内皮素拮抗剂的制作方法

专利名称：内皮素拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及内皮素拮抗剂化合物、制备这类化合物的方法，在这些方法中所用的合成中间体以及用于拮抗内皮素的组合物。
背景技术：
内皮素(ET)是由内皮细胞产生的21氨基酸肽。ET是在前体肽大内皮素(Big ET)上通过酶促裂解Trp-Val键而产生的。这种裂解由内皮素转化酶(ECE)引起。业已证明内皮素能收缩动脉和静脉，增加平均动脉压，降低心脏输出，体外提高心脏的收缩性，体外刺激血管平滑肌的有丝分裂，体外收缩包括豚鼠气管、人泌尿管膀胱条和大鼠子宫在内的非血管平滑肌，体内增加气道阻力，诱导胃溃疡的形成，体外和体内刺激前房促尿钠排泄因子的释放，增加后叶加压素、醛甾酮和儿茶酚胺的血浆水平，体外抑制血管紧张肽原酶的释放和体外刺激促性腺激素的释放。
已经证明血管收缩是由内皮素与其血管平滑肌上受体的结合引起的(Nature 332 411(1988)，FEBS Letters 231 440(1988)和Biochem.Biophys.Res.Commun.154 868(1988))。抑制内皮素产生的药剂或与内皮素结合或抑制内皮素与内皮素受体结合的药剂将在各种治疗领域产生有益的作用。事实上，已经证明在肾内灌注时抗内皮素抗体可以改善肾局部缺血对肾血管阻力和肾小球的滤过率的不利作用(Kon等，J.Clin.Invest.83 1762(1989))。此外，抗内皮素抗体减弱环孢菌素静脉给药后的肾中毒作用(Kon等，KidneyInt.37 1487(1990))和减弱冠状动脉结扎诱导的心肌梗塞模型中的梗塞面积(Watanabe等，Nature 344 114(1990))。
Clozel等(Nature 365:759-761(1993))报道Ro 46-2005(一种非肽ET-A/B拮抗剂)，在每天口服给药的情况下，能够防止大鼠局部缺血后肾血管收缩，防止大鼠由于蛛网膜下出血(SAH)引起的大脑血流减少和减少钠缺失松鼠猴的MAP。最近也报道SAH后线性三肽样ET-A拮抗剂(BQ-485)对动脉血管具有相似的作用(S.Itoh,T.Sasaki,K.Ide,K.Ishikawa,M.Nishikibe和M.Yano,Biochem.Biophys.Res.Comm.,195:969-75(1993))。这些结果表明拮抗ET/ET受体结合的药物对于所述的疾病能提供有益的治疗作用。
已经证明具有拮抗ET/ET受体结合能力的药剂在人类疾病的多种动物模型中具有活性。例如，Hogaboan等(EUR.J.Pharmacol.1996,309,261-269)证明内皮素受体拮剂在结肠炎的大鼠模型中能减少损伤。AKtan等(Transplant Int 1996,9,201-207)证实类似药物也能防止肾脏移植中缺血再灌注损伤。类似的研究表明内皮素拮抗剂用于治疗心绞痛、肺性高血压、雷诺氏病和偏头痛(Ferro和Webb,Drugs 1996,51,12-27)。
内皮素或内皮素受体的水平异常也同许多疾病有关，包括前列腺癌(Nelson等，Nature Medicine 1995,1,944-949)，这说明内皮素在这些疾病的病理生理学方面起作用。
Wu-Wong等(Lfe Sciences 1996,58,1839-1847)指出内皮素和内皮素拮抗剂都可以紧密地与血浆蛋白，例如血清白蛋白结合。这种血浆蛋白结合可以降低拮抗剂用以抑制内皮素作用的有效性。因此，具有低血浆蛋白结合性的内皮素拮抗剂比高度结合的同类物质更有效。
发明公开本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐 其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-，其中R18和R19独立选自氢和低级烷基；n为0或1；R为-(CH2)m-W，其中m为0至6的整数，W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，(d)-CN(e)-C(O)NHR17其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16定义同上， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa为芳基或芳烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢；R3为(a)R4-C(O)-R5-,R4-R5a-,R4-C(O)-R5-N(R6)-,R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中R5为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a独立选自亚烷基和亚链烯基，和R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(V)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a独立选自亚烷基；R5a为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基；R7为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-，其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基，R21为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R4和R6独立选自(ⅰ)(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤代烷基，(4)烷氧基烷基，(5)卤代烷氧基烷基，(6)链烯基，(7)炔基，(8)环烷基，(9)环烷基烷基，(10)芳基，(11)杂环基，(12)芳基烷基(13)(杂环基)烷基，(14)羟基烷基，(15)烷氧基，(16)氨基烷基，(17)三烷基氨基烷基，(18)烷基氨基烷基，(19)二烷基氨基烷基，和(20)羧基烷基，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基(ⅹⅱ)羟基烷基，(ⅹⅲ)卤代烷基，(ⅹⅳ)卤代链烯基，(ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基，(ⅹⅵ)卤代烷氧基，(ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基，(ⅹⅷ)烷基氨基烷基，(ⅹⅸ)二烷基氨基烷基，(ⅹⅹ)烷氧基，和 其中z为0-5和R7a为亚烷基；R26为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)卤代烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基；和R27为亚烷基或亚链烯基；(b)R22-O-C(O)-R23-，其中R22为羧基保护基或杂环基，R23为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R24)-R25-，其中R25为亚烷基和R24为氢或低级烷基，(c)低级烷基，(d)链烯基，(e)炔基，
(f)环烷基，(g)环烷基烷基，(h)芳基，(i)芳烷基，(j)芳氧基烷基，(k)杂环基，(l)(杂环基)烷基，(m)烷氧基烷基，(n)烷氧基烷氧基烷基，或(o)R13-C(O)-CH(R14)-其中R13为氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R14为芳基或R15-C(O)-，其中R15为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
本发明优选的实施方案为式(Ⅱ)化合物 其中取代基-R2、-R和-R1以反式，反式关系存在，Z、n、R、R1、R2和R3如上定义。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0且Z为-CH2-。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为1且Z为-CH2-。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0，Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-R5-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R4、R5、R6、R7、R26和R27如上述所定义。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷基。
本发明较优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中的R7为亚烷基，R27为亚烷基，R6和R26如上述所定义。
本发明另一个较优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0且Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-其中的R8和R10为亚烷基，R4、R6、R20、R21如上述所定义。
本发明更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为四唑基或-C(O)2-G其中G为氢或羧基保护基或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)2R16其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-，R1和R2独立选自(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)取代芳基，其中芳基为被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅳ)取代的或未取代的杂环基，(ⅴ)链烯基，(ⅵ)杂环基(烷基)，(ⅶ)芳基烷基，(ⅷ)芳氧基烷基，(ⅸ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹ)烷基磺酰氨基烷基，和R3为R4-C(O)-R5-其中R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基，R5为亚烷基；或R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R8和R10为亚烷基，且R20和R21为低级烷基；或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R6为低级烷基或卤代烷基，R7为亚烷基，R26为低级烷基和R27为亚烷基。
本发明更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0，R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基，(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基(其中所取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基)、(ⅸ)杂环基(烷基)，(ⅹ)芳基烷基，(ⅹⅰ)芳氧基烷基，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R8和R10为亚烷基，R20和R21为低级烷基，R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基和R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2-R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基，(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基(其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基)、(ⅸ)杂环基(烷基)，(ⅹ)芳基烷基，(ⅹⅰ)芳氧基烷基，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳基烷基，(ⅵ)芳基，(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(ⅷ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-，其中的R11为低级烷基和R12为芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、或杂环基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳基烷基，(ⅵ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(ⅶ)烷基磺酰氨基烷基，(ⅶ)苯基，或(ⅸ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基(其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基)，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，和R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基或1,4-苯并二氧六环基(其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基)，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)杂环基(烷基)，(ⅴ)芳氧基烷基，(ⅵ)芳基烷基，(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(ⅷ)烷基磺酰氨基烷基或(ⅸ)苯基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为烷氧基羰基或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基，芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)杂环基(烷基)，(ⅴ)芳氧基烷基，(ⅵ)芳基烷基，(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(ⅷ)烷基磺酰氨基烷基或(ⅸ)苯基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基或杂环基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、苯基或烷氧基烷基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基或杂环基。
本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基、R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自低级烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-，R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11为低级烷基且R12为芳基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-，R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基、R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基、其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11为烷基和R12选自芳基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基，前提为R11和R12之一为烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为本文所定义的(R11)(R12)N-，和R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为低级烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为本文所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为链烯基，R3为R4-C(O)-R5-。其中R4为本文所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为(杂环基)烷基,R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为本文所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳氧基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如本文所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如本文所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如本文所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如本文所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为烷基磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-,其中R4为如本文所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
本发明也涉及制备式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的方法以及在这些方法中所用的合成中间体。
本发明还涉及在需要此治疗的哺乳动物(优选人类)中拮抗内皮素的方法，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。
本发明进一步涉及内皮素拮抗组合物，其中包括药用载体和治疗有效的量的式(Ⅱ)或式(Ⅱ)化合物。
本发明的化合物包括两个或多个不对称取代的碳原子。因此，本发明化合物的外消旋混合物、非对映体混合物以及单一的非对映体都包括于本发明范围中。术语“S”和“R”构型按IUPAC1974部分E《基础立体化学》的推荐命名法(Pure Appl..Chem.(1976)45,13-30)定义。
本文所用的术语“羧基保护基”是指所述化合物进行涉及其他官能部位的反应时用于封闭或保护羧酸官能团的羧酸酯保护基团。在Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”pp.152-186(1981)中公开了羧基保护基，该文献内容在此引作参考。此外，可以将羧基保护基用作前药，其中的羧基保护基在体内例如通过酶水解可以很容易地裂解，从而产生生物活性母体。T.Higuchi和V.Stella对前药概念进行了详细阐述(“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”,A.C.S Symposium Series,American Chemical society(1975)，第14卷)，该文献内容在此引作参考。在青霉素和环孢菌素领域广泛用于羧基基团保护的羧基保护基，是本领域技术人员熟知的，如美国专利3840,556和3719,667所述，其内容在此并入引作参考。在“Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory andApplication”(由E.B Roche编辑，Pergamon Press出版，纽约(1987))14-21页中记载了用作含有羧基基团化合物前体药物的酯的实例，其内容在此引作参考。代表性的羧基保护基为C1至C8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；卤代烷基；链烯基；环烷基和其取代衍生物例如环己基，环戊基等；环烷基烷基和其取代衍生物例如环己基甲基、环戊基甲基等；芳基烷基，例如苯乙基或苄基和其取代的衍生基团例如烷氧基苄基或硝基苄基等；芳基链烯基，例如苯基乙烯基等；芳基及其取代的衍生物，例如2,3-二氢化茚-5-基等；二烷基氨基烷基(例如二甲氨基乙基等)；链烷酰氧基烷基基团例如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、1-(新戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等；环烷酰氧基烷基如环丙基羰氧基甲基、环丁基羰氧基甲基、环戊基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基等；芳酰氧基烷基，例如苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等；芳基烷基羰氧基烷基，例如苄基羰氧基甲基、2-苄基羰氧基乙基等；烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲基、环己氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等；烷氧基羰氧基烷基，例如甲氧基羰氧基甲基、叔丁氧羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-环己氧基羰基氧基-1-乙基等；烷氧基羰基氨基烷基，例如叔丁氧羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，例如甲基氨羰基氨基甲基等；链烷酰基氨基烷基，例如乙酰氨基甲基等；杂环基羰氧基烷基，例如4-甲基哌嗪基羰氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，例如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基，例如(5-叔丁基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等；(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基，例如(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。
本文所用的术语“N-保护基团”或“N-保护的”是指合成过程中用于保护氨基酸或肽的N-末端或保护氨基不进行不需要的反应的基团。Greene在“Protective Groups In Organic Synthesis”(JohnWiley & Sons，纽约(1981))中记载了常用的N-保护基，这些内容在此并入引作参考。N-保护基包括酰基基团例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯代丁酰基、苯甲酰基、4-氯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团，例如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基，3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧羰基、环己基氧基羰基、苯基硫基羰基等；烷基基团例如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；甲硅烷基基团例如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本文所用的术语“链烷酰基”是指通过羰基(-C(O)-)连接到母体分子部分上的上述烷基。链烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基等。
本文所用的术语“链烷酰氨基”是指连接有氨基基团的上述链烷酰基。链烷酰基氨基的实例包括乙酰氨基、丙酰氨基等。
本文所用的术语“链烷酰基氨基烷基”是指R43-NH-R44，其中R43为链烷酰基和R44为亚烷基。
本文所用的术语“链烷酰氧基烷基”是指R30-O-R31-，其中R30为链烷酰基，R31为亚烷基基团。链烷酰氧基烷基的实例包括乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基等。
本文所用的术语“链烯基”是指含有2至15个碳原子并且还含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基基团。链烯基包括，例如乙烯基、烯丙基(丙烯基)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“亚链烯基”是指含有2至15个碳原子并且还含有至少一个碳碳双链的直链或支链烃基衍生的二价基团。亚链烯基的实例包括-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH2CH=CHCH2-等。
本文所用的术语“链烯氧基”是指通过氧键(-O-)连接于母体分子部分的上述链烯基基团。链烯氧基的实例包括烯丙基氧基、丁烯基氧基等。
本文所用的术语“烷氧基”指R41O-，其中R41为如上述所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)乙氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基”指R80O-R81O-，其中R80为如上述所定义的低级烷基，R81为亚烷基。烷氧基烷氧基基团的代表性实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基烷基”指连接于烷基基团上的上述烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基基团的代表性实例包括甲氧基乙氧基乙基、甲氧基甲氧基甲基等。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指连接于先前所定义的烷基基团上的上述烷氧基基团。烷氧基烷基的实例包括(但不限于)甲氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的上述烷氧基基团。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基链烯基”指连接于链烯基基团上的上述烷氧基羰基基团。烷氧基羰基链烯基的实例包括甲氧基羰基乙烯基、乙氧基羰基乙烯基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基烷基”是指R34-C(O)-R35-，其中R34为烷氧基基团，R35为亚烷基基团。烷基基羰基烷基的实例包括甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基氨基烷基”是指R38-C(O)-NH-R39，其中R38为烷氧基，R39为亚烷基。
本文所用的术语“烷氧基羰基氧基烷基”是指R36-C(O)-O-R37，其中R36为烷氧基，R37为亚烷基。
本文所用的术语“(烷氧基羰基)硫代烷氧基”指连接于硫代烷氧基基团上的先前所定义的烷氧基羰基基团。(烷氧基羰基)硫代烷氧基实例包括甲氧基羰基硫代甲氧基、乙氧基羰基硫代甲氧基等。
本文所用的术语“烷氧基卤代烷基”指连有烷氧基的卤代烷基基团。
本文所用的术语“烷基”和“低级烷基”是指含有1至15个碳原子的直链或支链烷基基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基，2,2-二甲基丙基、正己基等。
本文所用的术语“(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基”是指R85C(O)N(R86)R87-，其中R85为先前所定义的链烷酰基，R86为低级烷基，R87为亚烷基。
本文所用的术语“烷基氨基”是指R51NH-，其中R51为低级烷基基团，例如乙基氨基、丁基氨基等。
本文所用的术语“烷基氨基烷基”是指连有烷基氨基的低级烷基基团。
本文所用的术语“烷基氨基羰基”是指通过羰基(-C(O)-)连键连接于母体分子部分上的上述烷基氨基基团。烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。
本文所用的术语“烷基氨基羰基链烯基”是指连有烷基氨基羰基基团的链烯基基团。
本文所用的术语“烷基氨基羰基烷基”是指连有烷基氨基羰基基团的低级烷基基团。
本文所用的术语“烷基氨基羰基氨基烷基”是指R40-C(O)-NH-R41-，其中R40为烷基氨基基团，R41为亚烷基基团。
术语“亚烷基”指具有1至15个碳原子的直链或支链饱和烃基去掉两个氢原子后所衍生得到的二价基团，例如-CH2-,-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-等。
本文所用的术语“烷基磺酰氨基烷基”是指R88S(O)2NHR89-，其中R88为低级烷基，R89为亚烷基。
本文所用的术语“烷基磺酰氨基”指通过磺酰氨基基团(-S(O)2-NH-)连接于母体分子部分上的上述烷基基团。烷基磺酰氨基的实例包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、异丙基磺酰氨基等。
本文所用的术语“炔基”是指含有2至15个碳原子并且还含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的实例包括-C≡C-H、H-C≡C-CH2-、H-C≡C-CH(CH3)-等。
术语“亚炔基”是指含有2至15个碳原子并且还含有一个碳-碳三键的直链或支链无环烃去掉两个氢原子后而衍生得到的二价基团。亚炔基的实例包括-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH(CH3)-等。
本文所用的术语“氨基烷基”是指通过亚烷基连接于母体分子部分上的-NH2、烷基氨基或二烷基氨基基团。
本文所用的术语“氨基羰基”是指H2N-C(O)-。
本文所用的术语“氨基羰基链烯基”指连有氨基羰基基团(NH2C(O)-)的链烯基基团。
本文所用的术语“氨基羰基烷氧基”指连接于上述烷氧基基团上的H2NC(O)-。氨基羰基烷氧基的实例包括氨基羰基甲氧基、氨基羰基乙氧基等。
本文所用的术语“氨基羰基烷基”指连有氨基羰基基团(NH2C(O)-)的低级烷基基团。
本文所用的术语“三烷基氨基烷基”是指(R90)(R91)(R92)N(R93)-，其中R90、R91、R92独立选自低级烷基，R93为亚烷基。
本文所用的术语“芳酰氧基烷基”是指R32-C(O)-O-R33-，其中R32为芳基基团，R33为亚烷基基团。芳酰氧基烷基的实例包括苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等。
本文所用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳香环的单或双环碳环体系，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、茚基等。芳基基团可以是未取代的或被一个、两个或三个独立先自下列基团的取代基取代；低级烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、链烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基链烯基、(烷氧基羰基)硫代烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷氧基、链烷酰基氨基、芳基烷氧基、芳氧基、巯基、氰基、硝基、甲醛基、羧基、羧基链烯基、羧基烷氧基、烷基磺酰氨基、氰基烷氧基、(杂环基)烷氧基、羟基、羟基烷氧基、苯基和四唑基烷氧基。此外，取代的芳基基团包括四氟苯基和五氟苯基。
本文所用的术语“芳基链烯基”是指连有芳基基团的链烯基，例如苯基乙烯基等。
本文所用的术语“芳基烷氧基”是指R42O-，其中R42为芳基烷基，例如苄氧基等。
本文所用的术语“芳烷氧基烷基”是指连有芳烷氧基的低级烷基基团，例如苄氧基甲基等。
本文所用的术语“芳烷基”是指连有低级烷基的先前所定义的芳基，例如苄基等。
本文所用的术语“芳氧基”是指R45O-，其中R45为芳基基团，例如苯氧基等。
本文所用的术语“芳烷基羰基氧基烷基”是指连有芳烷基羰氧基基团(亦即R62C(O)O-，其中R62为芳烷基基团)的低级烷基基团。
本文所用的术语“芳氧基烷基”是指连接于烷基基团上的上述芳氧基基团。芳氧基烷基的实例包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
本文所用的术语“甲醛基”是指甲醛基基团，-C(O)H。
本文所用的术语“羧基”是指羧酸基团，-C(O)OH。
本文所用的术语“羧基链烯基”是指连接在上述链烯基基团上的先前所定义的羧基基团。羧基链烯基的实例包括2-羧基乙烯基、3-羧基-1-乙烯基等。
本文所用的术语“羧基烷氧基”是指连接于先前所定义的烷氧基基团上的上述羧基基团。羧基烷氧基的实例包括羧基甲氧基、羧基乙氧基等。
本文所用的术语“氰基烷氧基”是指连有氰基(-CN)基团的上述烷氧基基团。氰基烷氧基的实例包括3-氰基丙氧基、4-氰基丁氧基等。
本文所用的术语“环烷酰基氧基烷基”是指连有环烷酰基氧基基团(即R60-C(O)-O-，其中R60为环烷基基团)的低级烷基。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子和1至3个环的脂环体系，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、降冰片烷基、金刚烷基等。环烷基基团可以为未取代的或被一个、两个或三个独立先自下列的取代基取代；低级烷基、卤代烷基、烷氧基。硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰氨基。
本文所用的术语“环烷基烷基”是指连在低级烷基上的环烷基，包括(但不限于)环己基甲基。
本文所用的术语“二烷基氨基”是指R56R57N-，其中R56和R57独立选自低级烷基，例如二乙基氨基、甲基丙基氨基等。
本文所用的术语“二烷基氨基烷基”是指连有二烷基氨基基团的低级烷基基团。
本文所用的术语“二烷基氨基羰基”是指通过羰基(-C(O)-)连键连接于母体分子部分上的上述二烷基氨基基团。二烷基氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基等。
本文所用的术语“二烷基氨基羰基链烯基”是指连有二烷基氨基羰基基团的链烯基基团。
本文所用的术语“二烷基氨基羰基烷基”是指R50-C(O)R51-，其中R50为二烷基氨基基团，R51为亚烷基基团。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指I、Br、Cl或F。
本文所用的术语“卤代链烯基”是指连有至少一个卤素取代基的链烯基基团。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指带有至少一个卤素取代基的上述烷氧基基团，例如2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基等。
本文所用的术语“卤代烷氧基烷基”是指连有卤代烷氧基的低级烷基。
本文所用的术语“卤代烷基”是指带有至少一个卤素取代基的如上述所定义的低级烷基基团，例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基或五氟乙基等。
本文所用的术语“杂环环”或“杂环基”或“杂环”是指含有选自氧、氮和硫杂原子的任何3或4元环；或含有一、二或三个氮原子；一个氧原子；一个硫原子；一个氮原子和一个硫原子；一个氮原子和一个氧原子；在非相邻位有两个氧原子；处于非相邻位上的一个氧原子和一个硫原子；或位于非相邻位上的两个硫原子的5-、6-或7-元环。所述5元环具有0-2个双键，6和7元环具有0-3个双键。氮杂原子可任选季铵化。术语“杂环”也包括其中任何上述杂环与苯环或环己烷环或另一个杂环稠合的双环基团，(例如吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基或苯并噻吩基等)。杂环基包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基，吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、氧杂环丁烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、嘧啶基和苯并噻吩基。杂环也包括下式化合物 其中X*为-CH2-或-O-，Y*为-C(O)-或[-C(R")2-]v其中，R"为氢或C1-C4烷基-，v为1、2或3，例如1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二六环基等。杂环基也包括二环例如喹宁环基。
杂环基可以为未取代的或被选自下列的基团单取代或二取代羟基、卤素、氧代(=O)、烷基亚氨基(R*N=，其中R*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、-COOH、-SO3H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低级烷基。此外，含氮杂环还可以是N-保护的。
本文所用的术语“(杂环基)烷氧基”是指连接在上述烷氧基上的上述杂环基。(杂环基)烷氧基的实例包括4-吡啶基甲氧基、2-吡啶基甲氧基等。
本文所用的术语“(杂环基)烷基”是指连接于如上述所定义的低级烷基基团上的上述杂环基。
本文所用的术语“杂环基羰氧基烷基”是指R46-C(O)-O-R47-，其中R46为杂环基，和R47为亚烷基。
本文所用的术语“羟基”是指-OH。
本文所用的术语“羟基链烯基”是指连有羟基基团的链烯基。
本文所用的术语“羟基烷氧基”是指带有羟基(-OH)基团的先前所定义的烷氧基基团。羟基烷氧基的实例包括3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基等。
本文所用的术语“羟基烷基”是指带有羟基基团的低级烷基。
本文所用的术语“离去基团”是指卤素(例如Cl、Br或I)或磺酸酯(例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)。
本文所用的术语“巯基”是指-SH。
术语“亚甲二氧基”和“亚乙二氧基”是指通过两个氧原子连接于母体分子部分的单碳或二碳碳链。在亚甲二氧基情形下，则形成稠合的5元环。在亚乙二氧基情形下，则形成稠合的6元环。亚甲二氧基取代在苯环上时结果形成苯并二氧杂环戊烯基 亚乙二氧基取代在苯基环上时，结果形成苯并二氧六环基 本文所用的术语“基本纯的”是指含95％或以上的特定化合物。本文所用的术语“四唑基”是指下式基团或其互变异构体 本文所用的术语“四唑基烷氧基”是指连接在上文所定义的烷氧基基团上的上述四唑基基团。四唑基烷氧基的实例包括四唑基甲氧基、四唑基乙氧基等。
本文所用的术语“硫代烷氧基”是指R70S-，其中R70为低级烷基。硫代烷氧基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基等。
本文所用的术语“硫代烷氧基烷氧基”是指R80S-R81O-，其中R80为上文所定义的低级烷基，R81为亚烷基。烷氧基烷氧基基团的代表性实例包括CH3SCH2O-,EtSCH2O-,t-BuSCH2O-等。
本文所用的术语“硫代烷氧基烷氧基烷基”是指连接在烷基上的硫代烷氧基烷氧基。此烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括CH3SCH2CH2OCH2CH2-、CH3SCH2OCH2-等。
本文所用的术语“反，反”是指取代基(R1和R2)相对于如下所示的中心取代基R的取向 本文所用的术语“反，顺”是指取代基(R1和R2)相对于如下所示的中心取代基R的取向 此定义包括R和R2是顺式，R和R1是反式以及R2和R是反式，R和R1是顺式的两种情况。
本文所用的术语“顺，顺”是指取代基(R1和R2)相对于如下所示的中心取代基R的取向 本发明的优选化合物选自下列化合物或其可药用盐反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-(2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正己烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基碳基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-己烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(3-氯丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(3-氯丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲丁烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(正戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基乙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(n-戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(戊烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(戊磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-((2,2,2-三氟乙氧基乙烷)磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(丁烷磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-甲基丙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(丁烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-四氢-2H-吡喃基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基-3-戊烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-苯并二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟苯基)]氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧六环-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)-乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-3(E)-戊烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；(2R,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基--N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2二甲基-2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-三甲基铵基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-三甲基铵基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸反，反-2-(2-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-噁唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(5-甲基噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(5-甲基-噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基])-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(5-甲基噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基])-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反,反-2-(2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；和反，反-2-(2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊-(E)-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊-(E)-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；本发明最优选的化合物选自下列化合物或其可药用盐反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟代苯基)]氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-2(2-(2-甲氧基苯基)-乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-3-(E)-戊烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反，-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[((N-丙基-N-戊磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸。
(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊-(E)-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊-(E)-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；和(2S,3R,4S)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；制备本发明化合物的方法见流程Ⅰ-XV所示。
流程Ⅰ描述了当n和m为0,Z为-CH2-,W为-CO2H时制备本发明化合物的一般方法。β-酮酯1(其中E为低级烷基或羧基保护基)在碱(如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或乙醇钠或氢化钠等)存在下在惰性溶剂例如甲苯、苯、四氢呋喃或乙醇等中与硝基乙烯基化合物2反应。还原缩合产物3(例如用阮氏镍或铂催化剂氢化)。环化所产生的胺形成二氢吡咯4。在质子溶剂例如乙醇或甲醇等中还原4(例如用氰基硼氢化钠或催化氢化等)得到为顺-顺，反，反，和顺，反产物混合物的吡咯烷化合物5。层析分离去除顺-顺异构体，留下反，反和顺，反异构体混合物，将其进一步处理。将顺-顺异构体进行差向异构化(例如在乙醇中用乙醇钠)得到反，反异构体，然后进行如下反应。吡咯烷氮被(1)用R3-X酰化或磺酰化(其中R3为R4-C(O)-或R6-S(O)2-,X为离去基团例如卤化物(优选Cl)或X与R4-C(O)-或R6-S(O)2-结合形成活化的酯包括由甲酸、乙酸等衍生的酯类或酸酐类。烷氧基羰基卤化物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺、2,4,5-三氯苯酚等)或(2)在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺等存在下，用R3-X烷基化，其中X为离去基团(例如X为卤素(如Cl、Br或I)或X为离去基团例如磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)，得到N-衍生化的吡咯烷6，它仍然为反，反和顺，反异构体的混合物。酯6的水解(例如用碱如氢氧化钠在乙醇/水中)可以选择性地水解反，反酯得到7和8的混合物，它们可以很容易地分离。
流程Ⅱ介绍了当n为1,m为0,Z为-CH2-,W为-CO2H时制备本发明化合物的一般方法。取代的苄基氯9在惰性溶剂THF或二甲氧基乙烷中与二噻烷锂10反应得到烷基化的加合物11。用碱例如正丁基锂形成化合物11的阴离子，然后与R1-CH2-X＇(其中X＇为离去基团例如卤化物或磺酸酯)反应，得到化合物12。去除二噻烷保护基团(例如在水中用汞盐)得到酮化合物13。使酮13与苄胺和甲醛反应得到酮哌啶化合物14。用活化腈例如氰化三甲基硅烷处理化合物14，然后用脱水剂例如磷酰氯处理得到异构的烯腈15。还原双键(例如用硼氢化钠)得到哌啶基腈16。在羧基保护试剂(例如烷基醇)存在下用盐酸水解所述腈得到酯17(其中E为羧基保护基团)。在酸性条件下催化加氢去苄基化，得到游离的哌啶化合物18。将化合物18用流程Ⅰ化合物5的方法进一步处理得到终产物化合物19。
流程Ⅲ说明当m和n为0,Z为-C(O)-,W为-CO2H时制备本发明化合物的一般方法。β-酮酯20(其中E为低级烷基或羧基保护基)与α-卤代酯21(其中J为低级烷基或羧基保护基，且卤素为溴、碘或氯)在碱例如氢化钠或叔丁醇钾或二异丙基氨化锂存在下在惰性溶剂例如THF或二甲氧基乙烷中反应得到二酯22。用R3-NH2处理化合物22并在乙酸中加热得到环状化合物23。还原双键(例如通过用钯炭催化剂催化氢化或用氰基硼氢化钠还原)得到吡咯烷酮24。在乙醇中用乙醇钠差向异构化得到所需的反，反构型，接着用氢氧化钠水解酯得到所需的反，反羧酸25。
流程Ⅳ说明了当n为0,m为1,Z为-CH2-,W为-CO2H时制备本发明化合物的一般方法。将流程Ⅰ中制备的反，反化合物7按Arndt-Eistert合成法进行认可反应。将羧基末端活化(例如通过用亚硫酰氯制备酰氯)得到化合物52，其中L为离去基团(在酰氯情况下L为Cl)。用重氮甲烷处理化合物52得到重氮酮53。重排化合物53(例如用水或醇和氧化银或苯甲酸银和三乙胺处理或在水或醇存在下加热或光解)得到乙酸化合物54或可以水解的酯。可以重复上述过程得到m为2-6的化合物。
流程Ⅴ和Ⅵ示出了优选的实施方案。用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作为碱在甲苯中使苯甲酰基乙酸酯26与硝基乙烯基苯并二氧杂环戊烯基化合物27反应得到化合物28。用阮氏镍催化加氢还原硝基，得到胺，随后环化得到二氢吡咯29。用氰基硼氢化钠还原双键得到为顺，顺，反，反和顺，反异构体混合物的吡咯烷化合物30。层析分离出顺-顺异构体，留下反，反和顺，反异构体(31)。
流程Ⅵ说明反，反异构体的进一步加工。流程Ⅳ中所述的反，反和顺，反吡咯烷的混合物(31)在乙基二异丙基胺存在下与N-丙基溴代乙酰胺在乙腈中反应得到烷基化的吡咯烷化合物32，仍然为反，反和顺，反异构体的混合物。在乙醇-水中用氢氧化钠水解反，反化合物的乙基酯但留下未反应的顺，反化合物的乙基酯，从而使反，反羧酸33从顺，反酯34中分离。
流程Ⅶ说明具体哌啶基化合物的制备。使苯并二氧杂环戊烯基甲基氯35与二噻烷锂36反应得到烷基化的化合物37。用4-甲氧基苄基氯在二异丙基氨化锂存在下处理化合物37得到化合物38。在水溶液中用汞盐裂解二噻烷保护基得到酮39。用苄胺和甲醛处理化合物39得到酮基哌啶40。用氰化三甲基硅烷处理化合物40，接着用三氯氧化磷处理得到为异构体41混合物的烯腈。用硼氢化钠还原双键得到哌啶基腈42。在乙醇存在下用盐酸水解得到乙基酯43。催化氢化去除N-苄基保护基得到游离的派啶化合物44。用流程Ⅴ化合物31所述的方法进行化合物44的进一步加工导致N-衍生化的羧酸45的形成。
流程Ⅷ说明流程Ⅲ所示方法的一个优选的实施方案。在THF中有NaH存在下，使4-甲氧基苯甲酰基乙酸酯46(其中E为低级烷基或羧基保护基团)与苯并二氧杂环戊烯基α-溴代乙酸酯47(其中E为低级烷基或羧基保护基)反应得到酯48。在乙酸中用乙氧基丙胺和加热处理化合物48得到环状化合物49。用钯炭催化剂催化氢化还原双键得到吡咯烷酮50。在乙醇中用乙醇钠差向异构化得到所需的反，反构型接着用氢氧化钠水解酯得到所需的反，反羧酸51。
流程Ⅸ说明当n为0,Z为-CH2-,W不是羧酸时化合物的制备。将化合物55(根据流程Ⅳ方法制备)转化(例如用肽偶联条件如N-甲基吗啉、EDCl和HOBt在氨存在或其他酰胺形成反应)得到甲酰胺56。将甲酰胺脱水(例如在吡啶中用三氯氧化磷)得到腈57。在标准四唑形成条件下(叠氮化钠和盐酸三乙胺或叠氮三甲基硅烷和氧化锡)使腈57反应得到四唑58。或者使腈57在碱(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、甲醇钠或氢化钠)存在下在溶剂例如DMF、DMSO或二甲基乙酰胺中与盐酸羟胺反应得到偕胺肟59。在碱(例如三乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠)存在下，在常规有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氧六环、THF、乙腈或吡啶)中使偕胺肟59与氯代甲酸甲酯或氯代甲酸乙酯反应得到O-酰基化合物。在惰性溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF、二氯乙烷或氯仿等)中加热O-酰基偕胺肟使其环化得到化合物60。或者在惰性溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氧六环和THF等)中使偕肟59与亚硫酰氯反应得到噁噻二唑61。
流程Ⅹ说明其中R3为酰基亚甲基基团的化合物的制备。在含有催化量的N,N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷溶液中用草酰氯处理羧酸62(其中R4如先前所定义)得到酰氯。用过量的醚合重氮甲烷处理该酰氯得到重氮酮，然后在二氧六环中用无水HCl处理得到α-氯代酮63。用α-氯代酮63烷基化吡咯烷酯5(其中E为低级烷基或羧基保护基，按流程Ⅰ制备)得到烷基化吡咯烷64。羧基脱保护(例如在乙醇-水中用氢氧化锂或氢氧化钠使烷基酯水解)得到烷基化的吡咯烷羧酸65。
流程Ⅺ说明“反转酰胺和磺酰胺”的制备。使羧基被护的吡咯烷5(由流程Ⅰ制备)与双官能化化合物X-R8-X(其中R8为亚烷基，X为离去基团(例如卤化物，优选Br))反应得到N-烷基化的化合物66。用胺(R20NH2)处理66得到的仲胺67。可以使该胺(67)与活化的酰基化合物(例如R4-C(O)-Cl)反应，然后羧基去保护(例如水解酯或氢化苄基部分)得到酰胺68。或者使胺67与活化的磺酰基化合物(例如R6-S(O)2-Cl)反应然后去保护羧基(例如水解酯或氢化苄基部分)得到磺酰胺69。
流程Ⅻ说明通过对丙烯酸酯进行偶氮甲碱叶立得型[3+2]-环加成合成吡咯烷的方法。已知将一般结构物如化合物70与不饱和酯例如71进行加成，可以得到吡咯烷例如化合物72(O.Tsuge,S.Kanemasa,K.Matsuda,Chem,Lett.1131-4(1983),O.Tsuge,S.Kanemasa,T.Yamada,K.Matsuda,J.Org.Chem.52 2523-30(1987)和S.Kanemasa,K Skamoto,O.Tsuge,Bull.Chem.Soc.Jpn.62 1960-68(1989)。流程Ⅻ也给出一个具体实例。在三氟甲磺酸三甲基硅烷或四丁基氟化铵存在下使甲硅烷基亚胺73与丙烯酸脂74反应，得到为异构体混合物的所需吡咯烷75。可以将该方法修改为通过使73和74与适当的溴代乙酰胺(例如二丁基溴代乙酰胺)在四丁基碘化铵和氟化铯存在下反应直接得到N-乙酰氨基衍生物，从而得到化合物76。
流程ⅩⅢ说明制备对映体纯的吡咯烷80的方法，并且可以在吡咯烷氮上将其进一步加工。对中间体外消旋吡咯烷酯77(例如由流程Ⅴ所述方法制备)进行Boc-氮保护(例如用Boc2O处理)，然后水解所述酯(例如在乙醇和水中用氢氧化钠或氢氧化锂)，得到叔丁基氨基甲酰基吡咯烷羧酸78。将所述羧酸转化为其(+)-辛可宁盐，并可以将其重结晶(例如用乙酸乙酯和己烷或氯仿和乙烷)，得到非对映体纯盐。可以中和该非对映体纯的盐(例如用碳酸钠或柠檬酸)得到对映体纯的羧酸79。将所述吡咯烷氮去保护(例如用三氟乙酸)，并用乙醇化的盐酸再成酯得到盐80。或者可以用乙醇HCl裂解保护基团，一步形成所述酯。可以将所述吡咯烷氮进一步加工(例如在二异丙基乙胺存在下在乙腈中用二丁基溴代乙酰胺处理)得到光学活性的化合物81。使用(-)-辛可宁得到相反的对映体。
流程ⅩⅣ描述了制备吡咯烷的另一个方法。通过应用偶氮甲碱叶立德对丙烯酸衍生物的环化加成反应可以合成吡咯烷(如Cottrell,I.F等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans,1,5:1091-97(1991)所述)。例如，在酸性条件下使偶氮甲碱叶立德前体82(其中R55为氢或甲基)与取代的丙烯酸酯83(其中R2如本文所述，R56为低级烷基)缩合得到取代的吡咯烷84。去除N-保护基团(例如通过氢解N-苄基基团)得到85，进而在上述条件下使其烷基化得到N-取代的吡咯烷86。使86进行标准的酯水解得到所需的吡咯烷羧酸87。
