专利名称：8－取代的1,3,8－三氮杂螺[4.5]癸烷－4－酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式化合物
式中R1和R2各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；R3是苯基，任意性可有可无地被低级烷基、CF3、低级烷氧基或卤素取代；和R4是氢，低级烷基，低级链烯基，-C(O)-低级烷基，-C(O)--苯基，低级烷基-C(O)-苯基，低级亚烷基-C(O)O-低级烷基，低级链烷三基-二-C(O)O-低级烷基，羟基低级烷基，低级烷基-O-低级烷基，低级烷基-CH(OH)CF3，苯基或苄基，R5和R6各自独立地为氢，苯基，低级烷基或二低级烷基，或可以一起形成苯基环，以及R5和R1或R2中之一可以一起形成饱和或不饱和6元环，A为可含有杂原子如O或S的4-7元饱和环，以及涉及其可药用的酸加成盐。
式I化合物及其盐的特征是具有有价值的治疗性能。已令人惊奇地发现本发明化合物是OFQ受体的激动剂和/或拮抗剂。因此它们可用于治疗精神病、神经病和生理性疾病，尤其但不限于，改善如下疾病的症状焦虑和紧张，抑郁，创伤，由早老性痴呆或其他痴呆引起的记忆丧失，癫痫和痉挛，急性和/或慢性疼痛症状，消除药瘾后的症状，水平衡的控制，Na+排泄，动脉血压紊乱和饮食疾病如肥胖。
Orphanin FQ(OFQ)-一种十七氨基酸肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)-已从大鼠脑中分离出来并且是G-蛋白偶合受体(OFQ-R)的天然配体，该受体在脑组织中浓度高。
OFQ在体内和体外均对OFQ-R具有激动作用。
Julius(自然(Nature)377，476，〔1995〕)讨论了OFQ的发现，指出该肽与强啡肽A具有最大的序列相似性，后者是一种公认的类鸦片受体的内生配体。OFQ抑制培养的CHO(LC 132+)细胞中的腺苷酸环化酶并在由脑内(intra-cerebroventricularly)给药于小鼠时引起痛觉过敏。这种结果表明这种十七肽是LC132受体的内生激动剂且似乎具有前感受伤害(pro-nociceptive)性能。据介绍，当在小鼠中脑内注射时，OFQ降低运转活性并引起痛觉过敏。结论是OFQ可以用作脑神经递质来调节感受伤害和运转行为。
本发明的目的是提供式I化合物及其可药用加成盐，外消旋混合物和它们的相应对映体，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制备以及上述化合物在控制或预防疾病，尤其是上述各种疾病和紊乱中的用途或在制备相应药物中的用途。
在本说明书中所用的下列通用术语定义的使用与所述术语是单独还是组合出现无关。
如本文所用，术语“低级烷基”表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义且经氧原子连接的基团。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
优选实例是其中R1和/或R2为氢或氯的化合物，如下列化合物
(-)-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮，8-(8-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮，1-苯基-8-(1，2，3，4-四氢萘基-1)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮，8-(2，3-二氢化茚)-2-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
优选实例还有其中R5和R1或R2之一一起形成饱和6元环的化合物，例如下列化合物(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮(RS)-8-(苊-1-基)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮(RS)-8-(2，3-二氢-1 H-phenalen-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮(R)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮8-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和(RS)-8-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
本发明式I化合物及其可药用盐可由本领域中已知的方法制备，例如由下述方法制备，包括a)氢化下式化合物中的双键，
其中R1-R6具有上述定义且A’为5-7元部分不饱和环，该环可含有杂原子如O或S，形成式I化合物，或b)烷基化、苄基化或酰化其中R4为氢的式I化合物，形成其中R4为低级烷基、低级链烯基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苯基、低级烷基-C(O)-苯基、低级亚烷基-C(O)O-低级烷基、低级链烷三基-二-C(O)O-低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基-O-低级烷基、低级烷基-CH(OH)CF3、苯基或苄基的式I化合物，或c)用式IV化合物还原胺化式II化合物
其中A和R1-R6具有上述定义，或d)将外消旋混合物转化为其用于制备光学纯净化合物的对映体组分，以及e)若需要，将所得式I化合物转化为可药用酸加成盐。
按方法变体a)，可以按常规方式氢化式II化合物，例如用金属氢化物，如硼氢化物，氰基硼氢化钠，或用在质子性(protic)溶剂如乙醇或甲醇中的三乙基硅烷，和/或在质子性试剂如在二氯甲烷中的三氟乙酸存在下。该反应通常在室温下进行。
另一方法是在至少一种氢化催化剂如Pd/C、铂或钌存在下在惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙酸乙酯或其混合物中的氢化。该反应在1-1000at的压力和25-250℃的温度下进行。
按方法变体b)，可以按常规方式烷基化、苄基化或酰化其中R4为氢的式I化合物，例如在相应的烷基、苄基或酰基卤化物如碘甲烷、烯丙基溴、苄基溴、溴乙烷、乙酰氯、溴乙酸甲酯等存在下。该反应在金属氢化物如氢化钠存在下在约60-100℃的温度下进行。
按方法变体c)的式III酮化合物与式IV胺的还原胺化按常规方式在溶剂中进行，溶剂如四氢呋喃(THF)，甲醇或乙醇，或在THF与合适醇的混合物中，且存在还原剂如氰基硼氢化钠。
另一方法描述于《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)55，2552-54，1990中。按该变体，该反应通过在异丙醇钛(IV)和氰基硼氢化钠存在下由胺与酮反应而进行。
按变体e)的成盐在室温下按本身已知且本领域熟练技术人员熟知的方法进行。不仅可以是与无机酸形成的盐，而且可以是与有机酸形成的盐。这类盐的实例是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等。
用作原料的化合物可按反应方案1和2以及实施例aa-av制备。
此外，实施例44中所述化合物的原料可按《有机化学杂志》，1995，60，4324-4330和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，1996，39，3169制备。
方案1
其中取代基具有上述定义。
方案2
其中取代基具有上述定义。
通过用仲胺处理式III的合适酮成为烯胺并失去水而得到式II化合物。该反应是可逆的，因而必须共沸除去水或用干燥剂除去水。该反应在惰性溶剂如苯或甲苯中且在酸性催化剂如对甲苯磺酸或硫酸存在下进行，或者可用干燥剂如分子筛在约80-120℃温度下进行。
上述式II化合物也可通过在惰性溶剂如己烷、苯或1，2-二氯乙烷中于室温至高达80℃的高温下且在作为路易斯酸的四氯化钛和干燥剂存在下搅拌各组分而制备。式I化合物然后可按方法变体a)获得。
按方案2得到式IIa化合物。将式V化合物溶于惰性溶剂如甲醇、乙醇、水或其混合物中并与NH2OH和NaOAc一起回流。将所得肟溶于惰性溶剂如乙醚中。在H2SO4存在下于水中与NaNO2反应后，得到式VI化合物。将该化合物溶于惰性溶剂如乙腈中并与相应的式IV化合物和分子筛一起搅拌，得到式IIa化合物。
然后可通过按方法变体a)的氢化得到式Ia化合物。
式III和V的酮或醛以及式IV化合物是己知化合物或可按本身已知的方法制备。
