人使用还是十分昂贵的。
最近，便携式指扎器械已经成为通用的器械，它要求个人使用的一次性经化学处理的载体“条”，尽管便携式器械具有较低的价格(大约100到300美元)，但对于正常供给一次性载体“条”的积累消费对糖尿病患者来说还是值得考虑的。
血糖分析的有创伤方法是有问题的，且遭受不良的顺应性。尽管糖尿病患者可以通过经常监视和控制可以预知虚弱和往往会致命的糖尿病并发症。但只有少量的糖尿病患者有规律地监视血糖浓度。糖尿病患者发现现行血糖监视的有创伤方法是疼痛的，不方便的和代价大的。为了促进经常性监视和控制，对血糖分析应有一个明确的要求，应该是无血样的，操作容易，使用方便，便携，且比现行方法价廉。
已经说明了对于测量血糖的无创伤方法。然而，至今也没有把这些技术最终造成商业上有用的器械。无创伤监视方法基于其原理大致上可分为几种测量方法，(1)通过组织传输或由其反射的光的强度法(强度-灵敏度测量法)，(2)通过组织传输调制光的相移法(相位-灵敏度测量法)，(3)用反向离子渗透装置以去掉通过皮肤的基质的装置，如1994年1月18日公开的美国专利US-5,279,543。
当光通过活体被灌注组织传输时，例如通过病人的手指，受照射的不同部份，如血液、以及它的许多组成部份，组织(包括蛋白、脂肪、水，胆固醇等)，软骨，骨骼，都将有不同的吸收，每个成份都具有一定表示其在每个波长上的吸收能力的特定吸收光谱。
已知的用于测量血液成份，包括血糖的强度敏感法是基于在两个或多个波长上对血液灌注组织测量其吸收光谱，并由此减去对于除被测成分外不同成份的每一个的统计吸收光谱，假定在这样减运算之后，剩余的是被测成份的光谱。
Rosenthal等的美国专利US-5,086,229提出这样一种无创伤近红外定量分析仪来测量血糖。该仪器具有多个发射波长不同的近红外激光源和一个或多个光电检测器。含血液的人体部分，例如手指，放在激光源和光电检测器之间，光源照射人体部份并检测经人体部份传输的波长，由光电检测信号获得的吸收光谱与存贮在仪器中的每个成份的个人统计吸收光谱比较，从比较中求出血糖浓度。
无损伤相位敏感测量法据有比强度测量法明显地更高的灵敏度和更高的信噪比。较高的灵敏度是由于噪声源只影响信号的幅度而不影响相位的结果。
按相位敏感技术，仪器使用一个公知的参数信号，例如正弦波，与一个已通过组织的测量信号相比较，该测量信号相对于参数信号具有一个相移，从测量的相移可以得出血液成份的浓度。
Cote等的“用真相位测量技术以无损伤光学偏振方式检测血糖”(IEEE Transaction of Biomedical Engineering,Vol39,No.7 July1992,pp752-756)的论文中提出将线性偏振的光通过切除的人眼前房并基于参数信号和受血糖影响的测量信号之间的相移来确定前房水的血糖。一个氦氖激光束通过一个转动的线性偏振器以及两个静态的线性偏振器和两个检测器耦合后产生参数信号输出和测量信号输出，这些输出的幅度以两倍的转动偏振器角速度的频率正弦地变化，输出的相位差正比于由眼前房在测量光束中引起的偏振转动。
由于两种类型系统的问题，存在着不断地需要改进无创伤分析仪器和方法，这种仪器和方法应该提供与已有的无创伤血糖测量基本上相同的精度；还存在着需要用于糖尿病患者测量血糖的无创伤，低价的方法和装置；还存在着用于测量血糖的耐用的，成本低廉和有环境意识的非一次装置；按照本发明观点现提供一种用于无创伤的测量血糖浓度的装置。
呈现给人类测试者的是具变化的光刺激或图案，其中部份的图案或整个图案的一个或几个参数，例如，亮度，颜色，闪烁频率，空间对比，速度按一种方式逐渐地变化，所述的参数以连续变化的比例刺激第一视网膜系统(例如，P-系统)和第二视网膜系统(M-系统)。观察刺激和图案，直到观察图案的人主观地注视到光图案显示特殊的变化，例如，光图案上出现特殊的颜色，或者光图案的转动方向上的反向。特殊的变化与M-系统和P-系统刺激的特殊比例有关，例如，两个系统的均衡刺激点或M-P交会点。至少一个可变光刺激参数的在光刺激出现特殊变化发生的瞬间的值可以通过受试者血糖浓度以前的测量值校准至受试者的血糖浓度。当在刺激状态发生特殊变化时，这个可变刺激参数的值对于任何给定的人当该人的血糖浓度变化时它将变化，因为两个视网膜系统的灵敏度相对于彼此响应血糖浓度变化而变化。
在一个优选的实施例中，一系列类似于风车轮的像以使人能感知轮转动的方式出现在所述的人的面前，然后使部份像或它的背景的亮度或颜色上以这样的方式逐渐变化，使得所述一系列的像在整个时间内以一定的速率刺激一个视网膜系统(M-或P-)和以不同的速率刺激另一个视网膜系统(P-或M-)。M-和P-系统按不同的方式响应在光图案参数上的变化使它能通过连续地变化光图案中的一个或几个参数从而以不同的速率刺激M-和P-系统。两个系统刺激的最终比例随时间是逐渐变化的。继续两个视网膜系统刺激比例上的逐渐变化直到病人注意到轮的视在转动的方向反向-转动反向表示M-和P-系统平衡刺激，或M-P的交会点。血糖浓度上的变化以一种方式影响视网膜系统，所述的方式使M-P交会点按可断定的和一致的方式变化，因为两个视网膜系统的每一个的灵敏度相对于彼此受变化的血糖浓度的不同影响。当人注意到转动反向时，在交会点的光刺激的一个或多个参数值直接与血糖浓度有关。因此，通过依赖于M-系统和P-系统对一定的光图案型式变化的不同响应，和M-系统和P-系统的灵敏度随血糖浓度的不同变化，本发明的装置和方法提供了一种精确，方便且是无创伤的测量病人血糖浓度的手段。
本发明的目的在于提供一种确定病人血糖浓度的无创伤的光学装置。
本发明的另一个目的在于提供一种用于通过对视网膜提供光刺激的像或光图案并确定由于这些像和光图案在病人视网膜响应血糖浓度变化所发生的变化来确定血糖浓度的装置。
本发明的又一个目的在于提供一种产生变化的光刺激的装置，当所观察的光刺激达到M-P交会点时，该点与观察者的血糖浓度有关。
本发明的又一个目的在于提供一种逐渐地越来越多地刺激一个视网膜系统和越来越少地刺激另一个视网膜系统的装置，该装置配有一个驱动装置，该装置驱动时记录涉及每个系统的相对刺激的点，该点的信息与病人的血糖浓度有关。
本发明还有一个目的在于提供一种能提供具有可观察的M-P交会点光刺激的装置，所述的装置可以用已知的血糖浓度和测量的交会点之间用建立的关系校准。
本发明的特征在于使用变化的光图案。
本发明的一个优点在于它是一种无创伤的确定血糖浓度的方法，本发明的另一个特征在于它利用M-系统和P-系统的不同灵敏度来确定有关血糖浓度的信息。
本发明的方法的另一个优点是只需几秒钟就能完成测试。
本发明用于通过光学装置测量血糖浓度的装置的另一个优点是可以以低价制造。
本发明的装置的再一个优点是病人可以多次重复使用该装置，亦即，它不是个人使用的一次性物品，且不要求使用任何的一次性另件。
本发明的装置的还有一个优点是小(任何方向上不超过10cm)而轻(不超过0.5kg)，因此便于病人外出时个人携带和使用。
本发明的这些和其它目的，优点和特殊对于本专业的技术人员在阅读了结构、方法和用途的详细说明，以及下面参照附图示出的实施例的更全面的陈述将会更加清楚。


图1是概念地示出M-和P-视网膜系统在不同血糖浓度上的相对灵敏度的图表。
