抗菌剂的制作方法

专利名称：抗菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防、改善和治疗由微需氧的革兰氏阴性螺旋形短芽孢杆菌(bacillus)幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)引起的疾病(例如消化性溃疡和胃炎，尤其是复发的消化性溃疡和胃炎)的抗菌剂。
通常，应用大量药物作为抗溃疡剂用来预防、改善和治疗消化性溃疡(例如胃溃疡和十二指肠溃疡)，近来，主要应用这些药物中的组胺H2-受体拮抗物。随着组胺H2-受体拮抗物的发现，就可能迅速改善和治疗消化性溃疡和胃炎，尤其关于主观症状方面的。然而，在通过含组胺H2-受体拮抗物的常规抗溃疡剂的消化性溃疡或胃炎的治疗中，当恢复后暂停化学疗法时，存在高度频繁地复发溃疡的问题。由于长时间未揭示该复发的原因，所以还没有确定有效的预防方法和治疗方法。
同时，从1979年以来证实了微需氧的革兰氏阴性螺旋形短芽孢杆菌幽门螺杆菌存在于患消化性溃疡的患者胃粘膜中，并且该细菌与胃炎和胃溃疡有紧密关系。以前被分类为幽门弯曲菌(Campylobacterpylori)的该细菌近来于1989年微生物分类学的重新审议中被定名为幽门螺杆菌，所以幽门弯曲菌和幽门螺杆菌是相同的细菌，不过在一些文献中可能称它为幽门弯曲菌。
例如，文献显示了幽门螺杆菌和胃溃疡或胃炎之间的关系，例如澳大利亚医学杂志(Med.J.Aust.)，142，436-439，1985和美国胃肠病学杂志(Am.J.Gastroentel.)，82，192～199，1987报道了在给健康志愿者口服幽门螺杆菌时发作了急性胃炎。
并且，已注意到了幽门螺杆菌和胃炎或消化性溃疡之间的关系，因为胃肠学(Gastroentel.)，94，33～40，1988中也报道了，当给患有消化性溃疡的患者施用抗生素而消除幽门螺杆菌时，确认了胃组织图像的改善。
此外，柳叶刀(Lancet)，1437～1442，1988报道了，与幽门螺杆菌阴性患者相比，患消化性溃疡的幽门螺杆菌阳性患者中消化性溃疡的复发频率高，于是它揭示了幽门螺杆菌的消除对于预防和治疗消化性溃疡的复发极其重要。
再者，近来，人们已积极地讨论了幽门螺杆菌和胃癌的发作之间的关系，并且更强烈地认识到了消除幽门螺杆菌的重要性。
作为能消除幽门螺杆菌的药物，可提及抗生素，例如青霉素、头孢菌素、四环素、neuquinolone，和大环内酯抗生素，以及某些抗溃疡剂，例如praunotol、索法酮、盐酸贝奈克酯(betadex)、铋制剂和质子泵抑制剂(在下文被称为PPI)。
在上述能消除幽门螺杆菌的药物中，除PPI之外的抗溃疡剂具有很弱的消除幽门螺杆菌的作用，所以不能预期这些抗溃疡剂在临床普通剂量下的消除效果。
另一方面，认识到了PPI具有更强的功效，但是由PPI单独消除幽门螺杆菌是困难的。
此外，抗生素的体外消除作用很强，但它们在胃酸中迅速降解，因为它们对酸很弱的物理性能，所以存在这一问题，即不能认为它们的体内效果或临床效果象预期的那样显著。再者，为消除幽门螺杆菌而施用的抗生素剂量比临床普通剂量更大，所以经常引发副作用，例如过敏反应和腹泻，并且当长时间应用时，抗生素引起很多问题，例如非恢复性严重副作用(例如器官和血液的障碍)的出现，以及抗性细菌的产生。
如上所述，从未发现这样的药物，即通过它们可在临床上长期、可靠而安全地预防和治疗因幽门螺杆菌而引起的复发性的消化性溃疡和胃炎，所以一直需要新的药物。
在此期间的研究例如被描述于Pharmacia，32(7)，828～831，1996中，即(1)H2-受体拮抗物对幽门螺杆菌不具备抗菌作用。(2)单独用PPI(兰索拉唑，30mg/天，8周)治疗幽门螺杆菌的效率很低(低到5％)。(3)单一抗生素的消除效果也很低。(4)所以，多种药物并用的治疗和PPI并用的治疗被认为是有效的，并且由PPI和抗生素并用的治疗引起了人们特别的注意；但是，即使应用2种药物(即兰索拉唑+克红霉素或者奥美拉唑+阿莫西林)的并用的治疗也没有达到任何令人满意地消除所述微生物的效果。(5)因此，最近还尝试了同时应用3种药物(即PPI加2种抗生素)的并用的治疗。