如早先所述，式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药效性能。业已发现本发明化合物为OFQ受体的激动剂和/或拮抗剂且在患有精神病、神经病和生理性疾病的动物模型中具有作用，这些疾病如焦虑、紧张、抑郁、创伤、因早老性痴呆或其他痴呆引起的记忆丧失，癫痫和痉挛，急性和/或慢性疼痛症状，消除药瘾后的症状，水平衡的控制，Na+排泄，动脉血压紊乱和饮食疾病如肥胖。
按如下试验研究这些化合物OFQ-R结合分析方法细胞培养适于悬浮生长的HEK-293细胞(293s)在HL培养基加上2％FBS中培养。这些细胞使用脂转染试剂(Life Technologies，Bethesda，MD，USA)由大鼠OFQ受体cDNA(LC132)转染，FEBS Lett.347，284-288，1994，该cDNA克隆在表达载体pCEP4(Invitrogen，SanDiego，CA，USA)中。转染的细胞在潮霉素(1000U/ml)(Calbiochem，SanDiego，CA，USA)存在下筛选。通过〔3H〕-OFQ(Amersham PLC，Buckinghamshire，England)的结合测试抗性细胞的OFQ-R表达。这些细胞(293s-OFQ-R)扩展到大规模培养和膜制备。膜制备通过离心分离收集293s-OFQ-R细胞，用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤3次，之后在缓冲液A(50mM Tris-HCl，pH7.8，5mMMgCl2，1mM EGTA)中再悬浮并用组织均化器破坏(30秒，设定4，Pt20，Kinematica，Kriens-Lucern，瑞士)。总的膜级分通过在4℃以49,000×g离心分离而获得。该程序重复两次并将沉淀再悬浮于缓冲液A中。将等份样贮存于-70℃，并用BCATM蛋白分析试剂(Pierce，Rockford，IL)按制造商的推荐测定蛋白浓度。结合分析用77μg膜蛋白以0.5ml缓冲液A加上0.1％BSA和0.01％杆菌肽(Boehringer-Mannheim，Mannheim，Germany)的最终分析体积在室温下进行1小时的〔3H〕-OFQ竞争研究。使用50nM未标记OFQ来定义非特异性结合。通过用Whatman GF/C过滤器(Unifilter-96，Canberra Packard S.A.，Zurich，瑞士)过滤来终止分析，该过滤器用0.3％聚乙烯亚胺(Sigma，St.Louis，MO，USA)和0.1％BSA(Sigma)预处理1小时。过滤器用1ml冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗涤6次。在加入40μl Microscint 40(Canberra Packard)之后在Packard Top-Count微滴定板闪烁计数器上计数残留放射性。使用至少6个浓度(每个浓度重复三次)测定化合物的作用，并且测定两次。通过曲线拟合测定IC50值并通过Cheng和Prusoff的方法(《生化药理学》(Biochem.Pharmacol.，22，3099，1973)将这些值转化为Ki值。
与OFQ-受体的亲和力(记作pKi)为6.6-9.6。例如实施例8和15的pKi值分别为7.9和8.0。83-苄基-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮153-乙酰基-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
式I化合物及其可药用酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖锭，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式。然而，给药也可以为直肠给药，例如以栓剂形式，或胃肠外给药，例如以注射液形式。
式I化合物及其可药用酸加成盐可用生产片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的药物上呈惰性的无机或有机赋形剂加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物，滑石、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂，例如用于片剂，锭剂和硬明胶胶囊。
软明胶胶囊的合适赋形剂例如是植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多醇等。
制造溶液和糖浆的合适赋形剂例如是水，多醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。
用于注射液的合适赋形剂例如是水，多醇，醇类，甘油，植物油等。
用于栓剂的合适赋形剂例如是天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，遮盖剂或抗氧剂。它们也可含有其他治疗上有用的物质。
剂量可以在宽范围内改变，且当然适于各种特殊病例的个体要求。通常，在口服给药情况下，日剂量为每人约10-1000mg通式I化合物是合适的，但在标明时也可超出上述上限。
下列实施例用来说明本发明，而不用来以任何方式限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实施例18-(6-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐将6-氯-2-四氢萘酮(22.7mmol)溶于甲苯(210ml)中。加入1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮(22.7mmol)和分子筛(10g)并将混合物回流6小时。冷却后通过过滤除去分子筛，并用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液得到残余物，将其溶于THF(90ml)和甲醇(10ml)中。将氰基硼氢化钠(22.7mmol)加入该溶液中并将pH调至4。室温搅拌混合物4小时。加入乙酸乙酯并用2N氢氧化钠和盐水洗涤有机相。浓缩有机相并在硅胶上色谱分离(乙酸乙酯)。将乙醇中的HCl加入产物在乙酸乙酯/乙醇中的溶液中，得到8-(6-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(4.0g，41％)，为无色固体，m.p.288-290℃。
实施例28-(8-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例1的通用方法由8-氯-2-四氢萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.286-290℃。
实施例38-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例1的通用方法由5，8-二氯-2-四氢萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.290-293℃。
实施例48-(6-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐将8-(6-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(0.47mmol)和氢化钠(60mg，60％)在DMF中的悬浮液在80℃下搅拌30分钟。加入碘甲烷(40ml，0.47mmol)并继续搅拌30分钟。冷却混合物，加入乙酸乙酯(100ml)并用碳酸氢钠溶液和盐水(各50ml)洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。将在乙醇中的HCl加入残余物在乙酸乙酯中的溶液中，得到8-(6-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(0.17g，82％)，为无色固体，m.p.＞250℃，MSm/e＝410.2(M+H+)。
实施例58-(8-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例4的通用方法由8-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和碘甲烷制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝410.4(M+H+)。
实施例68-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例4的通用方法由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和碘甲烷制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝444.7，446.6(M+H+)。