图2是本发明的一个方面的示意方框图；图3是概念地说明当血糖浓度变化时M-P交会点如何变化的图表图4是按照本发明的一个特殊实施例的另部件和被测试的观察者位置配置的示意图图5是闪烁频率与时间的关系图；图6是血糖浓度与时间的关系图；图7是血糖浓度与时间的关系图；图8是血糖浓度与时间的关系图；图9是血糖浓度与时间的关系图；图10是临界闪烁持续期与时间的关系图；图11是在第一位置的风车光刺激的黑白示意图；图12是在第二位置的风车光刺激的黑白示意图；图13是在风车光刺激的转动反向位置处的背景亮度与时间的关系图；图14所示是装置的一个实施例；图15是说明图14装置的主要功能部份的示意方框图，图16是说明诊断序列的各个步骤的示意流程图；图17是说明如何补偿反应时间的图；在说明本发明用于确定血糖浓度的光学方法和装置之前，应该明白本发明不限于所述的特定的处理步骤，光的变化，光刺激或其它步骤和另部件，因为，它们是可以有所改变的。还应该明白在此所使用的术语只是为了说明特殊实施例的目的，而且决不意味着限定，因为本发明的范围只由所附的权利要求书限定。
必须注意，当说明书和所附权利要求书中使用单数形式“一个”，它还包括“多个”的含义，除出上下文明确地指出的。例如，“一个变化的光刺激”意指一个或多个变化的光刺激，“一个驱动装置”意指一个或多个装置，等等。
除出定义的之外，所有在此使用的技术性和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的有相同的意义。尽管方法和结构类似于或等同于在此所说明的，它们都可以用于本发明的实施或测试。在下面所说明的所有出版物在此都作为参数文献引入。
在此讨论的出版物专门作为本申请的申请日之前的公开物。在此没有一件可以解释为一种请求，在此要求保护的本发明没有权利前于本发明之前的这些出版物。
术语“颜色的外观”用于说明当视网膜受可变频率的闪烁光刺激时在特定频率上发生的主观视觉效果。例如，颜色的外观包括看来是由固定点幅射的粉红色的和绿色的不规则的缀片。
术语“发光运动中止”用于说明当视网膜受可变频率的闪烁光刺激时在特定频率上发生的主观视觉效果。例如，在较低的频率，类似于水中同心波纹的微弱的阴影由固定点向周边发光，而在较高频率，阴影按相反方向移动。在中间频率，阴影的发光运动在改变方向之前瞬间地中断，这是发光运动的中止，且是在变化光图案的观测时所发生的主观目视效果。
术语“变化的光图案”意指在整个时间内关于光图案的定义参数中的一个或多个变化的光图案，例如，它的亮度，颜色，形状，大小或闪烁频率。
术语“变化的参数”意指为了对观察者的视网膜为了提供变化的刺激在光图案显示期间改变的任何一个参数。例如，在风车光图案中变化的参数可以是背景的亮度，该亮度可以是逐渐地增加。在闪烁刺激，闪烁频率可以增加，或ON持续期的长度上可以在整个时间内增加。
术语“连续地增加比例”用于说明一个视网膜系统在另一个之上的刺激比例，当这个比例连续增加时。由此，如果M-和P-系统的灵敏度如在图1中所示的，且假定光刺激沿水平轴从左向右变化，在图1中的M对P的刺激比连续地从左向右增加，在图的左边具有小于1的值，在M-P交会点达到值是1，朝图的右侧连续的增加到大于1的值。
术语“临界参数值”用于说明在受试者注视主观视觉效果的时候在变化的光图案中可变参数的值。
术语“网格图案”用于说明当视网膜由可变频闪烁光刺激时在特定频率发生的主观视觉效果。该效果包括一个矩形图案，某些观察者把它说成细的正方格栅，而其它的说成细的蜂房图案。
术语“光图案”，“光刺激”和类似的在此可交替使用，且是用来意指能够用于刺激视网膜的任何配置的光发射表面。光图案以三类参数为特征频谱特征(每个组成部份的颜色)，空间特性(大小，形状，每部份的位置)和瞬间特征(每部份如何随时间变化)。光图案的例子是闪烁光和一系列以转动出现的风车的像。光图案可以用各种各样的光源产生，如CRT屏，LED屏，LED，荧光或白织光源，弧或气体放电灯，闪光灯或自然的太阳光。为了用光图案刺激视网膜，观察者可以观看实际光源，也可以观看本身不发光的，但接收来自光源的光的物体，和通过反射、扩散，散射或折射使改向的光进入观察的眼睛。可以使用适当的滤色片和时控装置获得对光图案所要求光谱和瞬时特性。
术语“光图案参数”用来意指参数组，该参数组定义了在时间的一个瞬间的光图案。光图案参数沿三维的光谱参数，空间参数和瞬时参数定义了光图案。光图案参数的例子是颜色，亮度，大小和闪烁速率。
术语“亮度”意指定量测量的光源或被照射表面的亮度，形式上定义为每单位投射表面积发射的每单位立体角的光通量。
术语“M-视网膜系统”，“M-系统”“P-视网膜系统”和“P-系统”用于说明视觉系统的两个互补部份，目前在视觉科学中被认为是用于处理视信息的主通道。M-和P-视网膜系统起源于视网膜的神经中心细胞层并分别连接到在大脑内的外侧膝状核的大细胞性层和小细胞性层。M-和P-系统在它们的颜色选择性，对比灵敏度，瞬间特性，空间分辨率和对血糖浓度变化的灵敏度上是不同的。在表1和表2中列出了两种系统的比较。应该明白关于某些参数上的差异可以是渐变的，即使表1和表2出现含有离散的和完全不同的灵敏度。本发明使用M-和P-系统的差异能选择地刺激两种系统，并逐渐地从占优势地M-到占优势地P-转动刺激或反之亦然。
术语“M-P交会点”，“交会点”和类似的在此可交换地使用，定义M-和P-系统实际上相等地被施以刺激的点。M-P交会点可以按这样方式通过逐渐地改变光图案达到，所述的方式是光图案首先施予一个系统比另一个更多的刺激，然后逐渐地改变系统的相对刺激，直到两个系统相等地刺激。当达到交会点，两个系统竞争传送有关刺激的感知信息，该点通常由主观视觉效果现象实现。主观视觉效果是由带有称之为刺激的占优势的信息通道突然变化引起的。离开交会点，接收较大刺激的系统处于刺激感受的支配地位。本发明使用交会点是为了测量由于血糖浓度变化在M系统灵敏度上的变化。在M系统的灵敏度变化转换成M-P交会点的漂移，如在图1中所描述的。由此，通过测量M-P交会点的变化，人们可以间接地测量在M系统灵敏度上的变化，并由此测量在血糖浓度上的变化。
术语“感知特征”用于说明在光刺激或光图案下主观上的感知本能或感知量，如在接近25HZ的恒定频率的光闪烁的颜色感知，或者感知一系列类似于具有恒定颜色、亮度和背景的风车图案的象的视运动。感知特性是由若干个具有对光刺激不同灵敏度的视网膜机构的同时刺激引起的，它引起所涉机构间的竞争和干扰。术语感知特征用于在整个时间内没有变化的光图案下的感知量，如同下面定义的术语主观视觉效果也用于随时间变化的光图案下的感知量。
术语“M-和P-系统刺激的比例”用于说明一个视网膜系统相对于另一个视网膜系统的刺激量，或者等效为一个系统的刺激程度和另一个系统的刺激程度的比例。当光刺激逐渐地变化时，它可以首先优选地刺激M-系统，同时又以很小的量刺激P-系统。当刺激变化时，它可以越来越小地刺激M系统，而越来越大地刺激P系统，在这种情况下，M系统刺激与P系统刺激的比例是递减的。图1中示出了这种情况。然而，刺激比例也可按其它方式递减，例如，如果对M-系统的刺激越来越小，而P系统以常量刺激，或者也是越来越小，但比M系统刺激变化的速率要低的变化速率。
术语“视网膜系统”用于说明视觉系统的任何一个功能部份，这些部份以它们对光刺激的不同灵敏度彼此予以区分。视觉科学家们假定在高级哺乳动物中视觉系统是由平行的系统组组成的，每一个包含具有有区别的生理特性并分析视网膜象的不同部份的神经。这些系统，也称之为通路，通道和机构，是由互补的对组成，例如，锥状细胞和杆状细胞，开和关，X和Y，有色的和无色的，图案和运动，持久的和瞬变的，主调和节律的，M和P。这些系统对的某一些是重叠的，例如，系统的主调和节律对似乎相应于X和Y对，P和M对，和有色的和无色的对。视觉处理分离成系统对在视网膜开始并继续进入侧面的膝状核和较高的大脑视觉中心。