这类通过多种药物极端的并用治疗具有很多缺点长时间施药既麻烦又困难，而且副作用的出现明显增多了，所以不能说这类疗法是患者所优选的。
在这些情况下，一直在继续开发这样的药物它在普通剂量时表现令人满意的消除幽门螺杆菌的作用，并且即使当长时间施用时也是高度安全的。
因此，本发明人对于符合这样的要求(即临床上更有效的消除幽门螺杆菌的作用以及长时间施用时的高度安全性)的药物进行了广泛研究。结果，他们意外地发现了奥昔卡因(它在临床上被广泛用作消化道粘膜的局部麻醉药)达到了所需的作为抗菌剂的目的。而且，他们发现了奥昔卡因和PPI组合带来了消除幽门螺杆菌的协同作用或加性效应，于是达到了进一步优选的治疗效果，而奥昔卡因和抗生素或H2-受体拮抗物的组合能导致施用的抗生素或H2-受体拮抗物剂量的减少，于是完成了本发明。
所以，本发明的目的是提供一种临床上高度有效地抗幽门螺杆菌的抗菌剂，具体地说是消化性溃疡和胃炎的预防、治疗和改善剂，尤其是复发的溃疡和复发的胃炎的预防、治疗和改善剂，所以能预防胃癌。
本发明的奥昔卡因的化学名是2，2’-[(2-羟乙基)氨基]双[N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-甲基乙酰胺]，由下式表示
奥昔卡因在药理上被用作消化道粘膜的局部麻醉药而治疗疼痛、酸症状、恶心、呕吐、胃部不适、即将来临的排粪需要等，这些症状伴随食管炎、胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡、以及结肠过敏反应。
此外，奥昔卡因与抗生素不同，它不会出现抗性细菌，所以可预测它的疗效是长时间稳定的。
奥昔卡因可通过US-A 2780646中描述的方法生产。
本发明提供了一种抗菌剂，它包含作为活性成分的奥昔卡因；一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和质子泵抑制剂；一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和抗生素；以及一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和H2-受体拮抗物或其药理上可接受的盐。
本发明提供一种治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的方法，该方法包含给患有该疾病的患者施用有效量的奥昔卡因这个步骤。在本发明中，奥昔卡因被用于生产抗菌剂。
在本发明中，可预期只单独应用奥昔卡因就起到消除幽门螺杆菌的作用，但当将它与PPI组合时，可期望这两种化合物的协同作用或加性效应。文中，对PPI没有具体限制，只要它是具有质子泵抑制作用的药物即可。通常，它是一类具有苯并咪唑骨架的化合物，具体实例包含雷贝拉唑(I)、2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)、奥美拉唑(III)、兰索拉唑(IV)和泮托帕唑(V)，或其药理上可接受的盐。
这些具体实例的化学式如下所示。
可按JP-A64-6270中描述的方法生产雷贝拉唑(I)和2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)，按JP-A54-141783中的方法生产奥美拉唑(III)，按JP-A61-50978中的方法生产兰索拉唑(IV)以及按JP-A61-22079中的方法生产泮托帕唑(V)。
另外，在本发明中，还可通过组合应用奥昔卡因与抗生素而减少抗生素的剂量。
本发明中对抗生素没有限制，只要它们是具有抗菌效果的药物即可，具体实例包含例如青霉素类抗生素，例如氨苄西林(ABPC)和阿莫西林(AMPC)；neuquinolone抗生素，例如氧氟沙星(OFLX)；大环内酯类抗生素，例如红霉素(EM)、罗红霉素(RXM)和克红霉素(CAM)；四环素类抗生素，例如米诺环素(MINO)；抗毛滴虫剂，例如甲硝唑。这些物质可单独或者组合应用。