实施例73-烯丙基-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例4的通用方法由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和烯丙基溴制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝470.4，472.4(M+H+)。
实施例83-苄基-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例4的通用方法由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和苄基溴制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝520.3，522.3(M+H+)。
实施例98-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-3-乙基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例4的通用方法由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和溴乙烷制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝458.3，460.3(M+H+)。
实施例101-苯基-8-(1，2，3，4-四氢萘基-2)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例1的通用方法由2-四氢萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝362.3(M+H+)。
实施例111-苯基-8-(1，2，3，4-四氢萘基-1)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐将3，4-二氢-2H-萘基-1-肟(2.98mmol)溶于乙醚(6ml)中并加入亚硝酸钠(5mmol)在2.5ml水中的溶液。在惰性气氛(Ar)下搅拌溶液1小时。然后加入1N H2SO4(5ml)并搅拌溶液3小时。分离有机相并用5ml NaHCO3洗涤两次。水相用5ml乙醚洗涤。蒸发收集的有机相，得到的残余物溶于乙腈(10ml)中并在0℃下向该溶液中加入1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮(11.9mmol)在乙腈(30ml)中的悬浮液。在惰性气氛(Ar)下于室温搅拌混合物和分子筛(10g)约40小时。浓缩有机相并用乙腈(20ml)洗涤两次。蒸发滤液后将残余物溶于THF(90ml)和乙醇(10ml)中。向该溶液中加入氰基硼氢化钠(190mg)并将pH调至4(HCl/EtOH)。室温搅拌混合物105分钟。蒸发和提纯(如实施例1所述)得到1-苯基-8-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐，m.p.＞250℃，MSm/e＝361(M+)。
实施例128-(7-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例1的通用方法由7-氯-2-四氢萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝396.2，398.2(M+H+)。
实施例138-(5-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例1的通用方法由5-氯-2-四氢萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝396.4，398.4(M+H+)。
实施例148-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例1的通用方法由5，7-二甲基-2-四氢萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝389(M+)。
实施例153-乙酰基-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐按实施例4的通用方法由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和乙酰氯制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝472.3，474.4(M+H+)。
实施例16〔8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸-3-基〕乙酸甲酯盐酸盐按实施例4的通用方法由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和溴乙酸甲酯制备标题化合物，m.p.185-187℃。
实施例17(-)-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐通过用(+)-2，2’-(1，1’-联萘基)磷酸共结晶由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝430.5，432.5(M+H+)和αD20＝-54.9。
实施例18(+)-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐通过用(-)-2，2’-(1，1’-联萘基)磷酸共结晶由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝430.5，432.5(M+H+)和αD20＝+53.2。
实施例19(RS)-3-苯甲酰基-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例4的通用方法由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐和苯甲酰氯制备标题化合物，m.p.220℃，分解。
实施例20(RS)-2-〔8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸-3-基〕丙二酸二甲酯盐酸盐(1∶1)按实施例4的通用方法由8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐和溴代丙二酸二甲酯制备标题化合物，m.p.191-192℃，分解。
实施例21(RS)-8-(8-氯-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例4的通用方法由8-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐和苯甲酰甲基溴制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝514.3(M+H+)。
实施例22(RS)-8-(5，8-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例1的通用方法由3，4-二氢-5，8-二甲基-1(2H)-萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝390.5(M+H+)。
实施例23(RS)-8-(8-氯-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-3-(2-羟乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例4的通用方法由8-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐和2-氯乙氧基三甲基硅烷(就地解保护)制备标题化合物，m.p.244℃，分解，MSm/e＝439(M+)。
实施例24(RS)-8-(8-氯-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-3-甲氧甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5 〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例4的通用方法由8-(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐和氯甲基甲基醚制备标题化合物，m.p.＞227-229℃，分解，MSm/e＝440.6(M+H+)。