术语“主观的视觉效果”意为逐渐变化的光图案的感知量的突然和引入注目的变化，或者原先不存在的光图形的量和特征的突然出现。一个例子是当光刺激是以不断增加的频率闪烁的白光照射的均匀的白色表面并用红色滤光片观察时颜色缀片(patch(es))在特定闪烁频率下的形状。另一个例子是一个风车象序列的感知转动方向上的突然反向，其中，一组叶片的亮度是缓慢变化的。在这些例子中的变化参数是以观察者在其自身不能感知参数变化的低速率变化的。在感知量上的突然变化是光图案外观的一种格外令人注目的中断，它是把刺激感知接管过来的新机构的指示。
术语“视觉系统”用于说明人类的视觉系统的后光学或神经部份。按这种定义，视觉系统起始于视网膜，并包括大脑的视觉中心，但不包括眼的光学部份，如角膜、眼房水、晶状体或玻璃体。方法和装置总论本发明的装置优选的是手持的、可携带的、重量轻的装置、它包括一个具有位于其上的用于产生变化的光图案的装置的主体件，光图案通过受试者的观看刺激视网膜，优选的是光图案投射在视网膜的一个特定区域内，优选的是这个区域在整个测量过程中实际上保持不变。由此，在光图案中有一个固视目标，它包括一个点，一条十字线，或者任何类似的可视目标，以便在整个测量过程中对准受试者的视线，并由此定义了一个由光图案刺激的视网膜区域。
光图案优选地是随时间变化的光图案。更特殊地，整个光图案或部份的光图案可随时间相对于一个或多个参数变化。例如，所述的参数可以从下面所述组中选取，包括颜色，亮度，对比，形状，大小，细节，结构，运动速度，运动方向和闪烁速率。在特定情况下，要求使用可变参数的不同组合，以使M-P交会点的感知效果更富戏剧性。
光图案必须以特定的方式刺激视网膜。特殊地，光图案应该设计成能刺激两个视网膜系统，其中，一个系统实际上随血糖浓度的变化的灵敏度比另一个视网膜系统的灵敏度高。由此，它要求提供刺激视网膜的M-系统和P-系统的光图案，且要求提供按变化的比例刺激这些系统。优选的是视网膜的M-和P-系统连续地和逐渐地按增加的比例刺激，例如，M-系统更加相对于P系统连续地和逐渐地刺激。
连续由光图案刺激视网膜系统，直到病人感知主观视觉效果，其中，光图案在外观上看来像是经受激烈变化，或者突然获得此前未出现的性能。主观视觉效果可以是任何在光图案中可感知的变化，且一般包括一种变化，如颜色缀片的出现，网格图形的出现，或是对剧烈运动的停止，开始或反向的感知。应该注意这种视觉效果是感知效果，在效果中，颜色缀片或网格图形在刺激中并未出现，但刺激是一种均匀的无特征的恒色范围。另一种值得注意的主观视觉效果是图案转动方向的反向。这种图形也许根本就是不转动的，但却给出一系列的产生旋转视觉感的或视运动的象。因此，当刺激通过M-P交会点时，该视转动可以反向，且光图象可以按反方向转动，更详细的说明见实例2。
图2示出了本发明的基本原理的方框图。更特殊的，图2所示的光刺激是具有可变参数的光刺激，例如，连续地增加光闪烁的速率。该光刺激出现于含P-系统和M-系统的视觉系统。M-系统实际上受血糖浓度的影响比P-系统大。主观视觉效果确定已达到交会点，这就使在交会点的可变参数的值能够被测量。通过使交会点的可变参数值和用常规方法测得的血糖浓度建立相应关系，可以校准装置。由M-P交会值和血糖浓度间建立起来的关系如在图3中所示。图3中所示的图只是用于说明，且也不暗示成直线关系。临床试验将确定这个关系的真正特征。当病人接通己出现交会点指示的装置，微处理器将定义该时刻光刺激的参数与先前存储的相应血糖浓度相关联，由此以无损伤方式为病人提供现行的血糖浓度。生理学基础本发明的装置和方法的可操作性并不依赖于下面关于本发明如何工作的说明。然而，下面给出的信息是为了给本专业的技术人员提供本发明如何工作的有关说明，亦即，在下面的生理现象下使本发明装置和方法能用于确定流进视网膜中的血液的血糖浓度。说明是基于现行的有关视网膜和视觉系统运动的理论和知识。然而，这些理论和知识可能会有变化，但不会影响本发明的装置和方法的可操作性。
应该明白，血糖存在于血液中，且可以通过循环系统流动于所有的组织。在特殊的情况下，血糖对于视网膜是一个重要的代谢物。视网膜据有高比例的代谢物，以及几乎仅通过血糖的氧化分解供能的电活性。(Noell.W.K.1959，视细胞“它生命过程中的电和代谢物现象”，Am,J.physiol.48:3479；Winkler,B.S.1975“在玻璃容器中鼠和兔的光感受能力对新陈代谢作用的依赖性”Exp.Eye Res21:545)。视网膜由通过脉络膜毛细血管提供给视网膜的大量的血液供应中获取血糖，视网膜不仅仅把血糖用于新陈代谢和电活动，而且视网膜还能够正比于在整个血糖浓度广阔的范围内可资利用的糖的总量消耗血糖(Ames.ⅢA和Gurian,B.S.1963“血糖和氧气缺乏对被剥离的哺乳动物视网膜功能的影响”，J.Neurophysiol,26:617,Winkler,B.S.1972，“被剥离的鼠的视网膜的视网膜电图”，Vision Res.12:1183；Winkler,B.S.1981“糖酵解和氧化的新陈代谢与视网膜功能的关系”，J.Gen.physiol.77:667)。
按照上述观点可以预期的是血糖浓度的变化对视觉系统具有显著的影响，这种影响已经通过与本发明的主题无关的其它领域得以解释。更特殊地，血糖浓度对被灌注的猫的眼睛的居于其中的杆状细胞响应的影响(Macaluso,C.Onoe,S和Niemeyer,G.1991，“血糖浓度的不连续的变化对已灌注的猫的眼睛的杆状细胞功能的影响但不影响锥状细胞功能”Invest.Ophthalmol,& visual Science,Supplement 32:903)；高血糖浓度降低了关于低对比栅格的检测阈值，并增加人们ERG幅度(Barlow,R.B.Jr.,Boudreau,E.A.和Pelli,D.G.1993，“人的视觉灵敏度的新陈代谢调制“，Invest.Ophthalmol.& Visual Science,Supplement 34:785)；以及最近，低血糖浓度增加人的暗适应检测阈值”(McFarland,R.A.和Forbes,W.H.1940“氧和血糖浓度对暗适应变化的影响，”J.Gen.physiol.24:69)。
上述论据说明人对感受一定类型像的能力随血糖浓度扰动的影响。基于这一点，应该明白，某些像的出现可以随血糖浓度的变化而变化。本发明利用这个基本原理提供一种基于特殊设计的视觉刺激外观的变化计算血糖浓度的方法和装置。本发明的操作机制可以在接下去将引入的主题的M-和P-视网膜系统的基础上说明。
人的视网膜的视觉功能主要地是由称之为M-系统和P-系统的两个互补系统的调停。这种专门名称现为本专业的技术人员所使用，而作为本发明的目的，可以使用其它术语，只要它们指代的是对如在下面表1中所列的光刺激的不同信息分量产生反应的两个视网膜系统。M-系统发展的较早，且专门就运动物体进行无色检测。M-系统提供关于主要亮度水平和是否存在接近的物体及物体运动的信息。P-系统是在脊椎动物发展起来，且特别是在哺乳动物中得到良好的发展，P-系统专门寻找所成像的细情，以促使从所接收的光刺激的细节中识别物体。
下面的表1提供了M-系统和P-系统按照它们的相对灵敏度的对比。信息按“高”和“低”参数给出。例如，表1中示出M-系统对快速闪烁的灵敏度是高的，而P-系统的灵敏度是低的。本专业的技术人员应该明白，两种系统对于表1中的不同刺激具有某种程度的灵敏度。然而，给的“高/低”读数用于说明系统对所列刺激是优选灵敏的。这样做是强调本发明基于两种系统灵敏度的差异。