此外，在本发明中，将奥昔卡因与H2-受体拮抗物或其药理上可接受的盐组合，于是可期望这两种化合物的协同作用或加性效应。文中，所述H2-受体拮抗物是指组胺H2-受体拮抗物，具体实例包含西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁等。
在本发明中，药理上可接受的盐包含例如无机酸的加合盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和高氯酸盐；有机酸的加合盐，例如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐；以及金属的加合盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。在这些盐中，更优选的盐包含作为质子泵抑制剂的钠盐和作为H2-受体拮抗物的盐酸盐。
因此，本发明的一个目的是提供一种抗菌剂，它的幽门螺杆菌消除作用等于或高于抗生素的作用，即使长时间施用时也是高度安全的，并且在临床上具有优异的对消化性溃疡和胃炎(尤其对复发的溃疡或复发的胃炎)的适用性，所以能预防胃癌。
本发明的又一个目的是通过将奥昔卡因与PPI、抗生素或H2-受体拮抗物组合而减少PPI、抗生素或H2-受体拮抗物的剂量，从而防止和/或减小副作用或改善顺应性。


图1示出奥昔卡因对幽门螺杆菌NCTC11637(标准菌株)的灭菌效果(随时间变化)；图2示出奥昔卡因对幽门螺杆菌NCTC11916(标准菌株)的灭菌效果(随时间变化)；图3示出奥昔卡因对幽门螺杆菌EH12(临床分离的菌株)的灭菌效果(随时间变化)；图4示出抗生素(氨苄西林)对幽门螺杆菌NCTC11637(标准菌株)的灭菌效果(随时间变化)。
下文给出了抗菌活性试验的实施例以阐述本发明的效果。抗菌活性试验1单一化合物的抗幽门螺杆菌活性1.方法根据日本化学疗法协会的标准方法(琼脂平板法)评定了下列各个试验化合物对25种幽门螺杆菌菌株[即标准菌株和临床分离的菌株(来自胃粘膜)]的体外抗菌活性。
也就是说，应用的试验平板琼脂培养基是Brucella琼脂(由Vector Dickinson & Co.生产的BBL Microbiology SystemsTM)，已经在其中添加了浓度为7％的无纤维马血，在轻微的需氧条件(由Vector Dickinson & Co.生产的CanpipackTM)下，在37℃和pH 7.0下培养3天，判断在试验化合物的各浓度(μg/ml)下是否抑制了生长。2.试验化合物(1)奥昔卡因(2)2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)(3)奥美拉唑(III)(4)兰索拉唑(IV)应用时，将上述试验化合物的每一种溶于1％N，N-二甲基亚砜(DMSO)的水溶液。3.结果结果如下所示。在表中的试验菌株中，NCTC11637、NCTC11639和NCTC11916都是标准菌株，其它的则是临床分离的菌株。
化合物菌株号 奥昔卡因 (II) (III) (IV)NCTC11637 25 1.5650 12.5NCTC11639 50 0.8 25 3.13NCTC11916 25 1.5650 6.25EH1225 0.8 25 3.13EH1325 0.8 25 3.13EH1625 0.8 25 3.13EH2625 1.5625 6.2590-384 25 1.5650 3.1390-390 25 0.8 50 3.1389-357 25 0.8 50 6.2590-428 25 1.5650 6.2589-360 25 1.5650 6.2589-360(1) 25 1.56- 6.2590-407 25 1.5625 3.1390-411 25 0.8 25 3.1389-355 12.51.5625 3.1390-397 25 1.5625 3.1390-388 25 1.5650 3.1390-407(1) 25 0.8 - 6.2590-388(1) 25 0.8 25 6.2590-390(1) 25 0.8 25 6.2590-414 25 0.8 50 6.2590-397 25 0.8 25 6.2590-414(1) 25 0.8 25 6.2590-392 25 0.8 25 6.25上述抗菌活性试验1的结果表明，本发明的奥昔 卡因具有优异的抗幽门螺杆菌活性。