流程ⅩⅤ示出了一种优选方法。在碱例如乙醇钠等或三烷基胺例如三乙胺或二异丙基乙胺等或脒例如DBU等存在下在惰性溶剂例如THF、甲苯、DMF、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷等中使硝基乙烯基化合物(88)与β-酮酯89反应，反应温度为约0-约100℃，时间为约15分钟至过夜，得到化合物90。接着按下列条件通过环化进行硝基基团的还原例如在大约大气压力至约300p.S.i.氢气压下，在惰性溶剂例如THF、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、异丙醇、DMF或乙腈等中，用氢化催化剂例如Raney镍，钯-炭，铂催化剂例如氧化铂、铂-炭或铂矾土等，或铑催化剂例如铑-炭或铑矾土等催化氢化化合物90约1小时至约1天，得到中间体硝酮91a或硝酮91a和亚胺91b的混合物。用酸例如三氟乙酸或乙酸或硫酸或磷酸或甲磺酸等处理含有硝酮或硝酮/亚胺混合物的所述反应混合物，然后继续氢化得到顺，顺-异构体吡咯烷化合物92。通过在下列条件下处理化合物92在C-3位进行差向异构化得到反，反化合物93在惰性溶剂例如乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF、甲苯或DMF等，在温度为约-20℃至约120℃下，用碱例如乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔戊醇钾等或三烷基胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺等，或脒例如DBU等处理。在与X-R3反应前可任选将化合物93本身拆分为对映体。在溶剂如乙腈，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙醇或异丙醇等中用S-(+)-扁桃酸、D-酒石酸或D-二苯甲酰酒石酸等处理93的(+)-异构体和93的(-)-异构体的混合物，可以得到基本纯的(即至少为95％的所需异构体)化合物93的光学活性的(+)-异构体。使93的(+)-异构体以盐的形式结晶，93的(-)-异构体留在溶液中。或者可以通过93的(+)-异构体和(-)-异构体的混合物与L-酒石酸、L-二苯甲酰基酒石酸或L-焦谷氨酸等反应，选择性结晶基本纯的(即至少95％的所需的异构体)化合物93的光学活性的(-)-异构体，使所需的化合物93的(+)-异构体留在溶液中。
使化合物93(外消旋或光学活性的)与X-R3(其中X为离去基团(例如卤化物或磺酸酯)，R3如前述定义)在下列条件下反应得到中间体酯94在惰性溶性剂例如乙腈、THF、甲苯、DMF或乙醇等中，温度为约0℃至约100℃下，用碱例如二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钾等处理。分离所述酯，或者利用水解条件例如用碱(如氢氧化钠或氢氧化锂或氢氧化钾等)在溶剂例如乙醇-水中或THF-乙醇等中将所述酯就地转化为羧酸(95)。
流程ⅩⅥ-ⅩⅪ详细描述了一些具体类似物的制备方法。通过格利雅试剂(例如，丙基溴化镁)与不饱和酯(例如3,3-二甲基丙烯酸乙酯)的铜催化加成反应，可以制备脂族β-酮酯(流程ⅩⅥ)。水解例如在含水醇中用氢氧化钠水解所得酯，进而以逐级方式，例如通过利用羰基二咪唑活化和与乙氧基丙二酸镁缩合进行同系化，产生相应的β-酮酯。另一方面，烯属β-酮酯可以如下制备Claisen重排相应的烯丙醇；并如上所述进行水解和同系化，产生所需的β-酮酯。
N-烷基，O-烷基溴异羟肟酸酯根据流程ⅩⅦ制备。用烷基卤(例如使用氢化钠作为碱)烷基化N-Boc-O-烯丙基羟基胺；选择性还原双键(例如使用氢和钯催化剂进行)。用例如TFA去除Boc保护基后，用例如溴乙酰溴酰化所得胺。
如流程ⅩⅧ所述，可以将流程ⅩⅥ中所述的β-酮酯转化为吡咯烷衍生物。对硝基苯乙烯衍生物进行的Michael加成可用碱(例如DBU或叔丁醇钾)催化；利用如阮氏镍作为催化剂氢化所得加合物，得到亚胺，进而用例如氰基硼氢化钠在控制pH下进一步还原。产生异构体混合物，其中通常优选反，反异构体。
流程ⅩⅨ阐述了数种拆分上述外消旋混合物的方法。用手性酸(例如(S)-(+)-扁桃酸)处理，可以产生结晶衍生物，进而将其通过重结晶富积。用碱洗涤所得盐以萃取拆解试剂，并重新产生光活性吡咯烷产物。另一种方法是对所述氨基酯进行N-保护(例如用Boc-酐)，水解(例如用氢氧化钠)后得到相应的N-被护氨基酸。活化所得酸(例如活化成五氟苯基酯形式)，继而与手性非外消旋噁唑烷酮阴离子偶联，产生相应的酰氧基噁唑烷酮非对映体，随后通过色谱法分离。将其中的一种酰氧基噁唑烷酮非对映体进行醇解，接着裂解N-保护基，从而得到高旋光性氨基酯。类似的转化还可以通过偶联被护氨基酸和手性非外消旋氨基醇完成。色谱分离所产生的非对映体后，裂解胺并去除保护基，得到旋光富积产物。
如上制备的光活性氨基酯可以用各种亲电子试剂烷基化(流程ⅩⅩ)，例如二丁基溴乙酰胺，N-丁基，N-烷氧基溴乙酰胺，N-(4-庚基)-N-(3-甲基-4-氟苯基)溴乙酰胺，或N-(Ω-羟基烷基)-N-烷基卤代乙酰胺。随后用例如氢氧化钠在含水醇中水解所得酯，得到所要产物。
对于一类特殊的亲电子试剂N-(Ω-羟基烷基)-N-烷基卤代乙酰胺类，所得烷基化产物可以进一步转化(流程ⅩⅪ)。活化(例如用甲磺酰氯)所得醇，继而用卤素(例如用溴化锂)置换，产生相应的卤化物。用胺(例如二甲胺)置换卤化物，产生相应的氨基酯，进而如上所述进行水解，得到产物。
流程Ⅰ 流程Ⅱ 流程Ⅲ 流程Ⅳ 流程Ⅴ 流程Ⅵ 流程Ⅶ 流程Ⅶ(续) 流程Ⅷ 流程Ⅸ 流程Ⅹ 流程Ⅺ 流程Ⅻ 流程ⅩⅢ 流程ⅩⅣ 流程ⅩⅤ 流程ⅩⅥ 流程ⅩⅦ 流程ⅩⅧ 流程ⅩⅨ 流程ⅩⅩ 流程ⅩⅪ
用于制备本发明化合物的有用的中间体化合物为下式化合物或其盐 其中n为0或1；m为0至6，W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢；或为下式化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢。
优选的中间体包括式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物或其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中m为0或1；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基，和R1和R2如上所定义。
特别优选的中间体为式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物或其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中n和m均为0；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基；和R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
可用作制备本发明化合物中间体的其它化合物为下式化合物或其盐 其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(g)烷氧基，
(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢；或为下式化合物或其盐 其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢。
优选的中间体包括(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物或其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基，和R1和R2如上所定义。
特别优选的中间体为(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)化合物或其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中n和m均为0；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基；R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
适用作制备本发明化合物的中间体的其他化合物为下式化合物或其盐 其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢.低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢；或为下式化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢。
优选的中间体包括式(Ⅸ)、(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物或为其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基，R1和R2如上所定义。
特别优选的中间体为式(Ⅸ)、(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物或其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中n和m均为0；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基；和R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基、(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
参照下列用于说明而非限制本发明保护范围的实施例可以更好地理解前面所述内容。本文使用了下列缩写Boc代表叔丁氧基羰基，Cbz代表苄氧基羰基，DBU代表1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，EDCl代表1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基)碳二亚胺盐酸盐，EtOAc代表乙酸乙酯，EtOH代表乙醇，HOBt代表1-羟基苯并三唑，Et3N代表三乙胺，TFA代表三氟乙酸，THF代表四氢呋喃。
实施例1反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例1A2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-硝基甲基-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丁酸乙酯搅拌下，向加热到80℃的(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(23.0g,0.104mol)[按Krapcho等在有机合成(Org.Syn.).47,20(1967)中所述方法制备]和5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯(17.0g,0.088mol)在180ml甲苯中的溶液内加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.65g)。加热混合物至所有硝基起始物质都溶解。在不加热条件下进一步搅拌溶液30分钟，然后再加入0.65g DBU。继续搅拌45分钟后，薄层色谱(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)显示无硝基起始物质存在。加入甲苯(200ml)，用稀盐酸和NaCl溶液洗涤有机相。有机相用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。所得残留物通过硅胶层析，以3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱，得到21.22g为异构体混合物形式的所需产物，并回收到9.98g(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯。
实施例1B2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二氢-3H-吡咯-3-羧酸乙酯在4个大气压的氢气压下，利用阮氏镍2800催化剂(51g)(阮氏镍在使用前用乙醇洗涤三次)在500ml乙醇中氢化实施例1A所得化合物(21g)。滤除催化剂，并减压浓缩溶液。硅胶层析所得残留物，用8.5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到12.34g所需产物。
实施例1C2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯，为顺-顺，反，反，和顺，反-异构体的混合物将实施例1B所得化合物11.89g,0.324mol)溶于27ml四氢呋喃和54ml乙醇中。加入氰基硼氢化钠(2.35g,0.347mol)和5mg溴甲酚绿。以保持溶液颜色为浅黄-绿色的速率向此蓝色溶液中滴加1∶2浓盐酸的乙醇溶液，至黄色不再褪去时停止加HCl,并进一步搅拌溶液20分钟。真空浓缩溶液，进而将其分配到氯仿和碳酸氢钾水溶液之内。分离有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶层析所得残留物，用85∶15乙酸乙酯-己烷洗脱，得到由64％反，反-化合物和34％顺，反-化合物组成的混合物(5.96g)。进一步用纯乙酸乙酯洗脱，得到0.505g未知固体，接着再得到3.044g纯粹顺，顺-化合物。
实施例1D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸将含64％反，反-和34％顺，反-吡咯烷的混合物(即实施例1C所得混合物)(5.72g,15.50mmol)、乙基二异丙基胺(4.20g,32.56mmol)和N-丙基溴乙酰胺(3.42g,19.0mmol)[按Weaver,W.E.和Whaley,W.M.，美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.),69:515(1947)的方法制备]在30ml乙腈中于50℃加热1小时。真空浓缩所得溶液。将残留物溶于甲苯，与碳酸氢钾溶液一起摇动，以硫酸钠干燥，真空浓缩后得到为反，反-和顺，反-乙基酯混合物的产物7.16g。
将此混合物溶于50ml乙醇和15mL含5.00g氢氧化钠的水形成的溶液中，室温搅拌3小时。真空浓缩溶液，加入60mL水。混合物用乙醚提取以除去未反应的顺，反-乙基酯。水相用盐酸处理至轻微浑浊，然后进一步用乙酸中和，得到酸产物粗品。过滤粗产物，并通过下述方式纯化溶于四氢呋喃、以硫酸钠干燥、真空浓缩、用乙醚重结晶，从而得到3.230g标题化合物。
m.p.151-153℃.1HNMR(CD3OD,300MHz)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.49(六重峰,J=7Hz,2H),2.84(d,J=16Hz,1H),2.95-3.20(m,4H),3.20(d,J=16Hz,1H),3.34-3.42(m,1H),3.58-3.66(m,1H),3.78(s,3H),3.88(d,J=10Hz,1H),5.92(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.86(dd,J=8Hz,J=1Hz,1H)6.90(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.40(d,J=9Hz,2H).
实施例2反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1D所述方法，使300mg由64％反，反-和34％顺，反-吡咯烷构成的混合物(亦即实施例1C所得的混合物)、220mg二异丙基乙胺和184mg碘乙酰胺于45℃在1mL乙腈中反应，得到291mg反，反-和顺，反-N-烷基化酯的混合物。取部分所得混合物(270mg)在1mL水和3mL乙醇中用200mg NaOH水解；用氯仿提取以除去未反应的顺，反-乙基酯。用实施例1D所述方法进行分离和纯化，得到134mg标题化合物。
m.p.246-248℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.61(d,J=16Hz,1H),2.71(t,J=9Hz,1H),2.90(t,J=9Hz,1H),2.98(d,J=16Hz,1H),3.25-3.35(m,1H),3.45-3.55(m,1H),3.71(s,3H),3.75(d,J=10Hz,1H),6.00(s,2H),6.81(s,2H),6.90(d,J=8Hz,2H),7.10(s,1H),7.17(s,1H),7.34(s,1H),7.38(d,J=8Hz,2H).
实施例3反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氟苄基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1D所述方法，使300mg由64％反，反-和34％顺，反-吡咯烷构成的混合物(亦即实施例1C所得的混合物)、220mg二异丙基乙胺和185mg4-氟苄基溴在1mL乙腈中室温反应3小时，得到387mg反，反-和顺，反-N-烷基化酯的混合物。取部分此产物(360mg)在1mL水和4mL乙醇中用250mg NaOH水解，得到160mg标题化合物，为无定形粉末。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.74(t,J=9Hz,1H),2.95(t,J=7Hz,1H),2.98(d,J=14,1H),3.07(dd,J=9Hz,1Hz,1H),3.42-3.53(m,1H),3.70(d,J=9Hz,1H),3.78(d,J=14,1H),3.81(s,3H),5.92(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.77(dd,J=8Hz,1 Hz,1H),6.91(d,J=9Hz,2H),6.94-7.00(m,3H),7.20-7.25(M,1H),7.44(d,J=9Hz,2H).
实施例4反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-乙氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1D所述方法，使300mg由64％反，反-和34％顺，反-吡咯烷构成的混合物(亦即实施例1C所得的混合物)、220mg二异丙基乙胺和152mg2溴乙基乙醚在1.5mL乙腈中回流3小时(95℃浴温)，得到346mg反，反-和顺，反-酯的混合物。在1mL水和3mL乙醇中用250mg NaOH水解，得到140mg标题化合物。m.p.88-90℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25(t,J=7Hz,3H),2.21-2.32(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.85-2.94(m,2H),3.38-3.55(m,6H),3.67(d,J=10Hz,1H),3.79(s,3H),5.94(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.84(m,1H),6.84(d,J=9Hz,2H),7.08(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).
实施例5反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-丙氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1D所述方法，使520mg实施例1C所得混合物、364mg二异丙基乙胺、50mg碘化钾和350mg2-氯乙基丙基醚于125℃在0.5mL乙腈中反应4小时，得到571mg反，反-和顺，反-酯的混合物。取部分所得混合物(500mg)在1mL水和4mL乙醇中用315mg NaOH水解，得到225mg标题化合物，为无定形粉末。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.53(六重峰,J=7Hz,2H),2.28-2.41(m,1H),2.71-2.83(m,1H),2.92-3.08(m,2H),3.30(t,J=7Hz,2H),3.40-3.60(m,4H),3.72-3.83(m,1H),3.76(s,3H),5.92(s,2H),6.71(d,J=8Hz,2H),6.74(dd,J=8Hz,1Hz),6.71(d,J=9Hz,2H),7.07(d,J=9Hz,2H),7.73(d,J=9Hz,2H).
实施例6反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸实施例6A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯向实施例1C所得的纯净顺，顺-化合物(3.02g)的10mL乙醇溶液内加入20滴21％乙醇钠的乙醇溶液。回流反应混合物过夜，这时薄层色谱显示无起始物质存在(由乙酸乙酯展开)。用HCl的乙醇溶液中和NaOEt，并真空浓缩溶液。将残留物溶于甲苯，用碳酸氢钾水溶液提取。所得甲苯溶液以硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2.775标题化合物，TLC(乙酸乙酯)证实为纯净产物。
实施例6B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1D所述方法，使250mg实施例6A的化合物、150mg2-(2-甲氧基乙氧基)乙基溴和175mg二异丙基乙胺在1mL乙腈中于100℃加热3小时，得到229mg反，反-酯。取部分此产物(200mg)在1mL水和2mL乙醇中用125mg NaOH水解，得到151mg标题化合物，为无定形粉末。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.9-3.9(m,13H),3.81(s,3H),4.49(d,J=10Hz,1H),5.94(s,2H),6.79(d,J=8Hz,1H),6.89(dd,J=8Hz,1Hz,1H),7.00(d,J=9Hz,2H),7.05(d,J=1Hz,1H),7.49(d,J=9Hz,2H).
实施例7反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸将实施例6A所得化合物(250mg)、2-乙烯基吡啶(355mg)和一滴乙酸溶于2-甲氧基乙醇，在100℃搅拌2.5小时。加入甲苯，用碳酸氢钾溶液洗涤所形成的溶液。用碳酸氢钾干燥所述溶液并真空浓缩。加入甲苯，并再次浓缩此溶液。重复此过程直至无2-乙烯基吡啶的气味。将残留物吸收于热庚烷中，滤除少量不溶杂质，真空浓缩后得到225mg中间体酯。按实施例1D所述方法水解此酯，得到202mg标题化合物，为二水合物形式。
m.p.77-80℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.8-3.3(m,6H),3.55-3.70(m,2H),3.76(s,3H),3.99(d,J=10Hz,1H),5.92(d,J=1Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80(dd,J=8Hz,1Hz),6.85(d,J=9Hz,2H),6.92(d,J=1Hz,1H),7.20(d,J=9Hz,2H),7.20-7.32(m,2H),7.70-7.80(m,2H),8.40(d,J=4Hz,1H).
实施例8反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5
-基)-1-(吗啉-4-基羰基)-吡咯烷-3-羧酸在冰浴冷却下，向实施例6A所得化合物(300mg)和164mg三乙胺在2mL二氯甲烷的溶液内加入146mg1-吗啉代甲酰氯。室温搅拌此混合物3小时。加入甲苯，用碳酸氢钾溶液洗涤所得溶液，经硫酸钠干燥后真空浓缩，得到中间体酯。按实施例1D所述方法水解此酯，得到288mg标题化合物。
m.p.244-246℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.96(dd,J=12,Hz,13Hz,1H),3.03-3.13(m,2H),3.20-3.30(m,2H),3.40-3.60(m,5H),3.74(s,3H),3.70-3.85(m,3H),5.10(d,J=10Hz,1H),5.99(d,J=1Hz,2H),6.80-6.90(m,2H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.07(s,1H),7.25(d,J=9Hz,2H).
实施例9反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丁基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸在冰浴冷却下，向实施例6A所得化合物(300mg)的2mL四氢呋喃溶液内加入88mg异氰酸丁酯。室温反应40分钟后加入甲苯，真空浓缩所得溶液，得到中间体酯。按实施例1D所述方法水解此酯，得到232mg标题化合物。
m.p.220-221℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),1.10(六重峰,J=7Hz,2H),1.22(五重峰,J=7Hz,2H),2.78-3.05(m,3H),3.40-3.56(m,2H),3.74(s,3H),3.95-4.05(m,1H),4.93(d,J=9Hz,1H),5.80(t,宽峰,J=7Hz,1H),5.99(s,2H),6.78-6.86(m,2H),6.88(d,J=9Hz,2H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.12(d,J=9Hz,2H).
实施例10反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基氨基羰基)-3-吡咯烷-3-羧酸按实施例9所述方法用133mg异氰酸4-甲氧基苯酯处理实施例6A所得化合物(300mg)，所得酯再进一步按实施例1D的方法用NaOH水解，从而得到279mg标题化合物。m.p.185-187℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.23(dd,J=12Hz,13Hz,1H),3.55-3.68(m,2H),3.72(s,3H),3.83(s,3H),4.50-4.65(m,1H),5.06(d,J=10Hz,1H),5.90(s,1H),5.95(s,1H),6.72(d,J=9Hz,2H),6.7-6.8(m,3H),6.92(d,J=9Hz,2H),6.97(d,J=9Hz,2H),7.37(d,J=9Hz,2H).
实施例11反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酰基吡咯烷-3-羧酸用200mg乙酸酐处理实施例6A所得化合物(250mg)在0.5mL甲苯中的溶液。室温搅拌2小时后，加水，接着用碳酸氢钾中和乙酸。混合物用甲苯提取，得到273mg中间体酯。取部分所得酯(200mg)用实施例1D的方法进行水解，得到211mg标题化合物。m.p.248-250℃。从NMR上可以观测到存在旋转异构体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.55和2.00(s,3H),2.94和3.03(dd,J=12Hz,13Hz,1H),3.3-3.6(m,2H),3.72和3.76(s,3H),4.12和4.28(dd,J=12Hz,7Hz,1H),4.95和5.04(d,J=10Hz,1H),6.00(s,2H),6.75-6.87(m,3H),6.95和7.04(d,J=9Hz,2H),7.18和7.32(d,J=9Hz,2H).
实施例12反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-呋喃甲酰基)-吡咯烷-3-羧酸在冰浴冷却下，向实施例6A所得化合物(300mg)和164mg三乙胺在2mL二氯甲烷的溶液内加入138mg 2-呋喃甲酰氯。室温搅拌此混合物30分钟，然后按实施例8所述方法进行后处理，得到中间体酯。进而再按实施例1D所述方法水解所述酯，得到269mg标题化合物，为无定形粉末。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ3.06(dd,J=12Hz,13Hz,1H),3.3-3.6(m,2H),4.25(m,1H),5.19(d,J=10Hz,1H),6.67.4(m,8H),7.8-7.9(m,1H).
实施例13反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸以实施例6A所产生的化合物和异氰酸苯酯为原料，应用实施例9所述方法制备标题化合物。
m.p.209-211℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ3.03(dd,1H),3.55(m,1H),3.70(m,1H),3.72(s,3H),4.15(m,1H),5.13(d,1H),6.00(s,2H),6.88(m,5H),7.07-7.20(m,3H),7.30(d,2H),7.38(d,2H),8.20(bs,1H).
实施例14反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(烯丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.138-140℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.84(d,1H),2.90-3.10(dt,2H),3.28(d,1H),3.35(dd,1H),3.62(m,1H),3.72-3.97(m,3H),3.80(s,3H),5.13(bd,2H),5.80(m,1H),5.97(s,2H),6.74-6.97(m,5H),7.38(d,2H).
实施例15反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(正丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.105-107℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.90(t,3H),1.30(m,2H),1.45(m,2H),2.80(d,1H),2.87-3.35(m,6H),3.62(m,1H),3.80(s,3H),5.97(s,2H),6.75-6.92(m,5H),7.28(d,2H).
实施例16反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(正丙基)-N-甲基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73,0.84(2t,3H),1.49(m,2H),2.80(dd,1H),2.85(25,3H),2.95-3.20(m,3H),3.20-3.40(m,1H),3.40(d,1H),3.60(m,1H),3.79(s,3H),5.93(s,2H),6.73(d,1H),6.86(m,2H),7.03(m,1H),7.32(d,2H).
实施例17反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.40-1.70(m,6H),2.80(d,1H),3.00(m,2H),3.24-3.43(m,5H),3.60(m,2H),3.73(d,1H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,1H),6.80-6.90(m,3H),7.04(d,1H),7.30(d,2H).
实施例18反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.175-177℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.87(dd,6H),1.75(septet,1H),2.85(d,1H),2.90-3.10(m,4H),3.23(d,1H),3.40(m,1H),3.58-3.67(m,1H),3.78(s,3H),3.89(d,1H),5.92(s,2H),6.76(d,1H),6.86(dd,1H),6.91(d,2H),7,02(d,1H),7.40(d,2H).
实施例19反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(环戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.137-139℃.1H NMR(CDCl3.300MHz)δ1.34(m,2H),1.62(m,4H),1.90(m,2H),2.76(d,1H),2.90(t,1H),3.04(dd,1H),3.22(d,1H),3.28(dd,1H),3.40(m,1H),3.80(s,3H),4.15(m,1H),5.97(d,2H),6.75-6.95(m,5H),7.27(m,2H).
实施例20反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吗啉-4-基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.82(d,1H),3.00(m,2H),3.24(m,1H),3.30-3.52(m,4H),3.52-3.75(m,8H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.75(d,1H),6.84(d,3H),7.00(s,1H),7.28(d,2H).
实施例21反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例4所述方法制得非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.82(m,1H),2.96(dd,1H),3.13(m,1H),3.32(m,1H),3.51-3.70(m,2H),3.77(s,3H),4.00(d,1H),4.07(m,2H),5.91(s,2H),6.72(d,1H),6.80-6.95(m,6H),7.03(d,1H),7.22(dd,2H),7.39(d,2H).
实施例22反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-甲氧基乙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.107-109℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.82(d,1H),2.97(q,2H),3.21(d,1H),3.38(m,1H),3.32(s,3H),3.44(m,4H),3.62(m,1H),3.79(s,3H),3.86(d,1H),5.93(s,2H),6.76(d,1H),6.85(dd,1H),6.91(d,2H),7.01(d,1H),7.38(d,2H).
实施例23反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-丁氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例4所述方法制备标题化合物。
m.p.53-55℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.32(六重峰,J=7Hz,2H),1.50(五重峰,J=7Hz,2H),2.27(tt,J=6Hz,6Hz,1H),2.92(q,J=10Hz,2H),3.35(t,J=7Hz,2H),3.42-3.56(m,4H),3.68(d,J=10Hz,1H),3.78(s,3H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=9Hz,2H),6.82-6.87(m,1H),7.06(d,J=2Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS m/e 442(M+H)+实施例24反，反-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，并用(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)乙酸乙酯代替(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯和用4-(2-硝基乙烯基)茴香醚代替5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，得到标题化合物。
m.p.97-99℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),1.39(六重峰,J=7Hz,2H),2.72(d,J=16Hz,1H),2.74(t,J=10Hz,1H),2.80-3.10(m,4H),3.26-3.38(m,1H),3.53(m,1H),3.73(s,3H),3.80(d,J=10Hz,2H),7.80(t,J=6Hz,1H),MS(DCl/NH3)m/e 441(M+H)+.
实施例25反，反-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-丙基乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例5所述方法，并用(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)乙酸乙酯代替(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯和用4-(2-硝基乙烯基)茴香醚代替5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，得到标题化合物。69℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J=7Hz,3H),1.56(六重峰,J=7Hz,2H),2.33(m,1H),2.78-3.00(m,3H),3.32(t,J=7Hz,2H),3.45-3.57(m,4H),3.73(m,1H),3.79(s,3H),5.93(s,2H),6.22(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,3H),6.98(s,1H),7.37(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e428(M+H)+.
实施例26反，反-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例4所述方法，替换实施例25所述原料和用2-(2-甲氧基乙氧基)乙基溴烷基化所述吡咯烷的氮，得到标题化合物。
m.p.85-86℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ3.18-3.90(m,15H),3.79(s,3H),4.57(d,J=10Hz,1H),6.02(s,2H),6.91(d,J=8Hz,1H),6.95(d,J=9Hz,2H),7.06(dd,J=8Hz,1H),7.12(dd,J=1Hz,1 H),7.37(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 444(M+H)+.
实施例27反，反-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(丁氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例4所述方法，替换实施例25所述原料和用2-乙氧基乙基溴烷基化所述吡咯烷的氮，得到标题化合物。
m.p.54-56℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J-7Hz,3H),1,44 (六重峰,J=7Hz,2H),1.52(五重峰,J=7Hz,2H),2.40(m,1 H),2.74-2.98(m,3H),3.46(t,J=7Hz,2H),3.42-3.56(m,4H),3.68(d,J=10Hz,1H),3.80(s,3H),5.93(dd,J=6Hz,1Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.74(dd,J=9Hz,3H),6.96(s,1 H),7.36(d,J=9Hz,2H).
实施例28反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，并用6-(2-硝基乙烯基)-1,4-苯并二氧六环代替5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯，得到标题化合物。
m.p.80-81℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J-7Hz,3H),1.49(六重峰,J=7Hz,2H),2.78(d,J=16Hz,1H),2.92(t,J=10Hz,1H),3.05-3.43(m,5H),3.24(d,J=16Hz,1H),3.52-3.62(m,1H),3.80(s,3H),3.80(t,J=10Hz,1H),4.27(s,4H),6.74-6.93(m,5H),7.29(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 455(M+H)+.
实施例29反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，用6-(2-硝基乙烯基)-1,4-苯并二氧六环代替5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯和用N-甲基-N-丙基溴乙酰胺烷基化吡咯烷的氮，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73,0.83(2t,J=7Hz,3H),1.48(m,2H),2.78(dd,1H),2.85(2s,3H),2.96-3.15(m,3H),3.27-3.42(m,3H),3.52-3.60(m,1H),3.75(d,1H),3.78(s,3H),4.22(s,4H),6.80-6.98(m,5H),7.32(d,2H).MS(DCl/NH3)m/e 469(M+H)+.
实施例30反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。在NMR上观测到旋转异构体。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.86(2t,3H),1.04-1.50(m,4H),2.85(2s,3H),2.93-3.20(m,4H),3.40(m,2H),3.52(dd,1H),3.60(m,1H),3.80(s,3H),3.85(m,1H),5.91(s,2H),6.74(d,1H),6.83-6.95(m,3H),7.03(dd,1H),7.35(dd,2H).
实施例31反，反-2-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯实施例31A2-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯应用实施例1A和1B所述的方法，用(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯替代(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯，得到2-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二氢-3H-吡咯-3-羧酸乙酯。
将上述二氢吡咯羧酸酯(3.0g,7.0mmol)溶于20mL甲醇，用500mg 10％ Pd/C处理，并在氢气氛下放置32小时。滤除催化剂，减压浓缩滤液，然后进行硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.9g,63％)，为顺，顺异构体。
实施例31B反，反-2-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例6A所述方法差向异构化实施例31A所得化合物。然后使所得的反，反化合物(100mg,0.23mmol)按实施例1D所述方法进行反应，但用N-甲基-N-丁基溴乙酰胺代替N-丙基溴乙酰胺，得到标题化合物(75mg,62％)。m.p.65-67℃。在NMR上观测到旋转异构体。
1H NMR(CDCl3.300MHz)δ0.64,0.68(2t,J=7Hz,3H),1.14,1.12(2六重峰,J=7Hz,2H),1.40-1.48(m,2H),2.88,2.89(2s,3H),2.95-3.42(m,6H),3.50(s,3H),3.43-3.65(m,2H),3.78(s,3H),4.30(t,J=7Hz,1H),5.09(q,J=7Hz,2H),5.92(s,2H),6.55(dd,J=3Hz,1H),6.68(s,1H),6.72(s,1H),6.85(2t,J=1Hz,1H),7.04(t,J=1Hz,1H),7.42(dd,J=3Hz,1H).
实施例32反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-乙氧基丙基)-吡咯烷-5-酮-3-羧酸实施例32A2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲氧基羰基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯向(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(4.44g,0.02mmol)的20mL无水THF溶液内分批加入480mg NaH。在氮气氛下室温搅拌此混合物30分钟。加入(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)溴乙酸甲酯(5.46g,0.02mol)的5ml THF溶液。室温下搅拌混合物过夜，加200mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相以硫酸钠干燥和真空浓缩，得到标题化合物(7.67g,92％)。此产物无需进一步纯化直接使用。
实施例32B1-(3-乙氧基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-吡咯-3-羧酸乙酯将实施例32A所得化合物(700mg,1.69mmol)、3-乙氧基丙胺(348mg,3.38mmol)和1mL乙酸的混合物在密封管内于125℃加热18小时。待上述管中内容物冷却至室温后，加入5mL水，并用乙酸乙酯(2×100mL)提取混合物。合并有机提取物，用碳酸氢钠饱和溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥和减压浓缩。硅胶层析所得残留物，用3∶2己烷-乙酸乙酯洗脱，得到330mg(42％)标题化合物。
实施例32C1-(3-乙氧基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-5-酮-3-羧酸乙酯氢气氛下，将实施例32B所得化合物(300mg,0.64mmol)在15mL甲醇中用100mg 10％Pd/C室温处理3小时。滤除催化剂，减压浓缩滤液后得到标题化合物。
实施例32D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-乙氧基丙基)-吡咯烷-5-酮-3-羧酸向实施例32C所得化合物(100mg,0.21mmol)的1mL乙醇溶液内加入3滴21％乙醇钠的乙醇溶液。加热混合物至70-80℃保持3小时，然后再加入100mg氢氧化钠在1mL水中的溶液，进一步加热1小时。冷却反应混合物至室温，减压除去乙醇，向残留物中加入水，进而用乙醚洗涤。水层用3M HCl中和并放置过夜。过滤收集白色晶状固体，得到标题化合物(60mg,64％)。m.p.134-140℃。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.04(t,J=7Hz,3H),1.55(六重峰,J=7Hz,2H),2.48-2.56(m,1H),2.93(dd,J=9Hz,1H),3.25 (t,J=7Hz,2H),3.28-3.40(m,2H),3.48-3.57(m,1H),3.78(s,3H),3.88(d,J=10Hz,1H),4.72(d,J=10Hz,1H),6.02(s,2H),6.74(dd,J=8Hz,1Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),6.98(d,J=8Hz,2H),7.38(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 442(M+H)+.
实施例33反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-甲氧基苄基)-吡咯烷-5-酮-3-羧酸根据实施例32的方法，用3-甲氧基苄胺代替3-乙氧基丙胺，得到标题化合物(123mg,65％)。
m.p.150-152℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.96(dd,J=8Hz,10Hz,1H),3.72(s,3H),3.80(s,3H),4.06(d,J-10Hz,1H),4.58(d,J=8Hz,1H),4.92(q,J=16Hz,2H),5.92(s,2H),6.55-6.63(m,2H),6.82(d,J=8Hz,4H),6.94(d,J=8Hz,2H),7.15-7.22(m,3H),MS(DCl/NH3)m/e 475(M+H)+.
实施例34反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二异戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.70-0.90(m,12H),1.10-1.60(m,10H),2.75(d,J=13Hz,1H),2.90-3.10(m,4H),3.15-3.30(m,2H),3.40(d,J=10Hz,1H),3.40-3.52(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.75(d,J=12Hz,1H),3.79(s,3H),5.93(dd,J=1Hz,3Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.82-6.90(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例35反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,6H),0.95-1.03(m,2H),1.10-1.30(m,8H),1.40-1.51(m,2H),2.72(d,J=13Hz,1H),2.90-3.08(m,4H),3.25-3.50(m,3H),3.37(d,J=13Hz,1H),3.52-3.60(m,1H),3.70(J=10Hz,1H),3.75(s,3H),5.92(dd,J=2Hz,5Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.88(m,3H),7.03(d-J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例36反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.120-122℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.82(d,J=13,1H),2.94-3.08(m,2H),3.12(s,3H),3.23(s,3H),3.20-3.70(m,11H),3.73(d,J=10Hz,1H),3.79(s,3H),5.92(dd,J=2Hz,2Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.04(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例37反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-己炔基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例4所述方法，使200mg纯粹反，反异构体(实施例6A所得化合物)与109mg1-溴-2-己炔(按PerikinI.,2004(1987)所述方法制备)于55℃反应1小时，得到226mg中间体酯。室温下，将此酯在乙醇-水中用NaOH水解3小时，得到175mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.00(t,J=7Hz,3H),1.54(m,2H),2.14-2.22(m,2H),2.96(dd,J=7Hz,13Hz,1H),3.07(dd,J=18Hz,2Hz,1H),3.15(dd,J=9Hz,2Hz,1H),3.26(t,J=9Hz,1H),3.36(dd,J=18Hz,2Hz,1H),3.47-3.55(m,1H),3,79(s,3H),3.88(d,J=9Hz,1H),5.95(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.88(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.22(d,J=9Hz,2H).实施例38反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。m.p.167-169℃.由NMR观测到存在旋转异构体。1H NMR(CDCl3,300Mz)δ-0.1(m),0.05(m),0.12-0.25(m),0.32-0.51(m),0.67和0.74(两个三峰,3H),0.90-1.00(m),1.20-1.55(m),2.72(d,J=13Hz,1H),2.85-3.29(m,4H),3.30-3.50(m,3H),3.52-3.62(m,1H),3.65-3.73(两个双峰,J=10Hz,2Hz,1H),3.78(s,3H),5.95(两个单峰,2H),6.72(两个双峰,2H),6.80-6.90(m,3H),7.00和7.05(两个双峰,J=9Hz,2H).
实施例39反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。由NMR观测到存在旋转异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),1.00-1.08(m),1.13-1.32(m),1.35-1.50(m),2.72-2.82(两个双峰,J=13Hz,1H),2.83和2.86(两个单峰,3H),2.92-3.20(m,3H),3.22-3.45(m,3H),3.52-3.62(m,1H),3.72(两个双峰,1H),3.75和3.76(两个单峰,3H),5.92(两个单峰,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.87(m,3H),7.03(两个双峰,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例40反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二异丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。m.p.141-143℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.54(d,J=7Hz,3H),0.70-0.90(三个双峰,J=7Hz,9H),1.60-1.75(m,1H),1.90-2.02(m,1H),2.67(d,J=13Hz,1H),2.70(d,J=13Hz,1H),2.84(dd,J=6Hz,15Hz,1H),2.96-3.06(m,2H),3.20(dd,J=9Hz,15Hz,1H),3.35(dd,J=2Hz,10Hz,1H),3.44-3.60(m,4H),3.70(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),5.94(dd,J=2Hz,2Hz,2H),6.72(d,J=9Hz,1H),6.82-6.90(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.31(d,J=9Hz,2H).
实施例41反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。由NMR观测到存在旋转异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.09和2.32(两个三峰,J=2Hz,1H),2.80-3.10(m,3H),2.90和2.99(两个单峰,3H),3.35-3.50(m,2H),3.52-3.62(m,1H),3.78(s,3H),4.03(d,J=13 Hz,1H),4.00-4.30(m,3H),5.93(s,2H),6.72(两个双峰,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02和7.11(两个双峰,J=2Hz,1H),7.30(两个双峰,J=9Hz,2H).