实施例251-苯基-8-〔(R)-和〔(S)-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-3-〔(S)-4，4，4-三氟-3-羟基丁基〕-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)的混合物按实施例4的通用方法由8-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5 〕癸烷-4-酮盐酸盐和(S)-1-(4-甲基苯磺酸酯)-4，4，4-三氟-1，3-丁二醇制备标题化合物，m.p.＞245℃，分解，MSm/e＝488.5(M+H+)。
实施例26(RS)-8-(2，3-二氢化茚)-1-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5 〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝348.4(M+H+)。
实施例271-苯基-8-〔(R)-和-〔(S)-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕-3-〔(R)-4，4，4-三氟-3-羟基丁基〕-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)的混合物按实施例4的通用方法由8-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐和(R)-1-(4-甲基苯磺酸酯)-4，4，4-三氟-1，3-丁二醇制备标题化合物，m.p.＞246℃，分解，MSm/e＝488.5(M+H+)。
实施例28(RS)-8-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例1的通用方法由3(2H)-苯并呋喃酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞235℃，分解，MSm/e＝350.4(M+H+)。
实施例29(RS)-8-(8-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例1的通用方法由8-溴-3，4-二氢-2(1H)-萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，分解，MSm/e＝440.4，442.4(M+H+)。
实施例30(1RS，3RS)-和(1RS，3SR)-1-苯基-8-(3-苯基-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)的混合物按实施例1的通用方法由2，3-二氢-3-苯基-1H-茚-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝424.4(M+H+)。
实施例31(1RS，3RS)-和(1RS，3SR)-8-(3-甲基-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)的混合物按实施例1的通用方法由2，3-二氢-3-甲基-1H-茚-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞244-246℃，分解，MSm/e＝361(M+)。
实施例328-(2，3-二氢化茚)-2-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例1的通用方法由1，3-二氢-2H-茚-2-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝348.4(M+H+)。
实施例33(RS)-1-苯基-8-(3，3，6-三甲基-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮甲磺酸盐(1∶1)按实施例1的通用方法由2，3-二氢-3，3，6-三甲基-1H-茚-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.250℃，MSm/e＝390.2(M+H+)。
实施例34(RS)-1-苯基-8-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)将6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮(3.1mmol)溶于THF(10ml)。加入1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮(3.1mmol)和原钛酸四异丙酯(3.1mmol)，混合物在室温下搅拌22小时。蒸发产生的残余物溶于乙醇(5ml)。向该溶液中加入氰基硼氢化钠(2.1mmol)并室温搅拌混合物2天。加入水，用Celite过滤除去沉淀并用乙醇洗涤。滤液用Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶上色谱分离(乙酸乙酯/己烷，50∶50)产生所需产物，用二氯甲烷/乙醇结晶成其HCl盐。得到0.1g(8％)无色固体状(RS)-1-苯基-8-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)，m.p.＞250℃，MSm/e＝376.4(M+H+)。
实施例35(RS)-8-(5-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由5-氯-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝396.2(M+H+)。
实施例36(RS)-8-(7-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由7-氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝380.3(M+H+)。
实施例37(RS)-8-(5-氯-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例34的通用方法由5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝382.2(M+H+)。
实施例38(RS)-8-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由7-氯-5-氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝414.2(M+H+)。
实施例39(RS)-8-(4-甲基-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例34的通用方法由2，3-二氢-4-甲基-1H-茚-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝362.2(M+H+)。
实施例408-(2，3-二氢化茚)-2-基-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例4的通用方法由8-(2，3-二氢化茚)-2-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)和碘甲烷制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝362.2(M+H+)。
实施例41(RS)-8-(7-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由7-氯-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝396.2(M+H+)。
实施例42(RS)-3-甲基-1-苯基-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例4的通用方法由1-苯基-8-(1，2，3，4-四氢萘基-1)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)和碘甲烷制备标题化合物，m.p.232-234℃。