作为消化道粘膜的局部麻醉药施用的奥昔卡因的临床剂量比较高(15～40mg/天)，于是胃液中奥昔卡因的浓度(它是以约500ml/天的量被分泌的)是30～80μg/ml，它超过表1中确定的每种菌株的MIC(约25μg/ml)。因此，即使单独应用奥昔卡因也能期望令人满意的药理效果。抗菌活性试验2随后比较了奥昔卡因和抗生素杀灭幽门螺杆菌的时间。1.方法NCTC11637和NCTC11916(标准菌株)和EH12(临床分离的菌株)被用作试验菌株。
将试验化合物的溶液加到含5％胎牛血清的Brucella液体培养基中，在轻微的需氧条件下，在37℃下培养，以预定的时间间隔计数含7％马血的Brucella琼脂中存活的微生物细胞数。2.试验化合物(1)奥昔卡因(2)氨苄西林(ABPC)将上述化合物(1)溶于1％N，N-二甲基亚砜(DMSO)的水溶液，并将上述化合物(2)溶于水而制备每种试验化合物的溶液。3.结果结果如下所示(参见图1～4)。
表中和图中的“cfu”是指“菌落生成单位”。(1)奥昔卡因对NCTC11637的灭菌效果(见图1)浓度 活微生物细胞数(log10cfu/ml)0h 3h 6h 9h 24h对比物 5.705.435.365.686.681/2MIC 5.705.485.275.115.511MIC 5.705.244.984.644.302MIC 5.701.900 0 04MIC 5.700 0 0 0(2)奥昔卡因对NCTC11916的灭菌效果(见图2)浓度 活微生物细胞数(log10cfu/ml)0h 3h 6h 9h 24h对比物(溶剂) 5.775.886.216.788.00对比物(培养基) 5.726.406.707.128.381/2MIC 5.775.706.356.326.441MIC 5.726.045.925.844.672MIC 5.773.632.832.6104MIC 5.770 0 0 0(3)奥昔卡因对EH12的灭菌效果(见图3)浓度活微生物细胞数(log10cfu/ml)0h 3h 6h 9h 24h对比物(溶剂) 5.605.485.635.906.97对比物(培养基) 5.605.745.786.007.181/2MIC 5.605.775.195.715.271MIC 5.605.675.615.684.512MIC 5.601.780 0 04MIC 5.600 0 0 0(4)氨苄西林对NCTC11637的灭菌效果(见图4)浓度 活微生物细胞数(log10cfu/ml)0h 3h 6h 24h对比物6.25 6.716.90 7.941MIC 6.25 5.514.49 3.482MIC 6.25 5.304.41 3.004MIC 6.25 4.954.20 2.48从上述结果和图1～4明显可见，所述抗生素表现出平缓的灭菌曲线，而本发明的奥昔卡因则表现出迅速下降的灭菌曲线。
这就表明，在显示临床灭菌效果方面奥昔卡因表现出比所述抗生素更迅速的作用，并且与该抗生素相比，清楚可见本发明的优异效果。抗菌活性试验3与化合物(II)组合应用的奥昔卡因的抗幽门螺杆菌活性1.方法应用棋盘法按与抗菌活性试验1相同的方法检测了与化合物(II)(2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑)组合应用的奥昔卡因的效果。2.结果在下文中，给出了对每种菌株的结果。