表1视网膜M-和P-系统比较M P对血糖浓度的灵敏度 高低对快速闪烁的灵敏度 高低对低光亮水平的灵敏度高低对低对比图案的灵敏度高低对稳定光的灵敏度低高对颜色的灵敏度 低高对细节的灵敏度 低高对高对比图案的灵敏度低高表2所列是可以用于M-系统与P-系统区分的附加参数表2进展年龄旧新传导速度快慢空间累积大小细胞大小大小血糖浓度的变化总的来说影响视觉功能，更特殊地，对M-系统具有较大的影响，对P-系统没有或实际上较少的影响。这些结论已经通过在例1和例2详细讨论的并概要的在图6-图10所示实验结果得出。这些实验结果与本节前部所谈及的报道血糖浓度对视觉功能的影响的其它人的著述一致。更特殊地，Macaluso等(Macaluso,C.,Onoe,S.和Niemeyer,G.1991“血糖浓度对被灌注的猫的眼睛的杆状细胞功能影响但不影响锥状细胞功能的离散变化”，Invest.Opthalmol & VisionScience,Supplement 32:903)发现杆状细胞响应受血糖浓度变化影响，而锥状细胞响应则不受影响。同样对于人类，McFarland等(McFarland,R.A.和Forbes,W.H.1940“氧和血糖浓度变化对暗适应的影响”，J.Gen.Physiol,24:69)发现杆状细胞视觉灵敏度随血糖浓度的改变而变化，但对锥状细胞视觉则不受影响。通过其它人的工作可知，杆状细胞响应只由或主要由M-系统携带，而P-系统只携带或主要携带锥状细胞响应(Purpura K.,Kaplan E.Shapley R.M.1988“灵长类动物的P-和M-视网膜神经中枢的背景光和对比增益”，Proc NatlAcad.Sci.USA.85:4534)。因此，即使Macaluso等和Mc Farland等都未说明M-和P-系统与他们的结果之间的任何联系，但他们的结果与结论是一致的，即血糖浓度的变化影响M-系统的灵敏度，而不影响P-系统，因此，这种影响的范围是较高的血糖浓度导致提高M-系统的灵敏度。另一个支持这个结论的是来自Barlow等的工作，也引用早期的与血糖浓度影响视觉功能的著作(Barlow,R.B.Jr,Boudreau.E.A.和Pelli,D.G.1933,“人类视觉灵敏度的新陈代谢的调制”Invest,Ophthalmol,& Visual Science,Supplement 34:785)。这些作者发现较高的血糖浓度提高了人类观察者检测低对比图案的能力。另一方面，这些作者并没有把这些发现与M-或P-系统联系起来，但是从其它人的工作知道低对比图案优选地由M-系统检测(Shapley,R.1990“视觉灵敏度和平行的视网膜皮层通道，”Annu.Rew.Psychol,41:635-58)。因此，Barlow等的结论也与血糖浓度的增加通过M-系统灵敏度的提高相对于P-系统更优选地影响M-系统的结论一致。简单地说，在本专利后面所述的和图6-图10概括的实验表明血糖浓度的增加使M-系统的灵敏度与P系统相比增加得更多。这个结论虽然在已有技术中没有明确的说明，但当人们依据已知的M-和P-系统的特性时，已接受了前面所引用的报告的支持。这个结论是如何运作本发明的生理学上的说明的重要部份。为了进一步说明本发明的生理学上的基础。下面将说明M-和P-系统的某些其它特殊。
M-系统和P-系统具有互补的特征。更特殊地，它们相反地响应如在表1中所示的某些光刺激参数。例如，M-系统对颜色是不敏感的，对快速闪烁非常敏感，同样，当在较低的光亮水平上操作时对不精确的和低对比图案是敏感的。然而，P-系统对颜色是敏感的；对低速闪烁是敏感的，且对具有细微特殊的图案和高对比是敏感的而同时在高光亮水平下工作最佳(Kaplin,E.等1988“以颜色和亮度对比作为工具探测灵长类动物的视网膜”，Neuroscience Res.Suppl,8:S151；Schiller,P.H.和Logothetis,N.K.1990“灵长类动物视觉系统的颜色对抗和宽带通道”，Trends in Neuosciences,13:392；Kaplan,E.Lee,B.B.和Shapley,R.M(1990)“灵长类动物视网膜功能的新观点”，In Progressin Retinal Research,N.N.Osberne和G.J.Chader编辑，PergamonPress,Oxford pp275-330)。正如下面将说明的，M-系统和P-系统这种互补特性和血糖浓度对M-系统灵敏度的选择性影响一道是两个有助于说明本发明如何从受试者响应光刺激得出血糖信息的事实。血糖浓度的确定M-和P-系统对光刺激的灵敏度互补性质使它能够设计出序贯地刺激两个系统的变化的光刺激和图案，换言之，首先用光刺激或图案优选地刺激M-系统，然后刺激P-系统，或者与之相反。这是通过连续改变在M-和P-系统中引发互补的相反响应的光图案参数实现的。例如，可以连续地和逐渐地变化光刺激或图案的一个或多个部份，如它的颜色、亮度、对比、形状、大小、细节、结构、运动速度，含转动的运动方向或闪烁速率。例如以较低频率(例如10HZ)闪烁的光较大范围的刺激P-系统，且较小范围的刺激M-系统。当频率增加时，闪烁光对P-系统的刺激越来越少，而对M-系统越来越多，直到高频(例如40HZ)，闪烁光主要刺激M-系统。在这个例子中，闪烁光的可变频率是变化光图案的一个可变参数。在接近这个频率范围的中间部份(接近20-25HZ)，闪烁频率的这个范围通过一个点-M和P的交会点-在该点上，M-和P-系统具有几乎相等的刺激。
术语M-和P-交会点表示M和P-系统平衡刺激的理论上的点，由于不可能客观地测量对人类观察者M-和P-系统的刺激程度，M-P交会点就不可能客观地确定。然而，可以主观地测量，这是由于这样一个事实，即M-和P-交会点的交会通常伴有光刺激出现的突然的或令人注目的变化-一种主观的视觉效果。这种视觉效果源于以M-系统为主的到P-系统为主或者相反的感知光图案通道的变化。由观察者注视的这种主观视觉效果决定于光图案的特殊结构和被确定变化的参数。因此，对于上述的闪烁光刺激的例子，主观视觉效果包括带颜色的缀片的突然出现。另一种与闪烁光有关的和在稍有不同的闪烁频率上感知的主观视觉效果是一种栅状或细微的几何图案的形状，它对于某些观察者是规则的正方形栅格，而对于另一些人可以是蜂窝式图案。还有一种与闪烁光有关的主观视觉效果是中止微细阴影的径向运动，该阴影在较低的闪烁频率下显示出从照明区域的中心向外移动，并且在较高的闪烁频率下向相反方向运动。这三种视觉效果，即颜色缀片，网格图案和微细阴影的径向运动的中止，它们发生在20-25HZ范围内的稍微不同的闪烁频率。不只是一种主观视觉效果与闪烁光刺激有关，据推测是因为用于每种光刺激表征的M-P交会-颜色、细节、运动-发生在稍微不同闪烁频率值。一种不同类型的光图案在例2这一节说明，一种由视运动的风车图案组成的图案。这种类型的光图案具有与M-P交会点有关的非常清楚的主观视觉效果，该效果包括与风车图案的视在运动方向相反。