实施例42反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(正己基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。由NMR观测到存在旋转异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(两个三峰,J=7Hz,3H),1.00-1.50(m,8H),2.72-2.82(两个双峰,J=13Hz,1H),2.81和2.86(两个单峰,3H),2.92-3.20(m,3H),3.22-3.45(m,3H),3.52-3.62(m,1H),3.72(两个双峰,1H),3.75和3.76(两个单峰,3H),5.94(两个单峰,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.87(m,3H),7.03(两个双峰,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,1H).
实施例43反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.123-125℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7Hz,3H),0.85(t,J=7Hz,3H),1.00-1.50(m,8H),2.74(d,J=13Hz,1H).2.90-3.09(m,4H),3.23-3.50(m,3H),3.38(d,J=13Hz,1H),3.52-3.62(m,1H),3.75(d,J=10Hz,1H),3.78(s,3H),5.93(dd,J=2Hz,4Hz),6.71(d,J=8Hz,1H),6.81-6.89(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 511(M+H)+.元素分析C29H38N2O6计算值C,68.21；H,7.50；N,5.49.实测值C,68.07；H,7.47；N,5.40.
实施例44反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二乙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.132-134℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.98(t,J=7Hz,3H),1.06(t,J=7Hz,3H),2.78(d,J=13Hz,1H),2.95-3.20(m,4H),3.30-3.50(m,4H),3.55-3.65(m,1H),3.76(d,J=12Hz,1H),3.79(s,3H),5.93(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).
实施例45反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.75-2.85(m,2H),3.05-3.13(m,1H),3.18(s,3H),3.40-3.58(m,2H),3.78(s,3H),3.88(d,J=12Hz,1H),5.92(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.75-6.85(m,3H),7.00-7.12(m,5H),7.82-7.92(m,3H).
实施例46反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-环己基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。在NMR上观测到存在旋转异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.00-1.85(m,10H),2.72和2.78(两个单峰,3H),2.75-2.82(两个双峰,J=12Hz,1H),2.96-3.22(m,3H),3.40-3.65(m,3H),3.68和3.82(两个双峰,J=10Hz,1H),3.77和3.78(两个单峰,3H),5.92(s,2H),6.72(两个双峰,J=8Hz,1H),6.82-6.88(m,3H),7.02(两个双峰,J=2Hz,H),7.30-7.40(两个双峰,J=9Hz,2H)。
实施例47反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.170-172℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.69(t,J=7Hz,3H),0.85(t,J=7Hz,3H),1.20-1.55(m,4H),2.72(d,J=13Hz,1H),2.90-3.10(m,4H),3.25-3.47(m,4H),3.35-3.62(m,1H),3.72(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),5.94(s,2H),6.72(d,d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例48反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-异丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制得非晶形固体状标题化合物。在NMR中观测到存在旋转异构体。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.65-0.85(四个双峰,J=7Hz,6H),1.75-1.95(m,1H),2.80和2.90(两个单峰,3H),2.90-3.10(m,4H),3.10-3.65(m,4H),3.74(s,3H),3.81和3.88(两个双峰,J=10Hz,1H),5.93(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02(两个双峰,J=2Hz,1H),7.80-7.90(两个双峰,J=9Hz,2H).
实施例49制备2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-硝基甲基-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丁酸乙酯的另一种方法实施例49AE-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-硝基乙烯搅拌及10℃下，向胡椒醛(75g,500mmol)的甲醇(120mL)溶液内加入硝基乙烷(27.1mL,500mmol,1eq.)，接着逐滴加入氢氧化钠(21g,525mmol,1.05eq)在足以达到50mL总体积量的水中形成的溶液，在此期间保持温度介于10-15℃之间。反应混合物变成浑浊，并变为粘稠糊状物。加料完毕后搅拌混合物30分钟，然后在低于5℃的温度下用冰水(～350mL)稀释混合物，至形成溶液为止。将所得溶液以细流方式(以其恰好不成滴状为准)倒入快速搅拌的36％盐酸(100mL)的水(150mL)溶液内。有黄色固体沉淀出(硝基苯乙烯)，过滤收集此沉淀物，水(1.5L)洗至滤液呈中性。风干滤饼，然后用热乙醇(3L)重结晶，得到E-2-(3,4-亚甲二氧基)-硝基苯乙烯，为黄色针状物(53g,55％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(1H,d,J=13.5Hz),7.47(1H,d,J=13.5Hz),7.09(1H,dd,J=7.S&2Hz),7.01(1H,d,J=2Hz),6.87(1H,d,J=7.5Hz),6.06(2H,s).MS(DCl/NH3)m/e 194(M+H)+,211(M+H+NH3)+.
实施例49B2-(4-甲氧基苯基)羰基-4-硝基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丁酸乙酯室温下，向搅拌着的实施例49A所得硝基苯乙烯(14.17g,73.34mmol,1.2eq.)在丙-2-醇(75mL)和四氢呋喃(175mL)中的溶液内顺序加入(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(11.5g,51.7mmol)的THF(50mL)溶液和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.45mL,3.0mmol,0.05eq)。室温搅拌所得混合物1小时，然后再加入DBU(0.45mL,3.0mmol,0.05eq)。进一步搅拌混合物1小时，然后真空除去挥发物，残留物用500g硅胶快速色谱纯化，洗脱采用20％乙酸乙酯-己烷，再变为洗脱产品的25％乙酸乙酯-己烷来进行。真空除去溶剂，得到硝基酮酯(19.36g,76％)，为一粘性油。在NMR中观测到非对映体。1H NMR(300MHz,CDCl3,)δ8.06(2H,d,J=9Hz),7.89(2H,d,J=9Hz),6.96(2H,d,J=9Hz),6.91(2H,d,J=9Hz),6.77(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.73(1H,d,J=9Hz),6.65(1H,d,J=3Hz),5.95(2H,s),5.89(1H,d,J=4Hz),5.88(1H,d,J=4Hz),4.90-4.60(3H,m),4.39(1H,m),4.18(2H,q,J=7Hz),3.94(2H,m),3.80(3H,s),3.78(3H,s),1.19(3H,t,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz),MS(DCl/NH3)m/e 416(M+H)+,433(M+H+NH3)+.
实施例50反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸搅拌下，向实施例1C所得化合物(100mg,0.27mmol)的乙腈(2mL)溶液内依次加入二异丙基乙胺(70μl,0.40mmol,1.5eq)和溴乙酸叔丁酯(48μl,0.29mmol,1.1eq.)。搅拌混合物2小时，然后真空除去溶剂，得到二酯粗品。室温下，向上述二酯在乙醇(1ml)中的搅拌溶液内加入50％ w/w氢氧化钠(300mg,3.75mmol)的水溶液。搅拌混合物2小时，然后真空除去挥发物。将残留物溶于水(5ml)，用乙醚洗涤所形成的溶液。水相用乙酸(300μL)酸化，然后用乙酸乙酯(2x)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机提取物，过滤和浓缩，得到白色固体状标题化合物(74mg,60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(2H,d,J=8Hz),7.13(1H,d,J=3Hz),6.90(1H,dt,J=3Hz,8Hz),6.88(2H,d,J=8Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.96(2H,s),3.96(1H,d,J=9Hz),3.81(3H,s),3.58(1H,ddd,J=12,10Hz,3Hz),3.52(1H,dd,J=9Hz,3Hz),3.32(1H,d,J=17Hz),3.08(1H,t,J=10Hz),2.92(1H,dd,J=9Hz,7Hz),2.83(1H,d,J=17Hz).MS(DCl/NH3)m/e 456(M+H)+.
元素分析C29H29NO7·0.3 H2O计算值C,65.07；H,6.48；N,3.04.
实测值C,65.02；H,6.42；N,2.93.
实施例51反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-萘基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸按照实施例1所述方法，用萘-1-甲醛代替实施例49A中的胡椒基制备标题化合物。在NMR中观测到旋转异构体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(1H,bd,J=8Hz),7.86(2H,d,J=8Hz),7.75(1H,d,J=8Hz),7.49(3H,m),7.34(2H,dd,J=3Hz,9Hz),6.83(2H,dd,J=9Hz,2Hz),4.50(1H,m),3.94(1H,dd,J=9Hz,2Hz),3.78(3H,s),3.65(1H,m),3.49(1H,d,J=14Hz),3.40-2.93(5H,m),2.91,2.83(3H,s),1.48(2H,sept,J=7Hz),0.83,0.77(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 461(M+H)+.
元素分析C29H29NO7·0.5 HOAc计算值C,71.00；H,6.99；N,5.71.
实测值C,70.95；H,7.00；N,5.46.
实施例52反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例52A2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛-40℃下,向α,α-二氯甲基甲基醚(2.15g,19mmol,1.35eq)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液内加入氯化锡(1.65g,17mmol,1.2eq),15分钟后,保持温度为或低于～35℃,再加入2,3-二氢苯并呋喃(1.68g,14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。温热混合物至0℃，搅拌1小时，然后倒入冰水内，进一步搅拌30分钟。混合物用乙醚稀释，并分离各相。真空浓缩有机相，残留物通过真空蒸馏纯化，得到无色液状标题化合物(1.25g,60％).b.p.119-121℃(0.3mHg)。
实施例52B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和49所述方法，用实施例52A所得化合物代替实施例49A中的胡椒醛，制备标题化合物。在NMR中观测到旋转异构体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,m),7.19(1H,m),6.87(1H,d,J=8Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),4.56(1H,t,J=8Hz),3.83(1H,d,J=10Hz),3.80(3H,s),3.63(1H,m),3.4-3.0(9H,m),2.87,2.84(3H,s),1.51(2H,septet,J=7Hz),0.88,0.78(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 453(M+H)+.
元素分析C26H32N2O5·0.25 H2O计算值C,68.33；H,7.17；N,6.13.
实测值C,68.60；H,6.88；N,5.80.
实施例53反，反-2,4-双(4-甲氧基苯基)-1-(N-甲基-N-丙基)氧基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和49所述方法，用4-甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛，制备标题化合物。在NMR中观测到旋转异构体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(2H,d,J=7.5Hz),7.32(2H,d,J=7.5Hz),6.86(4H,m),3.83(1H,m),3.81(3H,s),3.79(3H,s),3.64(1H,m),3.48-2.97(6H,m),2.87,2.83(3H,s),2.85(1H,m),1.45(2H,m),0.84,0.74(3H,t,J=7.5Hz),MS(DCl/NH3)m/e 441(M+H)+.
元素分析C25H32N2O5·0.5 H2O计算值C,66.80；H,7.40；N,6.23.
实测值C,67.15；H,7.31；N,6.00.
实施例54反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和49所述方法，用3,4-二甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛制备标题化合物。在NMR中观测到旋转异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(2H,d,J=7.5Hz),7.07(1H,d,J=2.0Hz),6.98(1H,m),6.85(1H,d,7.5Hz),6.82(2H,d,7.5Hz),3.91(3H,s),3.86(3H,s),3.83(1H,m),3.79(3H,s),3.64(1H,m),3.50-2.95(6H,m),2.87(1H,m),2.85,2.83(3H,s),1.45(2H,m).0.84,0.74(3H,t,J=7.5Hz).MS(DCl/NH3)m/e 471(M+H)+.
元素分析C26H34N2O6·0.5 H2O计算值C,65.12；H,7.36；N,5.84.
实测值C,65.22；H,7.27；N,5.59.
实施例55反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和49所述方法，用3-甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛制备标题化合物。在NMR中观测到旋转异构体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(2H,d,J=7.5Hz),7.24(1H,t,J=7.5Hz),7.05(2H,m),6.85(2H,dd,J=7.5&2 Hz),6.76(1H,m),3.83(1H,m),3.81(3H,s),3.79(3H,s),3.64(1H,m),3.48-2.97(6H,m),2.87,2.83(3H,s),2.85(1H,m),1.45(2H,m),0.84,0.74(3H,t,J=7.5Hz).MS(DCl/NH3)m/e 441(M+H)+.
元素分析C25H32N2O5·0.5 H2O计算值C,66.80；H,7.40；N,6.23.
实测值C,66.76；H,7.36；N,6.05.
实施例56反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-萘基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和49所述方法，用萘-2-甲醛代替实施例49A中的胡椒醛制备标题化合物。在NMR中观测到旋转异构体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(4H,m),7.69(1H,m),7.47(2H,m),7.37(2H,dd,J=7.5&2 Hz),6.85(2H,dd,J=7.5&2 Hz),3.90(1H,d,J=8 Hz),3.78(3H,s),3.57(1H,m),3.52-2.97(6H,m),2.93,2.85(3H,s),2.90(1H,m),1.52(2H,m),0.86,0.76(3H,t,J=7.5 Hz).MS(DCl/NH3)m/e 461(M+H)+.元素分析C28H32N2O4·0.5 H2O计算值C,71.62；H,7.08；N,5.97.实测值C,71.58；H,7.11；N,6.01.
实施例57反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(乙亚硫酰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸向实施例1C所得化合物(100mg,0.27mmol)和2-氯乙基乙基硫(67.5mg,0.5mmol,2当量)在6mL乙腈中的溶液内加入10mg KI和0.5mL二异丙基乙胺。回流混合物4小时，然后真空浓缩。所得残留物通过快速色谱纯化，使用4∶1 己烷-乙酸乙酯洗脱，得到93mg(75％)乙硫基乙基化合物。
在冰浴冷却下，向此硫醚(90mg,0.2mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液内加入68mg 3-氯过苯甲酸。在冰浴中搅拌此混合物40分钟，尔后室温搅拌3小时。加入10％氢氧化钠溶液(2mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的有机提取液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。硅胶层析所得残留物，用乙酸乙酯和10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到亚砜(62mg,65％)。
按实施例1D所述方法水解此乙基酯，得到非对映体混合物形式标题化合物。m.p.61-63℃.MS(DCl/NH3)m/e 446(M+H)+.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25,1.32(t,J=9Hz,3H),2.45-2.75(m,4H),2.84-2.96(m,3H),3.02-3.08(m,1H),3.32,3.36(d,J=3Hz,1H),3.47-3.58(m,2H),3.65,3.68(d,J=7.5Hz,1H),3.76,3.80(s,3H),5.94(s,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),3.84-3.89(m,3H),7.02(d,J=6Hz,1H),7.30,7.34(d,J=7.5Hz,2H).
实施例58反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(异丙基磺酰氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸向2-溴乙胺氢溴酸盐(1mmol)的无水乙腈悬浮液内加入1当量三乙胺。搅拌混合物30分钟，然后加入1当量异丙基磺酰氯和1当量三乙胺。室温搅拌所得混合物2小时，然后将此混合物加到实施例1C所得化合物(185mg,0.5mmol)的3ml CH3CN溶液内。在50-60℃温热此混合物2小时，冷却至室温，用水处理，接着用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取液，干燥并真空浓缩。硅胶层析所得残留物，用3∶2 己烷-乙酸乙酯洗脱，得到195mg(75％)乙基酯。按照实施例1D所述方法水解此乙基酯(160mg,0.31mmol)，得到标题化合物(133mg,88％)。
m.p.94-96℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.26(d,J=6Hz,6H),1,97(s,1H),2.38(m,1H),2.77(m,1H),2.88(t,J=9Hz,1H),3.04(m,1H),3.14(t,J=7.5Hz,2H),3.35(m,2H),3.46(m,1H),3.58(m,1H),3.78(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,J=9Hz,1H),6.86(dd,J=9Hz,3Hz,1H),6.92(d,J=9Hz,2H),7.00(d,J=3Hz,1H),7.36(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e(M+H)+.
实施例59反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(异丁氧基)乙基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1D所述方法，由实施例1C所得化合物和2-(异丁氧基)乙基溴制备标题化合物。
m.p.68-70℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(d,J=6Hz,6H),1.82(五重峰,J=6Hz,1H),2.22(m,2H),2.72-2.79(m,1H),2.86-2.95(m,2H),3.13(d,J=6Hz,2H),3.45-3.56(m,4H),3.88(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),5.94(s,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.85(ddJ=9Hz,7.5Hz,3H),7.08(s,1H),7.34(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e442(M+H)+.
实施例60反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丁磺酰基)吡咯烷-3-羧酸向实施例1C所得化合物(100mg,0.271mmol)在10mL THF的溶液内加入1-丁烷磺酰氯(46.7mg,1.1当量)和二异丙基乙胺(53mg,1.5当量)。室温搅拌所得混合物2.5小时，然后蒸发溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，使用3∶2 己烷-乙酸乙酯洗脱，得到120mg(90％)乙基酯。
将此乙基酯(120mg,0.244mmol)溶于1mL乙醇，加入100mg NaOH的1mL水溶液。室温搅拌此混合物3小时，然后减压浓缩。加入5mL水，用乙醚洗涤所形成的溶液以除去未水解的反-顺异构体。水相用乙酸酸化至pH-6，然后用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用盐水洗涤合并的提取液，硫酸钠干燥，减压浓缩后得到纯净标题化合物(60mg,53％)，为白色固体。
m.p.67-69℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7.5Hz,3H),1.20-1.33(m,2H),1.58-1.68(m,2H),2.48-2.69(m,2H),3.28(dd,J=9Hz,1H),3.49(t,J=12Hz,1H),3.65(dd,J=12Hz,1H),3.82(s,3H),4.32(dd,J=12Hz,1H),5.17(d,J=9Hz,2H),5.95(s,2H),6.70-6.78(m,3H),6.92(d,J=9Hz,2H),7.35(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 462(M+H)+.
实施例61反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-异丙基羰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸实施例61A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-溴乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯向实施例1C所得的顺，反和反，反-吡咯烷混合物(400mg)在9mL 1,2-二溴乙烷中的溶液内加入0.7mL二异丙基乙胺和30mg碘化钠。于100℃加热所得混合物1小时，然后真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，顺序用水和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，使用4∶1 己烷-乙酸乙酯洗脱，得到470mg标题产物。
实施例61B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯向实施例61A所得化合物(450mg)的10mL乙醇溶液内加入0.5mL 40％甲胺水溶液和50mg碘化钠。混合物于80℃加热1小时，然后真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯，顺序用水和盐水洗涤，尔后真空浓缩。所得产物无需进一步纯化直接使用。
实施例61C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-异丁酰氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸向实施例61B所得化合物(～150mg)在5mL 1,2-二氯乙烷的溶液中加入0.3mL二异丙基乙胺。将所得溶液冷却至-40℃，加入异丁酰氯(0.17mL)，移去冷却浴，使溶液温热至室温，搅拌15小时。真空除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，依次用1∶1碳酸氢钠溶液/水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。所得产物通过硅胶快速色谱纯化，使用1∶1 乙酸乙酯-己烷至乙酸乙酯、最后用10％甲醇-乙酸乙酯梯度洗脱。
将所得酯溶于1.5mL乙醇；加入0.75ml 17％氢氧化钠水溶液，室温搅拌所得混合物3小时。真空除去溶剂，将残留物溶于水，用乙醚洗涤。水相用1N磷酸酸化至pH3，接着用乙醚提取两次。合并的有机提取液用盐水洗涤和用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到82mg白色泡沫状标题化合物。在NMR中观测到旋转异构体。主要旋转异构体的1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.06(d,3H,J=10Hz),1.12(d,3H,J=10Hz),2.15(m,1H),2.5-3.0(m,3H),2.91(s,3H),3.32(m,2H),3.50(m,2H),3.65(m,2H),3.77(s,3H),5.92(s,2H),6.73(d,1H,J=8Hz),6.75-6.9(m,4H),6.96(d,1H,J=2Hz),7.29(m,1H).MS(DCl/NH3)m/z 469(M+H)+.
元素分析C26H32N2O6·0.3 TFA计算值C,63.55；H,6.48；N,5.57.
实测值C,63.44；H,6.71；N,5.24.
实施例62反.反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-丙酰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例61所述方法，用丙酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯制备标题化合物。主要旋转异构体的1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.13(t,3H,J=8Hz),2.19(m,1H),2.30(m,2H),2.65-3.0(m,3H),2.85(s,3H),3.25-3.4(m,2H),3.5-3.7(m,3H),3.79(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,1H,J=8Hz),6.75-6.9(m,4H),7.00(bd s,1H),7.29(bd s,1H).MS(DCl/NH3)m/z 455(M+H)+.
元素分析C25H30N2O6·1.0 H2O计算值C,63.55；H,6.83；N,5.93.
实测值C,63.55；H,6.52；N,5.73.
实施例63反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例61所述方法制备标题化合物。主要旋转异构体的1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.79(s,3H),2.8-3.2(m,2H),3.48(m,2H),3.61(m,2H),3.77(s,3H),3.78(m,1H),4.3-4.5(m,2H),5.95(d,2H,J=2Hz),6.7-6.9(m,4H),7.00(m,1H),7.15-7.35(m,7H).MS(FAB/NBA)m/z 503(M+H)+.元素分析C29H30N2O6·0.5 H2O计算值C,68.36；H,5.74；N,5.50.实测值C,68.41；H,5.74；N,5.36.
实施例64反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。主要旋转异构体的 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(t,3H,J=7Hz),1.06(t,3H,J=7Hz),1.27(m,2H),1.45(m,2H),2.8-3.6(m,11 H),3.79(s,3H),3.80(m,1H),5.92(bd s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.85(d,1H,J=8Hz),6.92(d,2H,J=8Hz),7.03(s,1H),7.33(d,1H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/z 483(M+H)+.元素分析C27H34N2O6·0.5 HOAc计算值C,65.61；H,7.08；N,5.46.实测值C,65.51；H,6.70；N,5.66.
实施例65反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(2,2-二甲基丙基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。主要旋转异构体的1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.90(s,9H),2.8-3.1(m,4H),2.94(s,3H),3.3-3.5(m,3H),3.61(m,1H),3.80(s,3H),3.82(m,1H),5.94(bd s,2H),6.74(d,1H,J=8Hz),6.86(d,2H,J=8Hz),6.87(m,1H),7.03(d,1H,J=2Hz),7,33(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/z 483(M+H)+.
实施例66反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-丁基磺酰基氧基)乙基)吡咯烷-3-羧酸向实施例61B所得化合物(60mg,0.13mmol)在5mL乙腈的溶液中加入0.2mL三乙胺和22mg(0.143mmol,1.1当量)1-丁烷磺酰氯。室温搅拌此混合物1小时，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得到64mg(90％)酯。进而按照实施例1D所述方法水解上述酯，得到标题化合物。
m.p.64-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.39(hexad,J=7.5Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),2.16-2.25(m,1H),2.72(s,3H),2.75-2.92(m,5H),3.12-3.20(m,1H),3.25-3.34(m,1H),3.46-3.55(m,2H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.78(s,3H),5.53(s,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.82(dd,J=7.5Hz,3Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=3Hz,1H),7.34(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 519(M+H)+.
实施例67反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-丙基磺酰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例66所述方法，用1-丙烷磺酰氯代替1-丁烷磺酰氯制备标题化合物。
m.p.69-70℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.78(hexad,J=7.5Hz,2H),2.18-2.26(m,1H),2.72(s,3H),2.75-2.95(m,6H),3.13-3.22(m,1H),3.25-3.35(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.74(d,J=7.5Hz,1 H),6.84(d,d,J=7.5Hz,3Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.04(d,J=3Hz,1H),7.43(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 505(M+H)+.
实施例68反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(丙磺酰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸氮气氛下，向1-丙硫醇(3.5g,46.05mmol)的10mL无水THF溶液内分批加入632mg(26.32mmol)NaH。混合物于60-70℃加热1小时。向此混合物内加入实施例61A所得化合物(180mg,0.38mmol)的2mL THF溶液。在60-70℃续加热2小时，然后减压除去挥发物。丙硫基乙基加合物粗品通过硅胶快速色谱纯化，使用3∶2 己烷-乙酸乙酯洗脱，得到170mg(95％)。
向170mg(0.36mmol)上述硫化物和93mg(0.8mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)在20mL丙酮和5mL水混合液中的溶液内加入四氧化锇(10mg)在0.3mL叔丁醇中的溶液。室温搅拌所得混合物过夜，然后减压浓缩。将残留物分配到乙酸乙酯和水之内。用盐水洗涤有机相，硫酸钠干燥和真空浓缩。经快速色谱层析后得到177mg(98％)乙基酯，进而按实施例1D所述方法水解，得到标题化合物。
m.p.73-75℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.04(t,J=7.5Hz,3H),1.78(hexad,J=7.5Hz,2H),2.59-2.66(m,1H),2.84-3.08(m,7H),3.43(dd,J=9Hz,3Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.68(d,J=9Hz,1H),3.82(s,3H),5.96(s,2H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.82(dd,J=7.5Hz,3Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H).6.99(d,J=3Hz,1 H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 476(M+H)+.
实施例69反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-N-(反-5-甲基己-2-烯基)吡咯烷-3-羧酸实施例69A反-5-甲基己-2-烯酸乙酯将氢化钠油分散物(0.85g)用己烷洗涤，然后悬浮在THF(20mL)中，用冰浴冷却混合物至0℃。缓慢加入磷酸二异丙基·(乙氧基羰基甲基酯)(5.0ml)，于0℃搅拌混合物20分钟。在5分钟内滴入异戊醛(2.0mL)的THF(5mL)溶液。移去冰浴，室温搅拌混合物18小时。加入氯化铵饱和溶液(50mL)，将混合物用乙醚(3×50ml)提取。合并乙醚提取液，用硫酸钠干燥，蒸发后得到一无色油状物，进而通过硅胶快速色谱纯化，使用己烷洗脱。分离得到无色油状标题化合物(2.1g)。
实施例69B反式-5-甲基己-2-烯-1-醇将实施例69A所得化合物(2.0g)溶于甲苯，在冰浴中冷却到0℃。逐滴加入二异丁基氢化铝(1.5N甲苯溶液，20mL)，所得溶液于0℃搅拌2小时。向此冷却溶液内非常缓慢地加入柠檬酸溶液(25ml)。室温搅拌所得混合物18小时。加入乙醚(50mL)，滤除固体物，另外用乙醚(2×25ml)洗涤。滤液用乙醚(2×25mL)提取。合并乙醚提取液和洗涤液，干燥并蒸发，得到一无色油状物，进而将其通过硅胶快速柱色谱纯化，使用25％乙酸乙酯-己烷洗脱。分离得到无色油状标题化合物(1.25g)。
实施例69C反式-1-溴-5-甲基己-2-烯将实施例69B所得化合物(1.0g)溶于乙醚，在冰浴中冷却到0℃。逐滴加入三溴化磷(2.5g,0.87mL)，并于0℃搅拌此溶液2小时。将溶液倒入冰上，分离各层，水层进一步用乙醚(3×25mL)提取。合并乙醚层，干燥，蒸发得到一无色油状物，该产物无需进一步纯化直接使用(0.95g)。
实施例69D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-N-(反-5-甲基己-2-烯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物应用实施例1D中详细描述的方法合成，但用实施例69C所得化合物代替N-丙基溴乙酰胺。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.84(d,6H,J=8Hz),1.57(七重峰,1H,J=8Hz),1.87(t,2H,J=6Hz),2.60(dd,1H,J=8Hz,14Hz),2.86(t,1H,J=10Hz),2.96(dd,1H,J=8Hz,10Hz),3.20(dd,1H,J=5Hz,14Hz),3.29(dd,1H,J=3Hz,10Hz),3.50(m,1H),3.70(d,1H,J=10Hz),3.78(s,3H),5.47(m,2H),5.93(s,2H),6.71(d,1H,J=8Hz),6.83(d,3H,J=9Hz),7.05(s,1H),7.32(d,2H,J=9Hz).MS(DCl/NH3)m/e438(M+H)+.
元素分析C26H31NO5计算值C,71.37；H,7.14；N,3.20.
实测值C,71.16；H,7.24；N,3.17.
实施例70反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-N-(反-3,5-二甲基己-2-烯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物应用实施例69所述方法制备，但用4-甲基-2-戊酮代替实施例69A中的异戊醛，得到～7∶1的反/顺烯烃混合物。将此粗产物通过制备HPLC(Vydac μC18)纯化，使用10-70％CH3CN/0.1％TFA梯度洗脱液洗脱。冻干所需馏分，得到白色固体产物(及其非对映体)主要(反式)异构体的1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(d,6H,J=8Hz),1.56(s,3H),1.74(m,1H),1.92(d,2H,J=6Hz),3.3-3.5(m,3H),3.6-3.8(m,4H),3.78(s,3H),3.9-4.0(m,1H),5.22(m,1H),5.90(d,2H,J=12Hz),6.63(m,1H),6.78(m,3H),6.95(s,1H),7.45(d,3H,J=8Hz),MS(DCl/NH3)m/e 438(M+H)+.元素分析C27H33NO5·1.0 TFA计算值C,61.59；H,6.06；N,2.48.实测值C,61.36；H,6.10；N,2.34.
实施例71反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-庚基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例71A1-氯-3-丙基-2-己酮向2-丙基戊酸(156.6μl,1.00mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液内加入DMF(3μl,4mol％)，在氮气氛下将此溶液冷却到0℃。数分钟内向此溶液内滴加入94.3μl(1.08mmol)草酰氯。搅拌反应18小时，同时温热至室温。再冷却混合物至0℃，加入过量～0.3M重氮甲烷乙醚溶液。在温热至室温的同时搅拌反应混合物18小时。反应混合物用1M碳酸钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将残留物溶于乙醚(2mL)，在氮气氛下冷却到0℃。在数分钟内逐滴加入4N氯化氢的二噁烷溶液(275μL,1.10mmol)。在温热至室温的同时搅拌反应18小时。减压浓缩反应混合物，所得残留油无需进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例71B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-庚基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向实施例71A所得化合物(1.00mmol，最高理论产率)中加入实施例1C的反，反-羧酸乙酯溶液(295mg,0.80mmol,50％甲苯溶液)、二异丙基乙胺(700μl,4.00mmol)和乙腈(4mL)。向所得溶液内加入碘化钠(12mg,10摩尔％)，然后在氮气氛下室温搅拌反应混合物18小时。再加入碘化钠(24mg,20摩尔％)和乙腈(4mL)，搅拌下于45-50℃搅拌反应混合物18小时。减压浓缩反应混合物，尔后硅胶层析所得残留物，用1∶9乙酸乙酯-己烷洗脱，得到237mg(46％)黄色油状标题化合物。
实施例71C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-庚基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸向实施例71B所得化合物(231mg,0.4532mmol)的乙醇(10mL)溶液内加入氢氧化锂(38mg,0.9065mmol)的水(2.5mL)溶液。在氮气氛下搅拌此溶液18小时，再加入19mg(0.4532mmol)在水(0.5mL)中的溶液，继续搅拌24小时。减压浓缩反应混合物以除去乙醇，并将水残留物用水(45mL)稀释和用乙醚(50mL)洗涤。水层用1N盐酸中和至浑浊，然后加10％柠檬酸水溶液调节pH至～5。然后将此溶液用10％乙醇/氯仿(4×25ml)提取。合并有机提取物，以无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶制备TLC纯化，使用1∶1-乙酸乙酯-己烷洗脱，得到86mg(39％)标题化合物，为灰白色粉末物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73-0.97(m,6H),1.03-1.33(m,6H),1.36-1.58(m,2H).2.46(m,1H),2.80-2.98(m,3H),3.38-3.64(m,3H),3.75-3.90(m,1H),3.79(s,3H),5.94(s,2H),6.75(d,1H),6.86(d,2H),6.92(d,1H),7.12(s,1H),7.32(d,2H).MS(FAB)m/e 482(M+H)+.
元素分析C28H35NO6计算值C,69.83；H,7.32；N,2.91.
实测值C,69.57；H,7.41；N,2.73.
实施例72反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(戊酰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例72A1-氯-2-己酮应用实施例71A所述方法，用戊酸代替2-丙基戊酸，得到油状标题化合物，该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例72B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(戊酰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯应用实施例71B所述方法，用实施例72A所得化合物代替1-氯-3-丙基-2-己酮，但略去第一次碘化钠的加入，室温搅拌18小时后，通过硅胶色谱纯化，使用3∶17乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物305mg(65％)，为一黄色油状物。
实施例72C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(戊酰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例71C所述方法，用实施例72B所得化合物代替反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-庚基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸，但其中只加入一份氢氧化锂(81.5mg,1.942mmol)的水(3.5mL)溶液，随后搅拌18小时，得到130mg(46％)标题化合物，系灰白色粉末。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(t,3H),1.26(m,2H),1.49(m,2H),2.37(m,2H),2.79-2.98(m,3H),3.31-3.49(m,2H),3.56(m,1H),3.77,3.79(d,s,4H),5.94(s,2H),6.75(d,1H),6.81-6.93(m,3H),7.09(d,1 H),7.33(d,2H).MS(FAB)m/e 440(M+H)+.
元素分析C25H29NO6计算值C,68.32；H,6,65；N,3.19.
实测值C,67.95；H,6.64；N,3.05.
实施例73反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例73A反，反-和顺，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((3,4-二甲氧基苄基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯应用实施例1D第1段的方法，用二甲氧基苄基溴乙酰胺代替二丙基溴乙酰胺，以81％产率得到所需产物混合物，为白色粉末物。
实施例73B反，反-和顺，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例73A所得产物(220mg,0.404mmol)溶于2mL无水THF。在氩气氛及搅拌下，将上述溶液逐滴加到氢化钠(23mg 60％重量矿物油悬浮物，16.5mg,0.69mmol)在0.2mL THF中的冷(0℃)悬浮液内。0℃搅拌所得混合物1小时，然后加入甲基碘(28μl,64mg,0.45mmol)。反应混合物于0℃搅拌45分钟。TLC(乙醚)显示未完全反应。再加入一份甲基碘(28μl,64mg,0.45mmol)和无水1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)嘧啶酮(50μL,0.41mmol)。室温下搅拌反应混合物2天。将反应物倒入25mL 0.5M柠檬酸水溶液内，用2×25ml乙酸乙酯提取。合并的有机提取液依次用30mL水和30mL盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩，得到270mg粗产物。硅胶快速色谱纯化，用乙醚洗脱，以43％的产率得到标题化合物，为不可分的混合物形式。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.79(s)和2.81(s)(就N-CH3信号而言)。MS m/z 591(M+H)+.
实施例73C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸将实施例73B所得化合物(98mg,0.17mmol)溶于1mLEtOH，冷却至0℃，加入氢氧化锂一水合物(17mg,0.41mmol)的0.5mL H2O溶液。在氮气氛下搅拌所得溶液16小时。真空浓缩此溶液，残留物分配到15mL水和15mL乙醚之内。水相用5mL乙醚提取，然后用10％柠檬酸水溶液酸化水相。此酸性水相用氯化钠饱和，并用3×15mL乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯提取液，干燥(硫酸钠)，然后过滤和真空浓缩，得到40mg(42％)白色泡沫状标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz，两种旋转异构体)δ2.85(s,3H),2.94-3.25(br m,3H),3.35-3.70(br m)和3.64(s,4H总计),3.70-3.97(br m),3.74(s),3.76(s),3.78(s),3.79(s),3.81(s),和4.03(br d,J=14Hz,8H总计),4.43(AB,1H),5.91(s)和5.93(s,2H总计),6.50-6.60(m,1H),6.67-7.02(br m,6H),7.29(br d)和7.35(br d,2H总计).
C31H35N2O8的HRMS计算值(M+H)+:563.2393.实测值563.2385.
实施例74反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(3,4-二甲氧基苄基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸使用实施例73C的方法，用实施例73A所得化合物替换实施例73B所得化合物，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.85(d,J=16Hz,1H),2.92(br t,J=9Hz,1H),2.98(br t,J=10Hz,1H),3.32-3.39(br m,2H),3.54-3.65(br m,1H),3.67(s,3H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),3.85(d,J=10Hz,1H),4.21(d,J=15Hz,1H),4.41(d,J=15Hz,1H),5.91(s,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.75-6.95(m,7H),7.33-7.40(m,2H).
C30H32N2O8的HRMS计算值(M+H)+:549.2237.实测值549.2224.
实施例75(2R,3R,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸实施例75A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(苄氧基羰基)丁基)吡咯烷-3-羧酸乙酯采用Fung等在医药化学杂质(J.Med.Chem.)35(10)L1722-34(1922)的方法。将实施例6A所得化合物(103mg,0.279mmol)溶于0.7mL硝基甲烷和0.7mL水，加入碳酸铵(34mg,0.35mmol)和(2S)-2-溴戊酸苄酯(78mg,0.30mmol)。回流反应24小时。将反应物分配到15mL 1M碳酸钠水溶液和25mL二氯甲烷之内。水相用2×10mL二氯甲烷提取，并将合并的有机相用15mL盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，随后过滤和减压浓缩，得到一棕色油状物(169mg)。粗产物通过硅胶色谱纯化，用3∶1二氯甲烷-己烷洗脱，得到106mg(68％)蜡状固体标题化合物。1H NMR显示存在两种非对映体产物。
实施例75B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸乙酯在一大气压氢气压下，将实施例75A所得化合物(101mg,0.180mmol)和30mg 10％钯-活性炭在2mL乙酸乙酯中搅拌4小时。通过硅藻土滤垫过滤反应混合物，使用15mL甲醇洗涤催化剂。合并的滤液和洗涤液在真空下浓缩，得到81.4mg(96％)白色固体状酸粗品。
将上述酸粗品于HOBt水合物(41mg,0.27mmol)、二异丙基胺(26mg,0.26mmol)和4-甲基吗啉(37mg,0.37mmol)在2mL无水DMF中混合。冷却此溶液至-15℃，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)。混合物于-15℃下搅拌，并缓慢温热至室温过夜。减压蒸除溶剂，残留物分配到20mL乙酸乙酯和10mL 1M碳酸钠水溶液之内。有机相用10mL盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后过滤和真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，使用1∶2乙醚-己烷洗脱。进一步通过制备TLC纯化重叠馏分，用1∶2乙醚-己烷洗脱，得到32mg(34％)低极性产物，和44mg(46％)高极性产物。
实施例75C(2R,3R,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例73C的方法，用实施例75B的低极性异构体代替实施例73B所得产物，以94％的产率得到标题化合物。
D=-52°(c=0.235,CH3OH).1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.55(t,J=7Hz,3H),0.87(t,J=7Hz)和0.87-0.94(m,6H总计),1.03-1.25(br m,2H),1.25-1.68(br m,4H),1.90-2.07(br m,1H),2.75-2.94(br m,2H),2.94-3.02(br m,2H),3.20-3.40(m,与CD2HOD信号重叠),3.40-3.60(brm,2H),3.79(s,3H),4.04(br d,J=9 Hz,1H),5.92(dd,J=3.5 Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.79(dd,J=1.5,8 Hz,1H),6.92-6.98(br m,3H),7.29-7.39(m,2H).MS m/z 525(M+H)+.