实施例43(RS)-8-(2，3-二氢化茚)-1-基-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例4的通用方法由(RS)-8-(2，3-二氢化茚)-1-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)和碘甲烷制备标题化合物，m.p.200-203℃，MSm/e＝362.2(M+H+)。
实施例44(R)-8-(2，3-二氢化茚)-1-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)将悬浮于甲酰胺(15ml)中的(R)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯基氨基哌啶-4-羧酰胺(2.9mmol)在200℃搅拌2小时。冷却混合物，倾入冷水(150ml)中并用二氯甲烷萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥并浓缩，得到(R)-8-(2，3-二氢化茚)-1-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和(R)-8-(2，3-二氢化茚)-1-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸-2-烯-4-酮的混合物。将该混合物溶于甲醇(60ml)中并加入硼氢化钠(4.2mmol)。于60℃搅拌混合物1小时，冷却并浓缩。向残余物中加入饱和氯化铵溶液和二氯甲烷。水相用二氯甲烷萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，98∶2)得到所需产物。用乙酸乙酯/乙醇结晶成其HCl-盐。得到0.27g(24％)(R)-8-(2，3-二氢化茚)-1-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)，m.p.＞250℃，MSm/e＝348.4(M+H+)。
实施例45(RS)-8-(6-氯二氢苯并噻喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮按实施例11的通用方法由6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.164-166℃，分解，MSm/e＝414.2(M+H+)。
实施例46(RS)-8-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由3，4-二氢-6-甲氧基-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.235-236℃，MSm/e＝392.2(M+H+)。
实施例47(RS)-8-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由3，4-二氢-5-甲氧基-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝392.3(M+H+)。
实施例48(S)-8-(2，3-二氢化茚)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例44的通用方法由(S)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯基氨基哌啶-4-羧酰胺制备标题化合物，m.p.＞250℃，分解，MSm/e＝348.3(M+H+)。
实施例49(RS)-8-(6-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由6-氯-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝396.2(M+H+)。
实施例501-苯基-8-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例1的通用方法由5，6，8，9-四氢-7H-苯并环庚烯-7-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝376.3(M+H+)。
实施例51(RS)-8-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由6-氟-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝382.2(M+H+)。
实施例52(RS)-8-(6-氯苯并二氢吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝398.2(M+H+)。
实施例53(R)-1-苯基-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例44的通用方法由(R)-4-苯基氨基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-羧酰胺制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝362.2(M+H+)。
实施例54(S)-1-苯基-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例44的通用方法由(S)-4-苯基氨基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-羧酰胺制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝362.2(M+H+)。
实施例55(RS)-8-(4-氯-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例34的通用方法由4-氯-(2，3-二氢化茚)-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞230℃，MSm/e＝382.2(M+H+)。
实施例56(RS)-8-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由4-苯并二氢吡喃酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞240℃(分解)，MSm/e＝363(M+)。
实施例57(RS)-8-(5-甲氧基-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例34的通用方法由5-甲氧基-(2，3-二氢化茚)-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞220℃，MSm/e＝378.3(M+H+)。
实施例58(RS)-8-(4-甲氧基-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例34的通用方法由4-甲氧基-(2，3-二氢化茚)-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，浅黄色固体，m.p.＞220℃，MSm/e＝378.3(M+H+)。
实施例59(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例34的通用方法由2H-苊-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，浅黄色固体，m.p.＞220℃，MSm/e＝384.3(M+H+)。
实施例60(RS)-8-(5-甲氧基-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例34的通用方法由5-甲氧基-(2，3-二氢化茚)-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，浅黄色固体，m.p.＞220℃，MSm/e＝378.3(M+H+)。
实施例61(RS)-8-(5-异丙基-(2，3-二氢化茚)-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例34的通用方法由5-异丙基-(2，3-二氢化茚)-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，灰白色固体，m.p.＞220℃，MSm/e＝390.2(M+H+)。
实施例628-(3-苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)(非对映异构外消旋混合物)按实施例11的通用方法由3-苯基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.203℃，MSm/e＝438.3(M+H+)。