图1示出了M-系统和P-系统对假设的可变参数的相对灵敏度。正如在图1所指出的，当可变参数具有如图1中水平标尺最左边所指示的较低值时，P-系统的灵敏度或相对响应是高的，当可变参数增加时，P-系统的相对响应或灵敏度将降低。然而，对于M-系统来说情况恰好相对。特殊地，当可变参数具有较低的值时，M-系统的相对响应或灵敏度也低，当可变参数值增加时，M-系统的灵敏度或相对响应增加。在M-和P-系统相等刺激的点称为交会点。如在图1中所示的，不同的和有差别的交会点决定于血糖浓度。由于血糖浓度增加提高M-系统的灵敏度，对于相同的受试者存在多个交会点，每个交会点相应于一个血糖浓度。图1所示是两个不同的血糖浓度，因此有两个交会点。对于同一个病人交会点出现在可变参数的不同值上，如果该病人具有不同的血糖浓度。由于主观视觉效果与交会点有关，对于同一个病人，如果病人的血糖浓度是变化的，主观视觉效果将发生在可变参数的不同值上。因此，确定相对于可变参数标尺的点，该点是出现主观视觉效果的点，它可用于确定血糖浓度，当主观视觉效果被注意到时的可变参数和相应的血糖浓度之间已建立起已知关系时。这种关系可在本装置的校准过程中建立，对此将在下一节中讨论。
应该注意，本发明也可以作为单点装置提供，该装置不提供血糖值，而是指示血糖浓度是在某个值之上或之下。这个信息对于某些人是有价值的，例如，他们希望把其血糖浓度保持在某个水平之下，例如200mg/dL，而不需要知道具体的浓度。单点装置是一个较简单的装置，其中，它使用一个当相对于可变光图案而言的不变的光图案，它不需要病人的输入，不需要进行任何计算或检查，也不需要存贮查找的表格。该装置可以校准，由此，当血糖浓度在200mg/dL之上时，光图案有一个显示，而当血糖浓度降到这个判别点之下时，光图案具有不同的显示。例如，光图案是由一个视转动的风车或轮子的图案组成。可以选择图案的参数，如风扇的颜色和亮度，帧率，背景亮度等，因此，对于某一个人，当他的血糖浓度在200mg/dL之上时，图案显示按一个方向转动，当血糖浓度在这个值之下时，则按相反方向转动。为了了解使用本发明的单点装置如何工作，参照图1所示，图中示出了两个交会点，一个标有“高血糖交会点”，另一个标有“低血糖交会点”。如前所述，每个交会点表示当变化的光图案改变外形时的点，当观察者的血糖变化时，该点移动新的光刺激参数值。现假设光图案参数是固定的，且它具有标为高血糖交会和低血糖交会的两点之间的一个值。正如从图1中所看到的，当血糖高时，M-系统的灵敏度提高，固定图案的感知主要由M-系统确定，而当血糖低时，M-系统的灵敏度也低，光图象的感知主要由P-系统确定。装置可以校准，因此，外形上的变化相应于在血糖标尺上所要求的判别点上，例如200mg/dL。之后，当该人的血糖浓度上升到判别点之上或降到以下，装置对此点给予校准，光图案外形改变，在外形上的这个变化可以用于确定该人的血糖浓度是否在判别水平之上或之下。
下面所作的说明是为了进一步弄清交会点和主观视觉效果的概念。当人类受试者包含在日常生活中在通常的观察物体时，在交会点的主观视觉效果通常不为人所认识这是由于其观看的是复杂的视觉场景，在这个复杂的场景中，视觉刺激参数在所有时间都是变化的，且交会值频繁地达到，然而，观察者不是普通地观察交会点的主观现象，这是因为复杂的视觉场景包含许多同时刺激视网膜M-系统和P-系统的和在大量的视网膜位置上的刺激参数。M-和P-系统向中心神经系统传输大量的多余信息-多余信息有助于产生一致的视觉感受。这种视觉感受不是明显地受单个或少量视觉参数变化改变。然而，一种人工的刺激或图形可以含少量的刺激参数，它们全都可以任意地加以控制以产生独特的视觉感受。因此，视觉感受可以响应刺激参数的微小变化引人注目地和突然地变化，当达到中心神经系统的信息从M-系统处于优势改变成P-系统处于优势或相反的时候。
在M-P交会点这一节所述的理论已经发展为似乎真实的机制，该机制与现有的知识相容，且能满意地说明本发明的动作。然而，理论的有效性对于本发明的装置和方法的操作性和可用性不是必需的。特殊地，不需要主观视觉效果严格地出现在M-P交会点。本发明的方法和装置应该能良好的工作，如果主观视觉效果发生在可变参数标尺内的任何位置上，只要当血糖浓度改变时视觉效果发生的位置以一致的和可预测的方式沿参数值的标尺位移。校准为了校准本发明的装置，必须建立起在被注意的主观视觉效果点上的参数值(“临界参数值”)和相应于这些点的血糖浓度值(相应的血糖值)之间的关系。这种关系的一个例子是简要地示于图3中的曲线图，其中图的垂直轴相应于临界参数值，水平轴表示相应的血糖值。为说明的目的，在该图中假定是一种简单的直线关系。
临界的参数值和相应的血糖值之间的关系可以通过同时或在非常接近的时间测量成对的值，即一个临界参数值和相应的血糖值。特殊地，病人观看变化的光图案，其中，可变参数缓慢地随时间变化，保持这个缓慢变化直到病人注意到与交会点有关的主观视觉效果。在这一点上，记录可变参数的值，或临界参数值，优选地是通过病人启动其控制的控制装置，例如装置中的键或按钮，所述启动使装置迅速地在内部记录该瞬间的可变参数值。与可变参数测量同时地或实际上同期地通过任何已有技术的装置确定病人的血糖浓度并送入装置的存贮器。因此，测量获得两个数字，临界参数值和相应的血糖值，它们都存入装置的存贮器。当病人的血糖浓度预期是不同的，这个校准过程应重复几次。读数应在最低和最高水平上读取，同样，还有多个在它们之间的等间隔的水平。由此，成对的数存贮存装置的存贮器内，每对包括一个临界参数值和一个相应的血糖值。用于整个装置的校准所需的成对数的数目决定于使参数值和血糖值相关的曲线图，由这个病人到另一个病人的该曲线图的恒定性，和在测量中所要求的精度。曲线图的形状和它在病人之间恒定性的程度可以在临床测试中确定。
完成这些校准步骤之后，病人可以通过观测光刺激并观察检测到的主观视觉效果的瞬间确定他或她的血糖值。当观察到主观视觉效果时，病人启动用于记录该效果的装置，并以这样的操作促使装置记录在该瞬间的参数值，然后在存贮的成对值的表上查找相应于所记录参数值的血糖值，如果尽详的表已经存贮。如果所有可能的参数值的详尽表没有存入存贮器，相应于所记录的参数值的血糖值可以通过公知的插值方法计算。这种方法包括从存贮器中查找所存贮的参数值，所述的参数值是最接近于所记录的参数值，一个比所记录的参数值大和一个比所记录的参数值小，并假定在这两个贮存的参数值之间的范围内血糖值和参数值之间成立某种关系，例如线性关系。
优选地通过装置依次地和自动地几次临界参数值的确定，某些时候参数值是递增的，而某些时候是递减的。进行多次确定是为了提高测量精度，以去掉反作用时间的影响，和检查病人输入的一致性，这在测量程序这一节中作进一步的说明。为了保证精度，装置的校准需按周、月、季或年定期地重复进行。手持装置图14示出了装置1的手持的实施例，它包括一个主体件2，一个光图案显示器3，病人输入开关4和5，字母数字显示器6和ON/off开关7。其它的控制或输入装置(未示出)可以提供作为由病人附加输入的装置，如关于膳食，训练或由病人摄取的胰岛素量的信息。
主体件2优选的是小的，能足以贴合在病人的手8衣袋或钱包中。ON/off开关7使装置1转到接通或关闭位置。光图案显示器3显示可变的光图案，例如，视在转动的风车轮9，这种光图案可以由LED、散射器、滤色镜和透镜的组合产生，由固态屏，CRT或任何其它合适的装置由可编程序的微处理器通过信号送到屏上。光图案包括在其中心有一个固定的图案10，病人在测量时注视该图案，还用于对准视线，由此把光图案的位置控制和保持在视网膜上。病人输入开关4和5允许送入关于由病人感受的视转动方向的信息。字母数字显示器6对病人提供信息，例如，测量时的程序和提醒，关于测量性质的信息，计算的血糖浓度，和从存贮器提取的先前的测量结果。在字母数字显示器6中符号11优选的应该大一些，大到足以是可读的，甚致视敏度下降的病人。