实施例76(2S,3S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例73C的方法，用实施例75B的高极性异构体代替实施例73B所得产物，以88％的产率得到标题化合物。
D=+58°(c=0.37,CH3OH).1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.57(br t,J=7Hz,3H),0.88-0.98(m,6H),1.08-1.35(br m,2H),1.35-1.68(br m,4H),1.75-1.90(br m,1H),2.75-2.86(br m,2H),3.10-3.30(br m,2H),3.51-3.65(br m,2H),3.69(s,3H),4,03-4.16(br m,2H),5.91(s,2H),6.71-6.83(m,2H),6.86-6.97(m,3H),7.32(br d,J=9Hz,2H).MS m/z 525(M+H)+.
实施例77(2S,3S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1S)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸实施例77A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1S)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸乙酯氩气氛下，将(2R)-N,N-二丙基2-羟基戊酰胺(106mg,0.528mmol，按标准方法制得)溶于2mL THF，加入二异丙基乙胺(75mg,0.58mmol)，然后冷却此溶液至-20℃。1小时内向此冷却溶液内加入95μl(159mg,0.565mmol)三氟甲磺酸酐，并于-20℃搅拌反应混合物1小时，室温下续搅拌1小时。冷却所得浆状物至0℃，加入实施例6A所得化合物(195mg,0.528mmol)和二异丙基乙胺(101μL,75mg,0.58mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液。0℃搅拌反应3小时，接着室温搅拌2天。TLC(乙醚-己烷1∶2)显示仍有原料存在，因此继续加热至回流保持4小时。冷却反应，然后分配到30mL乙酸乙酯和15mL1M碳酸钠水溶液内。水相用15mL乙酸乙酯提取，尔后将合并有机相用20mL盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩，得到淡黄色油状物。进而通过硅胶快速色谱纯化，使用1∶2乙醚-己烷洗脱，得到19.9mg(7％)低极性产物和20.1mg(7％)高极性产物。1H NMR光谱和MS与实施例76B中的相同。
实施例77B(2S,3S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1S)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)
吡咯烷-3-羧酸按照实施例73C的方法，用实施例77A的低极性异构体代替实施例73B所得产物，以100％的产率得到标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)和MS与实施例75C中的相同。
实施例78(2R,3R,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1S)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例73C的方法，用实施例77A的高极性异构体代替实施例73B所得产物，以88％的产率得到标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)和MS与实施例76中的相同。
实施例79反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-3-(5-四唑基)吡咯烷在1.020g(2.00mmol)实施例43所得化合物/2.7mL THF中加入羰基二咪唑(510mg,3.148mmol)，并将此混合物于50℃加热40分钟。在冰浴中冷却反应混合物，加入25％氨/甲醇溶液。30分钟后，过滤所形成的固体物，用乙醇洗涤，最后用乙醚洗涤，得到850mg(83％)3-甲酰胺化合物。m.p.194-196℃。
向此酰胺在7mL吡啶的溶液中加入磷酰氯(1.06g)，室温搅拌混合物1小时。加入二氯甲烷，并将所得溶液用碳酸氢钾溶液洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。硅胶层析所得残留物，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脱，得到790mg(96％)3-甲腈化合物。
向此腈在5mL甲苯中的溶液内加入385mg三甲基氯化锡和126mg叠氮化钠。于125℃(浴温)加热混合物20小时。冷却后，加入甲醇(5ml)，并真空浓缩溶液。向所得残留物中加入6mL甲醇和6mL含0.2g磷酸的水。室温搅拌1小时后，加入水并将混合物用二氯甲烷提取。干燥合并的有机提取液并浓缩，所得残留物用乙醚结晶，得到一固体物。将该固体溶于氢氧化钠溶液，滤去不溶物，加乙酸酸化，得到532mg(62％)标题化合物。m.p.165-167℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),0.87(t,J=7Hz,3H),1.10-1.50(m,8H),3.0-3.6(m,8H),3.70(s,3H),3.7-3.8(m,1H),3.90(t,J=9Hz,1H),4.37(d,J=9Hz,1H),5.86(s,2H),6.62(d,J=8Hz,1H),6.65-6.73(m,3H),6.95(d,J=2Hz,1H),7.11(d,J=9Hz,2H).
实施例80反，反-2-( 4-氟苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1和43所述方法，由(4-氟苯甲酰基)乙酸甲酯和5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯制得非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.0-1.55(m,8H),2.81(d,J=13 Hz,1H),2.90-3.10(m,4H),3.15-3.30(m,1H),3.32-3.45(m,3H),3.55-3.65(m,1H),3.86(d,J=10Hz,1H).5.94(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.95-7.07(m,3H),7.32-7.45(m,2H).
实施例81反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸将N,N-二丁基甘氨酸(150mg,0.813mmol)[按Bowman,R.E.的方法J.Chem.Soc.1346(1950)]在0.7mL THF中用138mg(0.852mmol)羰基二咪唑处理，并于50℃加热30分钟。冷却至室温后，加入250mg(0.678mmol)反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(即实施例6A所得化合物)，混合物于45℃加热30分钟。硅胶层析所得产物，用1∶1 己烷-乙酸乙酯洗脱，得到306mg中间体乙基酯。
将上述酯用氢氧化钠在水和乙醇中水解，得到265mg标题化合物，系白色粉末。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ旋转异构体
-0.75和0.85(2t,J=7Hz,3H),1.05-1.5(m,8H),2.65-3.20(m,6H)3.43-3.70(m,3H),3.72(s,3H),3.87(d,J=15Hz,1H),4.49(dd,J=12Hz,6Hz)和5.23(dd,J=12Hz,8Hz)2H,5.90(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.63-6.78(m,3H),6.86和7.04(d,J=9Hz,2H),7.22(d,J=9Hz,2H).
实施例82反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-正丁基)-N-(正丙基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。m.p.160-162℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)旋转异构体δ0.69,0.80,0.84,0.87(四个三重峰,J=6Hz,6H),1.00-1.52(m,6H),2.63和2.66(两个双峰,J=13Hz,1H),2.90-3.10(m,4H),3.23-3.61(m,5H),3.71和3.75(两个双峰,J=10Hz,1H),3.78(s,3H),5.92-5.96(m,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.83-6.89(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.81(d,J=9Hz,2H)。
实施例83反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N,N-二(正丙基)氨基羰基)乙基]吡咯烷-3-羧酸将实施例6A所得化合物(250mg,0.677mmol)、205mg(1.36mmol)二烯丙基丙烯酰胺(Polysciences,Inc.)和10mg乙酸在0.75mL甲氧基乙醇中于85℃加热1小时。加入甲苯，所得溶液用碳酸氢盐溶液洗涤，干燥，和浓缩。硅胶层析，用3∶1 己烷-乙酸乙酯洗脱，得到283mg(80％)二烯丙基化合物。
利用10％Pd/C催化剂(27mg)，将上述二烯丙基化合物在乙酸乙酯(25mL)中于氢气氛中氢化。滤除催化剂，并浓缩滤液，以100％的产率得到二丙基酰胺乙基酯。
按实施例1D方法水解上述酯，结果以83％的产率得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82和0.83(两个三重峰,J=7Hz,6H),1.39-1.54(m,4H),2.35-2.60(m,3H),2.80-3.07(m,5H),3.14-3.21(m,2H),3.31-3.38(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.73(d,J=12H,1H),3.75(s,3H),5.94(s,2H),6.71(d,J=9Hz,1H),6.79-6.85(m,3H),7.04(d,J=2Hz,1H)＜7.32(d,J=9Hz,2H).
实施例84反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例8中所述方法，采用二丁基氨基甲酰氯作为起始物质制备标题化合物，其中所述起始物质按Hoshino等人的方法制备合成通讯(Syn.Comm.),171887-1892(1987)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.86(t,J=7Hz,6H),1.14-1.28(m,4H),1.35-1.48(m,4H),2.81-2.94(m,2H),3.11(t,J=12Hz,1H),3.30-3.41(m,2H),3.59-3.68(m,2H),3.76(s,3H),3.78-3.85(m,1H),5.81(d,J=9Hz,1H),5.94(s,2H),6.73-6.86(m,5H),7.24(d,J=9Hz,2H).
实施例85反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸钠盐将氢氧化钠(48.2mg,98.3％纯度，1.184mmol)的2mL甲醇溶液加到实施例43所得化合物(610mg,1.196mmol)/5mL甲醇中。浓缩溶液至干，将所得粉末与庚烷一起搅拌。真空除去庚烷，得到一粉末，进而在真空箱中于60℃干燥2小时，得到627.5mg标题化合物。
实施例86反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N,N-二(正丁基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸将实施例61A所得的溴乙基化合物(150mg)、二丁胺(150mg)和碘化钠(18mg)在0.75mL乙醇中的溶液于80℃加热1小时。冷却后，加入甲苯，并将所得溶液用碳酸氢钾溶液洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。再加入甲苯，再次浓缩所得溶液以除去过量的二丁胺。将残留物溶于温热庚烷中，滤除少量不溶物。真空除去庚烷，得到143mg(87％)中间体乙基酯。
按实施例1D的方法水解上述酯，得到白色粉末状标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.89(t,J=7Hz,6H),1.16-1.30(m,4H),1.44-1.56(m,4H),2.48-2.57(m,1H),2.80-3.08(m,8H),3.14-3.25(m,1 H),3.31-3.38(m,1H),3.59-3.60(m,1H),3.74(s,3H),3.75(d,J=10Hz,1H),5.89(s,2H),6.71(d,J=9Hz,1H),6.81(dd,J=9Hz,2Hz,1H),6.90(d,J=10Hz,2H),6.96(d,J=2Hz,1H),7.37(d,J=10Hz,2H).
实施例87反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-{2-[N-(N,N-二(正丁基)氨基羰基)N-甲基氨基]乙基}吡咯烷-3-羧酸在实施例61B所得化合物(250mg)和三乙胺(150mg)的1mL二氯甲烷溶液内加入二丁基氨基甲酰氯(135mg)。室温搅拌1小时后，加入甲苯，所得溶液用碳酸氢钾溶液洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。硅胶层析所得残留物，用38％乙酸乙酯和62％己烷的混合液洗脱，得到194mg乙基酯中间体。
按实施例1D的方法水解上述酯，得到141mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.92(t,J=7Hz,6H),1.21-1.32(m,4H),1.42-1.53(m,4H),2.62(s,3H),2.65-2.76(m,1H),3.00-3.20(m,8H),3.44-3.55(m,1H),3.62-3.78(m,2H),3.80(s,3H),4.07(d,J=12 Hz,1H),5.93(s,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),6.87(dd,J=9Hz,2Hz,1H),6.94(d,J=10Hz,2H),7.04(d,J=2Hz,1H),7.40(d,J=10Hz,2H).
实施例88反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-(N-甲磺酰基)甲酰胺向150mg(0.294mmol)实施例43所得化合物在0.4mL四氢呋喃的溶液中加入羰基二咪唑(75mg,0.463mmol)，于60℃搅拌所得溶液2小时。冷却后，加入50mg(0.526mmol)甲磺酰胺和68mg(0.447mmol)DBU的0.3mL THF溶液。混合物于45℃搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残留物溶于水。加入数滴乙酸，尔后冻干溶液，得到121mg(70％)标题化合物。
m.p.170-173℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.05-1.51(m,8H),2.75-2.86(m,2H),2.83-3.25(m,4H),3.17(s,3H),3.32-3.50(m,3H),3.70-3.78(m,1H),3.80(s,3H),3.87(d,J=10Hz,1H),5.96(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.74(d,J=9Hz,1H),6.84(dd,J=9Hz,2Hz,1H),6.90(d,J=10Hz,2H),7.01(d,J=2Hz,1H),7.34(d,J=10Hz,2H).
实施例89反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-(N-苯磺酰基)甲酰胺按照实施例88的方法，通过用苯磺酰胺代替甲磺酰胺，将实施例43所得化合物转化为标题化合物。丙酮重结晶样品的熔点为169-171℃。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.02-1.50(m,8H),2.65-2.80(m,2H),2.90-3.25(m,4H),3.80-3.95(m,3H),3.50-3.60(m,1H),3.65(d,J=10Hz,1H),3.81(s,3H),5.94(s,2H),6.70(s,2H),6.81-6.90(m,3H),7.17(d,J=10Hz,2H),7.55(t,J=7Hz,2H),7.66(t,J=7Hz,1H),8.95(d,J=7Hz,2H).
实施例90反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基磺酰基甲基]吡咯烷-3-羧酸按照E.Vilsmaier在Liebigs Ann.Chem.1055-1063(1980)中所述方法，使氯甲基亚磺酰氯(按Brintzinger等人的方法制备Chem.Ber.85:455-457(1952))与二丁胺反应，得到N,N-二丁基氯甲基亚磺酰氯。另一方法是按照上述文献中所述的E.Vilsmaier的方法，使四氟化硼酸二甲基(甲硫基)锍于二丁胺反应，得到N,N-二丁基甲基亚磺酰氯，后者再用N-氯琥珀酰亚胺氯化，得到氯甲基亚磺酰氯。
将上述N,N-二丁基氯甲基亚磺酰氯于实施例6A所得化合物反应，得到反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基亚磺酰基甲基]吡咯烷-3-羧酸乙酯。按照S.Kaldor和M.Hammond的方法[Tet.Lett.32:5043-5045(1991)]，用四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物氧化上述产物，进而水解所得乙酯，得到标题化合物。
实施例91反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N,N-二(正丁基)氨基羰基-1-(RS)-乙基]吡咯烷-3-羧酸实施例91A(±)-二丁基2-溴丙酰胺将2-溴丙酸(510mg,3.33mmol)和4-甲基吗啉(0.74mL,6.73mmol)溶于10mL二氯甲烷，在氮气氛下冷却所得溶液至0℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(0.45mL,3.5mmol)处理。0℃反应10分钟后，加入二丁胺(0.57mL,3.4mmol)。反应于0℃搅拌1小时，进而在室温下搅拌16小时。将混合物用25mL 1.0M碳酸钠水溶液分配，然后依次用25mL 1M硫酸氢钠水溶液和25mL盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩，得到698mg(2.64mmol,79％)溴代酰胺粗品，为一无色油状物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(t,J=7Hz和0.97(t,J=7.5Hz,6H共计),1.26～1.60(m,7H),1.60～1.78(m,1H),1.82(d,J=6Hz,3H),3.04-3.27(m,2H),3.42-3.64(m,2H),4.54(q,J=7H,1H).MS(DCl/NH3)m/e264和266(M+H)+.
实施例91B反，反-和顺，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基)羰基-1-
(RS)-乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例1C所得的反，反和顺，反化合物的混合物(232mg,0.628mmol)和实施例91A所得产物(183mg,0.693mmol)在2mL乙腈中的溶液用二异丙基乙胺(0.22mL,1.3mmol)处理。所得溶液在氮气氛下于60-80℃搅拌16小时。减压浓缩反应物，然后将残留物分配到30mL乙醚和10mL 1M碳酸钠水溶液之内。有机相用20mL水和20mL盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，得到氨基酰胺粗品，为一棕色油状物(339mg,98％粗产率)。通过硅胶快速色谱纯化(用20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到224mg(70％)标题化合物，为4种非对映体的混合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.66-1.55(数个多峰，19H),2.63-3.00(m,3H),3.05-3.39(m,2H),3.40-3.76(m,4H),3.78-3.80(4s,3H),3.84-4.25(m,2.6H),4.38(d,J=10.5Hz,0.2H)and4.58(d,J=10.5Hz,0.2H),5.90-5.97(m,2H),6.68-6.96(m,5H),7.38-7.43(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 553(M+H)+.
实施例91C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N,N-二(正丁基氨基)羰基-1-(RS)-乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例73C的方法，并用实施例91B所得化合物代替实施例73B所得化合物，以61％的产率得到标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.70-1.05(多个多峰,8H),1.14(d,J=6Hz,2H),1.17-1.55(m,6H),2.79-3.03(m,3.5H),3.20-3.65(br m,4.6H加CD2HOD),3.70-3.78(m,0.4H),3.79(s,3H),3.98(d,J=8Hz,0.6H),4.06(t,J=7.5Hz,0.4H),4.25(d,J=8Hz,0.4H),5.92(s)和5.94(s,2H，共计6H),6.73(d,J=2.5Hz)和6.75(d,J=3Hz,共计1H),6.78-6.85(m,1H),6.91-7.00(m,3H),7.30-7.38(m,2H). MS(DCI/NH3)m/e 525(M+H)+.
元素分析C30H40N2O6·0.5H2O计算值C,67.52；H,7.74；N,5.25.
实测值C,67.63；H,7.65；N,5.21.
实施例92反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基磺酰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例92A2-(4-己酰基)-4-硝基-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丁酸甲酯在3-氧代-6-辛烯酸甲酯(502mg,2.95mmol)的10mL异丙醇溶液中加入5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯(712mg,3.69mmol)的10mL THF溶液，然后加入DBU(22μl,0.15mmol)。室温搅拌所得淡红色溶液20分钟。TLC(乙酸乙酯-己烷，1∶3)显示酮酯已完全消耗。真空浓缩溶液，然后以18％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂进行硅胶快速层析，得到879mg(2.42mmol,82％)标题化合物，为1∶1非对映体混合物。
1H NMR (CDCl3,300MHz)δ1.55-1.66(m,3H),2.02-2.17(br m,1H),2.20-2.37(m,1.5H),2.49-2.76(m,1.5H),3.57(s,1.5H),3.74(s,1.5H),3.97(d,J=7.5H,0.5H)和4.05(d,J=8Hz,0.5H),4.10-4.20(m,1H),4.68-4.82(m,2H),5.06-5.52(m,2H),5.95(2s,2H),6.65(m,1H),6.68(br s,1H),6.75(d,7.5Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 381(M+NH4)+.
元素分析C18H21NO7计算值C,59.50；H,5.82；N,3.85.
实测值C,59.32；H,5.71；N,3.72.
实施例92B反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯根据实施例1B和实施例1C的方法，用实施例92A所得化合物代替实施例1A所得化合物，和用由此产生的化合物代替实施例1B所得化合物，得到粗制标题化合物，为一黄色油状物。将此粗制化合物在下列条件下差向异构化。将上述化合物粗品(660mg,2.07mmol)的3mL甲醇溶液用甲醇钠溶液(通过向1mL甲醇中加金属钠(14mg,0.61mmol)制备)处理。加热回流所得溶液18小时。减压浓缩反应物，将残留物分配到25mL碳酸氢钠饱和溶液(加10ml水稀释)和30mL二氯甲烷之内。提取水相(2×30mL二氯甲烷)，然后用20ml盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到粗产物。通过硅胶快速色谱纯化，以3.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到336mg(57％)标题化合物，为一黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.90(br t,3H),1.25-1.70(br m,8H),1.83-2.02(br s,2H),2.58(dd,J=8.9Hz,1H),2.99(dd,J=8.14Hz,1H),3.34-3.45(m,2H),3.53(q,J=9Hz,1H),3.66(s,3H),5.94(s,2H),6.65-6.75(m,3H).MS(DCl/NH3)m/e 320(M+H)+.元素分析C18H25NO4计算值C,67.69；H,7.89；N,4.39.实测值C,67.39；H,7.84；N,4.37.
实施例92C反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基磺酰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1B-1D的方法，用实施例92A所得化合物代替实施例1B所得化合物，得到白色粉末状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(brt)和0.89(brt,共计6H),0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.21-1.42(brm,10),1.43-1.78(br m,6H),2.76(t,J=7Hz,1H),3.02-3.30(br m,6H),3.40-3.60(m,3H),3.73(d,J=14Hz,1H),5.98(AB,2H),6.70(d,J=7Hz,1H),6.77(dd,J=1.5,7Hz,1H),6.89(d,J=1.5Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 475(M+H)+.
元素分析C27H42N2O5·0.5H2O计算值C,67.05；H,8.96；N,5.79.
实测值C,67.30；H,8.77；N,5.68.
实施例93反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙基磺酰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸实施例93A反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-溴乙基)吡咯烷-3-羧酸甲酯应用实施例61A所述方法，用实施例92B所得化合物代替实施例1C所得化合物，得到黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(br t,J=7Hz,3H),1.24-1.40(br m,6H),1.60-1.80(br m,2H),2.61-2.75(m,2H),2.76-2.91(m,2H),3.10-3.22(m,2H),3.36-3.47(m,2H),3.68(s,3H),5.92(s,2H),6.69-6.77(m,2H),6.90-6.94(m,1H).MS(DCl/NH3)m/e 426,428(M+H)+.
实施例93B反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙基磺酰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸甲酯用丙胺(60μL,0.73mmol)处理实施例93A所得化合物(102mg,0.24mmol)和四丁基碘化铵(6mg,16μmol)在1mL乙醇中的溶液。将溶液温热至80℃保持4小时。减压浓缩反应物，然后将残留物溶于35mL乙酸乙酯，用2×15mL 1M碳酸钠水溶液提取。有机相用15mL盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，得到仲胺粗品，为一黄色油(94.2mg)。将此胺粗品溶于1mL二氯甲烷，顺序加入二异丙基乙胺(65μL,0.373mmol)和丙磺酰氯(29μL,0.26mmol)。室温搅拌所得溶液4小时。加10％柠檬酸水溶液(至pH4)终止反应，混合物用2×3mL二氯甲烷提取。合并的有机提取液用2mL盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。以20％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂进行快速色谱纯化，得到65.0mg(53％)标题化合物，为蜡状固体。Rf=0.17(20％EtOAc-己烷).MS(DCI/NH3)m/e 511(M+H)+.
实施例93C反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙基磺酰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸按照实施例71C的方法，用实施例93B所得化合物代替实施例71B所得化合物，得到白色泡沫状标题化合物(47mg,80％)。
Rf=0.14(5％MeOH-CH2Cl2).1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(br t)和0.92(t,J=7Hz,6H共计),1.22-1.52(br m.6H),1.63(六重峰，J=8Hz,2H),1.75-2.10(br m,4H),2.89-2.98(m,2H),3.05(brt,J=9Hz,1H),3.10-3.30(m,3H),3.30-3.80(br m,7H),5.94(s,2H),6.71(t,J=8Hz,1H),6.77(dd,J=1.5,8Hz,1H),6.89(d.J=1.5Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 497(M+H)+.
实施例94反，反-2-(丙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例94A2-(4-丁酰基)-4-硝基-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丁酸乙酯按照实施例92A的方法，用丁酰基乙酸乙酯代替3-氧代-6-辛烯酸甲酯，得到标题化合物，为反式和顺式异构体混合物(47mg,80％),Rf=0.28(25％EtoAc-己烷).
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(t,J=7.5Hz)和0.91(t,J=7.5Hz,3H共计),1.08(t,J=7Hz)和1.28(t,J=7Hz,3H共计),1.45(六重峰,J=7Hz,1.5H),1.63(六重峰,J=7Hz,大约.1.5H),2.17(t,J=7Hz)和2.24(t,J=7Hz,0.5H共计)2.40-2.54(m,1H),2.60(t,J=7.5Hz)和2.67(t,J=7.5Hz,0.5H共计),3.93-4.09(m,2H),4.10-4.20(br m,1 H),4.23(q,J=7Hz,1H),4.67-4.85 9m,2H),5.94(s,2H),6.62-6.75(m,3H).MS(DCl/NH3)m/e 369(M+NH4)+.
元素分析C17H21NO7计算值C,58.11；H,6.02；N,3.99.
实测值C,58.21；H,5.98；N,3.81.
实施例94B反，反-2-(丙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯按照实施例92B的方法，用实施例94A所得化合物代替实施例92A所得化合物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/e 306(M+H)+.
实施例94C反，反-2-(丙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例92C的方法，用实施例94B所得化合物代替实施例92B所得化合物，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J=7.5Hz),0.92(t,J=7.5Hz),and 0.97(t,J=7.5H,9H total),1.22-1.80(br m,12H),2.83(t,J=7.5Hz,1H),3.40-3.55(br m,2H),3.55-3.68(m,1H),3.78(d,J=15Hz,1H),5.92(q,J=1Hz,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.79(dd,J=1Hz,8Hz,1H),6.90(d,J=1Hz,H).MS(DCl/NH3)m/e 447(M+H)+.
元素分析C25H38N2O5·0.5 H2O计算值C,65.91；H,8.63；N,6.15.
实测值C,65.91；H,8.68；N,5.94.
实施例95(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧羰基-氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例95A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-([叔丁氧羰基氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸将实施例1C所得的64％反，反-和顺，反-吡咯烷混合物(3.01g,8.15mmol)溶于50mL二氯甲烷。氮气氛下，向此溶液内逐滴加入二碳酸二叔丁酯(1.96g,8.97mmol)的20mL二氯甲烷溶液，并搅拌所得溶液30分钟，此时TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)表明所有起始物质都已消耗。浓缩反应混合物，并在高真空下干燥，得到3.94g乙基酯，为一黄-棕色油。
1H NMR(CDCL3,300MHz)δ0.99,1.07(br t,br t,J=7Hz,3H),1.11-1.62(多个br m,9H),3.05(br m,1H),3.44-3.95(m,3H),3.81(s,3H),4.04(q,J=7Hz,1H),4.14-4.28(br m,1H),4.89-5.24(br m,1H),5.94(d,J=3Hz,2H),6.69-6.90(m,5H),7.06-7.20(m,2H),MS(DCl/NH3)m/e 470(M+H)+.
向上述酯的170mL乙醇溶液内加入氢氧化锂(1.06g,25.17mmol)的60mL水溶液。在氮气氛下剧烈搅拌反应混合物18小时。然后浓缩反应混合物以除去乙醇，加250mL水稀释，用250mL乙醚提取三次。用1N盐酸酸化有机相至出现略微浑浊(pH～7)，然后再用10％柠檬酸酸化至pH4，用5％乙醇/二氯甲烷(3×100mL)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机相，过滤，浓缩和高真空下干燥，得到白色泡沫状标题化合物(2.19g,60％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.16(v br s,9H),3.11(br m,1H),3.50-3.64(m,2H),3.81(s,3H),4.24(br m,1H),4.96(br m,1H),5.94(s,2H),6.71-6.79(m,3H),6.84-6.91(m,2H),7.19(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 442(M+H)+.
实施例95B(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧羰基-氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸将实施例95A所得化合物(2.15g,4.86mmol)和(+)-辛可宁(1.43g,4.86mmol)加到100mL二氯甲烷内，搅拌此悬浮液(如果需要可以温热)至所有固体都溶解。然后浓缩溶液，在高真空下干燥，得到一白色泡沫物。将此物质用氯仿(64mL)和己烷(360mL)回流混合液结晶。过滤分离所得晶体，并在相同条件下重结晶数次。每次用1H NMR和手性HPLC监测所得晶体和滤液。晶体中(2S,3S,4R)-)-)对映体的量首先减少，接着是在滤液中的量减少，当滤液中检测不到有(2S＜3S＜4R)-(-)-对映体时，达到预定终点。将如此达到的(2R,3R,4S)-(+)-对映体分配到100mL 10％柠檬酸和100mL乙醚内。水层进一步用100mL乙醚提取两次。合并的乙醚层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩和高真空干燥，得到白色粉末物(550mg,50％最大理论产率的55％，＞99.5 ee)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.05-1.50(br m,9H),3.12(br m,1H),3.50-3.65(m,2H),3.81(s,3H).4.24(m,1H),4.96(br m,1H),5.95(s,2H),6.70-6.79(m,3H),6.86(d,J=9 Hz,2H),7.19(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 442(M+H)+.
实施例95C(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例95B所得化合物(251mg,0.568mmol)溶于20ml无水HCl(g)的无水乙醇的饱和溶液。搅拌下，在50℃加热所得溶液18小时，这时所有沉淀固体都已溶解。浓缩反应混合物至一固体物，接着将其分配到0.8M碳酸钠水溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)之内。水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤，浓缩和在高真空下干燥，得到标题化合物，为几乎无色的油状物(158mg,69％)。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.11(t,J=7Hz,3H),2.18(vbr s,1H),2.93(t,J=9Hz,1H),3.19,3.22(dd,J=7Hz,1H),3.50-3.69(m,2H),3.80(s,3H),4.07(q,J=7 Hz,2H),4.49(d,J=9Hz,1H),5.94(s,2H),6.73(d,J=2Hz,2H),6.81-6.92(m,3H),7.34-7.41(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 370(M+H)+.
实施例95D(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧羰基-氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸向实施例95C所得化合物(131mg,0.355mmol)中加入二异丙基乙胺(137mg,185μL,1.06mmol)、乙腈(2mL)、N,N-二(正丁基)溴乙酰胺(133mg,0.531mmol)，并将此混合物于50℃加热1.5小时。浓缩反应混合物得一固体，在高真空下干燥，并通过硅胶色谱纯化(用1∶3乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到纯净酯，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz.3H),1.10(t,J=7Hz,3H),1.00-1.52(m,8H),2.78(d,J=14Hz,1H),2.89-3.10(m,4H),3.23-3.61(m,5H),3.71(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),4.04(q,J=7Hz,2H),5.94(dd,J=1.5Hz,2H),6.74(d,J=9Hz,1H),6.83-6.90(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 539(M+H)+.
向上述酯的7mL乙醇溶液内加入氢氧化锂(45mg,1.06mmol)的水(2.5mL)溶液。室温搅拌混合物1小时，任何在2.5小时内缓慢温热至40℃，这时所有起始物质都已消耗。浓缩反应混合物以除去乙醇，加60mL水稀释，并用乙醚(3×40mL)提取。水溶液用1N盐酸处理至出现浑浊，然后再用10％柠檬酸调节pH至～4-5,混合物用1∶19乙醇-二氯甲烷(3×50mL)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机提取液，过滤，浓缩和在高真空下干燥，得到白色泡沫状标题化合物(150mg,83％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.08(m,2H),1.28(m,3H),1.44 (m,3H),2.70-3.77(svr br m,12H),3.79(s,3H),5.95(m,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.87(br d,J=8Hz,3H),7.05(br s,1H),7.33(vbr s,2H). MS(DCl/NH3)m/e 511(M+H)+.[α]22=+74.42°.
元素分析C29H38N2O6·0.5 H2O计算值C,67.03；H,7.56；N,5.39.
实测值C,67.03；H,7..59；N,5.33.
实施例95E(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧羰基-氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸的另一种制备方法将实施例95A的产物(2.858g)悬浮在10mL乙酸乙酯内，加入0.7833g R(+)α-甲基苄胺的3mL乙酸乙酯溶液。通过摇动使所有固体都溶解。真空除去乙酸乙酯。向残留物中加入乙醚(13ml)。待所有残留物都溶解后，加入5mg晶种，在冰冷却的同时用金属刮刀破碎这些晶体。产物结晶非常缓慢。1小时后，过滤固体并用乙醚洗涤，得到1.4213g,m.p.163-167℃。浓缩滤液，冷却并用刮刀刮擦，得到另一批产物0.1313g,m.p.164-168℃。再次浓缩滤液，并将其置于冰箱内，放置过夜，得到1.6906g，m.p.102-110℃。(该产物的HPLC显示为20％所需对映体和80％不希望的对映体)。
合并头两批结晶物并悬浮在20mL二氯甲烷内(注意不希望的异构体更易溶于二氯甲烷)，搅拌2分钟。浓缩混合物(但并不浓缩至干)，加入乙醚(10mL)。搅拌数分钟后过滤晶体。产率1.401g,m.p.164-172℃。
按照实施例95B所述方法，用10％柠檬酸处理上述晶体产物，得到标题化合物。
实施例96反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丁酰氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸按照实施例61所述方法制备标题化合物，但其中用丙胺代替实施例61B的甲胺和用丁酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯。所得产物通过制备HPLC(Vydac μC18)纯化，以10-70％乙腈/0.1％TFA梯度洗脱。冻干所需馏分得到白色固体状产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(m,3H),0.90(t,3H,J=8Hz),1.42(m,2H),1.58(heptet,2H,J=8Hz),2.20(t,3H,J=8Hz),2.94(br m,2H),3.10(br m,2H),3.48(br m,4H),3.76(br m,2H),3.78(s,3H),4.30(br s,1H),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.84(m,1H),6.85(d,2H,J=8Hz),7.04(d,1H,J=1Hz),7.40(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 497(M+H)+.
元素分析C28H36N2O6·1.0 TFA计算值C,58.82；H,6.42；N,4.57.
实测值C,58.77；H,6.30；N,4.42.
实施例97反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(乙基氨基羰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用异氰酸乙酯代替实施例61C中的异丁酰氯。所得粗产物通过用1∶1乙醚-己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水中，冻干后得到白色固体状所需产物。旋转异构体混合物的1H NMR(CDCl3,300NHz)δ0.80(t,J=8Hz)和1.05(t,J=8Hz)和1.20(m)和1.42(m),四个峰共计8H,2.35(br s,1H),2.70(m,1H),3.0(m,3H),3.2(m,3H),3.25(dq,1H,J=1,8Hz),3.42(m,1H),3.6(m,1H),3.75(m,1H),3.78(s,3H),4.8(br s,1H),5.95(s,2H),6.74(d,1H,J=8Hz),6.85(m,3H),7.00(s,1H),7.30(d,2H,J=8Hz).MS(DCI/NH3)m/e 498(M+H)+.
元素分析C27H35N3O6·0.75 H2O
计算值C,63.45；H,7.20；N,8.22.
实测值C,63.38；H,7.29；N,8.44.
实施例98反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丁基-N-丁酰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中使用丁胺代替实施例61B中的甲胺和用丁酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯。所得粗产物通过用1∶1乙醚-己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水，冻干后得到白色固体状产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(m,3H),0.90(t,3H,J=8Hz),1.45(m,4H),1.6(m,2H),2.20(t,3H,J=8Hz),2.94(br m,2H),3.10(br m,2H),3.5(br m,4H),3.80(br m,2H),3.82(s,3H),4.30(br s,1H),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.84(m,1H),6.85(d,2H,J=8Hz),7.04(d,1H,J=1Hz),7.40(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 511(M+H)+.
C29H38N2O6的HRMS计算值511.2808.实测值511.2809.
实施例99反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-乙氧羰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中使用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用氯甲酸乙酯代替实施例61C中的异丁酰氯。所得粗产物通过用1∶1乙醚-己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水，冻干后得到白色固体状产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,3H,J=8Hz),1.05(m,2H),1.22(m,3H),1.45(m,3H),2.08(br s,1H),2.75(m,1H),2.88(br q,2H,J=8Hz),3.08(br m,2H),3.27(brm,2H),3.44(m,1H),3.54(dt,1H,J=1,8Hz),3.63(d,1H,J=8Hz),3.78(s,3H),4.02(br d,2H),5.93(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.81(dd,1H,J=1,8Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),7.00(s,1H),7.30(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 499(M+H)+.
元素分析C27H34N2O7·0.5 H2O计算值C,63.89；H,6.95；N,5.52.
实测值C,64.03；H,6.71；N,5.30.
实施例100反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-甲基-N-(2-乙基丁酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸向实施例61B所得化合物(190mg)的THF(2mL)溶液中加入HObt(60mg)、EDCl(85mg)、N-甲基吗啉(50μL)和DMF(2mL)。加入2-乙基丁酸，室温搅拌此溶液过夜。加入10mL水，混合物用乙酸乙酯(2×25mL)提取。合并的有机提取液依次用碳酸氢钠饱和溶液、1N磷酸和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到一油状物，进而通过硅胶快速色谱纯化，用1∶3乙酸乙酯-己烷洗脱。所得乙基酯用实施例61C所述方法皂化。将所得粗产物溶于乙腈和水，冻干后得到白色固体状产物。1H NMR(CDCl3,300Mz)(旋转异构体混合物)δ0.66,0.74,0.80,0.88(均为三重峰，共计6H,J=8Hz),1.05(m,2H),1.25-1.75(m,5H),2.16(m,1H),2.32(m,1H),2.45(m,1H),2.70(m,1H),2.86,2.94(s,共计3H),2.95(m,1H),3.35(m,1H),3.52(m,2H),3.65(m,1H),3.80(s,3H),5.94,5.96(s,共计2H),6.73(m,1H),6.84(m,3H),6.97(m,1H),7.30(m,2H).MS(DCI/NH3)m/e 497(M+H)+.
元素分析C28H36N2O6·0.25 H2O计算值C,67.11；H,7.34；N,5.59.
实测值C,67.13；H,7.24；N,5.56.
实施例101反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-甲基-N-(2-丙基戊酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例100所述方法制备，但其中用2-丙基戊酸代替2-乙基丁酸。所得粗产物用制备HPLC(VydacμC18)纯化，以10-70％乙腈/0.1％ TFA梯度洗脱。冻干所需馏分，得到白色固体状产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,3H,J=8Hz),0.82(t,3H,J=8Hz),1.10(m,4H),1.2-1.5(m,4H),2.55(m,1H),2,96(s,3H),3.15(br m,1H),3.32(br m,1H),3.56(m,2H),3.68(m,1H)3.68(s,3H),3.70(m,1H),3.80(m,2H),4.65(br d,1H),5.92(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.84(m,1H),6.85(d,2H,J=8Hz),7.05(s,1H),7.42(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 525(M+H)+.
元素分析C30H40N2O6·1.25 TFA计算值C,58.51；H,6.23；N,4.20.
实测值C,58.52；H,6.28；N,4.33.
实施例102反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(叔丁氧羰基甲基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用溴乙酸叔丁酯代替实施例61C中的异丁酰氯。所得粗产物通过用1∶1乙醚-己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水，冻干后得到白色固体状产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,3H,J=8Hz),1.18(m,2H),1.19(s,9H),2.12(m,1H),2.46(m,2H),2.70(m,3H),2.85(m,2H),3.20(s,2H),3.40(dd,1H,J=2,8Hz),3.50(dt,1H,J=2,8Hz),3.62(d,1H,J=8Hz),3.78(s,3H),5.95(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.84(m,1H),6.85(d,2H,J=8Hz),7.05(s,1H),7.16(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 541(M+H)+.