在每个表中，竖向示出奥昔卡因的浓度，横向示出化合物(II)的浓度。
在每个表中，“-”表示抑制了幽门螺杆菌的生长(存在抗菌活性)，“+”表示幽门螺杆菌的生长(无抗菌活性)。
本发明的协同作用或加性效应具有如下意义。(1)协同作用当奥昔卡因和PPI的MICs都减小1/4或更多时就假定它存在(此时，即使当奥昔卡因和PPI的浓度都减小到1/4时也识出抗幽门螺杆菌活性)。(2)加性效应当奥昔卡因或PPI任一种的MIC减小1/2时就假定它存在(此时，当奥昔卡因和PPI的浓度都减小到1/4时就不能识出抗幽门螺杆菌活性，但当一种化合物的浓度减小到1/4并且同时另一种化合物的浓度减小到1/2时就可识出抗幽门螺杆菌活性。)。表1NCTC11637(加性效应)
在上表1中，25(μg/ml)的那一行相应于单独的奥昔卡因对NCTC11637的MIC，而1.56(μg/ml)的那一列相应于单独的化合物(II)对相同菌株的MIC。
在相对于单独的奥昔卡因的MIC 1/4的浓度(6.25μg/ml)和相对于单独的化合物(II)的MIC 1/4的浓度(0.4μg/ml)下，未识出抗幽门螺杆菌活性。
但是，当它们的一种在1/4的浓度下并且另一种在1/2的浓度下时，识出了抗幽门螺杆菌活性。
因此，当组合应用奥昔卡因和化合物(II)时，识出了它们对上述菌株的加性效应。表2NCTC11639(协同作用)
其次，在上表2中，50(μg/ml)的那一行相应于单独的奥昔卡因对NCTC11639的MIC，而0.8(μg/ml)的那一列相应于单独的化合物(II)对相同菌株的MIC。
在相对于单独的奥昔卡因的MIC 1/4的浓度(12.5μg/ml)和相对于单独的化合物(II)的MIC 1/4的浓度(0.2μg/ml)下，识出了抗幽门螺杆菌活性。
因此，当组合应用奥昔卡因和化合物(II)时，识出了它们对上述菌株的协同作用。
然后，按相同方法评定了组合使用的效果。表3NCTC11916(加性效应)
EH12(加性效应)
EH13(协同作用)
表4EH16(加性效应)
EH26(加性效应)
90-384(加性效应)
表590-390(加性效应)
89-357(加性效应)
90-428(加性效应)
表689-360(加性效应)
89-360(1)(加性效应) <
90-407(加性效应)
表790-411(加性效应)
89-355(协同作用
90-397(加性效应
>表890-388(加性效应)<
>90-407(1)(加性效应)<
>90-388(1)(加性效应)<
表990-390(1)(加性效应)<
90-414(加性效应
90-397(协同作用)<
表1090-414(1)(加性效应)<
90-392(协同作用)
抗菌活性试验4与化合物(III)组合应用的奥昔卡因的抗幽门螺杆菌活性1.方法应用棋盘法按与抗菌活性试验1相同的方法检测了与化合物(III)(奥美拉唑)组合应用的奥昔卡因的效果。2.结果在下文中，按与抗菌活性试验3中相同的方法给出了对每种菌株的结果。表11NCTC11637(加性效应)
NCTC11639(加性效应)
NCTC11916(加性效应)
表12EH12(加性效应)
EH13(加性效应)
EH16(加性效应)
表13EH26(加性效应)
90-384(加性效应)
90-390(加性效应)
表1489-357(加性效应)
90-428(加性效应)
89-360(加性效应)
表1590-407(加性效应)
90-411(加性效应)
9-355(加性效应)
表1690-397(加性效应)
90-388(加性效应)
90-388(1)(加性效应)
表1790-390(1)(加性效应)
90-414(协同作用)
90-397(加性效应)
表1890-414(1)(加性效应)
90-392(加性效应)
抗菌活性试验5与化合物(IV)组合应用的奥昔卡因的抗幽门螺杆菌活性1.方法应用棋盘法按与抗菌活性试验1相同的方法检测了与化合物(IV)(兰索拉唑)组合应用的奥昔卡因的效果。2.结果在下文中，按与抗菌活性试验3中相同的方法给出了对每种菌株的结果。表19NCTC11637(加性效应)