为了使用装置1，病人把装置转到接通位置，注视光图案9中心的固定的十字丝10，并确定轮视转动的起始方向，然后病人按下相应于感受方向的输入按钮4或5，并继续观察图案。当感受到视转动方向反向时，病人按下相应于新的转动方向的按钮4或5，并继续观察图案。在每次视转动反向时，病人继续这个按动按钮4或5的过程，直到装置(通过带程序的微处理器)确定足以一致的数据已送入以便计算具有足够精度的血糖浓度。装置使用各次观察到反向时的光刺激参数的值，以便用如前述校准时送入的以前送入转换数据计算相应的血糖浓度。然后装置停止显示光图案9，并在字母数字显示器6显示计算的血糖浓度。如果装置确定它不可能计算可靠的答案，它应该显示通知“高”，“低”或“不能测量”之一。
图15是说明含ON/off开关7，病人输入开关4和5，光图案显示器3，字母数字显示器6，电源12，微处理器13和有关的程序，存贮器14，光图案控制电路15和光输出监视电路16的实施例的主要功能部份的示意方框图。
ON/off(开/关)开关7控制到不同部份的供电和开始/停止测量程序。将仪器转至接通位置还起动包括测试光源和其它关键部件和功能在内的自诊断过程。
光输出监视电路16是保证光源是有效的且其光输出是在设计水平之内。该电路是在装置从接通瞬间和整个测量过程中都是工作的。微处理器13被编程为如果电路检测到光源故障时中断测量并在字母数字显示器6显示相应的提示。这样在光源操作出现故障的情况下避免给使用者带来错误的结果。
光图案控制电路15按照微处理器13和有关的程序命令的规程产生一系列的图案。
病人输入开关4或5对微处理器13提供信息，如所发现光图案的主观变化的时间和方向，如视转动的方向。每次按下一个输入开关4或5，微处理器13首先检查正确的开关是否已正确的按下，然后读取在开关按下瞬间的可变光刺激参数的值。在检查输入数据的一致性后，该参数值信息通过微处理器13用于规划光图案以后的变化和计算血糖浓度。
微处理器13执行程序，接收来自病人输入开关4或5和光输出监视电路16的输入，读出存储器14中的信息，和把信息存入存贮器14中，在字母数字显示器6写信息，和对光图案控制电路15提供关于在图3所示光图案特征的信息。微处理器可以按照本专业技术人员公知的程序设计方法按许多不同的方式设计和编程。微处器的程序的目的是有效地使用由使用者提供的有关光图案在外形上发生变化的信息，和协调所有的步骤，包括一致性检查，刺激显示的再现和所要求的计算，以便最终向使用者提供相应的血糖浓度的信息。下面一节说明微处理机控制步骤序列的一个特殊的例子，它可以用于提供血糖浓度的结果，当校准数据已输入装置的存贮器。测量序列图16所示是本发明的一个实施例的测量序列的主要步骤的示意流程图。该例子假定，作为一个具体的例子，光图案是由一系列看上去转动的风车像组成。一个软件程序控制该序列的执行，它通常由微处理器控制下的装置共同工作。
当装置接通电源，它首先通过常规程序，该程序检测包括光源输出在内的其主要部件的完备情况。
然后程序随机的确定风车图案的初始视转动方向究竟是顺时针还是逆时针。这个方向的随机化有利于避免病人，例如，通过记忆测量序列可能影响测量结果的可能性。
显示光图案并开始变化参数。例如，如光图案是由一系列的呈现转动的风车像组成，参数变化可以是逐渐地增加改变一组叶片上的亮度，变化在继续，而程序则在等待由病人控制的开关按下。
当检测到开关按下，程序分析是否已按下正确的开关。例如，光刺激的初始状态是这样的，即初始的转动预期的方向是顺时针，因此程序预期初次按下的是顺时针开关，之后交替按下的是逆时针开关和顺时针开关。如果按下错误的开关，它应该意指错误的或不一致的响应，装置经编程显示“不能测量”的指示。如果按下正确的开关，程序确认这是否是首先按下开关。如果是这种情况，参数允许继续变化直到病人检测到反向。如果开关被第二次按下，这意指病人已检测到第一个反向，在这种情况下，程序读出和存贮开关按下瞬间的变化参数。
参照图17说明对病人反应时间的补偿。时间延迟(反应时间)存在于当病人注意到转动方向反向瞬间和病人按动开关的时间之间。由于这个延迟，由装置在开关按下时读取和存贮的参数值(Xo+Xr)稍高于反向位置的值(Xo)(见图17)。为了从读数中去掉这个不精确部份，测量第二个反向点，这次是在反向时参数的变化。在这个例子中，病人按下开关后指示的第一次反向和仪器记录的参数值为Xo+Xr，该参数在Xo+Xr之上增加以增量ΔX，然后使它以相同的速率递减直到病人注意到第二个反向。当病人按下指示其第二个反向的开关时，程度读现行的参数值，即Xo-Xr。当程序稍后平均(Xo+Xr)和(Xo-Xr)时，由反应时间引起的误差Xr将抵消，获得在反向时真正的参数值Xo。但它仍含很小的误差，这是基于Xr总不是相同的事实，且具有一些围绕平均值的统计偏差。然而重复的成对测量往往同样可消去这个较小的误差。由此，参数方向反向的特征在测量过程中可以改变几次，可以消除测量时病人反应时间的影响。
如在图16的示意流程图中所指示的，程序取偶数个(n)反向时的参数值读数，且在进行计算它们的平均值之前着手做这n个数的一致性检查，一致性检查审查成对的顺序读数间差异，并确定它们的相对接近程度。这些读数在考虑病人反应时间的统计偏差的因素内应该彼此接近。如果所有n-1个的差异不能满足这个接近原则，装置清除这些读数并着手显示“不能测量”的指示。这种机构提供一个安全检查，该检查防止病人的误差或病人试图影响的结果可能产生错误读数的可能性。
当读数已通过一致性检查，可以计算其平均值。最终的平均值应该接近光图案反向点的参数值Xo，因为反应时间的影响已从测量中去掉。这个平均值可用于用存贮在存贮器中的查找表计算相应的血糖浓度。该表包括所有可能成对的接近于修整的参数值和相应的血糖浓度。另一方面，表也可以只包含少量几对数据，然后利用一个用于中间值的插值公式，计算相应于X平均值的最接近的血糖浓度，且具有与额定的装置精度一致的精度，例如，按增量1mg/dL血糖浓度单位。成对的参数-血糖值在工厂里已存入存贮器内，如果临床测试时确定对于所有的病人参数值和血糖浓度之间存在同样的一致性。另一方面，通过校准程序产生所述数值，如果确定每个病人要求在参数值和血糖浓度间不同的对应性。
计算血糖浓度之后，程序显示相应的血糖浓度，是否它在装置设计范围内；相反，程序显示“高”或“低”指示，这决定于计算的血糖浓度是否在装置设计范围之上或之下。装置优选地设计成在最宽的范围内读取血糖浓度，例如，10到500mg/dL，最小的误差例如为±1％。然而，通常的可工作装置设计成较小范围的读数，例如40～200mg/dL，较大的可接受误差例如为±20％。读数可以以用于血糖浓度的标准单位显示，如每分升毫克(mg/dL)或每升毫摩尔(mmol/l)。
最后，程序把计算的血糖浓度以及测量时间和日期存入存贮器，用于以后的分析或检索。然后程序继续以适当长时间显示该答案，例如，2分钟，之后自己关机，以保持电池的寿命。