元素分析C30H40N2O7·1.0 H2O计算值C,64.50；H,7.58；N,5.01.
实测值C,64.75；H,7.35；N,4.86.
实施例103反,反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(丙基氨基羰基甲基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用N-丙基溴乙酰胺代替实施例61C中的异丁酰氯。所得粗产物通过制备HPLC(Vydac μC18)纯化，以10-70％乙腈/0.1％TFA梯度洗脱。冻干所需馏分，得到白色固体状产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,3H,J=8Hz),0.88(t,3H,J=8Hz),1.45(m,2H),1.48(m,3H,J=8Hz),2.55-2.7(m,2H),2.90(m,1H),3.04(m,1H),3.15(m,3H),3.28(t,1H,J=8Hz),3.45(t,1 H,J=8Hz),3.60(m,2H),3.70(d,2H,J=8Hz),3.75(m,1H),3.80(s,3H),4.25(d,1H,J=8Hz),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.86(dt,1H,J=1,8Hz),6.88(d,2H,J=8Hz),7.04(d,1H,J=1Hz),7.40(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 526(M+H)+.
元素分析C29H39N3O6·1.85 TFA计算值C,53.32；H,5.59；N,5.70.
实测值C,53.45；H,5.62；N,5.63.
实施例104反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用氯甲酸4-甲氧基苯酯代替实施例61C中的异丁酰氯。所得粗产物通过用1∶1乙醚-己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水，冻干后得到白色固体状产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)旋转异构体混合物δ0.88(m,3H),1.57(m,2H),2.45(br s)和2.60(br s,共计of 1H),2.90-3.15(m,4H),3.42-3.7(m,5H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),3.85(m)和4.0(m,共计1H),5.95(s)和5.98(s,共计2H),6.63(m,1H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.81(m,2H),6.93(m,5H),7.40(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 577(M+H)+.元素分析C32H36N2O8·1.0 H2O计算值C,64.63；H,6.44；N,4.71.实测值C,64.70；H,6.38；N,4.63.
实施例105反,反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用茴香酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过用1∶1乙醚-己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水，冻干后得到白色固体状产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)旋转异构体混合物δ0.78(m)和0.98(t,J=8Hz)共计3H,1.47(m)和1.52(q,J=8Hz)共计2H,2.25(br s,1H),2.78(br s,1H),2.90(br t,2H),3.12-3.68(m,7H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),5.94(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.83(m,5H),6.94(m,1H),7.22(m,4H).MS(FAB)m/e561(M+H)+.
元素分析C32H36N2O7·0.75 H2O计算值C,66.94；H,6.58；N,4.88.
实测值C,67.00；H,6.38；N,4.59.
实施例106反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-苯甲酰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用苯甲酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过用1∶1乙醚-己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水，冻干后得到白色固体状产物.1H NMR(CDCl3,300MHz)旋转异构体混合物δ0.65和0.9(m，共计3H),1.4和1.55(m，共计2H),2.05和2.15(m，共计1H),2.6-3.6(m,8H),5.92(s,2H),6.70(d,1H,J=8Hz),6.82(m,4H),7.2-7.4(m,6H),MS(DCI/NH3)m/e531(M+H)+.
元素分析C31H34N2O6·0.3 H2O计算值C,69.46；H,6.51；N,5.23.
实测值C,69.48；H,6.19N,4.84.
实施例107反,反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-苄氧基羰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备,但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用氯甲酸苄酯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过制备HPLC(Vydac μC18)纯化,用10-70％乙腈/0.1％ TFA梯度洗脱。冻干所需馏分，得到白色固体状产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.8(m,3H)1.45(m,2H),2.20(br m,1H),2.75(m,1H),2.93(m,1H),3.15(m,2H),3.32(m,3H),3.52(m,2H),3.66(m,1H),3.78(s,3H),5.00(m,2H),5.94(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.82(m,3H),7.0(br d,1H,J=15Hz),7.2(s,4H),7.30(m,3H).MS(FAB)m/e 561(M+H)+.元素分析C32H36N2O7·1.0 TFA计算值C,60.53；H,5.53；N,4.15.实测值C,60.66；H,5.34；N,4.28.
实施例108反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用氯甲酸4-甲氧基苄酯代替实施例61C中的异丁酰氯。
实施例109反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丁基-N-乙氧羰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丁胺代替实施例61B中的甲胺和用氯甲酸乙酯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过制备HPLC(Vydac μC18)纯化，用10-70％乙腈/0.1％ TFA梯度洗脱。冻干所需馏分，得到白色固体状产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,3H,J=8Hz),1.20(m,5H),1.34(m,2H),3.08(m,2H),3.17(m,2H),3.52(m,2H),3.75(m,2H),3.78(s,3H),4.06(q,2H,J=8Hz),4.35(br s,1H),5.94(s,2H),6.76(d,1H,J=8Hz),6.92(d,2H,J=8Hz),7.03(br s,1H),7.17(br s,1H),7.7(br s,2H).MS(FAB)m/e 513(M+H)+.元素分析C28H36N2O7·0.5 TFA计算值C,61.15；H,6.46；N,4.92.实测值C,60.99；H,6.80；N,4.93.
实施例110反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丁基-N-丙氧基羰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丁胺代替实施例61B中的甲胺和用氯甲酸丙酯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过用1∶1乙醚-己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水，冻干后得到白色固体状产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(br s,1H),0.85(t,3H,J=8Hz),0.92(br s,1H),1.22(m,3H),1.40(m,3H),1.62(br m,1H),2.15(br s,1H),2.72(m,1H),2.87(m,1H),3.1-3.45(m,5H),3.55(m,1H),3.64(d,1H,J=8Hz),3.79(s,3H),3.88(brs.1H),3.97(br s,1H),5.95(s,2H),6.73(d,1H,J=8Hz),6.85(m,3H,7.0(s,1H),7.30(d,2H,J=8Hz).MS(FAB)m/e 527(M+H)+.
元素分析C29H38N2O7·0.15 H2O计算值C,65.80；H,7.29；N,5.29.
实测值C,65.79；H,7.30；N,5.21.
实施例111反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙氧基羰基氨基)乙基]吡咯烷-3
-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用氯甲酸丙酯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过用1∶1乙醚-己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水，冻干后得到白色固体状产物。
1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ0.80(t,3H,J=8Hz),0.93(m,3H),1.43(m,3H),1.62(m,1H),2.15(br s,1H),2.68-3.45(m,8H),3.54(m,1H),3.66(m,1H),3.78(s,3H),3.94(m,2H),5.94(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.82(m,1H),6.84(d,2H,J=8Hz),7.00(br s,1H),7.33(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 513(M+H)+.
元素分析C28H36N2O7·0.15 H2O计算值C,65.26；H,7.10；N,5.44.
实测值C,65.22；H,6.74；N,5.06.
实施例112反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2,4-二(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例1所述方法反应(3,4-亚甲二氧基苯甲酰基)乙酸乙酯[该化合物是根据Krapcho等人在有机合成，47,20(1967)中所述方法，由3,4-亚甲二氧基苯乙酮代替4-甲氧基苯乙酮制得]，得到白色固体状标题化合物。
m.p.58-60℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ0.87(五重峰，J=6Hz,6H),1.12(六重峰，J=6Hz,2H),1.24-1.51(m,6H),2.80(d,J=13Hz,1H),2.94-3.12(m,4H),3.28-3.50(m,4H),3.58-3,62(m,1H),3.78(d,J=9Hz,1H),5.95(s,4H),6.73(dd,J=8Hz,3Hz,2H),6.84-6.89(m,2H),6.92(d,J=1Hz,1H),7.01(d,H=1Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 525(M+H)+.
实施例113反，反-1-(2-(N-(正丁基)-N-丙磺酰基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸利用实施例66所述方法制得白色固体状标题化合物。
m,p,64-65℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(t,J=7Hz,3H),0.98(t,J=7Hz,3H),1.12-1.25(m,2H),1.32-1.41(m,2H),1.75(六重峰，J=7Hz,2H),2.23-2.31(m,2H),2.72-3.32(m,8H),3.43(dd,J=9Hz,3Hz,1H),3.53-3.59(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.83(dd,J=8Hz,1Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=9Hz,2H). MS(DCl/NH3)m/e547(M+H)+.
实施例114反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸利用实施例28和43所述方法制得白色固体状标题化合物。
m.p.74-76℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=6Hz,3H),0.88(t,J=8Hz,3H),1.08(sextet,J=8Hz,2H),1.21-1.48(m,6H),2.75(d,J=12Hz,1H),2.95-3.09(m,4H),3.26-3.59(m,5H),3.75(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),4.28(s,4H),6.78(d,J=9Hz,1H),6.85(d,J=9Hz,2H),6.91(d,d,J=3Hz,9Hz,1H),6.98(d,J=3Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 525(M+H)+.
实施例115反，反-1-(2-(N-丙基-N-丙磺酰基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸利用实施例66所述方法制得白色固体状标题化合物。
m.p.72-73℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=8Hz,3H),0.98(t,J=8Hz,3H),1.43(六重峰，J=8Hz,2H),1.75(六重峰，J=8Hz,2H),2.22-2.32(m,1H),2.69-3.32(m,9H),3.42(dd,J=3Hz,12Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.64(d,J=12Hz,1H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=11Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,11Hz,1H),6.87(d,J=11Hz,2H),7.0(d,J=2Hz,1H),7.32(d,J=11Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e533(M+H)+.实施例116反,反-1-(2-(N-丁基-N-丁磺酰基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸利用实施例66所述方法制得白色固体状标题化合物。
m.p. 62-63℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=6Hz,3H),0.91)t,J=6Hz,3H),1.20(六重峰，J=6Hz,2H),1.33-1.42(m,4H),1.68(五重峰，J=6Hz,3H),2.23-2.32(m,1H),2.70-3.28(m,9H),3.41(d,J=8Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.65(d,J=8Hz,1H),3.79(s,3H),5.95(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.01(s,1H),7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 561(M+H)+.
实施例117反，反-1-(2-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸室温下，在THF中用氯甲基甲基醚和三乙胺处理4-羟基苯乙酮，得到4-甲氧基甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯，进而将其按照实施例1所述方法进行反应，得到白色固体状标题化合物。m.p.48-49℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.06(六重峰，J=7Hz,2H),1.20-1.35(m,4H),1.44(quintet,J=7Hz,2H),2.75(d,J=12Hz,1H),2.94-3.10(m,4H),3.25-3.35(m,1H),3.40(d,J=12Hz,1H),3.43-3.52(m,2H),3.47(s,3H),3.55-3.62(m,1H),3.77(d,J=9Hz,1H),5.15(s,2H),5.94(m,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.86(dd,J=1Hz,8Hz,1H),7.0(d,J=8Hz,2H),7.04(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,2H). MS(DCl/NH3)m/e 541(M+H)+.
实施例118反，反-1-(2-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-羟基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐将实施例116所得化合物用浓盐酸/1:1 THF-异丙醇处理，得到白色固体状标题化合物。
m.p.211-212℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.90(t,J=8Hz,6H),1.12-1.27(m,6H),1.36-1.45(m,2H),3.04(bs,1H),3.14-3.35(t,J=9Hz,1H),3.90(bs,3H),4.17(d,J=15Hz,1H),5.96(s,2H),6.82-6.93(m,4H),7.03(d,J=1Hz,1H),7.42(bs,2H). MS(DCl/NH3)m/e497(M+H)+.
实施例119反，反-1-(2-(N-异丁基-N-丙磺酰基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸利用实施例66所述方法制得白色固体状标题化合物。
m.p.73-74℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(d,J=6Hz,6H),0.98(t,J=8Hz,3H),1.62(六重峰，J=6Hz,1H),1.74(六重峰，J=8Hz,2H),2.23-2.34(m,1H),2.68-2.98(m,7H),3.08-3.18(m,1H),3.26-3.42(m,2H),3.52-3.58(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.90(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),6.98(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,2H). MS(DCl/NH3)m/e 547(M+H)+.
实施例120反，反-1-(2-(N-苯磺酰基-N-丙基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸利用实施例66所述方法制得白色固体状标题化合物。
m.p. 89-91℃,1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(t,J=6Hz,3H),1.33(六重峰,J=6Hz,2H),2.20-2.30(m,1H),2.62-2.72(m,1H),2.85-3.05(m,4H),3.12-3.22(m,1H),3.38(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),3.62(d,J=9Hz,1H),3.82(s,3H),5.96(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.84(dd,J=1Hz,8Hz,1H),6.85(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.28(d,J=9Hz,2H),7.39-7.54(m,3H),7.70(d,J=7Hz,2H). MS(DCl/NH3)m/e 567(M+H)+.
实施例121反，反-1-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸采用实施例66所述方法制得白色固体状标题化合物。
m.p. 96-97℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ0.73(t,J=7Hz,3H),1.34(六重峰，J=7Hz,2H),2.20-2.30(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.82-3.03(m,4H),3.08-3.18(m,2H),3.38(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.48-3.56(m,1H),3.62(d,J=9Hz,1H),3.81(s,3H),3.86(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.81-6.89(m,5H),7.01(d,J=1Hz,1H),7.28(d,J=8Hz,2H),7.62(d,J=8Hz,2H). MS(DCl/NH3)m/e 597(M+H)+,实施例122反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸70℃下，用氢化钠和溴乙基甲基醚在THF中处理2-羟基-5-甲氧基苯乙酮，得到2-甲氧基乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯，进而将其按照实施例1所述方法处理，得到白色固体状标题化合物。
m.p. 63-65℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.84(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.16(六重峰，J=7Hz,2H),1.28(sextet,J=7Hz,2H),1.45-1.52(m,4H),2.87-2.94(m,2H),3.00-3.16(m,3H),3.26-3.36(m,2H),3.43(s,3H),3.47-3.54(m,3H),3.66-3.72(m,2H),3.78(s,3H).3.76-3.84(m,1H),4.12-4.10(m,2H),4.25(d,J=9Hz,1H),5.92(s,2H),6.40(d,J=2Hz,1H),6.52(dd,J=2Hz,9Hz,1H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,8Hz,1H),5.98(d,J=2Hz,1H),7.53(d,J=9Hz,1H). MS(DCl/NH3)m/e 585(M+H)+.
实施例123反，反-1-(2-(N-丙基-N-(2,4-二甲基苯磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p. 88-90℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.69(t,J=7Hz,3H),1.32(sextet,J=7Hz,2H),2.12-2.20(m,1H),2.32(s,3H),2.47(s,3H),2.62-2.69(m,1H),2.78(t,J=9Hz,1H),2.89(dd,J=8Hz,1H),3.02(sextet,J=9Hz,2H),3.15-3.32(m,3H),3.46-3.55(m,1H),3.60(d,J=9Hz,1H),3.82(s,3H),5.96(s,2H),6.72(d,J=7Hz,1H),6.80(dd,J=1Hz,9Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,2H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.03(bs,2H),7.29(d,J=9Hz,1H). MS(DCl/NH3)m/e 595(M+H)+.
实施例124反，反-1-(2-(N-丙基-N-(3-氯丙磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p. 75-76℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),1.45(sextet,J=7Hz,2H),2.15-2.31(m,3H),2.70-2.80(m,1H),2.85-3.10(m,6H),3.23-3.31(m,2H),3.43(bd,J=9Hz,1H),3.55-3.66(m,4H),3.81(s,3H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),7.00(s,1H),7.33(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 567(M+H)+.
实施例125反，反-1-(2-(N-丙基-N-(2-甲氧基乙磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备反，反-1-(2-(N-丙基-N-(乙烯基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸。用氢氧化钠水溶液在甲醇中进行酯水解，得到白色固体状标题化合物。
m.p.62-64℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H), 1.42(六重峰 J=7Hz,2H),2.23-2.32(m,1H),2.72-2.79(m,1H),2.86-3.05(m,4H),3.10-3.27(m,4H),3.32(s,3H),3.43(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.53-3.58(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.69(t,J=6Hz,2H),3.80(s,3H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 549(M+H)+.
实施例126反，反-1-(2-(N-丙基-N-(2-乙氧基乙基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p. 58-60℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),1.18(t,J=7Hz,3H),1.43(六重峰,J=7Hz,2H),2.24-2.33(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.87-3.05(m,4H),3.13-3.20(m,2H),3.22-3.32(m,2H),3.42(dd,J=2Hz,9Hz,1H),3.46(q,J=7Hz,2H),3.52-3.58(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.72(t,J=6Hz,2H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=7Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,7Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 563(M+H)+.
实施例127反，反-1-(2-(N-丙基-N-(5-二甲氨基-1-萘磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得黄色固体状标题化合物。
m.p. 102-104℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.62(t,J=7Hz,3H),1.28(六重峰,J=7Hz,2H),2.12-2.20(m,1H),2.78(t,J=9Hz,1H),2.88(s,6H),2.72-2.89(m,1H),3.05-3.12(m,2H),3.26-3.45(m,3H),3.45-3.52(m,1H),3.58(d,J=9Hz,1H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.13(d,J=7Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.42-7.50(m,2H),8.08(dd,J=1Hz,7Hz,1H),8.20(d,J=8Hz,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),MS(DCl/NH3)m/e 660(M+H)+.
实施例128反，反-1-(2-(N-丙基-N-(乙磺酰基)氯基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p.70-72℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=8Hz,3H),1.28(t,J=7Hz,3H),1.43(q,J=8Hz,2H),2.22-2.30(m,1H),2.71-2.80(m,1H),2.82-3.10(m,6H),3.18-3.32(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.85(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.73(d,J=7Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,7Hz,1H),6.88(d,J=8Hz,2H),7.00(d,J=1Hz,1H),.7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e519(M+H)+.
实施例129反，反-1-(2-(N-丙基-N-(4-甲基苯磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p. 78-79℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73(t,J=7Hz,3H),1.33(六重峰,J=7Hz,2H),2.20-2.30(m,1H),2.40(s,3H),2.61-2.72(m,1H),2.83-3.05(m,4H),3.08-3.19(m,2H),3.48(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),3.62(d,J=9Hz,1H),3.81(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.00(s,1H),7.21(d,J=8Hz,2H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.57(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 581(M+H)+.
实施例130反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(3-吡啶基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸按照Wenkert等人的方法[有机化学杂志48:5006(1983)]制备烟酰基乙酸甲酯，接着按照实施例1所述方法进行处理，得到白色固体状标题化合物。m.p.167-168℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J-7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.14 (六重峰,J=7Hz,2H),1.23-1.48(m,6H),2.86-3.20(m,6H),3.34-3.43(m,2H),3.57(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.75-3.83(m,1H),4.08(d,J=9Hz,1H),5.93(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.90(dd,J=2Hz,8Hz,1H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.38(dd,J=4Hz,8Hz,1H),8.04(d,J=8Hz,1H),8.48(dd,J=2Hz,4Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 482(M+H)+.
实施例131反，反-1-(2-(N-丙基-N-(正丁基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p.65-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),0.92(t,J=7Hz,3H),1.31-1.46(m,4H),1.68(五重峰，J=7Hz,2H),2.21-2.32(m,1H),2.70-3.08(m,7H),3.12-3.23(m,2H),3.42(dd,J=2Hz,9Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.64(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.72(d,J=7Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,7Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,2H). MS(DCl/NH3)m/e 547(M+H)+.
实施例132反，反-1-(2-(N-丙基-N-(4-氨苯磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p.105-106℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.72(t,J=7Hz,3H),1.34(六重峰,J=7Hzm 2H),2.56-2.62(m,1H),2.78-2.86(m,1H),2.96-3.03(m,3H),3.13-3.26(m,3H),3.51(dd,J=5Hz,9Hz,1H),3.62-3.68(m,1H),3.80(s,3H),3.94(d,J=9Hz,1H),5.92(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.84(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,2H),6.98(d,J=2Hz,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 601(M+H)+.实施例133反，反-1-(2-(N-丙基-N-(苄基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p.88-89℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.72(t,J=7Hz,3H),1.32(六重峰,J=7Hz,2H),2.06-2.16(m,1H),2.56-2.67(m,1H),2.75-3.10(m,6H),3.30(dd,J=2Hz,9Hz,1H),5.95(s,2H),6.73(d,J=7Hz,1H),6.80(dd,J=1Hz,7Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.27-7.35(m,7H).MS(DCl/NH3)m/e 581(M+H)+.
实施例134反，反-1-(2-(N-丙基-N-(4-氟苯磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p.91-93℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73(t,J=7Hz,3H),1.44(六重峰，J=7Hz,2H),2.18-2.27(m,1H),2.56-2.67(m,1H),2.78-2.87(m,2H),2.97(七重峰，J=8Hz,2H),3.11-3.16(m,2H),3.33(dd,J=2Hz,9Hz,1H),3.43-3.50(m,1H),3.57(d,J=9Hz,1H),3.78(s,3H),7.08(t,J=8Hz,2H),7.24(d,J=8Hz,2H),7.69(dd,J=5Hz,8Hz,2H),MS(DCl/NH3)m/e 585(M+H)+.
实施例135反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸实施例135A苯并呋喃-4-甲醛0℃下，向60％氢化钠/矿物油(4.00g,100mmol,1.25eq)的DMF(60mL)悬浮液内加入3-溴苯酚(13.8g,80mmol)的DMF(5mL)溶液。10分钟后，加入溴乙醛缩二甲醇(14.9mL,96.6mmol,1.24eq)，然后于120℃加热所形成的混合物2.5小时。冷却混合物至室温，倒入水中，用乙醚提取一次。用硫酸镁干燥有机溶液，过滤，蒸发和真空蒸馏，得到无色液体(17.1g,74％),b.p.160-163℃(0.4mmHg)。
向温热多磷酸(15.3g)中加入上述化合物(17.1g,59.3mmol)的苯(50mL)溶液。在剧烈搅拌下加热回流所得混合物4小时，然后小心滗析去苯层，下层用己烷洗涤一次。真空浓缩合并的有机溶液，然后真空蒸馏，得到无色液体(8.13g,70％),b.p.62-72℃(0.6mmHg)。
-78℃下，向上述化合物(8.11g,41.5mmol)的乙醚(80ml)溶液内加入1.7M叔丁基锂(48.8mL,83mmol,2eq)，控制加入速度以使温度不超过-70℃。搅拌15分钟后，加入DMF(6.5mL,83mmol,2eq)的乙醚(20mL)溶液，在2小时内温热混合物至室温。将混合物倒入水中，分离各相。用硫酸镁干燥有机溶剂，之后真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱纯化，以10％乙醚/己烷洗脱，得到苯并呋喃-6-甲醛(1.22g)和苯并呋喃-4-甲醛(1.86g)，均为无色油状物。
实施例135B反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但其中用实施例135A所得化合物代替胡椒醛。1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.59(1H,t,J=3Hz),7.4-7.2(6H,m),6.8(2H,d,J=8Hz),4.03(1H,m),3.94(1H,dd,J=8Hz,3Hz),3.77(3H,s),3.61(1H,dd,J=8Hz,73Hz),3.42(1H,dd,J=11Hz,5Hz),3.40-2.90(5H,m),2.82(2.81)(3H,s),1.50(2H,七重峰，J=7Hz),0.82(0.75)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e451(M+H)+. Anal.calc. for C26H30N2O5·AcOH:C,65.87；H,6.71；N,5.49.Found: C,66.04；H,6.42；N,5.60.s元素分析C26H30N2O5·AcOH计算值C,65.87；H,6.71；N,5.49.
实测值C,66.04；H,6.42；N,5.60.
实施例136反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但其中在实施例49A中用如实施例135A所述制备的苯并呋喃-6-甲醛代替胡椒醛。1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.65(1H,bd),7.60(1H,d,J=2Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),7.35(3H,m),6.85(2H,dd,J=8Hz,3Hz),6.75(1H,dd,J=3Hz,2Hz),3.83(2H,m),3.79(3H,s),3.60-3.0(7H,m),2.91(2.83)(s,3H),1.51(2H,七重峰，J=7Hz),0.83(0.78)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 451(M+H)+.
元素分析C26H30N2O5·0.5 H2O计算值C,67.96；H,6.80；N,6.10.
实测值C,67.90；H,6.71；N,6.07.
实施例137反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-苯并-2,3-二氢化呋喃基)吡咯烷-3-羧酸通过催化氢化(在AcOH中，氢气压为4大气压，随后经hplc纯化)实施例136所得化合物，制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.49(7.47)(2H,d,J=8Hz),7.19(1H,d,J=8Hz),7.00(1H,m),7.82(3H,m),5.40(1H,dd,J=11Hz,7Hz),4.58(2H,t,J=8Hz),4.18(1H,m),4.10(1H,m),3.88(1H,m),3.79(3H,s),3.60(1H,m),3.35(1H,m),3.19(2H,t,J=8Hz),3.00(4H,m),2.91(2.78)(s,3H),1.53(1.40)(2H,七重峰，J=7Hz),0.88(0.78)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 453(M+H)+.
元素分析C26H32N2O5·1.25 TFA计算值C,57.53；H,5.63；N,4.71.
实测值C,57.68；H,5.68；N,4.70.
实施例138反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49A中用苯并呋喃-4-甲醛代替胡椒醛和用N,N-二丁基溴乙酰胺代替N-甲基-N-丙基溴乙酰胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(1H,d,J=3Hz),7.39(1H,dt,J=8Hz,2Hz),7.34(3H,m),7.26(1H,d,J=2Hz),7.23(1H,d,J=8Hz),6.84(2H,d,J=8Hz),4.02(1H,ddd,J=8,6Hz,4Hz),3.89(1H,d,J=9Hz)3.79(3H,s),3.67(1H,dd,J=10Hz,3Hz),3.44(2H,m),3.35-3.15(3H,m),3.00(2H,m),2.84(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.23(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 507(M+H)+.
元素分析C30H38N2O5计算值C,71.12；H,7.56；N,5.53.
实测值C,70.86；H,7.45；N,5.24.
实施例139反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49A中用苯并呋喃-5-甲醛(按照实施例135A所述方法由4-溴苯酚代替3-溴苯酚制备)代替胡椒醛和用N,N-二丁基溴乙酰胺代替N-甲基-N-丙基溴乙酰胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(1H,bd),7.59(1H,d,J=2Hz),7.43(2H,m),7.33(2H,d,J=8Hz),6.85(2H,d,J=8Hz),6.73(1H,dd,J=3Hz,1Hz),3.82(1H,d,J=11Hz),3.89(1H,d,J=9Hz)3.79(3H,s),3.53(1H,dd,J=10Hz,3Hz),3.44(2H,m),3.30(1H,m),3.20-2.95(5H,m),2.82(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.23(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 507(M+H)+.
元素分析C30H38N2O5计算值C,71.12；H,7.56；N,5.53.
实测值C,70.73；H,7.45；N,5.29.
实施例140反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49A中用苯并呋喃-6-甲醛代替胡椒醛和用N,N-二丁基溴乙酰胺代替N-甲基-N-丙基溴乙酰胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(1H,bd),7.59(1H,d,J=2Hz),7.53(1H,d,J=8Hz),7.36(3H,m),6.85(2H,d,J=8Hz),6.73(1H,dd,J=3Hz,1Hz),3.82(1H,d,J=11Hz),3.89(1H,d,J=9Hz)3.79(3H,s),3.53(1H,dd,J=10Hz,3Hz),3.44(2H,m),3.30(1H,m),3.20-2.95(5H,m),2.80(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.23(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H.t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 507(M+H)+.
元素分析C30H38N2O5·0.75 H2O计算值C,69.28；H,7.65；N,5.39.
实测值C,69.11；H,7.33；N,5.32.
实施例141反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-苯并-2,3-二氢化呋喃基)吡咯烷-3-羧酸通过催化氢化(在AcOH中，氢气压为4大气压，随后经hplc纯化)实施例140所得化合物，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(2H,d,J=8Hz),7.16(1H,d,J=8Hz),6.97(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.89(3H,m),5.90(1H,bs)4.57(2H,t,J=9Hz),4.93(2H,m),3.80(3H,s),3.70-3.58(2H,m),3.40(1H,m),3.30-2.90(8H,m),1.40(2H,m),1.29(3H,m),1.08(2H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 509(M+H)+.
元素分析C30H40N2O5·0.85 TFA计算值C,62.88；H,6.80；N,4.63.
实测值C,63.04；H,6.66；N,4.60.
实施例142反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氢化茚-5-基)吡咯烷-3-羧酸实施例142A2,3-二氢化茚-5-甲醛在实施例52A中对2,3-二氢化苯并呋喃所述的条件下，通过甲酰化2,3-二氢化茚制备2,3-二氢化茚。所得4-和5-甲醛混合物的纯化如下向6∶1的2,3-二氢化茚-4-甲醛和2,3-二氢化茚-5-甲醛混合物(3.46g,23mmol)中加入苯胺(2.20g,23mmol,1eq)。缓慢固化所得溶液,得到亚胺混合物，进而用热乙腈重结晶，得到5-醛亚胺白色固体。将此醛亚胺(2.65g)悬浮在水(6mL)中，用4N氯化氢二噁烷溶液(10mL)处理。沸腾混合物1小时，冷却至室温，倒入乙醚内。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。真空蒸馏上述残留物得到2,3-二氢化茚-5-甲醛(1.54g,88％)，为-无色液体。b.p.88-90℃(0.9mmHg)。
实施例142B反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氢化茚-5-基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用2,3-二氢化茚-5-甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.25-7.1(5H,m),6.78(2H,d,J=8Hz),3.89(1H,d,J=8Hz),3.75(3H,s),3.50-2.90(6H,m),2.88(6H,t,J=6Hz),2.82(2.80)(3H,s),2.04(2H,t,J=8Hz),1.48(2H,七重峰，J=7Hz),0.83(0.73)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e451(M+H)+. 473(M+Na)+.
元素分析C27H34N2O4·2.5 H2O计算值C,65.44；H,7.93；N,5.65.
实测值C,65.36；H,7.45；N,5.53.
实施例143反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-吲哚基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用吲哚-6-甲醛[按照Rapoport的方法制备J.Org.Chem.51:5106(1986)]代替实施例49A中的胡椒醛。1H NMR(300 MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)
δ8.43(1H,brs),7.57(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,s),7.31(2H,dd,J=6Hz,3Hz),7.22(1H,d,J=8Hz),7.1(1H,t,J=3Hz),6.78(2H,dd,J=6Hz,3Hz),6.45(1H,m),3.93(1H,dd,J=6Hz,3Hz),3.80(1H,m),3.73(3H,s),3.60-2.90(6H,m),2.86(2.82)(3H,s),1.47(2H,七重峰，J=7Hz),0.83(0.73),(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 450(M+H)+.
元素分析C26H31N3O4·0.75 H2O计算值C,67.44；H,7.07；N,9.07.
实测值C,67.42；H,7.09；N,8.91.
实施例144反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用3,4-二氟苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.60-7.3(4H,m),7.13(1H,q,J=9Hz),6.90(2H,d,J=8Hz),3.90(1H,m),3.79(3H,s),3.60-2.95(6H,m),2.92(2.78)(3H,s),1.55(2H,七重峰，J=7Hz),0.88(0.73)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 447(M+H)+.
元素分析C24H28F2N2O4·1.80 H2O计算值C,60.19；H,6.65；N,5.85.
实测值C,60.13；H,6.34；N,5.84.
实施例145反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)
δ7.53(4H,d,J=6Hz),7.40-7.20(3H,m),6.88(2H,d,J=8Hz),3.90(1H,m),3.79(3H,s),3.70-2.95(8H,m),2.90(2.79)(3H,s),1.50(2H,sept,J=7Hz),0.87(0.72)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 411(M+H)+.
元素分析C24H30N2O4·2.00 H2O计算值C,64.55；H,7.67；N,6.27.
实测值C,64.37；H,7.43；N,6.29.
实施例146反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用4-羟基苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。1H NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)(少量旋转异构体)δ7.35(2H,d,J=8Hz),7.28(2H,dd,J=7Hz,3Hz),6.90(2H,dd,J=7Hz,3Hz),6.89(2H,d,J=8Hz),3.81(3H,s),3.65(1H,d,J=8Hz),3.70-3.00(8H,m),2.92(2.83)(3H,s),1.50(2H,七重峰，J=7Hz),0.87(0.77)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 427(M+H)+.
元素分析C24H30N2O5·1.00 H2O计算值C,64.85；H,7.26；N,6.30.
实测值C,64.82；H,7.39；N,6.46.
实施例147反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用2,4-二甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。1H NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)(少量旋转异构体)
δ7.61(1H,d,J=8Hz),7.30(2H,d,J=8Hz),6.82(2H,d,J=8Hz),6.55(1H,d,J=8Hz),6.45(1H,d,J=3Hz),3.90(1H,m),3.81(3H,s),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.70-2.90(8H,m),2.85(3H,s),1.50(2H,七重峰，J=7Hz),0.87(0.77)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 471(M+H)+.
元素分析C26H34N2O6·0.75 H2O计算值C,64.51；H,7.39；N,5.79.
实测值C,64.65；H,7.07；N,5.75.
实施例148反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(2H,d,J=8Hz),7.27(1H,d,J=2Hz),7.18(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.86(2H,d,J=8Hz),6.72(1H,d,J=8Hz),4.56(2H,t,J=7Hz),3.78(3H,s),3.62(1H,m),3.50-3.25(4H,m),3.17(2H,t,J=7Hz),3.15-2.90(5H,m),2.79(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.26(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.81(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 509(M+H)+.
元素分析C30H40N2O5·0.25 H2O计算值C,70.22；H,7.95；N,5.46.
实测值C,70.21；H,7.92；N,5.36.
实施例149反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用4-甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(2R,d,J=8Hz),7.30(2H,d,J=8Hz),6.87(4H,dd,J=7Hz,3Hz),3.78(3H,s),3.76(3H,s),3.63(1H,m),3.50-3.20(4H,m),3.15-2.90(5H,m),2.78(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.27(3H,m),1.09(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.81(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 497(M+H)+.
元素分析C29H40N2O5计算值C,70.13；H,8.12；N,5.64.
实测值C,69.78；H,8.10；N,5.54.
实施例150反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用3,4-二氟苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(1H,m),7.30(2H,d,J=8Hz),7.20-7.00(2H,m),6.87(2H,d,J=8Hz),3.78(3H,s),3.79(1H,m),3.62(1H,m),3.50-3.30(3H,m),3.23(1H,m),3.15-2.90(4H,m),2.78(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.27(4H,m),1.08(2H,m),0.85(3H,t,J=7Hz),0.80(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 503(M+H)+.
元素分析C28H36F2N2O4·1 H2O计算值C,64.60；H,7.36；N,5.38.
实测值C,64.59；H,7.20；N,5.35.
实施例151反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羧基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用2,4-二甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(2H,d,J=8Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),6.92(2H,d,J=8Hz),6.60(1H,d,J=3Hz),6.49(1H,dd,J=6Hz,2Hz),5.35(1H,d,J=8Hz),4.20(3H,m),4.10(3H,s),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.75(3H,m),3.17(2H,hep,J=7Hz),3.05(2H,t,J=7Hz),1.30(4H,m),1.07(4H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.80(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 527(M+H)+.
元素分析C30H42N2O6·1.30 TFA计算值；C,58.02；H,6.47；N,4.15.
实测值C,57.92；H,6.43；N,4.07.
实施例152反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-苯基-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用苯甲酰基乙酸乙酯替代1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.25(5H,m),7.04(1H,d,J=3Hz),6.87(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.74(1H,d,J=8Hz),5.94(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.85(1H,d,J=8Hz),3.64(1H,m),3.42(3H,m),3.27(2H,m),3.20-2.90(5H,m),2.81(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.27(4H,m),1.05(2H,m),0.85(3H,t,J=7Hz),0.80(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 481(M+H)+.
元素分析C28H36N2O5计算值C,69.98；H,7.55；N,5.83.
实测值C,69.69；H,7.63；N,5.71.
实施例153反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-苯基-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用苯甲酰基乙酸乙酯替代和在实施例49B中用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(2H,m),7.40(4H,m),7.13(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.72(1H,d,J=8Hz),5.40(1H,d,J=10Hz),4.56(2H,t,J=8Hz),4.18(1H,d,J=14Hz),4.07(2H,m),3.79(2H,m),3.48(1H,d,J=14Hz),3.35(1H,m),3.28(3H,m),2.95(2H,m),1.47(2H,m),1.28(4H,m),1.10(2H,m),0.93(3H,t,J=7Hz),0.78(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 479(M+H)+.
元素分析C29H38N2O4·1.10 TFA计算值C,62.04；H,6.52；N,4.64.
实测值C,61.89；H,6.44；N,4.57.
实施例154反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-( 4-叔丁基苯基)-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用苯甲酰基乙酸叔丁酯[按照Krapcho等人的方法由4-叔丁基苯乙酮制备有机合成，47:20(1967)]替代并用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.30(6H,m),6.90(1H,m),4.50(2H,m),3.95(1H,m),3.85-2.95(11H,m),2.90(1H,d,J=14Hz),1.58(2H,m),1.50(7H,m),1.41(6H,s),1.10(2H,m),1.00(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 535(M+H)+.
元素分析C33H46N2O4·0.25 H2O计算值C,73.50；H,8.69；N,5.19.
实测值C,73.57；H,8.58；N,5.14.
实施例155反，反-2-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氢基苯基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但用4-氟苯甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(1H,m),7.42(1H,dd,J=7Hz,3Hz),7.36(2H,d,J=8Hz),7.01(3H,t,J=8Hz),6.87(1H,d,J=8Hz),3.83(1H,m),3.8(3H,s),3.67(1H,m),3.47(3H,m),3.30-2.90(5H,m),2.82(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.28(4H,m),1.08(2H,m),0.90(3H,t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 485(M+H)+.
元素分析C28H37FN2O4计算值C,69.40；H,7.70；N,5.78.
实测值C,69.03；H,8.00；N,5.74.
实施例156反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(3-呋喃基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用β-氧代-3-呋喃丙酸酯替代。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(2H,m),6.97(1H,d,J=3Hz),6.85(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.72(1H,d,J=8Hz),6.42(1H,s),5.94(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.90(1H,m),3.70-3.25(5H,m),3.20-2.90(4H,m),2.85(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.40-1.05(6H,m),0.90(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e 471(M+H)+.
元素分析C26H34N2O6计算值C,66.36；H,7.28；N,5.95.
实测值C,66.09；H,7.24；N,5.87.