NCTC11639(加性效应)
NCTC11916(加性效应)
表20EH12(加性效应)
EH13(加性效应)
EH16(加性效应)
表21EH26(加性效应)
90-384(加性效应)
90-390(协同作用)
表2289-357(加性效应)
90-428(协同作用)
89-360(协同作用
表2389-360(1)(协同作用)
90-407(加性效应)
90-411(加性效应)
表2489-355(加性效应)
90-397(加性效应
>90-388(加性效应)<
>表2590-407(1)(加性效应)<
90-388(1)(协同作用)<
90-390(1)(协同作用)
表2690-414(协同作用)
90-397(协同作用)
90-414(1)(协同作用)
表2790-392(加性效应) <
上述抗菌活性试验3～4的结果表明，当奥昔卡因与PPI组合应用时，识出了抗幽门螺杆菌活性的进-步的协同作用和加性效应。
将结果示于下表中。
化合物(II) (III) (IV)协同作用 5种菌株/25种菌株 1种菌株/23种菌株 10种菌株/25种菌株加性效应 20种菌株/25种菌株 22种菌株/23种菌株15种菌株/25种菌株这些结果表明了包含组合使用奥昔卡因和PPI的本发明更优良的除幽门螺杆菌效果，并且当组合应用这两种化合物时还可减小施用的PPI的剂量。抗菌活性试验6与抗生素组合应用的奥昔卡因的抗幽门螺杆菌活性1.方法应用棋盘法按与抗菌活性试验1相同的方法检测了与阿莫西林(AMPC)、克红霉素(CAM)或罗红霉素(RXM)组合使用的效果。2.结果在下文中，按与抗菌活性试验3中相同的方法给出了对每种菌株的结果。1)阿莫西林(AMPC)表28NCTC11637(加性效应)
NCTC11639(加性效应)
表29NCTC11916(加性效应)
NCTC49503(加性效应)
表30EH13(加性效应)
EH16(加性效应)
表31EH26(加性效应
89-357(加性效应)<
>表3290-388(加性效应)<
90-390(加性效应)<
>表3390-392(加性效应)<
90-397(加性效应)
表3490-407(加性效应)
90-414(加性效应)
表3590-428(加性效应)
2)克红霉素(CAM)表36NCTC11637(加性效应)
NCTC11639(加性效应)
表37NCTC11916(协同作用)
ATCC49503(加性效应)
表38EH12(协同作用)
EH13(加性效应)
表39EH16(加性效应)
EH26(加性效应)
表4089-355(加性效应)
89-357(加性效应)
表4190-360(加性效应)
90-384(加性效应)
表4290-88(加性效应)
90-390(加性效应)
表4390-392(加性效应)
90-394(加性效应)
表4490-397(协同作用)
90-407(加性效应)
表4590-411(协同作用)
90-414(加性效应)
表4690-428(协同作用)
3)罗红霉素(RXM)表47NCTC11637(加性效应)
NCTC11639(加性效应)
表48NCTC11916(加性效应)
ATCC49503(加性效应)
表49EH12(加性效应)
EH13(加性效应)
表50EH16(协同作用
NCTC49503(加性效应)
表30EH13(加性效应)
EH16(加性效应)
表31EH26(加性效应
90-375(加性效应)
表5390-384(协同作用)
90-388(协同作用)
表5490-390(加性效应)<
90-392(加性效应)
表5590-394(加性效应)
90-397(协同作用)
表5690-407(加性效应)
90-411(加性效应)<
>表5790-414(加性效应)<
>90-428(加性效应)<
<p>抗菌活性试验6的结果表明了，当奥昔卡因与抗生素组合应用时，识出了抗幽门螺杆菌活性的进-步的协同作用和加性效应。