这个例子出于简化的考虑，假设在光刺激中单个参数缓慢变化。实际上，可以同时变化一个以上的参数。多个参数的变化可以提供难于断定的光图案显示，这一特点有助于防止由于病人不一致响应所引起的测量误差。多参数变化也提供在整个测量范围内更多的控制。实例下面的例子是为本专业的普通技术人员提供如何实施本发明的方法，制造和使用本发明的装置有更全面的了解和说明，但决不意味着被认为是对本发明的限制。已经做出努力以保证关于使用次数的精度(例如，亮度水平，血糖浓度，时间等)，但某些误差或偏差应该是可计及的。例1用图4所示的测试装置来产生图5中所示的具有可变频率的一系列光脉冲。光脉冲的频率被设定为随时间改变，如图5所示。更特殊地光脉冲序列在频率上线性地在9秒钟内从17HZ到40HZ增加。之后，光脉冲图案在频率上在1秒钟由40HZ降低17HZ。光源是由信号发生器控制的闪光灯。每个光脉冲具有时间常数为5毫秒的指数时基过程。光脉冲照射一个能产生峰值亮度为800cd/m2的散射器。被照射的区域是由黑色遮光层包围的白色反射表面，反射表面相对于病人的视野定位，因此，该平面占据了视场的20°。白色反射表面反射出的光线只通过能透过610纳米波长的红色Wratten滤色片进入使用者的眼睛。受试者用单眼观察视场，并固定视线在照明视场中心。
由闪烁光组成的光图案引起一个包含细微径向运动感觉的图案中的感觉特征。这个径向运动的方向随闪烁器的频率变化，视运动是由两种效果的组合引起的。第一，M-系统比P-系统更快的传输信息，第二，P-系统在视网膜中心最敏感，而M-系统朝其边缘更灵敏。其结果是优选刺激P-系统的低频产生一个远离视网膜中心运动的视感觉。然而，优选刺激M-系统的高频产生一个朝中心运动的视感觉。简言之，低频引起从中心向边缘的视运动，高频闪烁产生从边缘向中心的运动感觉。在20到25HZ的中间频率引起在相反方向运动开始前的视觉运动停止片刻。
三个具有正常血糖新陈代谢和视觉的受试者用该装置进行测试。三分之二的受试者不知道试验的目的，或者不了解光刺激中什么在变化或被测量。所有的受试者被要求他们注意到径向运动在反向前停止时按下开关，计算机按程序读出受试者按下开关时的瞬间闪烁频率。闪烁频率的倒数，即闪烁持续期存入存贮器，供以后分析。每次测量需10秒完成。十次这样测量的平均值自动地作为“临界闪烁持续期”测量记录。受试者在试验时不了解测量值。
在每次实验中，受试者的血糖浓度由至少禁食6小时之后以正常饮食的形式充填血糖。临界闪烁持续期测量以规定的时间间隔进行-每10到30分钟-在进食前开始并在进食之后至少1小时到最多2.5小时内连续进行。在临近这些测量的接近时间，血糖用已有的家用无损伤血糖监视器测量，特别是LifeScan One Tough ⅡTM血糖计。
由不同的受试者所获得的结果示于图6、7、8、9和10，这些图的每一张相应于由一个测试者完成的一个实验。每个图示出了三条曲线上面一条表示受试者的血糖测量值的时间曲线，下面一条表示同一个受试者的临界闪烁持续期的时间曲线，除出图10之外，它相应于，其中没有测量血糖的实验。
图6至图10中所示的曲线说明血糖测量和临界闪烁持续期测量都接着在葡萄糖补充后平行的时间进行。甚至图10，其中缺血糖测量，临界闪烁期测量的时间曲线服从预期的血糖时间曲线。由此，当受试者注意径向运动停止时的闪烁持续期的值随血糖浓度变化而同时变化。以最通常的术语表示，当观测者注意到主观视觉效果(临界参数值)时的瞬间对光图案的可变参数值随血糖的改变而同时变化。这些结果与前文所列的假设是一致的，即主观视觉效果与M-P交会点有关，M-P交会点随血糖浓度的变化而同时漂移。这个实验说明能够通过监视临界参数值的变化来监视血糖浓度，这也是本发明的实质。
进一步的试验由总共十二个受试者进行，每一个观察如上所述的以变化闪烁速率形式的变化的光刺激。发现十二个受试者中只有五个能始终如一地检测与M-P交会点有关的视觉效果。由此，为监视血糖浓度可变光闪烁效果可以始终如一地由一些受试者使用，但不为全部。例2尽管例1的结果说明本发明的实用性，为了说明本发明广泛的可用性必须提供不同变化的光刺激。为此，参照图11和12所示的，所示的是称之为风车图案或风车。业已发现具有圆对称的光图案，如风车图案，能提供所有观察者中每一个都能观察的非常清晰的视觉效果。这种图案将称之为风车图案，且它们可以设计成各种形状，且可以类似车轮，汽车轮胎或任何具有圆对称的物体，只要它包含可以从一个框架变成另一个的另件，以这样一种方式，以便产生转动的外观。
已用于实验的风车图案的特例是示于图11和图12，且每个含8个交替颜色的叶片。由此，如在图11中所示的在框1中的叶片是着R1、G1、R1、G2等颜色，而图12所示的在框2中的叶片着R2、G1、R2、G1等颜色，一个如图11所示的象呈现在屏上，使这个象消失并很快用一个如图12所示的象替代。如同动作图象一样，一幅图像消失，并很快地被另一幅所代替。通过仔细选择的4种颜色R1、G2、R2和G1，就可能产生连续转动的视感觉。虽然在图11和图12中只示出2个框，总共要求4个框，以便产生流畅和连续转动的视感觉框3看起来类似于框1，但具有相对于框1颜色交变的叶片颜色(G2叶片应该是R1，或相反)框4看上去类似于框2，且具有相对于框2颜色交变的叶片颜色(R2叶片应该是G1，或相反)。实际上，4个框的序列如一个连续的圈，或者“影片”，以一定的速率，例如每秒1帧或高达每秒40帧的速率重复出现，由此，连续转动的视感觉继续到所要求的时间长度，例如，10秒钟到30秒钟。连续转动可以是顺时针的，也可以是逆时针的，这决定于叶片颜色的选择。例如，如果R2是类似于R1,G1类似于G2，风车呈现逆时针转动。相反，如果G1类似于R1,R2类似于G2,风车呈现顺时针转动。这就可能变化风车图案的一个或几个参数，例如，叶片的颜色或亮度，或者背景的颜色和亮度，当框的序列出现时。风车的像是专门设计的，且按特殊方式变化的，以便按序刺激M-和P-系统，同时在M-P交会点产生一个深奥的视觉效果。特殊地，风车在M-P交会点改变方向。所述的像可以由个人计算机产生和控制且显示在计算机监视器上。然而，像也可以显示在非常小的屏上，且由装在手持装置内的小的专用的可编程的微处理器产生，所述的手持装置包括显示像的屏。
虽然本发明的装置和方法的操作性不依赖于响应风车图案视运动的准确的机构。因此，但是给出下列说明以使本专业的技术人员了解产生视运动效果和其反向的生理机制。当像是成图11和12的风车的形式，并且框由图11(框1)变成图12(框2)时，眼睛看到的是标有R1的叶片已移至R2或G1，这决定于究竟R2或G1更类似于R1。在一个特殊的实施例中，置定的R2在颜色上与R1相匹配但亮度上不匹配。另外，置定G1在亮度上与R1相匹配但在颜色上不匹配。由此，例如，在框1，R1可以是亮红色和G2是暗绿色，而在框2,R2可以是暗红色，G1是亮绿色的，因此在这个例子中，在框2内的红色叶片R2在颜色上与R1相匹配，但不是在亮度上；同样，在框2内的绿色叶片G1在亮度上与R1匹配，但不是在颜色上。用这些特殊的配置，M-视网膜系统的细胞受在R1和R2之间在亮度上不相匹配的刺激并传送“在此检测出亮度不匹配，因此，不是逆时针转动”的指示。同时P-系统细胞与M-系统细胞直接争夺检测风车转动方向。P-系统的细胞受R1和G1之间颜色不匹配的刺激。在检测这个不匹配时，细胞发送“检测到颜色不匹配，因此，转动不是顺时针的”。如果R1和R2之间的亮度不匹配大于R1和G1之间的颜色不匹配，M-系统受到的刺激大于P-系统，这样由M-系统细胞发送的信号“不是逆时针”将占优势，视运动将是顺时针。然而，在相反情况，其中颜色不匹配大于亮度不匹配，P-视网膜系统细胞受到的刺激比M-系统细胞大，因此，由P-系统发送的信号“不是顺时针”将处于支配地位，视运动将是逆时针的。视转运反向不仅仅可以发生在当叶片的亮度或颜色变化时，而且也发生背景亮度随时间变化时。对于这种效果的机制更加复杂，并涉及背景的存在影响叶片视颜色和视亮度的情况；因此，它通过以特殊的方式改变背景的颜色和/或亮度可以间接地控制叶片的视颜色和亮度。