实施例157反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(异丙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用异丁酰基乙酸乙酯替代。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.85(1H,d,J=2Hz),6.76(1H,dd,J=6Hz,2Hz),6.71(1H,d,J=8Hz),5.92(2H,s),3.75(1H,d,J=14Hz),3.66(1H,q,J=7Hz),3.42(3H,m),3.25(3H,m),3.11(2H,m),2.83(1H,t,J=7Hz),1.88(1H,m),1.55(4H,m),1.32(4H,m),0.92(12H,m).MS(DCl/NH3)m/e447(M+H)+.
元素分析C25H38N2O5·0.50 H2O计算值C,65.91；H,8.63；N,6.15.
实测值C,66.07；H,8.1 0；N,6.03.
实施例158反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-叔丁基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用4-叔丁基苯甲酰基乙酸乙酯替代，其中所述的4-叔丁基苯甲酰基乙酸乙酯是按照下述Krapcho等人的方法由4-叔丁基苯乙酮制备有机合成47:20(1967)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(4H,d,J=3Hz),7.04(1H,d,J=2Hz),6.87(1H,dd,J=8Hz,3Hz),6.74(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.77(1H,d,J=14Hz),3.65-3.25(5H,m),3.15-2.85(4H,m),2.73(1H,d,J=14Hz),1.45(2H,m),1.29(13H,s),1.00(2H,m),0.86(3H,t,J=7Hz),0.76(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 537(M+H)+.
元素分析C32H44N2O5计算值C,71.61；H,8.26；N,5.22.
实测值C,71.43；H,8.09；N,5.11.
实施例159反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-叔丁基苯基)-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用异丁酰基乙酸乙酯替代以及用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(1H,s),7.13(1H,dd,J=7Hz,2Hz),6.82(1H,d,J=8Hz),4.68(2H,t,J=8Hz),4.48(1H,s),3.19(3H,m),3.80(3H,m),3.48(2H,m),3.3(5H,m),2.41(1H,m),1.65(4H,m),1.44(4H,m),1.21(3H,d,J=5Hz),1.17(3H,d,J=5Hz),1.05(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e 445(M+H)+.
元素分析C26H40N2O4·1.2 TFA计算值C,58.67；H,7.14；N,4.82.
实测值C,58.54；H,7.25；N,4.74.
实施例160反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(反-4-甲氧基环己基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸实施例160A顺式和反式4-甲氧基环己甲酰基乙酸乙酯将顺，反-4-甲氧基环己烷羧酸(5.00g,31.6mmol)和羰基二咪唑(6.15g,37.9mmol,1.2eq.)在无水四氢呋喃(50mL)中室温搅拌6小时。同时，将氯化镁(3.01g,31.6mmol)和丙二酸乙酯钾盐(7.52g,44.2mmol,1.4当量)在75mL无水四氢呋喃中于50℃搅拌6小时。冷却混合物至室温，在其内加入咪唑-酸混合物。室温搅拌反应过夜。减压除去溶剂，残留物溶于氯仿/水。用5％硫酸氢钾、水、和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残留物通过175g硅胶快速色谱纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到顺式和反式甲氧基环己基β-酮酯纯净馏分。减压除去溶剂后得到无色油状反式-4-甲氧基环己基β-酮酯(914mg)和无色油状顺式-4-甲氧基环己基β-酮酯(1.07g)。
实施例160B反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(反-4-甲氧基环己基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用实施例160A所产生的反式化合物代替。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.84(1H,d,J=2Hz),6.76(1H,dd,J=7Hz,2Hz),6.61(1H,d,J=8Hz),5.92(2H,s),3.69(2H,m),3.50-3.27(5H,m),3.26(3H,s),3.25-3.00(3H,m),2.88(1H,m),1.95(2H,m),1.62(7H,m),1.33(9H,m),0.97(3H,t,J=7Hz),0.92(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 517(M+H)+.
元素分析C29H44N2O6·0.50 H2O计算值C,66.26；H,8.63；N,5.33.
实测值C,66.27；H,8.50；N,5.13.
实施例161反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(顺-4-甲氧基环己基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用实施例160A中所得的顺式化合物替代1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.84(1H,d,J=2Hz),6.77(1H,dd,J=6Hz,2Hz),6.61(1H,d,J=8Hz),5.92(2H,s),3.65(2H,m),3.42(2H,m),3.32(3H,s),3.30-3.00(6H,m),2.82(1H,m),2.10(2H,m),1.83(2H,m),1.52(6H,m),1.33(4H,m),1.20-1.00(4H,m),0.96(3H,t,J=7Hz),0.91(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 517(M+H)+.
元素分析C29H44N2O6·0.30 H2O计算值C,66.72；H,8.61；N,5.37.
实测值C,66.76；H,8.65；N,5.28.
实施例162反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2,4-二(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸实施例162A5-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃向乙酰氯(1.64mL,23.0mmol,1.3当量)的二氯甲烷(30mL)0℃溶液内加入氯化锡(2.49mL,21.3mmol,1.2当量)，加料期间维持温度低于5℃。将所得溶液在0℃搅拌15分钟，然后逐滴加入2，3-二氢呋喃(2.00mL,17.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,加料期间维持温度低于8℃。将所形成的黑红色溶液于2℃搅拌1小时，然后倒入50mL冰水内。再搅拌反应30分钟，分离各层。有机层用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残留物通过150g硅胶快速色谱纯化，用18％乙酸乙酯/己烷洗脱。减压除去溶剂后得到黄色固体状标题化合物(2.68g,93％)。
实施例162B反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2,4-二(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用实施例162A所得化合物替代，并且用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替实施例49A中的胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(1H,s),7.38(1H,s),7.06(2H,m),6.75(1H,d,J=6Hz),6.70(1H,d,J=6Hz),5.40(1H,d,J=9Hz),4.58(4H,q,J=7Hz),4.16(1H,d,J=14Hz),4.09(2H,m),3.82(2H,m),3.57(1H,d,J=14Hz),3.38(1H,m),3.30-3.05(6H,m),2.95(2H,q,J=6Hz),1.50(2H,m),1.30(4H,m),1.15(2H,m).0.94(3H,t,J=7Hz),0.83(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 521(M+H)+.
元素分析C31H40N2O5·1.25 TFA计算值C,60.67；H,6.27；N,4.22.
实测值C,60.49；H,6.18；N,4.13.
实施例163反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(3-呋喃基)-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用β-氧代-3-呋喃丙酸乙酯代替以及在实施例49A中用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(1H,m),7.38(1H,m),7.13(1H,s).7.16(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.70(1H,d,J=8Hz),6.41(1H,m),4.57(2H,t,J=7Hz),3.95(1H,d,J=8Hz),3.63(1H,m),3.55(1H,d,J=14),3.50-3.25(4H,m),3.18(2H,t,J=6Hz),3.15-2.95(3H,m),2.87(1H,d,J=14Hz),1.45(4H,m),1.35-1.10(4H,m),0.85(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e 469(M+H)+.
元素分析C27H36N2O5·0.25 H2O计算值C,68.55；H,7.78；N,5.92.
实测值C,68.62；H,7.68；N,5.82.
实施例164反，反-1-(N,N-(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在用实施例49A中3-氟苯甲醛代替胡椒醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(2H,d,J=8Hz),7.22(2H,m),6.91(1H,m),6.86(2H,d,J=8Hz),3.79(1H,m),3.78(3H,s),3.68(1H,m),3.55-3.37(3H,m),3.29(1H,m),3.15-2.90(5H,m),2.78(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.25(4H,m),1.07(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.80(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 485(M+H)+.
元素分析C28H37FN2O4·0.25 H2O计算值C,68.76；H,7.73；N,5.73.
实测值C,68.87；H,7.69；N,5.67.
实施例165反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49A中用3-吡啶甲醛代替胡椒醛。其中的硝基苯乙烯按照Bourguignon等人在加拿大化学会志(Can.J.Chem.),63:2354(1985)中所述方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(1H,bs),8.73(1H,bd,J=9Hz),8.62(1H,bd,J=7Hz),7.78(1H,bdd,J=9Hz,3Hz),7.38(2H,d,J=10Hz),6.90(2H,d,J=10Hz),4.39(1H,d,J=12Hz),3.95(1H,m),3.80(3H,s),3.79(1H,m),3.68(1H,d,J=18Hz),3.50-3.30(3H,m),3.25-2.90(6H,m),1.47(2H,m),1.31(4H,m),1.20(2H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),0.83(3H,t,J=7Hz). MS(DCl/NH3)m/e 468(M+H)+.
元素分析C27H37N3O4·1.65 TFA计算值C,55.50；H,5.94；N,6.41.
实测值C,55.53；H,5.90；N,6.27.
实施例166反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(2-氟苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用2-氟苯甲酰基乙酸乙酯替代。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(1H,dt,J=7Hz,3Hz),7.25(1H,m),7.13(1H,dt,J=7Hz,3Hz),7.02(2H,m),6.88(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),5.93(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),4.25(1H,d,J=9Hz),3.68(1H,m),3.42(3H,m),3.39(1H,m),3.20-2.95(4H,m),2.91(1H,d,J=14Hz),1.45(3H,m),1.26(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.81(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 499(M+H)+.
元素分析C28H35FN2O5·0.25 H2O计算值C,66.85；H,7.11；N,5.57.
实测值C,66.51；H,6.67；N,5.18.
实施例167反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(3-氟苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1和49所述方法制备，但在实施例49B中用3-氟苯甲酰基乙酸乙酯替代。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(1H,m),7.18(1H,d,J=7Hz),7.15(1H,m),7.00(1H,d,J=2Hz),6.95(1H,m),6.86(1H,dd,J=7Hz,2Hz),6.75(1H,d,J=8Hz),5.93(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.94(1H,d,J=14Hz),3.63(1H,m),3.42(3H,m),3.35-2.95(5H,m),2.87(1H,d,J=14Hz),1.44(3H,m),1.27(3H,m),1.10(2H,m),0.88(3H,t,J=7Hz),0.81(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e 499(M+H)+.
元素分析C28H35FN2O5计算值C,67.45；H,7.08；N,5.62.
实测值C,67.32；H,7.05；N,5.40.
实施例168反，反-1-(4-N,N-二(正丁基)氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸在二氧六环中加热4-硝基-1-氟苯、反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(实施例6A所产生的化合物)和二异丙基亚胺，得到反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯。氢化此硝基化合物得到相应的氨基苯基化合物。然后按照Borch的方法[美国化学会会志93:2897(1971)]，使此氨基苯基化合物与丁醛和氰基硼氢化钠反应，得到相应的N,N-二丁基氨基苯基化合物。应用实施例1D方法用氢氧化钠水解，得到标题化合物。
实施例169反，反-1-(2-N,N-二丁基氨基嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸加热下，使按照Gershon的方法[杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),24:205(1987)]由2,4-二氯嘧啶制备的2-(二丁基氨基)-4-氯嘧啶与反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(即实施例6A所产生的化合物)和二异丙基亚胺反应，得到中间体乙基酯，进而应用实施例1D方法用氢氧化钠水解，得到标题化合物。
实施例170-266应用实施例1、4、5、7、8和9以及反应流程X中所述方法，可以制备下列化合物实施例序号 名称170 反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；171 反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(乙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；172 反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1-甲基丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；173 反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；174 反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(哌啶基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；175 反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1-(丙基氨基羰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；176 反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(α-(丙基氨基羰基)苄基)吡咯烷-3-羧酸；177 反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(双(丙基氨基羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸；178 反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(丙基氨基羰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；179反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基磺酰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；180反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-羧酸；181反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(戊酰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；182反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯甲酰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；183反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(己基)吡咯烷-3-羧酸；184反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-己炔基)吡咯烷-3-羧酸；185反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙氧基甲基羰基)吡咯烷-3-羧酸；186反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯基乙酰基)吡咯烷-3-羧酸；187反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯胺基羰基)吡咯烷-3-羧酸；188反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-乙酰基氨基乙基)吡咯烷-3-羧酸；189反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-羧酸；190反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯并二氧六环基甲基)吡咯烷-3-羧酸；191反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-四氢呋喃基甲基)吡咯烷-3-羧酸；192反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(丙基氨基羰基氨基)乙烯基)吡咯烷-3-羧酸；193反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(丙基氨基羰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；194反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-氧代己-1-烯基)吡咯烷-3-羧酸；195反，反-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；196反，反-2-(2-羧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；197反，反-2-(2-氨基羰基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；198反，反-2-(2-甲磺酰氨基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；199反，反-2-(2-氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；200反，反-2-(2-甲氧基乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；201反，反-2-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；202反，反-2-(4-甲氧基-2-四唑基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；203反，反-2-(2-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；204反，反2,4-双(4-甲氧基苯基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；205反，反2,4-双(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；206反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；207反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁基氨基羰基)吡咯烷-3-羧酸；208反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基)-3-吡咯烷-3-羧酸；209反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)吡咯烷-3-羧酸；210反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-烯丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；211反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；212反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-异丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；213反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-环戊基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；214反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基)吡咯烷-3-羧酸；215反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁氧基乙基氨基羰基)吡咯烷-3-羧酸；216反，反-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；217反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；218反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-异丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；219反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-乙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；220反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；221反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；222反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；223反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(α-(N-甲基-N-丙基氨基羰基)苄基)吡咯烷-3-羧酸；224反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；225反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丁基氨基羰基)吡咯烷-3-羧酸；226反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基)-3-吡咯烷-3-羧酸；227反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-苯基氨基羰基)吡咯烷-3-羧酸；228反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-烯丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；229反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-异丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；230反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-环戊基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；231反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-甲氧基乙基氨基羰基)吡咯烷-3-羧酸；232反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丁氧基乙基氨基羰基)吡咯烷-3-羧酸；233反，反-2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(N-乙基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；234反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-1-(N-乙基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；235反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-异丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；236反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二乙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；237反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；238反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-苯基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；239反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1-(N-乙基-N-丙基氨基羰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；240反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(α-(N-乙基-N-丙基氨基羰基)苄基)吡咯烷-3-羧酸；241反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-异丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；242反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-环己基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；243反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；244反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丁氧基乙基)吡咯烷-3-羧酸；245反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丁基磺酰基)吡咯烷-3-羧酸；246反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丙基磺酰基氨基乙基)吡咯烷-3-羧酸；247反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(乙氧基甲基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；248反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-乙基丁酰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；249反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(3,4-二甲氧基苄基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；250反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(1R)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基)丁基]吡咯烷-3-羧酸；251反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧六环-5-基)-1-[(1S)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基)丁基]吡咯烷-3-羧酸；252反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-异丙氧基丙基)吡咯烷-3-羧酸；253反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(5-甲基己基)吡咯烷-3-羧酸；254反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(5-甲基-2-己烯基)吡咯烷-3-羧酸；255反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(5-甲基-4-己烯基)吡咯烷-3-羧酸；256反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,5-二甲基-N-己烯基)吡咯烷-3-羧酸；257反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-异丁酰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；258反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(2,2-二甲基丙基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；259反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；260反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；261反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氢化茚-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；262反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；263反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；264反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-萘基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；265反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,2-二甲氧基-4-苯基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；266反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲氧基-3-苯基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；实施例267-288按照实施例1和反应流程Ⅱ中所述方法，可以制得下列化合物267反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)哌啶-4-羧酸；268反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(氨基羰基甲基)哌啶-4-羧酸；269反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氟苄基)哌啶-4-羧酸；270反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-羧酸；271反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-丙氧基乙基)哌啶-4-羧酸；272反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-羧酸；273反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶-4-羧酸；274反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-羧酸；275反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丁基氨基羰基)哌啶-4-羧酸；276反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基氨基羰基)-3-哌啶-4-羧酸；277反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酰基哌啶-3-羧酸；278反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-呋喃甲酰基)哌啶-3-羧酸；279反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯基氨基羰基)哌啶-4-羧酸；280反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(烯丙基氨基羰基甲基)哌啶-4-羧酸；281反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(正丁基氨基羰基甲基)哌啶-4-羧酸；282反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-正丁基-N-甲基氨基羰基甲基)哌啶-4-羧酸；283反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌啶-4-羧酸；284反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丁基氨基羰基甲基)哌啶-4-羧酸；285反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(环戊基氨基羰基甲基)哌啶-4-羧酸；286反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吗啉-4-基氨基羰基甲基)哌啶-4-羧酸；287反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-羧酸；288反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(甲氧基乙基氨基羰基)哌啶-4-羧酸。
实施例289反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-二丁基氨基苯基)-吡咯烷-3-羧酸将4-硝基-氟苯、反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(实施例6A)和二异丙基乙胺在二氧六环中加热，产生反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-羧酸乙酯。氢化此硝基化合物，得到相应的氨基苯基化合物。按照Borch的方法(美国化学会会志，93,2897,1971)将所得的这种化合物与丁醛和氰基硼氢化钠反应，产生相应的N,N-二丁基氨基苯基化合物，进而利用实施例1D所述方法用氢氧化钠加以水解，得到标题化合物。
实施例290反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-二丁基氨基嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-羧酸按照Gershon的方法(J.Heterocyclic Chem.24,205,1987),用2,4-二氯嘧啶制备2(二丁基氨基)-4-氯嘧啶。在二氧六环中加热上述化合物、反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(实施例6A)和二异丙基乙胺，产生中间体乙基酯，进而利用实施例1D的方法用氢氧化钠加以水解，得到标题化合物。
实施例291反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-丁基-N-苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例1的一般方法制备。
1H NMR(CD3OD):δ0.87(t,3H,J=8)；1.2-1.35(m,2H)；1.35-1.5(m,2H)；2.78(m,2H)；3.10(t,1H,J=9)；3.26(d,1H,J=15)；3.44(dd,1H,J=5.10)；3.5-3.7(m,3H)；3.77(m,1H)；3.78(s,3H)；5.93(s,2H)；6.7-6.9(m,4H)；7.0-7.2(m,5H)；7.4(m,3H).MS(DCl/NH3): m/e531(M+H)+.
元素分析C31H34N2O6计算值C,70.17；H,6.46；N,5.28.
实测值C,70.36；H,6.53；N,4.99.
实施例292反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸钠实施例292A3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在共用相同回流系统的65L和35L两个反应器中进行同步反应。在这两个反应器中都保持氮气气氛。室温下在反应器内放入4.0kg(100摩尔)60％氢化钠/矿物油和32L甲苯。搅拌混合物5分钟，尔后使之沉淀。吸出20L甲苯溶液。再加入28L甲苯，搅拌5分钟，再使之沉淀并吸出28L甲苯溶液。加入68L甲苯和8.4L(69.7摩尔)碳酸二乙酯。开始搅拌，并启动反应器夹套内的Syltherm(Note 4)流。在20分钟内加入5.0kg(33.3摩尔)4-甲氧基苯乙酮的12L甲苯溶液。加毕后，将夹套温度降至10℃，继续搅拌16小时。以和上面加苯乙酮溶液所用的相同速率加入6.7L(117摩尔)冰乙酸的23L去离子水溶液。加毕之后，停止搅拌，分离各层。水层用13L甲苯洗涤一次。合并的有机层用两份6.7L 7％(w∶w)碳酸氢钠水溶液洗涤两次。甲苯溶液用6.7L 23％(w∶w)氯化钠水溶液洗涤一次。用10kg硫酸钠干燥有机溶液，过滤，用旋转蒸发器除去溶剂，得到所需产物。
实施例292B3,4-亚甲二氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯15-20℃下，在配置有与反应器轮廓相符的锚式搅拌器的45L低温反应器中，将5.537kg(36.9摩尔)胡椒醛溶于9L甲醇和2.252kg(36.9摩尔)硝基甲烷中。将夹套温度设定至-5℃，并冷却反应溶液至+3.5℃。泵入用3.7L水稀释的3.10kg(38.8摩尔)50％(w∶w)氢氧化钠水溶液(21℃)。维持反应温度为10-15℃。加毕后，再设定夹套温度为1℃，继续搅拌30分钟。加入7kg冰和19L水的混合物以溶解大部分固体。依次通过帆布和27R10SV Honeycomb滤器过滤反应混合物。将此过滤溶液计量到21℃的7.4L浓盐酸和11.1L去离子水混合液内。最终反应温度为26℃。离心所得产物，并洗涤至洗涤液的pH至少升至6(根据pH指示试纸确定)。将粗产物溶于92L二氯甲烷，并分离各层。水层用8L二氯甲烷洗涤一次。合并的有机物用1.32kg硫酸镁干燥，通过Whatman#1滤纸过滤。将滤液体积减少到20％并冷却所得溶液至4℃。通过Whatman#1滤纸过滤，接着在有空气入口的真空下室温干燥，得到1.584kg(22％)第一批产物。浓缩MLS至25％，接着进行类似的冷却、过滤和干燥，得到0.262kg(4％)第二批产物。在有光和空气的情形下放置，黄色产物的颜色变深。
实施例292C2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基丁酸乙酯在环境温度，在45L搅拌反应器内放入5.819kg(30.1摩尔)3，4-亚甲二氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯和24L乙酸乙酯。加入5.355kg(24.1摩尔)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的16L乙酸乙酯溶液。在2.5小时内，分四批(每批量相同)加入280g(275mL,1.84摩尔)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。通过硅藻土过滤反应混合物，所得滤液无需进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例292D2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二氢-3H-吡咯-3-羧酸乙酯在含有RaNi#28(300g)的玻璃反应器内加入实施例292C的产物(由300g 2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯在乙酸乙酯中形成的1316ml溶液)。在4大气压压力的氢气环境中室温振摇反应混合物18小时，然后通过0.20目47mm微孔尼龙过滤。
浓缩滤液，得到1.4kg黑色溶液，然后通过正相硅胶色谱纯化，以85∶15 己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂。合并纯净馏分并如上所述浓缩至有晶体形成。冷却溶液至0℃并过滤。固体用2L 85∶15 己烷∶乙酸乙酯(0℃)洗涤。真空下于50℃干燥固体至恒重，得到193.4g标题化合物(21％产率，熔点80-81℃)。自母液中进一步得到200g(23％产率)产物。
实施例292E2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯在配有磁力搅拌棒、加料漏斗、温度探针和氮气入口管的12L烧瓶内放入0.460kg 2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-4,5-二氢-3H-吡咯-3-羧酸乙酯(1.25摩尔)。用氮气脱气反应器。加入3.7L无水乙醇和1.12L THF。接着加入31mg溴甲酚绿和94.26g氰基硼氢化钠(1.5mol)。然后加入含400mL无水乙醇和200mL 12M HCl的溶液。加毕搅拌反应混合物30分钟。待起始物质耗尽之后，加入0.5L 70％碳酸氢钠水溶液。浓缩反应混合物，并用5L乙酸乙酯稀释。有机层用2L 7％碳酸氢钠洗涤两次和用2.5L23％ NaCl洗涤一次，用190g硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到447g标题化合物，为黄色粘稠油状物。
实施例292F2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯在配置有架空搅拌装置、氮气入口管和冷凝管的22-L烧瓶内放入2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.223kg,6.02mol)。反应容器用氮气脱气。加入13.2L乙腈、3.66L二异丙基乙胺(2.71kg,20.9mol)和1.567kg二丁基氨基甲基溴(6.26mol)。混合物于78℃回流17小时。待起始物质消失之后，浓缩混合物至有晶体形成为止。过滤所形成的固体，用4L乙酸乙酯(0℃)洗涤。如上所述继续浓缩滤液至挥发物除去为止。残留物用40L乙酸乙酯稀释，并用20L去离子水洗涤。有机层用8L 23％氯化钠水溶液洗涤，接着用0.399kg硫酸镁干燥，并过滤。如上所述进行浓缩，得到3.112kg(96％产率)标题化合物，为一深色油状物。
实施例292G反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸酯和反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二氧基苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备在配置有架空搅拌装置、氮气入口管和冷凝管的35-L反应器内放入3.112kg 2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(5.78mol)。加入16.4L无水乙醇，将反应器用氮气脱气。加入0.115kg乙醇钠(1.69mol)，将混合物于79℃回流1小时。冷却混合物至15℃，加入5L 7.6M氢氧化钠溶液(38.1mol)。混合物于15℃搅拌18小时。蒸发溶剂，尔后将残留物溶于15.8L去离子水中，用28L乙醚提取。所得乙醚溶液用9.5L去离子水洗涤。进而将水层用3L乙醚提取。向水层中加入0.340L 12M HCl。水层再用24L乙酸乙酯提取。有机层用9L 23％氯化钠水溶液洗涤，接着用0.298kg硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到2.132kg黑色油状物。将此油状物用18L乙醚研制。滤出不需要固体物并保存供以后使用。浓缩母液得到1.102,g浅色泡沫。在加热至65℃的条件下将此泡沫物溶于5.5L乙酸乙酯，缓慢(但足以保持溶液回流)加入14L己烷。冷却反应混合物至10℃，过滤。所得结晶用2L乙醚(0℃)洗涤，在真空下于50℃干燥至恒重，得到0.846kg(43％产率，熔点119-120)粗产物，进而通过正相硅胶色谱纯化。
实施例292H反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸钠在20-L烧瓶内放入反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸(0.927kg,1.819mol)。加入0.0720kg NaOH(1.80mol)在4.65L甲醇中的溶液。浓缩反应混合物得一油状物。加入戊烷(4L)，将所得溶液再次浓缩。再次加入戊烷(4L)，浓缩此溶液得到浅褐色泡沫物。在真空下于50℃干燥所得泡沫物，直至得到0.937kg(97％产率)恒重标题化合物。
实施例293反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(十氢异喹啉-2-羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸标题化合物应用实施例1所述方法制备。NMR(CD3OD,300MHz)显示为异构体混合物。MS(DCI/NH3)m/z 521.
元素分析C30H36N2O6·1.3 TFA计算值C,58.54；H,6.62；N,4.19.
实测值C,58.34；H,5.58；N,4.00.
实施例294反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3,3-二甲基哌啶基-羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物应用实施例1所述方法制备。NMR(CD3OD,300MHz)显示存在旋转异构体。δ0.84(s,3H),0.86(s,3H),1.35-1.6(m,4H),3.83(s,3H),5.96(s,2H),6.81(d,1H,J=8),6.90(dd,1H,J=1,8),7.01(d,2H,J=9),7.03(s,1H),7.47(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 495.元素分析C28H34N2O6·1.4 TFA
计算值C,56.55；H,5.45；N,4.28.
实测值C,56.52；H,5.83；N,4.26.
实施例295反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-异丁氧基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61所述方法制备，但用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用氯甲酸异丁酯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过用1∶1乙醚/己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水中，冻干后得到白色固体产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,3H,J=7),0.92(m,3H),1.43(h,2H,J=7Hz),1.7-1.9(m,1H),2.72(m,1H),2.90(m,2H),3.10(m,2H),3.25(m,2H),3.40(m,1H),3.55(m,1H),3.62(m,1H),3.7-3.9(m,2H)3.78(s,3H),5.95(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.82(m,3H),7.00(s,1H),7.30(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 527(M+H)+.
元素分析C29H38N2O6·0.5 H2O计算值C,65.03；H,7.34；N,5.23.
实测值C,65.13；H,6.96；N,4.95.
实施例296反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物应用实施例1所述方法制备。NMR(CD3OD,300MHz)显示存在旋转异构体。δ2.97(m,2H),4.68(s,3H),5.97(s,2H),6.83(d,1H,J=8),6.9-7.0(m,3H),7.03(d,1H,J=2),7.1-7.3(m,4H),7.4-7.5(m,2H).MS(DCl/NH3)m/z515.
实施例297反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-二甲氨基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例61中祥述的方法制备，但用丙胺代替实施例61B中的甲胺和用二甲基氨基甲酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过制备性HPLC(VydacμC18)纯化，以在0.1％ TFA中的10-70％乙腈梯度洗脱。冻干所要部分，得到白色固体产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.70(t,3H,J=7),1.28(m,2H),2.75(s,3H),2.82(m,2H),3.1-3.45(m,4H),3.70(m,1H),3.80(s,3H),3.90(m,3H),4.72(m,1H),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.87(m,3H),7.05(s,1H),7.40(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 498(M+H)+.
元素分析C27H35N3O6·1.25TFA计算值C,55.35；H,5.71；N,6.56.
实测值C,55.41；H,5.71；N,6.41.
实施例298反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(4-硝基苯磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物，为黄色固体。
m.n.85-87℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.77(t,J=7.5Hz,3H),1.38(六重峰,J=7.5Hz,2H),2.20-2.29(m,1H),2.57-2.66(m,1H),2.82-3.15(m,4H),3.22(t,J=7.5Hz,2H)3.38(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),3.59(d,J=9Hz,1H),3.83(s,3H),5.96(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),6.98(d,J=1Hz,1H),7.27(d,J=9Hz,2H),7.82(d,J=9Hz,2H),8.23(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 612(M+H)+.
实施例299反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷
-3-羧酸应用实施例66所述方法制得白色固体状标题化合物。
m.p. 59-61℃1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ0.79(t,J=7.5Hz,3H),0.90(t,J=6Hz,3H),1.26-1.32(m,4H),1.43(六重峰，J=7.5Hz,2H),1.67-1.76(m,2H),2.23-2.32(m,1H),2.70-3.08(m,7H),3.15-3.32(m,2H),3.42(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.52-3.57(m,1H),3.63(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,J=7.5Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 561(M+H)+.
实施例300反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物，为白色固体。
m.p.122-124℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.75(t,J=7.5Hz,3H),1.26-1.45(m,2H),2.96-3.08(m,2H),3.23(bs,2H),3.35-3.45(m,2H),3.52(t,J=10Hz,1H),3.81(d,J=9Hz,2H),3.86(s,3H),3.92(t,J=9Hz,1H),4.63(d,J=10Hz,1H),5.97(s,2H),6.82(d,J=9Hz,1H),6.93(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),7.06-7.08(m,3H),7.46(d,J=9Hz,2H),7.56(d,J=9Hz,2H),7.89(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3),m/e651(M+H)+.
实施例301反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(2-甲基-2-丙烯磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物，为白色固体。
m.p.69-71℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7.5Hz,3H),1.93(sextet,J+7.5Hz,2H),1.92(s,3H),2.25-2.35(m, 1H),2.68-2.77(m,1H),2.85-3.28(m,7H),3.40(d,J=9Hz,1H),3.52-3.68(m,2H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),4.92(s,1H),5.07(s,1H),5.97(s,2H),6.74(d,J=7Hz,1H),6.82-6.89(m,3H),7.01(s,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3),m/e 545(M+H)+.
实施例302反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-乙基哌啶基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物用实施例1所述方法制备。NMR(CD3OD,300MHz)显示为异构体混合物。
δ0.75(t,3H,J=7),1.4-1.7(m,8H),3.84(s,3H),5.96(s,2H),6.83(d,1H,J=8),6.91(d,1H,J=8),7.0-7.1(m,3H),7.52(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 495.
元素分析C28H34N2O6·1.6 TFA计算值C,55.35；H,5.30；N,4.14.
实测值C,55.26；H,5.37；N,4.01.
实施例303反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(2-甲基丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物，为白色固体。
m.p.72-73℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7.5Hz,3H),1.04(d,J=6Hz,6H),1.44(q,J=7.5Hz,2H),2.15-2.33(m,2H),2.57-2.75(m,2H), 2.84-3.08(m,3H),3.12-3.21(m,1H),3.23-3.45(m,1H),3.43(d,J=11Hz,1H),3.55-3.62(m,1H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,J=9Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 547 M+H)+.
实施例304反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-庚烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物，为白色固体。
m.p.58-59℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7.5Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.23-1.36(m,8H),1.94(q,J=7.5Hz,2H),1.71(五重峰，J=7Hz,2H),2.23-2.32(m,1H),2.70-3.09(m,7H),3.13-3.32(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.73(d,J=7Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,J=7Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.01(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 589 M+H)+.
实施例305反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-乙基-N-乙氧基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸按照实施例61中祥述的方法进行制备，但用乙胺代替61B中的甲胺和用氯甲酸乙酯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过制备性HPLC(Vydac μC18)纯化，以在0.1％ TFA中的10-70％乙腈梯度洗脱。冻干所要部分，得到白色固体产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.90(t,3H,J=7),1.22(m,3H),3.0-3.2(m,4H),3.42(m,2H),3.78(s,3H),3.82(m,4H),4.10(q,2H,J=7Hz),3.5(br s,1H), 5.97(dd,2H,J=1.7Hz),6.72(d,1H,J=8Hz),6.84(m,3H),7.00(s,1H),7.42(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 485(M+H)+.
元素分析C26H32N2O7·1.2 TFA计算值C,54.90；H,5.39；N,4.51.
实测值C,55.01；H,5.36；N,4.56.
实施例306反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-己烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物，为白色固体。
m.p.59-60℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7.5Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.25-1.36(m,6H),1.53(sextet,J=7.5Hz,2H),1.72(quimet,J=7Hz,2H),2.23-2.32(m,1H),2.72-3.08(m,7H),3.15-3.32(m,2H),3.43(d,J=9Hz,1H),3.55-3.62(m,1H),3.65(d,J=10Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.01(s,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3),m/e 575(M+H)+.
实施例307反，反-2-(4-乙基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物用实施例1和49所述方法制备，但在49B中用4-乙基苯甲酰基乙酸乙酯代替(此化合物按Krapcho等人在Org.Syn.47,20(1967)中所述的方法以4′-乙基苯乙酮为原料制备)。
NMR(CDCl3,300MHz)δ7.31(2H,d,J=8Hz),7.16(2H,d,J=8Hz),7.03(1H,d,J=3Hz),6.86(1H,dd,J=8&3Hz),6.73(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.77(1H,d,J=9Hz),3.60(1H,m),3.53-3.23(5H,m),3.13-2.90(4H, m),2.73(1H,d,J=14Hz),2.62(2H,q,J=9Hz),1.45(2H,m),1.40-1.10(6H,m),1.02(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.78(3H,t,J=7Hz). m/e(DCl/NH3)509 (MH+)元素分析C30H40N2O5计算值C,70.84；H,7.93；N,5.51.
实测值C,70.80；H,7.85；N,5.25.
实施例308反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-氯乙氧基)羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸按照实施例61中祥述的方法进行制备，但用丙胺代替61B中的甲胺和用氯甲酸2-氯乙酯代替实施例61C中的异丁酰氯。粗产物通过用1∶1乙醚/己烷研制纯化。将所得固体溶于乙腈和水中，冻干后得到白色固体产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,3H,J=7),1.22(m,3H),2.15(m,1H),2.75(m,1H),2.85(m,1H),3.1(m,2H),3.25(m,2H),3.5(m,3H),3.65(m,2H),3.80(s,3H),4.18(m,1H),4.30(m,1H),5.98(s,2H),6.72(m,1H),6.82(m,3H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 533(M+H)+.
元素分析C27H33N2O7Cl计算值C,60.84；H,6.24；N,5.26.
实测值C,60.48；H,6.04；N,5.10.
实施例309反，反-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物，但其中用5-甲氧基-3-氧代戊酸乙酯代替实施例1A中的4-甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯。标题化合物为黄色泡沫物。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.91(t, J=7Hz)和0.95(t,J=7Hz,共计6H),1.28-1.41(brm,4H),1.45-1.63(br m,4H),2.00-2.20(br m,2H),3.06(br t,J=9Hz,1H),3.30(s)and 3.20-3.68(br m, 共计11H),3.72-4.10(br m,4H),5.92(s,2H),6.72(d,J=8.5Hz.1H),6.82(dd,J=1.5,8.5Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H)；MS(FAB)m/e 463(M+H)+.
元素分析C25H38N2O5·H2O计算值C,62.48；H,8.39；N,5.83.
实测值C,62.13；H,8.15；N,5.69.
实施例310反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-乙基-N-戊烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物，为白色固体。
m.p.57-58℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J=7Hz,3H),1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.26-1.37(m,4H),1.72(quintet,J=7.5Hz,2H),2.22-2.32(m,1H),2.71-2.96(m,5H),3.08-3.30(m,4H),3.95(d,J=9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.67(d,J=9Hz,1H),3.80(s,1H),5.97(s,2H),6.73(d,J=9Hz,1H),6.82(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H),7.02(s,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).MS(CDl/NH3)m/e 547(M+H)+.
实施例311反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二环己基氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物用实施例1所述方法制备。
NMR(CD3OD,300MHz)δ1.0-2.0(m,2OH),3.0-3.1(m,2H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8),6.86(dd,1H,J=2.8),6.95(d,2H,J=9),7.04(d,1H,J=2),7.38(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 563.
元素分析C33H42N2O6·0.5 H2O计算值C,69.33；H,7.58；N,4.90.
实测值C,69.42；H,7.29；N,4.78.
实施例312反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-叔丁氧羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例61所述方法制备标题化合物，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺水溶液和用二碳酸二叔丁酯代替实施例61C中的异丁酰氯。NMR(CD3OD,300MHz)表明存在旋转异构体δ0.81(t,3H,J=7),1.2-1.5(m,11H),3.78(s,3H),5.92(dd,2H,J=1.2),6.74(d,1H,J=8),6.84(dd,1H,J=2.8),6.92(d,2H,J=9),6.99(bd s,1H),7.35(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 527.
元素分析C29H38N2O7计算值C,66.14；H,7.27；N,5.32.
实测值C,66.05；H,7.36；N,5.15.
实施例313反，反-2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1和43所述方法制备标题化合物，但其中用4-甲氧基-3-氟苯乙酮代替4-甲氧基苯乙酮。
m.p.142-143℃. NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.03-1.50(m,8H),2.82(d,J=13Hz,1H),2.90-3.13(m,4H),3.20-3.50(m,3H),3.39(d,J=13H,1H),3.55-3.65(m,1H),3.82(d,J=10Hz,1H),3.87(s,3H),5.91(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.83-6.91(m,2H),6.99(d,J=2Hz,1H),7.06(m,2H).元素分析C29H37N2O6F计算值C,65.89；H,7.06；N,5.30.
实测值C,65.82；H,7.13；N,5.29.