将结果示于下表中。奥昔卡因与每种抗菌剂组合使用的效果化合物AMPC CAM RXM协同作用 0种菌株/15种菌株 5种菌株/21种菌株 4种菌株/22种菌株加性效应 10种菌株/15种菌株 17种菌株/21种菌株 19种菌株/22种菌株这些结果表明了包含组合使用奥昔卡因和抗生素的本发明更优异的除幽门螺杆菌效果，并且当组合应用这两种化合物时可减小施用的抗生素的剂量，于是可期望减小副作用。抗菌活性试验7与H2-受体拮抗物组合应用的奥昔卡因的抗幽门螺杆菌活性1.方法应用棋盘法按与抗菌活性试验1相同的方法检测了与西咪替丁或法莫替丁组合应用的奥昔卡因的协同作用。2.结果在下文中，按与抗菌活性试验3中相同的方法给出了对每种菌株的结果。1)西咪替丁表58NCTC11637(加性效应)
NCTC11639(加性效应)
NCTC11916(加性效应)
EH12(加性效应)
表59EH13(加性效应)
EH16(加性效应)
EH26(加性效应)
89-355(加性效应)
表6089-360(加性效应)
90-384(加性效应)
90-390(加性效应)
90-392(加性效应)<
>表6190-394(加性效应
>90-397(加性效应
>90-407(加性效应)<
>90-411(加性效应)<
表6290-414(加性效应)<
90-428(加性效应)
2)法莫替丁表63NCTC11637(加性效应)
NCTC11639(加性效应)
NCTC11916(加性效应)
EH12(加性效应)
表64EH13(加性效应)
EH16(加性效应)
EH26(加性效应)
89-357(加性效应)
表6589-360(加性效应) <
90-390(加性效应)
-392(加性效应)
90-397(加性效应
表6690-407(加性效应)
90-411(加性效应)
90-414(加性效应)
上述抗菌活性试验7的结果表明了，当奥昔卡因和H2-受体拮抗物组合应用时识出了抗幽门螺杆菌活性的进一步的协同作用和加性效应。
将结果示于下表中。组合应用奥昔卡因和H2-受体拮抗物的效果化合物西咪替丁 法莫替丁加性效应 18种菌株/18种菌株 15种菌株/15种菌株这些结果表明了包含组合应用奥昔卡因和H2-受体拮抗物的本发明更优良的除幽门螺杆菌效果，并且当组合应用这两种化合物时可减小施用的H2-受体拮抗物的剂量，于是可期望减小副作用。
接着，在下面给出了按常规方法评定的奥昔卡因和结构类似物抗革兰氏阳性菌的抗菌活性(MIC，μg/ml)。菌株号 化合物奥昔卡因 (A)(B) (C) (D)金黄色葡萄球菌 12.5 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100(S.aureus)FDA 209-P表皮葡萄球菌 6.25 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100(S.epidermidis)ATCC 12228粪肠球菌 25＞100 ＞100 ＞100 ＞100(E.faecalis)RIMD 3116001化合物(A)对氨基苯甲酸乙酯化合物(B)哌啶子基乙酰氨基苯甲酸乙酯化合物(C)盐酸普鲁卡因化合物(D)利多卡因注射液上述结果表明，奥昔卡因不但对幽门螺杆菌还对革兰氏阳性菌表现出优良的效果。
最后，在下文给出了奥昔卡因的急性毒性试验结果。急性毒性试验通过给7～8周龄的SlcSD大鼠和SlcICR小鼠经口施用单剂量进行了毒性试验。每组包含5只雌的和5只雄的(介质生理盐水)下表中示出了LD50值。动物 小鼠 大鼠性别
LD50(mg/kg) 1231 1000 1000 1071(经口施用)～2000 ～2000这些LD50值都高到约为口服临床剂量(15～40mg/天)的5000倍，表明极为安全。
此外，上述实施例表明，本发明的化合物除幽门螺杆菌作用等于或高于抗生素的作用，所以适用作抗菌剂用于预防、改善和治疗由幽门螺杆菌引起的消化性溃疡和胃炎，尤其是复发的溃疡和复发的胃炎。