实施例63(RS)-8-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞220℃，MSm/e＝392.2(M+H+)。
实施例64(RS)-8-(苊-1-基)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例4的通用方法由(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)和碘甲烷制备标题化合物，浅棕色固体，m.p.＞185℃(分解)，MSm/e＝398.3(M+H+)。
实施例658-(6，7-二氢-5H-二苯并〔a，c〕环庚烯-6-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例1的通用方法由5，7-二氢二苯并〔a，c〕环庚烯-6-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞220℃，MSm/e＝424.3(M+H+)。
实施例668-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)(非对映异构外消旋混合物)按实施例34的通用方法由2a，3，4，5-四氢-2H-苊-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，浅棕色固体，m.p.293℃(分解)，MSm/e＝388.2(M+H+)。
实施例67(RS)-8-(2，3-二氢-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例aa和44的通用方法由4-苯基氨基-1-(2，3-二氢-1H-phenalen-1-基)哌啶-4-腈制备标题化合物，无需分离酰胺中间体，浅棕色固体，m.p.251℃，MSm/e＝398.3(M+H+)。
实施例68(S)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例aa和44的通用方法由(S)-4-苯基氨基-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈制备标题化合物，无需分离酰胺中间体，浅棕色固体，m.p.253℃，MSm/e＝384.3(M+H+)。
实施例69(R)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例aa和44的通用方法由(R)-4-苯基氨基-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈制备标题化合物，无需分离酰胺中间体，白色固体，m.p.270℃，MSm/e＝384.3(M+H+)。
实施例708-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例11的通用方法由2，3，3a，4，5，6-六氢-phenalen-1-酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.246℃，MSm/e＝402.4(M+H+)。
实施例718-(芴-9-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例aa和44的通用方法由4-苯基氨基-1-(芴-9-基)哌啶-4-腈制备标题化合物，无需分离酰胺中间体，白色固体，m.p.285℃，MSm/e＝396.1(M+H+)。
实施例72(RS)-8-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)
按实施例11的通用方法由5-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MSm/e＝376.3(M+H+)。
实施例73(RS)-8-(苊-1-基)-1-(3-氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(3-氯苯基氨基)哌啶-4-腈制备标题化合物，无需分离酰胺中间体，白色固体，m.p.272℃，MSm/e＝418.2(M+H+)。
实施例74(RS)-8-(苊-1-基)-1-(间甲苯基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(间甲苯基氨基)哌啶-4-腈制备标题化合物，无需分离酰胺中间体，白色固体，m.p.268℃，MSm/e＝398.3(M+H+)。
实施例75(RS)-8-(苊-1-基)-1-(对甲苯基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(对甲苯基氨基)哌啶-4-腈制备标题化合物，无需分离酰胺中间体，白色固体，m.p.266℃，MSm/e＝398.3(M+H+)。
实施例76(RS)-8-(苊-1-基)-1-(3-甲氧苯基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)按实施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(3-甲氧苯基氨基)哌啶-4-腈制备标题化合物，无需分离酰胺中间体，白色固体，m.p.274℃，MSm/e＝414.2(M+H+)。
实施例77(RS)-8-(苊-1-基)-1-(4-甲氧苯基)-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮盐酸盐(1∶1)
按实施例aa和44的通用方法由(RS)-1-(苊-1-基)-4-(4-甲氧苯基氨基)哌啶-4-腈制备标题化合物，无需分离酰胺中间体，白色固体，m.p.262℃，MSm/e＝414.2(M+H+)。
中间体的合成实施例aa(S)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-羧酰胺在室温下将(S)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈(27mmol)滴加入乙酐和甲酸(各40ml)的混合物中。室温搅拌混合物16小时。加入氢氧化钠溶液(pH＝7)并用乙酸乙酯萃取混合物。收集有机相，用硫酸钠干燥，并浓缩。在硅胶上色谱分离(乙酸乙酯)产生甲酰化胺，将其溶于叔丁醇(60ml)中。加入氨(28％，10ml)，水(10ml)和过氧化氢溶液(33％水溶液，5ml)。室温搅拌混合物2.5小时，用冷水(50ml)终止反应并用二氯甲烷萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，并浓缩。在硅胶上色谱分离(二氯甲烷/甲醇，98∶2)得到固体状所需产物。1.0g(11％)(S)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-羧酰胺，m.p.194-195℃，MSm/e＝336.2(M+H+)。
实施例ab(S)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈将(S)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基哌啶-4-酮(31mmol)溶于乙酸(28ml)中。加入苯胺(33mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(31mmol)，室温搅拌混合物45分钟。将反应混合物倾入冷的氨溶液(水/28％氨，50ml/30ml)中。将溶液调至pH10并用二氯甲烷萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙醚结晶产生固体状所需产物。8.1g(80％)(S)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈，m.p.157-160℃，MSm/e＝318.3(M+H+)。
实施例ac(S)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基哌啶-4-酮将(S)-1-氨基-1，2-二氢化茚(37mmol)溶于乙醇(65ml)中。加入溶于水(30ml)中的碳酸钾(3.7mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(56mmol)并回流混合物30分钟。加入水，真空除去乙醇并用乙酸乙酯萃取残余物。收集有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上色谱分离(乙酸乙酯)得到油状所需产物，7.1g(90％)(S)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基哌啶-4-酮，MSm/e＝216.4(M+H+)。