实施例314反，反-2-丙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-戊烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸实施例314A丙基戊烷磺酰胺戊烷磺酰氯(687mg,4.03mmol)溶于5mL二氯甲烷，并于氮气氛下加入到冰冷却的正丙基胺(0.40mL,4.82mmol)和乙基二异丙基胺(0.85mL,4.88mmol)在5mL二氯甲烷的溶液内。0℃搅拌反应30分钟，然后在25℃搅拌4小时。将所得溶液分配到20mL 1.0M硫酸氢钠水溶液和25mL二氯甲烷之间。有机相依次用25mL水和25mL盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到739mg(3.83mmol,95％)标题化合物，为白色固体。TLC(25％EtOAc-己烷)Rf0.23；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(t,J=7Hz,3H),0.97(t,J=7Hz,3H),1.28-1.50(br m,4H),1.52-1.68(m,2H),1.75-1.90(br m,2H),2.98-3.06(m,2H),3.08(q,J=6Hz,2H),4.10-4.23(br m,1H)；MS(DCl/NH3)m/e 211(M+NH4)+.
实施例314B反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-溴乙基)-2-丙基吡咯烷-3-羧酸乙酯标题化合物按照实施例61A的方法制备，但其中用实施例94B化合物代替吡咯烷混合物。
实施例314C反，反-2-(丙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-戊烷磺酰氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例314A化合物(6.6mg,34μmol)的0.1mL DMF溶液用氢化钠(2mg,60％油分散物，1.2mg NaH,50μmol)处理。室温搅拌所得混合物15分钟，然后加入实施例189B化合物(9.0mg,22μmol)在0.1mL DMF中的溶液，接着再加入0.5mg碘化四丁铵。在氩气氛下密封反应物并于60℃搅拌过夜。在高真空下浓缩反应液，并将残留物分配到2mL饱和碳酸氢钠水溶液、1mL水和5mL乙酸乙酯之内。有机相用1mL盐水洗涤，通过硫酸钠塞管干燥，尔后真空浓缩滤液，得一油状物。粗产物通过制备性TLC纯化(硅胶，8×20cm,0.25mm厚，以20％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到8.4mg(73％)蜡状标题化合物。
实施例314D反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(丙基)-1-(2-(N-丙基-戊烷磺酰氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例71C的方法制备。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ0.88-1.00(m,9H),1.20-1.55(br m,6H),1.55-1.68(m,3H),1.70-1.85(br m,2H),1.90-2.16(br m,2H),2.84-3.26(br m,6H),3.26-3.90(br m,6H),5.95(s,2H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.79(m,1H),6.93(br s,1H)；C25H41N2O6S的HRMS计算值(M+H)+497.2685.实测值497.2679.
实施例315反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-二甲基氨磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物，为白色固体。
m.p.59-61℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7.5Hz,3H),1.45(六重峰，J=7.5Hz,2H),2.22-2.31(m,1H),2.65(s,6H),2.70-2.79(m,1H),2.85-3.04(m,4H),3.09-3.32(m,2H),3.40(d,J=9Hz,1H),3.55(t,J=9Hz,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.81(s,3H),5.96(s,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),6.83(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H),7.02(s,1H),7.34(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 534(M+H)+.
实施例316反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-[4-甲氧基苯基]磺酰基氨基)丙基]
-吡咯烷-3-羧酸实施例316A反-反和顺-反2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-溴丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将反-反和顺-反2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯的2∶1混合物(4.00g；按照实施例1C制备)、32ml二溴丙烷和200mg碘化钠在100℃加热1.25小时。真空除去过量的二溴丙烷，残留物溶于甲苯。在与碳酸氢钾一起摇动后，干燥(硫酸钠)所得溶液，尔后浓缩。以5∶1 己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂硅胶层析所得残留物，得到5.22(98％)标题化合物。
实施例316B反-反和顺-反2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-丙基氨基丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例316A中所述的化合物(5.22g)和35ml乙醇、2.5g丙胺以及35mg碘化钠一同于80℃加热2小时。真空除去溶剂。将残留物溶于甲苯，和碳酸氢钾溶液一同振摇，并干燥(硫酸钠)。真空浓缩溶液得到4.96g标题化合物，为一橙色油状物。该产物无需进一步纯化直接用于下一步。
实施例316C反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-[4-甲氧基苯基]磺酰基氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，使实施例316B所制化合物与4-甲氧基苯磺酰氯在含二异丙基乙胺的乙腈中反应。硅胶层析所得产物(30％乙酸乙酯/己烷)，进而按照实施例1D的方法进行水解，从而得到标题化合物。
NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1.40-1.52(m,2H),1.56-1.70(m,2H),2.00-2.11(m,1H),2.40-2.51(m,1H),2.69-2.78(m,1H),2.84-3.03(m,4H),3.19-3.34(m,2H),3.48-3.59(m,2H),3.80(s,3H),3.86(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,3H),6.93(d,J=8Hz,2H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.69(d,J=8Hz,2H).
元素分析C32H38N2O8S计算值C,62.93；H,6.27；N,4.59.
实测值C,62.97；H,6.39；N,4.45.
实施例317反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙磺酰基氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，使实施例316B所制的丙氨基化合物与丙磺酰氯在含二异丙基乙胺的乙腈中反应。硅胶层析所得产物(30％乙酸乙酯/己烷)，进而按照实施例1D的方法进行水解，从而得到标题化合物。
NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),1.02(t,J=7Hz,3H),1.47-1.60(m,2H),1.65-1.85(m,4H),2.04-2.16(m,1H),2.42-2.57(m,1H),2.72-3.11(m,5H),3.25-3.41(m,2H),3.50-3.62(m,2H),3.80(s,3H),5.85(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
元素分析C28H38N2O7S计算值C,61.52；H,7.01；N,5.12.
实测值C,61.32；H,7.01；N,5.01.
实施例318反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例313和实施例66中所述方法制备标题化合物，为白色固体。
m.p.66-68℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7.5Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.26-1.35(m,4H),1.45(六重峰，J=7.5Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),2.25-2.33(m,1H),2.72-2.92(m,5H),2.97-3.12(m,2H),3.16-3.33(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.66(d,J=10Hz,1H),3.88(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=1Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 579(M+H)+.
实施例319反-反-2-(4-吡啶基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1和43所述方法制备标题化合物，但其中用3-氧代-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(J.Am.Chem.Soc.,1993,115,11705)代替(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯。
m.p.131-132℃. NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J+7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.05-1.50(m,8H),2.90(dd,J=7Hz,9Hz,1H),2.97(d,J=13Hz,1H),3.00-3.25(m,4H),3.32(m,1H),3.39(d,J=13Hz,1H),3.45-3.52(m,1H),3.67-3.78(m,1H),4.10(d,J=9Hz,1H),5.92(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),6.90(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),8.50(d,J=8Hz,2H).
元素分析C27H35N3O5计算值C,67.34；H,7.33；N,8.73.
实测值C,67.39；H,7.45；N,8.61.
实施例320反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-二乙基氨基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例61所述方法制备标题化合物，但其中用丙胺代替实施例61B中的甲胺水溶液和用二乙基氨基甲酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯。
NMR(CD3OD,300MHz)δ0.74(t,3H,J=7),1.09(t,6H,J=7),1.33(m,2H),3.17(q,4H,J=7),3.78(s,3H),4.04(m,1H),5.93(s,2H),6.86(d,1H,J=8),7.06(dd,1H,J=2.8),6.94(e,2H,J=9),7.04(d,1H,J=2),7.40(d,2H,J=9). MS(DCl/NH3)m/z 526.
元素分析C29H39N3O6·0.1 TFA计算值C,65.31；H,7.34；N,7.82.
实测值C,65.33；H,7.43；N,8.14.
实施例321反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3,5-二甲基哌啶基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物用实施例1所述方法制备。NMR(CD3OD,300MHz)显示为异构体混合物。
δ0.88(d,3H,J=7),0.93(d,3H,J=7),3.82(s,3H),5.95(s,2H),6.82(d,1H,J=8),6.89(dd,1H,J=1.8),7.00d,2H,J=9),7.03(m,1H),7.47(d,2H,J=9),MS(DCl/NH3)m/z 495.
实施例322反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(仲丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物用实施例1所述方法制备。NMR(CD3OD,300MHz)显示为异构体混合物。0.83(t,6H,J=8),1.27(d,6H,J=7),1.6(m,2H),3.79(s,3H),5.93(s,2H),6.75(d,1H,J=8),6.86(d,1H,J=8),6.94(d,2H,J=9),7.03(d,1H,J=2),7.35(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 511.
实施例323反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N-(2-甲基苯基)-N-丁基氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物用实施例1所述方法制备。MS(DCI/NH3)m/z 545。
元素分析C32H36N2O6·0.9 H2O计算值C,68.53；H,6.79；N,4.99.
实测值C,68.56；H,6.62；N,4.71.
实施例324反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N-(3-甲基苯基)-N-丁基氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物用实施例1所述方法制备。
NMR(CD3OD,300MHz)d 0.88(t,3H,J=7),1.2-1.5(m,4H),2.31(s,3H),2.8(m,2H),3.14(t,1H,J=10),3.3(m,1H),3.44(dd,1H,J=5.10),3.53(m,1H),3.60(t,2H,J=7),3.79(s,3H),3.82(m,1H),5.93(s,2H),6.74(d,1H,J=8),6.8-6.9(m,5H),7.06(d,1H,J=2),7.09(d,2H,J=9),7.18(d,1H,J=7),7.27(t,1H,J=7).MS(DCl/NH3)m/z 545.
元素分析C32H36N2O6·0.8 H2O计算值C,68.75；H,6.78；N,5.01.
实测值C,68.70；H,6.67；N,4.85.
实施例325反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(苄氧基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例325A反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(苄氧基甲基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例1A-1D的方法，用4-苄氧基-3-氧代丁酸乙酯代替实施例1A中的4-甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯，得到无色油状标题化合物。TLC(30％ EtOAc-己烷)Rf 0.18；
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(t,J=7Hz,6H),1.17(t,J=7Hz,3H),1.20-1.34(br m,4H),1.40-1.56(br m,3H),2.85(t,J=8Hz,1H),2.98-3.30(m,5H),3.39-3.60(m,3H),3.64-3.75(m,2H),3.92(d,J-14Hz,1H),4.10(两个重叠四重叠，J=6.5Hz,2H),4.53(s,2H),5.91(m,2H),6.69(d,J=9Hz,1H),6.77(dd,J=1.5,9Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H)；MS(DCl/NH3)m/e 553(M+H)+.
实施例325B反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(苄氧基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例71C的方法制得，为一无色玻璃体。
TLC (5％ MeOH-CH2Cl2)Rf 0.13；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.86(t,J=7Hz),和0.90(t,J=7Hz,共计6H),1.15-1.52(brm,8H), 2.96-3.35(br m,5H),3.50-3.75(br m,2H),3.80(dd,J=3.13Hz,1H),3.88-4.40(br m,6H),4.45(AB,2H),5.90(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.84(dd,J=1.8Hz,1H),6.93(d,J=1Hz,1H),7.28-7.39(m,5H)；MS(DCl/NH3)m/e 524(M+H)+.
实施例326反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(羟甲基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例326A反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(羟甲基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例325A所得化合物(128mg,0.232mmol)和25mg 20％Pd(OH)2/炭在7ml乙醇中于1个大气压力的氢气压下搅拌48小时。通过硅藻土塞过滤混合物，将催化剂用2×10ml乙醇洗涤，然后洗涤合并的滤液并减压浓缩，得到粗产物。经快速色谱纯化(40％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物。
实施例326B反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(羟甲基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸标题化合物按照实施例71C的方法制备。
实施例327反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-甲基丙烯酰胺-3-基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例327A反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲酰基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过选择性氧化(例如，使用应用DMSO、草酰氯、乙基二异丙基胺的Swern氧化反应或使用Dess-Martin periodinane)实施例326A的化合物，制备标题化合物。
实施例327B反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(O-叔丁基丙烯酸酯-3-基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过在二氯甲烷溶液中缩合实施例327A化合物和三苯基正膦亚基乙酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例327C反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(丙烯酸-3-基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯标题化合物通过实施例327B化合物和三氟乙酸在二氯甲烷(1∶1)中反应而制备。
实施例327D反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-甲基丙烯酰胺-3-基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯在碳二亚胺(如N-乙基-N-(3-二甲氨基)丙基碳二亚胺，DCC)存在下缩合实施例327C化合物和甲胺盐酸盐，产生标题化合物。
实施例327反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-甲基丙烯酰胺-3-基)-1-((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸按照实施例71C的方法，使实施例327D化合物于氢氧化锂反应，制得标题化合物。
实施例328反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-羟基-2-丙烯-3-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例328A反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-羟基-2-丙烯-3-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯标题化合物通过实施例327C化合物与硼烷二甲硫复合物反应制备。
实施例328B反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-羟基-2-丙烯-3-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸标题化合物系按照实施例71C的方法通过缩合实施例328A化合物与氢氧化锂而制得。
实施例329反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-苄基氨基甲基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例329A反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-苄基氨基甲基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯在氰基硼氢化钠存在下，使实施例327A化合物与苄胺在乙醇中缩合，制得标题化合物。
实施例329B反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-苄基氨基甲基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸按照实施例71C的方法，使实施例329A化合物与氢氧化锂反应，产生标题化合物。
实施例330反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-乙酰基-N-苄基氨基甲基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例330A反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-乙酰基-N-苄基氨基甲基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯在吡啶或三乙胺存在下，使实施例3294A化合物与乙酸酐反应，产生标题化合物。
实施例330B反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-乙酰基-N-苄基氨基甲基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C的方法，使实施例330A化合物与氢氧化锂反应，得到标题化合物。
实施例331反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(乙炔基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例331A反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(乙炔基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯采用Corey和Fuchs的方法(Tetrahedron Lett.1972,3769-72)，由实施例327A化合物制备标题化合物。
实施例331B反,反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(乙炔基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸按照实施例71C的方法，使实施例331A化合物与氢氧化锂反应，得到标题化合物。
实施例332反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-戊炔基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例332A反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(戊炔基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯采用Talor等人的方法(J.Org.Chem.1989,54(15),3618-24)，通过钯纯化偶联实施例206A化合物和丙基碘，制得标题化合物。
实施例332B反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-戊炔基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸按照实施例71C的方法，使实施例332A化合物与氢氧化锂反应，产生标题化合物。
实施例333反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸将实施例61A化合物加到戊二酰亚胺的钠盐在二甲基甲酰胺的溶液内。搅拌24小时后，加水，并将混合物用乙醚提取。进而按实施例1D的方法水解所生成的戊二酰亚胺，得到标题化合物。
实施例334反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二苯基氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物按实施例1所述方法制备。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.83(dd,1,J=8.1,9.7),2.99(d,1,J=15.4),3.19(t,1,J=9.5),3.49(d,1,J=15.3),3.51(dd,1,J=4.6,9.5),3.57(m,1),3.79(s,3),3.85(d,1,J=9.5),5.90(s,2),6.71(d,1,J=8.0),6.84(m,3),7.04(d,1,J=1.6),7.14-7.16(m,6),7.19-7.34(m,6)；MS(DCl/NH3)m/z 551；元素分析C33H30N2O6·0.65 H2O·0.35C2H5OCOCH3
计算值C,69.77；H,5.77；N,4.76.
实测值C,69.75；H,5.55；N,4.64.
实施例335反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二异丙基氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸标题化合物按实施例1所述方法制备。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.95(d,3,J=6.5),1.24(d,3,J=6.4),1.30(d,6,J=6.8),2.85(d,1,J=12.5),3.04(dd,1,J=8.1,9.8),3.14(t,1,J=9.7),3.32-3.55(m,3),3.63(m,1),5.92(s,2),6.75(d,1,J=8.1),6.85(dd,1,J=1.7,8.1),6.93(m,2),7.02(d,1,J=1.7),7.35(m,2).MS(DCl/NH3)m/z 483.
元素分析C27H34N2O6·0.65 EtOAc计算值C,65.86；H,7.32；N,5.19.
实测值C,65.74；H,7.26；N,5.52.
实施例336反-反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-丁烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例313和实施例66的方法，制得白色固体状标题化合物。
m.p.65-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7.5Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.34-1.52(m,4H),1.72(五重峰，J=7.5Hz,2H),2.25-2.35(m,1H),2.72-2.94(m,5H),2.97-3.12(m,2H),3.19-3.46(m,2H),3.44(d,J=9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.67(d,J=9Hz,1H),3.89(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.92(t,J=9Hz,1H),6.97(s,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.18(d,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 565(M+H)+.
实施例337应用上述各实施例中所述方法，可以制备下表1中所公开的化合物。 表1 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续) 表1(续)
实施例338应用上述各实施例中所述方法，可以制备这些化合物，其中它们具有选自下表2A中所述的母体结构和选自下表2B中所述的R取代基。表2A 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2A(续) 表2B 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 表2B(续) 实施例339应用上述各实施例中所述方法，可以制备这些化合物，其中它们具有选自下表3A中所述的母体结构和选自下表3B中所述的R取代基。表3A 表3A(续) 表3B 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 表3B(续) 实施例340反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基丁-1-基)-N-苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.85(d,J=6Hz,6H),1.25(q,J=7Hz,2H),1.42-1.56(m,1H),3.43-3.85(m,9H),3.88s(3),5.95(s,2H),6.80(d,J=7Hz,1H),6.86(dd,J=9Hz,1H),6.89-7.00(m,2H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.04(d,J=9Hz,2H),7.37(d,J=9Hz,2H),7.40-7.47(m,3H).MS(C.l.)m/e C(53.12,53.11),H(4.63,4.80),N(3.33,3.28).
实施例341反，反-4-(10,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(4-甲基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.47(m,4H),2.37(s,3H),2.83(q,J=7Hz,2H),3.06-3.25(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.51-3.63(m,3H),3.80(s,3H),3.87(d,J=9Hz,1H),5,92(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.80-6.86(m,3H),6.89(d,J=8Hz,2H),7.04(d,J=2Hz,1H),7.12(d,J=8Hz,2H),7.19(d,J=8Hz,2H).MS(DCl)m/e 545(M+H)+.
元素分析C32H36N2O6计算值C,70.57；H,6.66；N,5.14.
实测值C,70.20；H,6.81；N,5.03.
实施例342反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-丙氧基苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H (300MHz,CDCl3)δ7.30(2H,d,J=9),7.03(1H,d,J=2),6.83(3H,m),6.72(1H,d,J=9),5.95(1H,d,J=2),5.93(1H,d,J=2),3.88(2H,t,J=7),3.73(1H,d,J=12),3.58(1H,m),3.53-3.20(4H,m),3.10-2.90(4H,m),2.72(1H,d,J=15),1.79(2H,q,J=8),1.50-1.05(8H,m),1.02(3H,t,J=7),0.87(3H,t,J=7),0.80(3H,t,J=7).MS(DCl/NH3)m/e 539(M+H)+.
元素分析C31H42N2O6·0.5 H2O计算值C,67.98；H,7.91；N,5.11.
实测值C,68.24；H,7.70；N,5.03.
实施例343反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-丙基苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H (300MHz,CDCl3)δ7.31(2H,d,J=9),7.13(2H,d,J=9),7.03(1H,d,J=2),6.84(1H,dd,J=6,2),6.73(1H,d,J=9),5.95(1H,d,J=2),5.93(1H,d,J=2),3.76(1H,d,J=10).3.60(1H, m),3.55-3.20(4H,m),3.13-2.88(4H,m),2.75(1H,d,J=15),2.55(2H,t,J=8),1.62(2H,q,J=8),1.50-1.00(8H,m),0.92(3H,t,J=7),0.85(3H,t,J=7),0.78(3H,t,J=7).MS(DCl/NH3)m/e 523(MH+).
元素分析C31H42N2O5·0.25 H2O计算值C,70.63；H,8.13；N,5.31.
实测值C,70.55；H,8.08；N,5.18.
实施例344反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-(N-丙基-N-正戊烷磺酰基氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例316所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.3-1.4(m,4H),1.5-1.6(sextet,J=7,2H),1.65-1.8(m,4H),2.05-2.15(m,1H),2.43-2.56(m,1H),2.72-3.1(m,7H),3.27-3.4(m,2H),3.5-3.6(m,2H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.8-6.9(m,1H),6.85(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.80(d,J=9Hz,2H).
实施例345反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H (300MHz,CDCl3)δ7.40(3H,m),7.22(2H,d,J=8),7.13(1H,dd,J=8,3),6.72(1H,d,J=9),5.28(1H,d,J=12),4.55(2H,t,J=9),4.15(1H,d,J=18),4.03(2H,m),3.75(2H,m),3.40(2H,m),3.20(2H,t,J=9),3.15(1H,m),3.10-2.90(2H,m),2.63(2H,q,J=9),1.47(2H,m),1.31(4H,m),1.12(3H,t,J=8),1.10(2H,m),0.92(3H,t,J=9),0.80(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 507(M+H+).
元素分析C31H42N2O4·1.0 TFA计算值C,63.86；H,6.98；N,4.51.
实测值C,63.95；H,7.12；N,4.43.
实施例346反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(3-戊基)-N-苯基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR (300MHz,CD3OD)δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.33(m,4H),2.72(d,J=15.2Hz,1H),2.81(m,1H),3.11-3.23(m,2H),3.45-3.57(m,2H),3.79(s,3H),3.83(d,J=9.8Hz,1H),4.54(m,1H),5.92(s,2H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.83(m,3H),6.98(bs,2H),7.04(d,J=1.7Hz,1H),7.07(2),7.37(m,3H).MS(DCl)m/e 545(M+H+).
元素分析C32H33N2O6·0.35 H2O计算值C,69.76；H,6.71；N,5.08.
实测值C,69.72；H,6.66；N,4.94.
实施例347反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基)-N-(3-三氟甲基苯基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=6.6Hz,3H),1.17-1.45(m,4H),2.65(d,J=16.5Hz,1H),2.72(m,1H),3.10(t,J=9.5Hz,1H),3.21-3.27(m,1H),3.40(dd,J=4.1,9.9Hz,1H),3.54(m,1H),3.61-3.74(m,3H),3.77(s, 3H),5.93(s,2H),6.73-6.85(m,4H),7.02(m,3H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H).MS(DCl)m/e 599(M+H+).
元素分析C32H33F3N2O6计算值C,64.21；H,5.56；N,4.68.
实测值C,64.09；H,5.63；N,4.57.
实施例348反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丙基-N-(4-吗啉基羰基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.78(t,J=7Hz,3H),1.43(q,J=7Hz,2H).2.07-3.01(m,1H),2.76(dd,J=7,9Hz,2H),2.77-3.00(m,5H),3.05(3.70,J=m Hz,11H),3.76(s,3H),5.88(s,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.80(dd,J=7Hz,1H),6.83-6.90(m,2H),6.98(d,J=2Hz,1H),7.32-7.39(m,2H).(M+H)C29H39N3O7的MS m/e计算值(M+H)540.2710,实测值(M+H)540.2713.
实施例349反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(顺式-2,6-二甲基哌啶-1-基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.94(d,J=7Hz,3H),1.15d(7,3H),1.10-1.70(m,6H),1.70-1.90(m,1H),2.9.(d,J=13Hz,1H),3.00-3.20(m,2H),3.50(3.70,J=mHz,2H),3.79(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.10-4.65(m,2H),5.95(s,2H),6.70(7.10,J=m Hz,5H),7.35(m,2H).(M+H)C28H35N2O6的MS m/e计算值(M+H)495.2495,实测值(M+H)495.2493.
实施例350反，反-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.57-59℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.28-1.36(m,4H),1.93(sextet,J=7Hz,2H),1.72(t,J=7Hz,2H),2.20-2.32(m,1H),2.72-3.10(m,7H),3.18-3.41(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.48(s,3H),3.52-3.59(m,1H),3.68(d,J=9Hz,1H),5.15(s,2H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),6.98-7.02(m,3H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 591(M+H)+.
实施例351反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-丁基)-N-苯基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.79-0.89(m,6H),1.14-1.21(m,1H),1.25-1.40(m,1H),2.64(dd,J=4.6,15.4 Hz,1H),2.76(t,J=9.0Hz,1H),3.05-3.13(m,2H),3.37-3.49(m,2H),3.70(s,3H),3.80(d,J=9.8Hz,1H),4.53(m,1H),5.83(m,2H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.72(-6.76,J=mHz,3H),6.87(m,2H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),7.03(m,2H),7.29(m,3H).MS(DCl)m/e 531(M+H+).
元素分析C31H34F3N2O6·0.4 H2O计算值C,69.23；H,6.52；N,5.21.
实测值C,69.19；H,6.52；N,5.03.
实施例352反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-丙基)-N-苯基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.99(d,J=6.8 Hz,6H),2.71(d,J=15.6Hz,1H),2.84(m,1H),3.13-3.18(m,2H),3.45-3.58(m,2H),3.79(s,3H),3.88(d,J=9.8Hz,1H),4.80(m,1H),5.92(s,2H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.83(m,3H),6.96(br s,2H),7.04(d,J=1.7Hz,1H),7.13(m,2H),7.38(m,3H).MS(DCl)m/e 517(M+H+).
元素分析C30H32F3N2O6·0.4H2O·0.08 CH3CO2C2H5计算值C,68.65；H,6.28；N,5.28.
实测值C,68.64；H,6.35；N,5.14.
实施例353反，反-4-(4-丙氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H (300MHz,CDCl3)δ7.42(2H,d,J=10Hz),7.38(2H,d,J=10Hz),6.92(2H,d,J=10Hz),6.88(2H,d,J=10Hz),5.13(1H,bd,J=12Hz),4.02(2H,m),3.90(2H,t,J=8Hz),3.80(3H,s),3.71(3H,m),3.40(2H,m),3.19(1H,m),3.10-2.90(2H,m),1.80(2H,m),1.48(2H,m),1.29(4H,m),1.13(2H,m),1.03(3H,t,J=8Hz),0.92(3H,t,J=9Hz),0.82(3H,t,J=9Hz).MS(DCl/NH3)m/e 525(MH+).
元素分析C31H44N2O5·1TFA计算值C,62.06；H,7.10；N,4.39.
实测值C,62.43；H,7.28；N,4.39.
实施例354反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.88(quintet,J=6.5Hz,2H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.87(t,J=8.6Hz,1H),3.14(m,2H),3.42(dd,J=4.6,9.7Hz,1H),3.53-3.70(m,3H),3.72-3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.86(d,J=9.6Hz,1H),5.91(s,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.83(m,3H),6.98(d,J=1.1Hz,1H),7.02-7.23(m,6H).MS(DCl)m/e 515(M+H+).
元素分析C30H30F3N2O6·0.3H2O·0.15CH3CO2C2H5计算值C,68.93；H,6.01；N,5.25.
实测值C,68.91；H,5.86；N,5.19.
实施例355反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法,制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.64-65℃,1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.07(六重峰，(J=7Hz,2H).1.20-1.35(m,4H),1.43(六重峰，J=7Hz,2H),2.83(d,J=13.5Hz,1H),2.94-3.17(m,4H),3.22-3.42(m,1H),3.40-3.48(m,3H),3.58-3.65(m,1H),3.82(s,3H),3.85(s,4H),5.92(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.86-6.96(m,3H),7.07(d,J=3Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 541(M+H)+.
实施例356反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法,制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.75-86℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.75(t,J=7Hz,3H),0.82(t,J=7Hz,3H),1.32-1.43(m,6H),1.65-1.77(m,2H),3.0-3.09(m,4H),3.23-3.27(m,2H),3.44(t,J=6Hz,1H),3.47-3.56(m,2H),3.78(d,J=9Hz,1H),3.83-3.93(m,2H),3.87(s,3H),3.92(s,3H),4.63(d,J=13Hz,1H),5.97(s,2H),6.82(d,J=7Hz,1H),6.93(d,J=7Hz,1H),7.06(d,J=7Hz,1H),7.08(d,J=3Hz,1H),7.16(dd,J=3Hz,J=7Hz,1H),7.27(d,J=3Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 591(M+H)+.
实施例357反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正己烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.65-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.23-1.48(m,6H),1.43(sextet,J=7Hz,2H),1.72(sextet,J=7Hz,2H),2.25-2.35(m,1H),2.73-3.10(m,7H),3.19-3.32(m,2H),3.45(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.53-3.59(m,1H),3.68(d,J=9Hz,1H),3.87(s,6H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.79-6.86(m,2H),6.92-6.97(m,2H),7.02(s,1H).MS(DCl/NH3)m/e 605(M+H)+.
实施例358反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(邻苯二甲酰亚氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸将实施例1C化合物(250mg)，N-溴乙基邻苯二甲酰亚胺(206mg)和二异丙基乙胺(175mg)溶于1mL乙腈，并于95℃加热2.5小时。加入甲苯，将混合物用碳酸氢钾溶液洗涤。干燥(硫酸钠)所得溶液并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，以3∶1乙酸乙酯-己烷为洗脱剂，得到216mg中间体乙基酯，进而按照实施例1D的方法进行水解，得到130g白色粉末状标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.12-3.26(m,2H),3.60-3.75(m,2H),3.70(s,3H),3.98-4.12(m,2H),4.45-4.55(m,1H),4.69(d,J=9Hz,1H),4.76-4.88(m,1H),5.96(s,2H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.60-6.70(m,3H),6.79(d,J=8Hz,1H),7.05-7.45(m,5H),7.75(d,J=7Hz,1H).
实施例359反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-苯基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ0.86-0.98(m,6H),1.17-1.22(m,1H),1.23-1.41(m,3H),2.70(dd,J=11.2,15.3Hz,1H),2.83(m,1H),3.10-3.21(m,2H),3.45-3.60(m,2H),3.79(s,3H),3.86(m,1H),4.74(m,1H),5.91(m,2H),6.73(dd,J=1.1,7.7Hz,3H),6.82(m,2H),7.04-7.14(m,3H),7.36(m,3H).MS(DCl)m/e 545(M+H+).
元素分析C32H36N2O6·0.25 CH3CO2C2H5计算值C,69.95；H,6.76；N,4.94.
实测值C,70.03；H,6.54；N,4.78.
实施例360反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(2-萘基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1.23-1.39(m,4H),1.40-1.55(m,3H),2.60-2.72(m,2H),3.00-3.80(m,5H),3.66(s,3H),5.87(s,2H),6.39(d,J=9Hz,2H),6.74-6.85(m,3H),7.17(d,J=2Hz,1H),7,40(dd,J=8Hz,1H),7.52-7.62(m,3H),7.80-7.90(m,1H),7.90-8.00(m,2H),MS(DCl)m/e 581(M+H)+.
元素分析C35H36N2O6·0.3 H2O计算值C,71.73；H,6.29；N,4.78.
实测值C,71.74；H,6.26；N,4.72.
实施例361反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.53-54℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.03(t,J=7Hz,3H),1.24-1.34(m,4H),1.43(六重峰，J=7Hz,2H),1,67-1.75(m,2H),1.80(六重峰，2H),2.23-2.33(m,1H),2.72-2.93(m,5H),3.05(七重峰，J=7Hz,2H),3.15-3.35(m,2H),3.42(d,J=9Hz,1H),3.54-3.62(m,1H),3.67(d,J=9Hz,1H),4.90(t,J=7Hz,2H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,2H),7.02(s,1H),7,32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 589(M+H)+.
实施例362反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((2-甲基二氢吲哚-1-基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(C2非对映体混合物)0.95(m,1.5(CH3)),1.05(d,6.3H,1.5(CH3)),2.62(m,1H),3.01(m,2H),3.14-3.25(m,1H),3.37-3.52(m,1.5H),3.56-3.80(m,2H),3.65(s,1.5(CH3O)),3.76(s,1.5(CH3O)),3.93(m,0.5H),4.05-4,13(m,0.5H,),4.42(m,0.5H),4.65-4.74(m,1H),5.91(m,2H),6.72(d,J=8.1Hz,0.5H),6.75(m,0.5H),6.85(m,2H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),7.00-7.06(m,2H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=6.6Hz,1H),7.38(m,2H),7.99(m,1H).MS(DCl)m/e 515(M+H+).
元素分析C30H30N2O6·0.35 H2O·0.3 CH3CO2C2H5计算值C,68.47；H,6.10；N,5.12.
实测值C,68.46；H,5.97；N,5.07.
实施例363反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基-3-丙基己-1-基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ1.06(m,6H),1.26-1.60(m,9H),3.16(dd,J=10.9,12.6Hz,1H),3.18(d,J=11Hz,1H),3.44(d,J=2.0Hz,1H),3.61(t,J=11 Hz,1H),3.73(t,J=11.0Hz,1H),3.85(m,1H),3.96-4.17(m,2H),4.02(s,1.5(CH3O 非对映体)),4.03(s,1.5(CH3O非对映体)),6.15(s,2H),7.01(d,J=8.1Hz,0.5H),7.00(d,J=8.1Hz,0.5H),7.10(m,1H),7.23(m,3H),7.77(m,2H).MS(DCl.)m/e 484(M+H+).
元素分析C28H37NO6·0.33 H3PO4计算值C,65.34；H,7.44；N,2.72.
实测值C,65.30；H,7.40；N,2.60.
实施例364反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(4-庚基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1∶1 mixture of rotamers,0.61(t,J=7.1Hz,1.5H),0.72(7.3,1.5H),0.76(t,J=7.1,1.5,0.83,t,7.3Hz,1.5H),1.05-1.60(m,8H),2,84-3.10(m,J=2.5,3.18,t,9.7Hz,0.5H),3.41-3.52(m,2H),3.47-3.69(m,2H),3.66(s,1.5H),3.73(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.78(s,1.5H),3.79(s,1.5H),3.86(d,J=9.8Hz,0.5H),4.19(d,J=17.7Hz,0.5H),4.29(d,J=15.2Hz,0.5H),4.40-4.49(m,0.5H),4.47(d,J=15.3Hz,0.5H),4.60(d,J=17.6Hz,0.5H),5.93(m,2H),6.46(dd,J=1.7,8.2Hz,0.5H),6.52(d,J=2.0Hz,0.5H),6.74(m,2.5H),6.80(s,1H),6.83-6.88(m,1H),6.92(m,1.5H),7.03(dd,J=1.7,6.8Hz,1H),7.19(m,1H),7.36(m,1H).MS(DCl)m/e 647(M+H+).
元素分析C37H46N2O8计算值C,68.71；H,7.17；N,4.33.
实测值C,68.41；H,7.26；N,4.11.
实施例365反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((二氢吲哚-1-基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.97(dd,J=8.1,9.5Hz,1H),3.10(t,J=8.1Hz,2H),3.16-3.22(m,2H),3.51-3.68(m,3H),3.73(m,3H),3.83-4.05(m,3H),5.90(m,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.86(m,3H),6.99(dt,J=1.1,7.4Hz,1H),7.08(d,J=0.7Hz,1H),7.11(m,1H),7.18(d,J=7.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),8.02(8.1,1H).MS(C.l.)m/e 501(M+H+).
元素分析C29H28N2O6·0.5 H2O·0.15 CH3CO2C2H5计算值C,68.01；H,5.82；N,5.36.
实测值C,68.03；H,5.65；N,5.25.
实施例366反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(2-氯苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.89(dt,J=7Hz,3H),1.23-1.51(m,4H),2.52-4.00(m,8H),3.78(d,J=6Hz,3H),5.92(d,J=6Hz,2H),6.70-6.87(m,4H),7.02-7.21(m,4H),7.27-7.52(m,3H).MS(DCl)m/e 565(M+H)+.
元素分析C31H32N2O6C1·0.6 H2O计算值C,64.66；H,5.99；N,4.86.
实测值C,64.59；H,6.00；N,4.64.
实施例367反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-吡咯烷-3-羧酸使实施例1C所得化合物(0.25g)与0.169g 3,4,5-三甲氧基苄基氯和0.175g二异丙基乙胺在1mL乙腈中室温反应2小时。分离所产生的酯，并按实施例1D的方法进行水解，得到0.193g标题化合物。m.p.108-110℃.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.75(t,J=9Hz,1H),2.95-3.05(m,2H),3.20(d,J=11Hz,1H),3.45-3.55(m,1H),3.7-3.8(m,2H),3.84(s,3H),5.95(dd,J=2Hz,6Hz,2H),6.55(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.30-6.35(m,1H),6.90(d,J=9Hz,2H),7.13(d,J=2Hz,1H),7.43(d,J=9Hz,2H).
实施例368反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.89(t,J=7Hz,3H),1.20-1.42(m,4H),3.42-3.87(m,9H),3.9(s,3H),5.96(s,2H),6.75(7.10,J=mHz,7H),7.33-7.50(m,4H).MS(C.l.)m/e 565(M+H).
元素分析C31H33N2O6Cl·1.0 CF3COOH计算值C,58.37；H,5.05；N,4.13.
实测值C,58.41；H,4.99；N,4.08.
实施例369反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(二正丁基氨基)嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-羧酸使实施例1C化合物(0.25 g)与0.11g 2,4-二氯嘧啶和0.175g二异丙基乙胺在1mL乙腈中室温反应2小时，得到0.218g 2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-氯-4-嘧啶基)吡咯烷-3-羧酸乙酯。将此化合物与1mL二丁胺在2m1甲苯中于125℃反应17小时。进而按实施例1D的方法水解所产生的酯，得到0.142g标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.75-0.90(broad,6H),1.1-1,3(br,4H),1.35-1,55(br,4H),3.05(m,1H),3.3-3.5(br,2H),3.55-3.67(m,2H),3.75(s,3H),4.6(br,1H),5.2(br,1H),5.45(br,1H),5.87(s,2H),6.3(br,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.7-6,85(m,4H),7.10(d,J=9Hz,2H).
实施例370反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-甲基丁-2-基)-N-苯基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.12(s,3H),1.14(s,3H),2.06(q,J=7.5Hz,2H),2.73(d,J=15.3Hz,1H),2.91(t,J=9.5Hz,1H),3.11(d,J=15.6Hz,1H),3.21(t,J=8.8Hz,1H),3.50-3.61(m,2H),3.80(s,3H),4.00(d,J=10.2Hz,1H),5.91(s,2H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.85(m,3H),6.93(m,1H),6.98(m,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),7.17(m,2H),7.36(m,3H).MS(DCl)m/e 545(M+H+).Anal calcdfor C32H36N2O6:C,70.57；H,6.66；N,5.14.Found:C,70.17；H,6.53；N,4.97.
元素分析C32H36N2O6计算值C,70.57H,6.66；N,5.14.
实测值C,70.17；H,6.53；N,4.97.