具体地说，它可作为高度安全的抗菌剂被长时间施用，它可通过抑制胃酸分泌而预防、改善和治疗消化性溃疡和胃炎，以及由幽门螺杆菌引起的复发的溃疡和胃炎，同时不需使用抗生素。
作为抗菌剂给患者施用的本发明化合物的剂量根据症状、胃溃疡和胃炎的类型和病程、患者的年龄以及心脏、肝和肾的功能而改变，并且没有特别限制。但是，优选的是通常给成人施用剂量为1～100mg/天、更优选15～40mg/天的奥昔卡因。再者，当将奥昔卡因与PPI组合应用时，与PPI组合的奥昔卡因的剂量为0.01～100mg/天，优选0.1～80mg，更优选1.0～60mg，进一步优选5～40mg，并且经口施用这两种化合物。
至于施药型式，例如可提及粉剂、细粒子、颗粒、片剂和胶囊等。在制备药物时，还可通过应用常规药物载体按常规方法生产药剂，但根据JP-A1-290628或JP-A2-22225中描述的方法，可将PPI加工成更稳定的药剂。
如上所述，证实了本发明优异的抗幽门螺杆菌效果和安全性。
权利要求
1.一种抗菌剂，它包含作为活性成分、由下式表示的奥昔卡因
2.一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的奥昔卡因和质子泵抑制剂。
3.权利要求2的组合物，其中，所述质子泵抑制剂是选自由下列化学式表示的下组物质的至少一种雷贝拉唑(I)、2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)、奥美拉唑(III)、兰索拉唑(IV)和泮托帕唑(V)及其药理上可接受的盐
4.权利要求2的组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和雷贝拉唑(I)或其药理上可接受的盐。
5.权利要求2的组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和2-[4-(2-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)或其药理上可接受的盐。
6.权利要求2的组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和奥美拉唑(III)或其药理上可接受的盐。
7.权利要求2的组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和兰索拉唑(IV)或其药理上可接受的盐。
8.权利要求2的组合物，它包含作为活性成分的奥昔卡因和泮托帕唑(V)或其药理上可接受的盐。
9.一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的奥昔卡因和一种抗生素。
10.权利要求9的组合物，其中，所述抗生素是至少一种选自下组的抗生素氨苄西林、阿莫西林、氧氟沙星、红霉素、罗红霉素、克红霉素、米诺环素和甲硝唑。
11.一种抗菌组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的奥昔卡因和H2-受体拮抗物或其药理上可接受的盐。
12.权利要求11的组合物，其中，所述H2-受体拮抗物或其药理上可接受的盐是至少一种选自下组的物质西咪替丁、盐酸雷尼替丁和法莫替丁。
13.一种治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的方法，它包括给患有该疾病的患者施用有效量权利要求1的奥昔卡因这个步骤。
全文摘要
用于预防、改善或治疗由幽门螺杆菌引起的疾病(例如消化性溃疡和胃炎,尤其是复发的消化性溃疡和胃炎)的抗菌剂,该抗菌剂包含:(1)含作为活性成分、由化学式(A)表示的奥昔卡因的抗菌剂;(2)含作为活性成分的奥昔卡因和质子泵抑制剂的抗菌剂;以及(3)含作为活性成分的奥昔卡因和抗生素的抗菌剂。
文档编号A61K31/165GK1270517SQ98809261
公开日2000年10月18日 申请日期1998年9月3日 优先权日1997年9月17日
发明者佐藤胜, 羽田野诚 申请人:卫材株式会社