实施例ad(R)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-羧酰胺按实施例aa的通用方法由(R)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈制备标题化合物，m.p.193-195℃，MSm/e＝336.2(M+H+)。
实施例af(R)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基-4-苯氨基哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由(R)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基哌啶-4-酮、苯胺和三甲基甲硅烷基氰化物制备标题化合物，m.p.158-159℃，MSm/e＝318.3(M+H+)。
实施例ag(R)-1-(2，3-二氢化茚)-1-基哌啶-4-酮按实施例ac的通用方法由(R)-1-氨基-1，2-二氢化茚和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物制备标题化合物，MSm/e＝216.4(M+H+)。
实施例ah(R)-4-苯氨基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-羧酰胺按实施例aa的通用方法由(R)-4-苯氨基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-腈制备标题化合物，m.p.182-184℃，MSm/e＝350.3(M+H+)。
实施例ai(R)-4-苯氨基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-腈将(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(16mmol)溶于乙醇(30ml)中。加入溶于水(30ml)中的碳酸钾(9.3mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(23mmol)并回流混合物1小时。加入水，真空除去乙醇并用乙酸乙酯萃取残余物。收集有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上色谱分离(乙酸乙酯)得到(R)-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-酮，将其溶于乙酸(11ml)。加入苯胺(14mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(13mmol)并室温搅拌混合物1.5小时。将反应混合物倾入冷的氨溶液(水/28％氨，70ml/30ml)中。将溶液调至pH10并用二氯甲烷萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙醚结晶得到固体状所需产物，8.1g(80％)(R)-4-苯氨基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-腈，m.p.152-153℃，MSm/e＝332.3(M+H+)。
实施例aj(S)-4-苯氨基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-羧酰胺按实施例aa的通用方法由(S)-4-苯氨基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-腈制备标题化合物，m.p.186-187℃，MSm/e＝350.3(M+H+)。
实施例ak(S)-4-苯氨基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-腈按实施例ai的通用方法由(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺制备标题化合物，m.p.152-153℃，MSm/e＝332.3(M+H+)。
实施例al(RS)-2，3-二氢-1H-phenalen-1-基胺向2，3-二氢-phenalen-1-酮(1.32g，7.24mmol)，羟胺盐酸盐(0.85g，12.2mmol)和水(6ml)的搅拌混合物中于75℃下滴加MeoH(7.5ml)，之后滴加乙酸钠(2.58g，19.0mmol)在水(4ml)中的溶液。继续搅拌1.5小时，加入水(20ml)，冷却(冰浴)后过滤收集固体。真空干燥后将粗产物溶于3.5N NH3/MeOH(100ml)中并在阮内镍(0.5g，用MeOH洗涤)上于RT下氢化17小时。滤除催化剂，真空蒸发溶液并用柱色谱法在硅胶上提纯残余物(二氯甲烷/MeOH9∶1)，得到(RS)-2，3-二氢-1H-phenalen-1-基胺(0.95g)，棕色油。
实施例am(RS)-1-(2，3-二氢-1H-phenalen-1-基)哌啶-4-酮按实施例ac的通用方法由(RS)-2，3-二氢-1H-phenalen-1-基胺和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物制备标题化合物，棕色油。
实施例an(RS)-4-苯氨基-1-(2，3-二氢-1H-phenalen-1-基)哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由(RS)-1-(2，3-二氢-1H-phenalen-1-基)哌啶-4-酮制备标题化合物，浅棕色油。
实施例ao(R)-苊-1-基胺向冷却(0℃)且搅拌的(S)-苊酚(acenaphthenol)(1.74g，10.2mmol)和二苯基磷酰叠氮化物在甲苯(17.5ml)中的溶液中加入DBU(1.86ml，12.3mmol)并继续在RT下搅拌20小时。用甲苯(2×50ml)萃取反应混合物，合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。粗产物溶于EtOH(120ml)并在PtO2(0.24g)上于RT下氢化。滤除催化剂，真空蒸发溶液并在硅胶上用柱色谱法纯化残余物(二氯甲烷/MeOH 9∶1)，得到(R)-苊-1-基胺(1.56g)，品红色油，MSm/e＝169(M+)。
实施例ap(S)-苊-1-基胺按实施例ao的通用方法由(R)-苊酚制备标题化合物，浅黄色油，MSm/e＝169(M+)。
实施例aq(R)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮按实施例ac的通用方法由(R)-苊-1-基胺和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物制备标题化合物，红棕色油，MSm/e＝252.2(M+H+)。
实施例ar(S)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮按实施例ac的通用方法由(S)-苊-1-基胺和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物制备标题化合物，红棕色油，MSm/e＝252.2(M+H+)。
实施例as(R)-4-苯氨基-1-(苊-1-基)哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由(R)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮制备标题化合物，浅黄色泡沫，MSm/e＝354.3(M+H+)。
实施例at(S)-4-苯氨基-1-(苊-1-基)哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由(S)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮制备标题化合物，浅黄色泡沫，MSm/e＝354.3(M+H+)。
实施例au1-(芴-9-基)哌啶-4-酮按实施例ac的通用方法由芴-9-基胺和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物制备标题化合物，红棕色固体，m.p.135℃，MSm/e＝263(M+)。