基于上述可以看到视觉系统使用M-系统和P-系统两者来判断风车图案叶片序列的颜色和亮度的相似性，以便判断转动方向。由于P-系统对颜色的变化比较灵敏而M系统对亮度变化更为敏感，控制风车序列的框的另件的颜色和/或亮度可以改变M-和P-系统的相对刺激。根据哪一个系统接受更大的刺激，观察者将感知按逆时针方向或顺时针方向转动。转动方向将继续很久，只要原来占优势的系统继续占优势。然而，当参数变化时，由此，另一个系统占优势，转动方向将出现逆转。转动方向出现逆转的点是M-P交会点。当观察者注意到这一点时，装置被驱动，以便能记录表明在这个点上特点的参数，亦即风车不同部份的颜色和亮度。正如前面的例1所指出的，被测的个人的血糖浓度可以通过已有技术的装置确定，这个过程在一定范围内的不同血糖浓度上重复多次，以校准装置。在已完成校准后，观察者可以通过仅仅观察视转动风车图案序列并记录转动方向反转的位置来确定其血糖浓度。
类似于前面所述的和在图11和12中所示的风车图案，用计算机屏和以0.5秒1帧的速率把依序的框或风车像的“电影”投射在计算机屏上来测试。风车的外径是18mm，在508mm的距离上观察，它在直径方向上产生2.25度的视网膜像。风车叶片的颜色如下R1和R2是一致的并由CRT管的纯红色荧光体幅射所组成，其CIE座标为x=0.63,y=0.34，亮度为44cd/m2；G1和G2叶片也是彼此一致的，并由纯绿色的荧光体幅射所组成，其CIE座标为x=0.28,y=0.60，被置于44cd/m2的亮度。背景包括一个围绕风车的且在每个风车象中充满清晰的空间的在直径方向上为25mm的矩形区域。背景的颜色是白的，由红、绿和蓝的荧光体的平衡的混合物组成，且具有CIE座标为x=0.28,y=0.30。背景的亮度以缓慢递减置定，它以每秒一步的速率按每步0.3cd/m2在40秒内由42cd/m2降到30cd/m2。由此，在这个例子中可变参数是背景亮度。这种缓慢的可变参数的变化率防止了在测量时主观反应时间的任何影响(注意到转动反向和按下按钮之间的时间延迟)。这是因为反应时间(在单独实验中已测出约为0.3-0.5秒)比取得可变参数变化一步(1秒)的时间要短。对于风车和背景的上述特殊的参数是这样的，在高亮度的背景上开始放映电影，序贯的风车像引起清晰的逆时针转动的视觉感，这种转动的视觉感继续到由于背景亮度缓慢降低，转动突然出现反向到顺时针方向的那一刻。在背景亮度水平上的逐步下降发生在受试者没有发现风车或背景外形变化的这种低速率，受试者只能发现明显的转动，它开始是逆时针的且在某个点上突然反向成为顺时针，之后继续顺时针转动直到电影结束，当背景亮度水平达到其最小值30cd/m2时。受试者从背景亮度为42cd/m2开始的电影观测视转动的风车图案，且当电影向前放和背景亮度逐步降低时，受试者继续观察图案直到当受试者注意到风车的视运动方向反向，从逆时针变成顺时针的这一时刻，在该点受试者按下计算机键盘的键。计算机然后停止电影过程并显示当受试者按下键或“临界背景水平”瞬间的背景亮度值。整个过程进行10到40秒之间。受试者接下去停食至少6小时之后给予包括正常进食补充葡萄糖。临界背景水平的测量按前述的方式约每6-10分钟进行一次。测量始于进食前0.5小时并继续至进食后的1.5小时。所获得的结果示于图13，血糖浓度在该实验中没有用已有技术的装置进行测量。然而，获得的结果表明临界背景水平随时间变化，这些变化的时间轨迹与随预期的主观血糖浓度变化一致。这些结果说明用于包括有着如上所述的可变背景风车图案的光图案，当观察者注意到主观视觉效果时-在此是视运动方向上的反向-的临界参数水平或可变参数值与血糖变化同时变化，按早先考虑产生视运动和它的方向变化机制所提出的说明，这个实验的结果与主观视觉效果和M-P交会点有关，以及M-P交会点随血糖浓度变化而平行地移动的假设是一致的。
在此对本发明作出的说明是以被认为是最实际的和优选的实施例的方式进行的。然而，应该认识到对于本技术领域的技术人员在阅读本说明书后可以做出各种改进，但这些都没有脱离本发明的范围。
权利要求
1．一种用于测量受试者的血糖浓度的方法，该方法包括a)．提供一个光图案，该图案对第一视网膜系统比第二视网膜系统具有更大的刺激量，导致第一第二的刺激比大于1，其中所说的光图案刺激随第一第二的刺激比变化的主观视觉特征，和其中所说的第一视网膜系统和第二视网膜系统对所说的光图案的灵敏度随所说的受试者的血糖浓度变化；b)使所说的受试者观察所说光图案的所说的主观视觉特征；和c)使所说的受试者的血糖浓度和所说的主观视觉特征相关。
2．按照权利要求1所述的方法，其中所说的光图案的一个参数是变化的，以便改变第一第二的刺激比。
3．按照权利要求2所述的方法，其中至少一部份所说的参数在整个时间内相对于从下组参数中选取的参数变化，所述参数组包括颜色，亮度水平，对比，形状，大小，位置，细节，构造，运动速度，运动方向和闪烁速率。
4．按照权利要求1所述的方法，其中所说的第一和第二视网膜系统是由M-视网膜系统和P-视网膜系统组成的组中选取，其中所说的第一和第二系统不是一致的。
5．一种用于测量受试者血糖水平的装置，所说的装置包括一个主体；和装在所说的主体内用于产生光图案的显示装置，该光图案相对于第二视网膜系统对第一视网膜系统提供更多的刺激量，导致第一第二的刺激比大于1，其中所说的光图案刺激随第一第二的刺激比变化的主观视觉特征，和其中第一视网膜系统和第二视网膜系统对光图案的灵敏度随所说的受检者的血糖浓度变化；其中所说的光图案是被选择的，使得当受试者的血糖水平低于预定的浓度时，它将具有第一主观视觉现象，而当受试者的血糖水平在所说的预定水平之上时；它将具有一个明显地不同的现象。
6．按照权利要求5所述的装置，其中所说的显示装置包括用于改变所说的光图案参数的装置，使得第一第二的刺激比降低。
7．按照权利要求6所述的装置，还包括驱动装置，该装置被驱动以指示主观视觉效果的观察；处理装置，它能测量被驱动时所说的参数，并使所说的测量参数与相应的血糖水平相关；和用于显示有关血糖水平信息的装置。
8．按照权利要求7所述的装置，其中所说的光图案从由闪烁光和转动的风车像组成的组中选取，和所说的主观视觉现象是从组成下列现象的组中选取，包括颜色的出现，颜色的消失，规则的几何图形的出现，规则几何图形的消失，径向运动的出现，径向运动的消失，和转动方向上的反向。
9．按照权利要求5所述的装置，其中所说的处理装置包括关于与主观视觉效果存在有关的某参数值范围的信息，以及对所说的受试者相应的血糖水平。
10．按照权利要求5所述的装置，其中所说的处理装置是经编程的，它通过进行重复的测量，检查受试者响应的一致性和消除由主观反应时间产生的任何影响以防止错误的测量。
全文摘要
人的血糖水平通过装置(1)确定,该装置具有一个变化的光图案,光图案相对于确定其亮度,颜色,闪烁速率,空间对比,细节,速度或其它的一个或几个参数变化,只要该变化对一个视网膜系统比另一个视网膜系统施以缓慢变化的刺激。人观察变化的光图案直到出现主观视觉效果,所说的主观视觉效果优选地是观察者感知在光图案出现格外令人注意的变化,例如,感知转动方向上的变化。主观视觉效果指示对两个视网膜系统的刺激的特殊比例,例如,两个系统平衡刺激点。在注意到主观视觉效果时,病人驱动机构(4,5),所述机构根据参数值及使用预定校正数据来计算相应的血糖水平,由此,人的血糖值在完全无创伤的方式下确定。
文档编号A61B13/00GK1222063SQ97195564
公开日1999年7月7日 申请日期1997年4月18日 优先权日1997年4月18日
发明者贾米·A·卡斯坦诺 申请人:贾米·A·卡斯坦诺