实施例av4-苯氨基-1-(芴-9-基)哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由1-(芴-9-基)哌啶-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.165℃，MSm/e＝366.1(M+H+)。
实施例aw(RS)-1-(苊-1-基)-4-(3-氯苯氨基)哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由3-氯苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮制备标题化合物，浅棕色泡沫，MSm/e＝388.1(M+H+)。
实施例ax(RS)-1-(苊-1-基)-4-(间甲苯氨基)哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由间甲苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮制备标题化合物，浅棕色泡沫，MSm/e＝368.2(M+H+)。
实施例ay(RS)-1-(苊-1-基)-4-(3-甲氧苯氨基)哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由3-甲氧苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮制备标题化合物，浅棕色泡沫，MSm/e＝384.2(M+H+)。
实施例az(RS)-1-(苊-1-基)-4-(4-甲氧苯氨基)哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由4-甲氧苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮制备标题化合物，浅棕色泡沫，MSm/e＝384.2(M+H+)。
实施例ba(RS)-1-(苊-1-基)-4-(对甲苯氨基)哌啶-4-腈按实施例ab的通用方法由对甲苯胺和(RS)-1-(苊-1-基)哌啶-4-酮制备标题化合物，浅棕色泡沫，MSm/e＝368.2(M+H+)。
实施例A以常规方式制造如下组成的片剂mg/片活性物质 5乳糖 45玉米淀粉15微晶纤维素 34硬脂酸镁1片剂重量100实施例B制造如下组成的胶囊mg/胶囊活性物质10乳糖155玉米淀粉30滑 5胶囊填充重量200首先在混合器中混合活性物质，乳糖和玉米淀粉，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，加入滑石并彻底混合。混合物用机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C制造如下组成的栓剂mg/栓剂活性物质 15栓剂基质 1285总计 1300在玻璃或钢制容器中熔化栓剂基质，彻底混合并冷却至45℃。然后加入细粉状活性物质，搅拌至完全分散。将混合物倾入适当尺寸的栓剂模具中，冷却，然后从模具中取出栓剂，并单独包装在蜡纸或金属箔中。
权利要求
1.通式I的化合物及其可药用酸加成盐
式中R1和R2各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；R3是苯基，任意性可有可无地被低级烷基、CF3、低级烷氧基或卤素取代；和R4是氢，低级烷基，低级链烯基，-C(O)-低级烷基，-C(O)-苯基，低级烷基-C(O)-苯基，低级亚烷基-C(O)O-低级烷基，低级链烷三基-二-C(O)O-低级烷基，羟基低级烷基，低级烷基-O-低级烷基，低级烷基-CH(OH)CF3，苯基或苄基，R5和R6各自独立地为氢，苯基，低级烷基或二低级烷基，或可以一起形成苯基环，以及R5和R1或R2中之一可以一起形成饱和或不饱和6元环，A为可含有杂原子如O或S的4-7元饱和环。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2为卤素。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2为氯。
4.根据权利要求3的化合物，为(-)-8-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2之一为氢，另一个为卤素。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1或R2为氯。
7.根据权利要求6的化合物，为8-(8-氯-1，2，3，4-四氢萘基-2)-1-苯基-1，3，8-三氯杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2为氢。
9.根据权利要求8的化合物，为1-苯基-8-(1，2，3，4-四氢萘基-1)-1，3，8-三氯杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和8-(2，3-二氢化茚)-1-基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
10.根据权利要求1的化合物，其中R5以及R1或R2之一一起形成饱和6元环。
11.根据权利要求10的化合物，选自如下组(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮(RS)-8-(苊-1-基)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮(RS)-8-(2，3-二氢-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮(R)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮8-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-phenalen-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮和(RS)-8-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4.5〕癸烷-4-酮。
12.一种含有一种或多种根据权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐的药物，用于治疗疾病。
13.根据权利要求12的药物，用于治疗与Orphanin FQ(OFQ)受体有关的疾病，包括精神病、神经病和生理性疾病，如焦虑和紧张症状，抑郁，创伤，因早老性痴呆或其他痴呆引起的记忆丧失，癫痫和痉挛，急性和/或慢性疼痛症状，以及消除药瘾后的症状，水平衡的控制，Na+排泄，动脉血压紊乱和饮食疾病如肥胖。
14.一种制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)氢化下式化合物中的双键，
其中R1-R6具有权利要求1中所给定义且A’为5-7元部分不饱和环，该环可含有杂原子如O或S，形成式I化合物，或b)烷基化、苄基化或酰化其中R4为氢的式I化合物，形成其中R4为低级烷基、低级链烯基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苯基、低级烷基-C(O)-苯基、低级亚烷基-C(O)O-低级烷基、低级链烷三基-二-C(O)O-低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基-O-低级烷基、低级烷基-CH(OH)CF3、苯基或苄基的式I化合物，或c)用式IV化合物还原胺化式II化合物
形成式I化合物
其中A和R1-R6具有权利要求1中所给定义，或d)将外消旋混合物转化为其用于制备光学纯净化合物的对映体组分，以及e)若需要，将所得式I化合物转化为可药用酸加成盐。
15.根据权利要求1-11任一项的化合物，由权利要求13所限定的方法或由等同方法制备。
16.根据权利要求1-11任一项的化合物基于对Orphanin FQ(OFQ)的治疗指示治疗疾病或用于制造含该化合物的药物的用途，疾病包括精神病、神经病和生理性疾病，如焦虑和紧张症状，抑郁，创伤，因早老性痴呆或其他痴呆引起的记忆丧失，癫痫和痉挛，急性和/或慢性疼痛症状，以及消除药瘾后的症状，水平衡的控制，Na+排泄，动脉血压紊乱和饮食疾病如肥胖。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ的化合物:式中R
文档编号A61P25/08GK1191862SQ9810368
公开日1998年9月2日 申请日期1998年1月23日 优先权日1997年1月30日
发明者G·亚当, A·塞苏拉, G·盖利, F·詹克, F·蒙斯马, S·罗弗, J·威克曼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司