实施例371反，反-2-(4-乙基苯基)-4-(2,3-二氢化茚-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H(300MHz,CDCl3)δ7.25(3H,m),7.21(1H,d,3Hz),7.17(3H,m),3.80(1H,d,10Hz),3.65(1H,ddd,6,5,3Hz),3.4(4H,m),3.10(2H,m),2.98(2H,m),2.88(5H,m),2.79(1H,d,16Hz),2.62(2H,q,7Hz),2.05(2H,m),1.42(2H,m),1.32(1H,m),1.21(3H,t,7Hz),1.05(2H,sext,7Hz),0.87(3H,t,7Hz),0.79(3H,t,7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 505(M+H+).
元素分析C32H44N2O3计算值C,76.15；H,8.79；N,5.55.
实测值C,75.96；H,8.75；N,5.36.
实施例372反，反-2-(3,4-二氟苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.62-63℃.1H NMR(CDCl3,300MHz),δ0.83(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.13(六重峰，J=7Hz,2H),1.20-1.32(m,3H),1.36-1.49(m,3H),2.85-2.93(m,2H),2.98-3.23(m,4H),3.36-3.45(m,3H),3.58-3.66(m,1H),3.94(d,J=8Hz,1H),5.93(s,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.84(dd,J=1Hz,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),7.08-7.15(m,2H),7.22-7.28(m,1H).MS(CDl/NH3)m/e 517(M+H)+.
实施例373反，反-2-(3,4-二氟苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.71-72℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.25-1.38(m,4H),1.46(六重峰，J=7Hz,2H),1.74(五重峰，J=7Hz,2H),2.26-2.36(m,1H),2.72-2.95(m,5H),2.98-3.12(m,2H),3.15-3.34(m,2H),3.45(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.71(d,J=9Hz,1H),5.96(s,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),3.82(dd,J=2Hz,J=9Hz,1H),5.96(d,J=2Hz,1H),7.09-7.18(m,2H),7.23-7.34(m,1H).MS(CDl/NH3)m/e 567(M+H)+.
实施例374反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(乙氧基甲基)-1-(((N,N-二(正丁基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。TLC(10％MeOH+CH2Cl2)Rf=0.53.1H NMR(CDCl3,300MHz，旋转异构体)δ0.70(t,J=7Hz),0.80(t,J=7Hz)和0.96-1.04(m，共6H)，1.04-1.75(m,11H)，1.34-1.53(br m,4H),2.65(AB)和2.80-3.08(m，共2H)，3.10-3.82(br m,12H),4.03(m)和4.22-4.45(brm，共2H),5.90(s)和5.91(s，共2H)，6.65-6.84(m)和6.93(m)和6.99(m，共3H).MS(FAB)m/e 463(M+H)+.
元素分析C25H38N2O6·1.5 H2O计算值C,61.33；H,8.44；N,5.72.
实测值C,61.28；H,7.78；N,5.62.
实施例375反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(正丁基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法,制备并分离得到无色蜡状标题化合物。TLC(10％MeOH+CH2Cl2)Rf=0.37.1H NMR(CDCl3,300MHz，旋转异构体)δ0.71(t,J=7Hz)和0.77-1.05(m，共9H),1.05-1.20(m,2H),1.20-1.72(br m,13H),2.48-2.52(m,1H),2.87-3.00(m,1H),3.05-3.60(m,5H),3.60-3.80(br m,2H),3.88-4.05(br m,1H),4.28(br d,J=15Hz，共1H),5.90(s)和5.92(s，共2H)，6.67-6.82(m，共3H).MS(FAB)m/e 461(M+H)+.
元素分析C26H40N2O5·1.75 H2O计算值C,63.45；H,8.90；N,5.69.
实测值C,63.18；H,8.22；N,5.60.
实施例376反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2-甲基丁基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到无色玻璃状标题化合物。TLC(10％MeOH-CH2Cl2)Rf=0.49.1H NMR(CDCl3,300MHz,旋转异构体和非对映体混合物)δ0.69(br t,J=7Hz)和0.75-2.15(数个宽复峰，共计大约26H)，2.48-2.65(br m,1H),2.87-3.01(br m,1H),3.06-3.82(br m,7H),3.90-4.40(br m,2H),5.90(s)和5.92(s，共2H),6.67-6.90(m，共3H).MS(FAB)m/e 475(M+H)+.
实施例377反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(3-甲基丁基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。TLC(10％MeOH-CH2Cl2)Rf=0.41.1H NMR(CDCl3,300MHz，旋转异构体)δ0.73(t,J=7Hz)和0.77-1.05(m，共12H),1.07-1.75(m，大约14H+H2O)，2.48-2.63(m,1H),2.87-3.05(m,1H),3.05-3.60(数个宽复峰，5H),3.62-4.02(br m,2H),4.29(br d,J=15Hz,1H),5.89(s)和5.93(s，共2H)，6.65-6.90(m，共3H).MS(FAB)m/e 475(M+H)+.
实施例378反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-((N-甲基-N-丙基氨基)磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.58-59℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.27(六重峰，J=7Hz,2H),1.48(m,4H),2.22-2.30(m,1H),2.62(s,3H),2.68-2.78(m,1H),2.84-3.03(m,5H),3.08-3.31(m,3H),3.39(dd,J=3Hz,J=9Hz,lH),3.50-3.58(m,1H),3.63(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),5.95(s,2H),3.73(d,J=8Hz,1H),6.83(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),3.87(d.J=9Hz.2H),7.01(d,J=2Hz,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 576(M+H)+.
实施例379反，反-2,4-二(3,4-二氟苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR (300MHz,CDCl3)87.35(2H,m),7.18(4H,m),4.87(1H,d,J=12),4.00-3.60(5H,m),3.60-3.10(3H,m),3.10-2.90(2H,m),1.45(2H,m),1.29(4H,m),1.15(2H,m),0.91(3H,t,J=9),0.83(3H,t,J=9).MS (DCl/NH3)m/e 509(M+H+).
元素分析C27H32F4N2O3·0.75 TFA计算值C,57.62；H,5.56；N,4.72.
实测值C,57.72；H,5.67；N,4.66.
实施例380反，反-4-(3,4-二甲基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(2H,d,J=9),7.25(1H,bs),7.18(1H,dd,J=8.3),7.11(1H,d,J=9),6.90(2H,d,J=10),5.48(1H,d,J=12),4.26(1H,d,J=18),4.16(2H,m),3.83(2H,m),3.81(3H,s),3.56(1H,bd,J=18),3.37(1H,m),3.20(1H,m),2.96(2H,m),2.24(3H,s),2.22(3H,s),1.47(2H,m),1.27(4H,m),1.10(2H,m),0.93(3H,t,J=9),0.81(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 495(M+H+).
元素分析C30H42N2O4·1.25TFA计算值C,61.26；H,6.84；N,4.40.
实测值C,61.16；H,7.05；N,4.38.
实施例381反，反-2,4-二(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20(2H,m),7.17(2H,m),6.93(2H,m),5.48(1H,m),4.26(1H,m),4.16(2H,m),3.83(2H,m),3.87(6H,s),3.56(1H,m),3.37(1H,m),3.20(1H,m),2.96(2H,m),1.47(2H,m),1.27(4H,m),1.10(2H,m),0.93(3H,t,J=9),0.81(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 533(M+H+).
元素分析C29H38F2N2O5·0.75 H2O计算值C,63.78；H,7.29；N,5.13.
实测值C,63.77；H,7.08；N,4.99.
实施例382反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.90(m,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.13-1.37(m,4H),2.30(s,3H),2.34(s(CH3旋转异构体)),2,73-2.91(m,2H),3.17-3.26(m,2H),3.32-3.62(m,2H),3.77-4.08(m,1H),3.80(s,3H),4.71(m,1H),5.92(m,2H),6.61-6.84(m,6H),7.04-7.16(m,3H),7.23-7.29(m,2H).MS(DCl)m/e 559(M+H+).元素分析C33H38N2O6·0.35 H2O·0.05 CH3CO2C2H5计算值C,70.03；H,6.92；N,4.92.实测值C,70.08；H,6.82；N,4.95.
实施例383反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(1-萘基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.40(m,2H),1.40-1.60(m,2H),2.42-2.80(m,2H),2.85-4.00(m,6H),3.77(d,J=1.5Hz,3H),4.05-4.20(m,1H),5.94(d,J=2Hz,2H),6.6(dd,J=9,10Hz,1H),6.70-6.85(m,4H),6.95-7.02(m,2H),7.17(dd,8H,1/2),7.25(dd,8H,1/2),7.38-7.60(m,4H),7.87-8.00(m,2H).MS(E.S.I.)m/e(M+H)581.
元素分析C35H36N2O6·1.4 H2O计算值C,69.38；H,6.45；N,4.62.
实测值C,69.36；H,6.07；N,4.41.
实施例384反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-苯基-N-正己烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到褐色固体状标题化合物。
m.p.67-68℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.25-1.40(m,6H),1.73(五重峰，J=7Hz,2H),2.13-2.23(m,1H),2.64-2.88(m,3H),3.02(六重峰，J=8Hz,2H),3.44-3.53(m,2H),3.58(d,J=9Hz,1H),3.56-3.75(m,1H),3.78(s,3H),3.88-3.98(m,1H),5.93(s,2H),6.72(d,J=9Hz,1H),5.78-5.84(m,3H),6.96(d,J=2Hz,1H),7.20(d,J=9Hz,2H),7.27-7.36(m,5H).MS(DCl/NH3)m/e 609(M+H)+.
实施例385反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)羰基)甲基)
-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.03(m,3H),1.10-1.45(m,1H),2.10-2.85(m,4H),2.90-4.00(m,7H),3.76(s,1.5H),3.77(s,1.5H,异构体),5.90(m,2H),6,70-7.40(m,11H).MS(DCl)m/e 529(M+H)+.
元素分析C31H32N2O6·0.3 H2O计算值C,69.73；H,6.15；N,5.25.
实测值C,69.74；H,6.10；N,5.01.
实施例386反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-丁基-庚-2-烯-1-基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.86(t,J=7.0Hz,3H),0.90(t,J=7.0Hz,3H),1.20-1.41(m,8H),1.95-2.06(m,4H),3.24(d,J=11.0Hz,1H),3.51-3.59(m,3H),3.60-3.71(m,1H),3.77-3.84(m,1H),3.81(s,3H),4.45(d,J=11.0Hz,1H),5.52(t,J=7.4Hz,1H),5.93(s,2H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.87(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),6.99(m,3H),7.46(m,2H).MS(DCl)m/e 494(M+H+).
元素分析C30H39NO5计算值C,72.99；H,7.96；N,2.84.
实测值C,72.73；H,7.89；N,2.64.
实施例387反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正己烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.63-65℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)80.82(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=6Hz,3H),1.23-1.47(m,6H),1.44(sextet,J=7Hz,2H),1.71(quintet,J=6Hz,2H),2.24-2.34(m,1H),2.70-2.93(m,5H),2.96-3.12(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H,3.52-3.59(m,1H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.87(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.42(t,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.17(d,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 593(M+H)+.
实施例388反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((3-吡啶基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.87(m,2H),3,04(dd,J=3.2,9.7Hz,1H),3.21(d,J=13.7Hz,1H),3.51(m,1H),3.76-3.85(m,2H),3.79(s,3H),5.90(m,2H),6,71(m,1H),6.79(dd,J=1.7Hz,7.8H),6.94(m,3H),7.36-7.45(m,3H),7.81(m,1H),8.39(m,1H),8.46(dd,J=1.4Hz,1H).
元素分析C25H24N2O5·0.70 H2O·0.05 CH3CO2C2H5计算值C,67.34；H,5.79；N,6.23.
实测值C,67.31；H,5.63；N,5.90.
实施例389反，反-2-(正己基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)80.82-1.00(m,9H),1.20-1.40(m,12H),1.45-1.60(m,4H),1.70-1.90(br m,2H),3.10-3.46(m,6H),3.65(t,J=10.8Hz,1H),3.76(t,J=11.0Hz,1H),3.92-4.06(m,2H),4.14-4.34(m,2H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.79(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 489(M+H)+.
元素分析C28H44N2O5·0.9 TFA计算值C,60.53；H,7.65；N,4.74.
实测值C,60.62；H,7.69；N,4.61.
实施例390反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.92(m,3H),0.97(t,J=7.1Hz,3H),.1.13-1.40(m,4H),2.22(m,3H),2.58-2.74(m,1H),2.78-2.87(m,1H),3.09-3.25(m,2H),3.39-3.60(m,2H),3.70-3.90(m,1H),3.80(s,3H),4.70(m,1H),5.93(m,2H),6.70-6.76(m,1H),6.75(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),6.80-6.94(m,4H),6.96-7.13(m,4H).MS(DCl.)m/e 577(M+H+).
元素分析C33H37FN2O6·0.25 H2O计算值C,68.20；H,6.50；N,4.82.
实测值C,68.21；H,6.46；N,4.74.
实施例391反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((2-吡啶基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.97(dd,J=7.9,9.7Hz,1H),3.04(t,J=9.6Hz,1H),3.18(dd,J=4.4Hz,9.9H),3.47(d,J=14.0Hz,1H),3.59(m,1H),3.78(s,3H),3.96(d,J=9.9Hz,1H),3.97(d,J=13.6Hz,1H),5.90(m,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.83(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),6.92(m,2H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),7.28(m,1H),7.44(m,2H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.80(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),8.42(m,1H).MS(DCl)m/e 433(M+H+).元素分析C25H24N2O5·0.35 H2O计算值C,68.43；H,5.67；N,6.38.
实测值C,68.44；H,5.61；N,6.24.
实施例392反，反-2-(3-苯基丙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89-0.97(m,6H),1,22-1.36(m,4H),1,41-1.55(m,4H),1.63-1.95(m,4H),2.62(dt,J=7.2,2.1Hz,2H),3.05-3.44(m,7H),3.53-3.60(m,2H),3.65-3.76(m,1H),3.82-3.90(m,1H),3.96-4.10(m,1H),5.92(s,2H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.86(d,J=1.2Hz,1H),7.10-7.28(m,5H).MS(DCl/NH3)m/e 523(M+H)+.元素分析C31H42N2O5·0.6 TFA计算值C,65.43；H,7.26；N,4.74.实测值C,65.28；H,7.29；N,4.50.
实施例393反，反-2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
m.p.115-117℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82(t.J=7Hz.3H),0.88(t,J=7Hz.3H).1.05-1.5(m,8H),2.85(d,J=13Hz,1H),2,90-3.17(m,5H),3.20-3.35(m,1H),3,35-3.50(m,3H),3.55-3.65(m,1H),3.84(d,J=10Hz,1H),3,87(s,3H),3.92(s,3H),5.94(dd,J=4Hz,2Hz,2H),6.62(s,1H),6.70(s,1H),6.90(t,J=-8Hz,1H),7.05-7.20(m,2H).
实施例394反,反-2-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并以白色固体形式分离到标题化合m.p.107-110℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.05-1.50(m,8H),2.75(d,J=13Hz,1H),2.90-3.12(m,4H),3.32-3.60(m,5H),3.69(d,J=8Hz,1H),3.90(s,3H),4.23(s,4H),5.95(dd,J=4Hz,2Hz,2H),6.62(s,1H),6,70(s,1H),6.78-6.93(m,3H).
实施例395反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-丁基-2-氟-庚-2-烯-1-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.84(t,J=7.0Hz,3H),0.88(t,J=7.0Hz,3H),1.16-1.37(m,8H),1.83(t,J=8.5Hz,2H),2.03-2.08(m,2H),2.76-2.92(m,2H),3.02(t,J=9.3Hz,1H),3.32-3.42(m,2H),3.50(m,1H),3.71(d,J=9.2Hz,1H),3.78(s,3H),5.91(m,2H),6.72(d,J=7.8Hz,1H),6.83(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.90(m,2H),7.02(d,J=1.7Hz,1H),7.34(m,2H).MS(DCl)m/e 512(M+H+),元素分析C30H38FNO5计算值C,70.43；H,7.49；N,2.74.
实测值C,70.58；H,7.54；N,2.66.
实施例396反，反-2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.65-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.26-1.36(m,4H).1.41-1.52(m,5H),1.73(quintet,J=7Hz,2H),2.23-2.33(m,1H),2.69-2.96(m,5H),2.97-3.12(m,2H),3.16-3.37(m,2H),3.43(d,J=9Hz,1H),3.52-3.59(m,1H),3.66(d,J=9Hz,1H),4.08(q,J=7Hz,2H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.97(s,1H),7.07(d,J=8Hz,1H),7.15(d,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3) m/e 593(M+H)+.
实施例397反，反-2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-丙基氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.118-120℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.70-0.90(4个三重峰，J=7Hz),1.05-1.55(m,8H),2.80-3.50(m,9H),3.55-3.65(m,1H),3.82(d,J=10Hz,1H),3.85(s,3H),3.92(s,3H),5.96(s,2H),6.62(s,1H),6.70(s,1H),6.90(t,J=8Hz,1H),7.08-7.22(m,2H).
实施例398反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(4-氨苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.50(m,4H),2.66-4.00(m,9H),3.81(s,3H),5.95(s,2H),6.77(d,J=7Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,3H),7,05(m,5H),7.33-7.42(m,2H).MS(C.l,)m/e 565(M+H).
元素分析C31H33N2O6Cl·0.25 H3PO4计算值C,63.16；H,5.77；N,4.75.
实测值C,63.14；H,5.59；N,4.53.
实施例399反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.27(d,J=7Hz,1.5H),1.28(d.7H,1.5-非对映体)，1.39-1.55(m,1H),2.02-2.15(m,1H),2.60-3.25(m,5H),3.33-4.00(m,5H),3.78(s,3H),5.92(d,J=3Hz,2H),6.73(dd,J=8Hz,1H),6.75-6.90(m,3H),6.91-7.35(m,7H).MS(DCl)m/e529(M+H)+.
元素分析C31H32N2O6计算值C,70.44；H,6.10；N,5.30.
实测值C,70.16；H,6.04；N,5.04.
实施例400反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-(哌啶-1-基)乙磺酰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.95-96℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),1.43-1.55(m,4H),1.63-1.72(m,4H),2.29-2.38(m,1H),2.64-2.78(m,5H),2.87(t,J=8Hz,1H),2.95-3.04(m,5H),3.20-3.30(m,1H),3.32-3.43(m,4H),3.54-3.63(m,1H),3.78(d,J=8Hz,1H),3.87(s,3H),5.92(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.78(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.88(t,J=8Hz,1H),6.94(d,J=2Hz,1H),7.08-7.20(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 620(M+H)+.
实施例401反，反-2-(正庚基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83-0.98(s,9H),1.18-1.40(m,14H),1.44-1.60(m,4H),1.72-1.96(br m,2H),3.12-3.45(m,6H),3.65(t,J=10.5Hz,1H),3.76(t,J=11.21H),3.90-4.06(m,2H),4.13-4.33(m,2H),5.93(s,2H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.79(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 503(M+H)+.
元素分析C29H46N2O5·0.75 TFA计算值C,62.28；H,8.01；N,4.76.
实测值C,62.20；H,7.99；N,4.50.
实施例402反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.99(d,1.5 H),1.03(d,J=6Hz，另一非对映体)，2.60-4.00m(12),3.78(s,1.5H),3.79(s,1.5H，另一非对映体)，5.92(s,1H),5.93(s,1H非对映体)，6.65-7.40(m,11H).MS(DCl)m/e 529(M+H)+.
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.2-1.47(m,4H),2.7(d,J=12Hz,1H),2.80(t,J=9Hz,1H),3.09(t,J=9Hz,1H),3.25(d,J=15Hz,1H),3.40-3.47(m,1H),3.49-3.65(m,3H),3.75(d,J=12Hz,1H),3.80(s,3H),5.94(s,2H),6.72-6.86(m,4H),7.00-7.15(m,7H).MS(DCl)m/e549(M+H)+.
元素分析C31H33N2O6F·0.4 H2O计算值C,66.99；H,6.13；N,5.04.
实测值C,66.99；H,5.94；N,4.99.
实施例404反，反-1-(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(5-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(1H,bs),7.60(1H,d,J=3Hz),7.45(2H,s),7.15(4H,m),6.75(5H,m),3.96(1H,d,J=10Hz),3.78(3H,s),3.74(1H,m),3.59(3H,m),3.21(1H,t,J=9Hz),3.19(1H,d,J=16Hz),2.92(1H,t,J=9Hz),2.70(1H,d,J=16Hz),2.29(3H,s),1.41(2H,m),1.24(2H,m),0.85(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 541(M+H+).元素分析C33H34N2O·1 H2O计算值C,71.21；H,6.52；N,5.03.实测值C,71.31；H,6.30；N,4.98.
实施例405反，反-1-(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苯基)-4-(5-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz.CDCl3)δ7.67(1H,bs),7.60(1H,d,J=3Hz),7.45(2H,m),7.18(3H,m),7.12(1H,d,J=7Hz),6.93(2H,m),0.78(1H,d,J=3Hz),5.70(2H,bd),4.02(1H,m),3.77(1H,m),3.50(3H,m),3.29(1H,m),3.19(1H,m),2.94(1H,m),2.71(1H,m),2.30(3H,s),1.45(2H,m),1.26(2H,sext,J=7Hz),0.84(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 529(M+H+).
元素分析C33H34N2O5·0.2 HOAc计算值C,71.98；H,6.30；N,5.18.
实测值C,71.68；H,5.89；N,5.25.
实施例406反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N,N-(二(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.27(s,6H),2.81(dd,J=8.1,9.5Hz,1H),2.98(d,J=15.3Hz,1H),3.20(t,J=16.6Hz,1H),3.47-3.60(m,3H),3.80(s,3H),3.85(d,J=9.5Hz,1H),5.91(s,2H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.85(m,3H),6.95(m,4H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),7.06-7.24(m,6H).MS(DCl)m/e 579(M+H+).
元素分析C35H34N2O6·0.15 H2O·0.20 CH3CO2C2H5计算值C,71.79；H,6.04；N,4.68.
实测值C,71.81；H,5.79；N,4.51.
实施例407反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H (300MHz,CDCl3)δ7.73(2H,m),7.40-7.10(4H,m),6.92(2H,m),6.72(2H,d,J=9),6.63(1H,m),5.40(1H,m),4.55(2H,t,J=9),4.30-4.10(3H,m),3.84(3H,s),3.82(1H,m),3.65(1H,m),3.39(1H,m),3.21(2H,t,J=9),3.10-2.90(2H,m),2.26(3H,s),1.55(2H,m),1.45(2H,m),0.92(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 543(M+H+).
元素分析C33H38N2O5·0.65 H2O计算值C,71.50；H,7.15；N,5.05.
实测值C,71.47；H,6.96；N,4.83.
实施例408反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-{2-(N-丙基-N-[2-(N,N-二甲基氨基)乙磺酰基氨基)乙基}吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.81-82℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),1.43(sextet,J=7Hz,2H),2.15-2.24(m,1H),2.36(s,6H),2.66-2.76(m,1H),2.83-3.04(m,6H),3.18-3.41(m,5H),3.55-3.63(m,1H),3.72(d,J=8Hz,7H),3.85(s,3H),5.90(d,J=6Hz,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.78(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.84(t,J=8Hz,1H),7.94(d,J=2Hz,1H),7.09(d,J=8Hz,1H),7.20(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 580(M+H)+.
实施例409反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-氟苯基)-4-(5-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(1H,bs),7.80(2H,m),7.61(1H,d,J=3Hz),7.55(1H,bd,J=8Hz),7.46(1H,d,J=8Hz),7.07(2H,t.J=8Hz),6.76(1H,d.J=3Hz),5.53(1H,bd,J=11Hz),4.18(2H,m),3.91(3H,m),3.55(1H,d,J=16Hz),3.30(3H,m),3.12(1H,dd,J=10&9Hz),2.95(1H,m),1.51(2H,m),1.31(4H,m),1.12(2H,m),0.92(3H,m),0.83(3H,t,J=7Hz).MS m/e(DCl,NH3)595(M+H+).
实施例410反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.35(2H,m),7.20-7.00(7H,m),6.70(2H,d,J=9),5.38(1H,m),4.55(2H,t,J=9),4.05(1H,m),3.64(2H,m),3.45(1H,m),3.21(2H,t,J=9),2.95(1H,m),2.75(1H,m),2.63(2H,q,J=8),2.38(2H,m),2.27(3H,s),1.43(2H,m),1.30(2H,m),1.22(3H,t,J=9),0.89(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 541(M+H+).
元素分析C34H40N2O4·1.6 AcOH计算值C,70.17；H,7.34；N,4.40.
实测值C,70.11；H,7.06；N,4.80.
实施例411反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(2H,m),7.28(1H,bs),7.18(1H,dd,J=8.3),7.00(2H,t,J=9),6.72(1H,=d,J=9),4.53(2H,t,J=9),3.92(1H,m),3.65(1H,m),3.42(3H,m),3.19(2H,t,J=9),3.15-2.90(6H,m),1.43(3H,m),1.25(3H,m),1.10(2H,m),0.90(3H,t,J=8),0.83(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 497(M+H+).
元素分析C29H37FN2O4·0.25 H2O计算值C,69.51；H,7.54；N,5.59.
实测值C,69.45；H,7.60；N,5.44.
实施例412反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28(1H,bs),7.25-7.00(5H,m),6.91(2H,m),6.72(3H,d,J=9),4.54(2H,t,J=9),4.00(1H,m),3.60(3H,m),3.45(1H,m),3.19(2H,t,J=9),3.11(2H,m),2.84(1H,m),2.67(1H,bd,J=18),2.26(3H,s),1.42(2H,m),1.25(2H,m),0.88(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 531(M+H+).
元素分析C32H35FN2O4·0.25 H2O计算值C,71.82；H,6.69；N,5.23.
实测值C,71.66；H,6.55；N,5.03.
实施例413反，反-4-(2,3-二氢化茚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(3H,m),7.18(2H,m),6.85(2H,d,J=9),3.83(1H,m),3.79(3H,s),3.67(1H,m),3.50-3.20(4H,m),3.20-2.92(4H,m),2.87(5H,m),2.79(1H,bd,J=15),2.06(2H,m),1.43(2H,m),1.27(4H,m),1.08(2H,m),0.88(3H,t,J=8),0.82(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 507(M+H+).元素分析C31H42N2O4计算值C,73.49；H,8.36；N,5.53.实测值C,73.18；H,8.29；N,5.17.
实施例414反，反--2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-1-[(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7Hz,3H),1.10-1.35(m,2H),1.35-1.52(m,2H),2.29(s,3H),2.63(d,J=13Hz,1H),2.76(t,J=7Hz,1H),3.06-3.20(m,2H),3.42-3.53(m,1H),3.50-3.64(m,3H),3.80(s,3H),3.86(d,J=9Hz,1H),6.66-6.82(m,4H),7.02-7.22(m,6H),7.30-7.40(m,1H).
实施例415反，反-1-(N-丁基-N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟苯基)-4-(5-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(1H,d,J=2Hz),7.61(1H,d,J=3Hz),7.47(1H,d,J=8Hz),7.41(1H,dd,J=8&3Hz),7.30(1H,dt,J=8&2Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),7.19(2H,m),7.00(1H,bs),6.94(2H,t,J=8Hz),6.83(1H,bd,J=8Hz),6.74(1H,dd,J=2&1Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.75(1H,ddd,6,5&3Hz),3.59(3H,m),3.23(1H,t,J=10Hz),3.18(1H,d,J=16Hz),2.92(1H,dd,J=10&9Hz),2.69(1H,d,J=16Hz),1.41(2H,m),1.23(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)549,551(M+H+).
元素分析C31H30ClFN2O计算值C,67.82；H,5.51；N,5.10.
实测值C,67.43；H,5.33；N,4.78.
实施例416反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丙基-N-(4-苯氧基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(rotamer)7.40-7.20(5H,m),7.13(2H,m),6.98(2H,m),6.93-6.60(7H,m),5.93(1H,d,J=2),5.88(5.85)(1H,d,J=2),4.90(4.50)(1H,d,J=15),4.10(4.25)(1H,d,J=15),3.77(3.73)(3H,s),3.72(1H,m),3.60(1H,m),3.53-3.20(3H,m),3.15-2.75(4H,m),1.60-1.20(2H,m),0.83(0.64)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 623(M+H+).
元素分析C37H38N2O7·0.25 H2O计算值C,70.85；H,6.19；N,4.47.
实测值C,70.68；H,6.10；N,4.42.
实施例417反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(1H,bs),7.20-7.00(5H,m),6.87(1H,m),6.73(2H,d,J=9),6.57(1H,m),4.81(1H,m),4.55(2H,t,J=9),3.92(1H,bd,J=11),3.60(1H,m),3.43(1H,m),3.18(2H,t,J=9),3.17(1H,m),3.06(1H,dd,J=15.6),2.88(1H,dd,J=11.9),2.61(2H,q,J=8),2.59(1H,m),2.18(3H,m),1.40-1.10(4H,m),1.22(3H,t,J=9),1.00-0.80(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e 573(M+H+).
元素分析C35H41FN2O4·0.75 H2O计算值C,71.71；H,7.31；N,4.78.
实测值C,71.56；H,7.33；N,4.56.
实施例418反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-[2-嘧啶基]氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸将300mg按实施例61B所述方法制备的2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基氨基)丙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯、138mg 2-溴嘧啶和150mg二异丙基乙胺在2mL乙腈中于95℃加热15小时。利用色谱法硅胶分离所产生的中间体反-反乙基酯，以5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，经在乙醇/水中用氢氧化钠水解后，得到95mg标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82(t,J=7Hz,3H),1.50( 六重峰，J=7Hz,2H),2.15-2.30(m,1H),2.75-2.97(m,3H),3.40-3.55(m,4H),3.60-3.70(m,3H),3.75(s,3H),5.95(s,2H),6.34(t,J=4Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),6.75-6.82(m,1H),6.78(d,J=9Hz,2H),6.96(d,J=2Hz,1H),7.27(d,J=9Hz,2H),8.20(d,J=4Hz,2H).
实施例419反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-丁基-2-氯-庚-2-烯-1-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.84(t,J=6.8Hz,3H),0.88(t,J=6.7Hz,3H),1.19-1.39(m,8H),2.05-2.09(m,2H),2.17-2.23(m,2H),2.78(dd,J=6.6,9.2Hz,1H),2.95(t,J=9.2Hz,1H),3.32-3,37(m,2H),3.49(m,1H),3.70(d,J=9.2Hz,1H),3.77(s,3H),5.91(m,2H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.85(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),6.89(m,2H),7.08(d,J=1.5Hz,1H),7.36(m,2H).MS(DCl)m/e 528(M+H+).
元素分析C30H38ClNO5·0.25 H2O计算值C,67.66；H,7.29；N,2.63.
实测值C,67.62；H,7.18；N,2.40.
实施例420反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28(1H,bs),7.15(3H,m),6.90(1H,m),6.77(2H,dd,J=9.3),6.71(2H,d,J=9),6.56(1H,m),4.80(1H,m),4.53(2H,t,J=9),3.92(1H,m),3.79(3H,s),3.60(1H,m),3.45(1H,m),3.19(2H,t,J=9),3.18(1H,m),3.03(1H,dd,J=15.6),2.85(1H,m),2.55(1H,m),2.18(3H,m),1.40-1.05(4H,m),1.00-0.80(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e 575(M+H+).
元素分析C34H39FN2O5·0.35 H2O计算值C,70.29；H,6.89；N,4.82.
实测值C,70.37；H,6.92；N,4.30.
实施例421反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-氯苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(1H,d,J=3),7.25-7.05(5H,m),6.98(1H,bs),6.80(2H,m),6.72(2H,d,J=9),4.53(2H,t,J=9),3.85(1H,d,J=10),3.79(3H,s),3.58(3H,m),3.42(1H,dd,J=10.6),3.18(4H,m),2.87(1H,m),2.66(1H,m),1.40(2H,m),1.25(2H,m),0.86(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 563(M+H+).
元素分析C32H35ClN2O5·0.25 H2O计算值C,67.72；H,6.30；N,4.94.
实测值C,67.72；H,6.21；N,4.55.
实施例422反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(5-乙基呋喃-2-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(1H,bs),7.11(1H,d,J=3),7.02(1H,dd,J=9.3),6.82(1H,d,J=9),6.52(1H,d,J=4),6.08(1H,d,J=4),5.98(2H,s),5.80(1H,d,J=6),4.70(1H,bd,J=15),4.37(2H,m),3.70(2H,m),3.39(2H,m),3.20(1H,m),3.10-2.82(2H,m),2.76(2H,q,J=8),1.45(2H,m),1.32(3H,t,J=9),1.30-1.10(6H,m),0.87(3H,t,J=9),0.85(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 499(M+H+),元素分析C28H38N2O6·1.75 HCl计算值C,59.80；H,7.12；N,4.98.
实测值C,59.51；H,6.96；N,4.88.
实施例423反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.10(4H,m),6.92(3H,m),6.73(2H,d,J=9),6.59(1H,m),4.80(1H,m),4.53(2H,t,J=9),4.00(1H,bd,J=10),3.62(1H,m),3.45(1H,m),3.22(1H,m),3.21(2H,t,J=9),3.02(1H,dd,J=15.6),3.85(1H,t,J=10),2.58(1H,bd,J=18),2.20(3H,bs),1.40-1.30(3H,m),1.15(1H,m),1.00-0.80(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e 563(M+H+).
元素分析C33H36F2N2O4计算值C,70.44；H,6.45N,4.98.
实测值C,70.06；H,6.47；N,4.71.
实施例424反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-氯苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(2H,m),7.25-7.10(4H,m),6.95(3H,m),6.82(1H,bd,J=9),6.73(1H,d,J=9),4,55(2H,t,J=9),3.92(1H,bd,J=11),3.60(3H,m),3.43(1H,dd,J=9.6),3.21(2H,t,J=9),3.16(2H,m),2.87(1H,m),2.69(1H,m),1.42(2H,m),1.26(2H,m),0.87(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 551(M+H+).
元素分析C31H32ClFN2O4·0.25 H2O计算值C,67.02；H,5.90；N,5.04.
实测值C,66.98；H,5.71；N,4.76.
实施例425反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-氯苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(1H,m),7.21(1H,d,J=9),7.15(2H,m),7.09(4H,bs),6.96(1H,bs),6.80(1H,bd,J=9),6.73(1H,d,J=9),4.54(2H,t,J=9),3.89(1H,bd,J=11),3.60(3H,m),3.43(1H,m),3.22(2H,t,J=9),3.18(2H,m),2.92(1H,m),2.72(1H,m),2.62(2H,q,J=8),1.41(2H,m),1.26(2H,m),1.23(3H,t,J=9),0.87(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 561(M+H+).
元素分析C33H37ClN2O4·0.25 H2O计算值C,70.08；H,6.68；N,4.95.
实测值C,70.13；H,6.59；N,4.65.
实施例426反，反-1-(N-丁基-N-(3-氯苯基)甲酰氨基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(5-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(1H,bs),7.60(1H,d,J=3Hz),7.48(1H,d,J=8Hz),7.42(1H,dd,J=8&3Hz),7.29(1H,dt,J=8&3Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),7.14(2H,m),6.99(1H,bs),6.76(4H,m),3.88(1H,d,J=10Hz),3.75(1H,ddd,J=6.5&3Hz),3.59(2H,m),3.53(1H,dd,J=10&3Hz),3.22(1H,t,J=9Hz),3.19(1H,m),2.96(1H,m),2.70(1H,d,J=16Hz),1.42(2H,m),1.26(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 563,561(M+H+).
元素分析C32H33ClN2O5·0.5 H2O计算值C,67.42；H,6.01；N,4.91.
实测值C,67.45；H,5.82；N,4.68.
实施例427反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-环己基-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)(旋转异构体)δ0.78(0.86)(t,3H,J=7Hz),0.90-1.90(信封式，14H),2.69(2.80)(d,1H,J=12Hz),2.9-3.8(信封式10H),3.78(3.80)(s,3H),5.92(s,2H),6.72(d,1H,J=9Hz)6.86(m,3H)7.03(d,1H,J=6Hz),7.34(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 537(M+H)+.
元素分析C31H40N2O6·1 H2O计算值C,67.13；H,7.63；N,5.05.
实测值C,67.09；H,7.34；N,4.92.
实施例428反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-甲基苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,3H,J=7Hz),1.22(t,3H,J=7Hz),1.25(m,2H),1.43(m,2H),2.26(s,3H),2.6(q,2H,J=7Hz),2.68(d,1H,J=12Hz),2.86(t,1H,J=8Hz),3.19(q,2H,J=7Hz),3.44(dd,1H,J=3Hz,10Hz),3.59(m,3H),3.94(d,1H,9Hz),5.92(s,2H),6.75(m,3H),6.86(dd,1H,J=2Hz,8Hz),7.08(m,6H),7.17(t,1H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 543(M+H)+.
元素分析C33H38N2O5·0.60 H2O计算值C,71.61；H,7.14；N,5.06.
实测值C,71.57；H,6.80；N,4.87.
实施例429反，反-4-(苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-甲基苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,3H,J=7Hz),1.30(t,3H,J=7Hz),1.31(m,2H),1.43(m,2H),2.27(s,3H),2.73(q,2H,J=7Hz),3.15(d,2H,J=17Hz),3.61(t,2H,J=8Hz),3.82(m,2H),4.00(t,1H,12Hz),4.26(m,2H),5.53(br d,1H),6.54(br s,2H),6.76(d,1H,J=2Hz),7.14(m,3H),7.28(s,1H),7,40(m,3H),7.48(d,1H,J=8Hz),7.63(d,1H,J=2Hz),7.73(s,1H).C34H39N2O4(M+H)+的HRMS计算值539.2910.计算值539.2891.
实施例430反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-甲基苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(1,3H,J=7Hz),1.22(t,3H,J=7Hz),1.24(m,2H),1.42(m,2H),2.30(s,3H),2.61(q,2H,J=7Hz),2.67(d,1H,J=14Hz),2.86(t,1H,J=8Hz),3.18(q,2H,J=7Hz),3.41(dd,1H,J=4.10Hz),3.59(m,3H),3.93(d,1H,J=10Hz),4.25(m,4H),6.74(brs,2H),6.80(d,1H,J=8Hz),6.93(dd,1H,J=2Hz,8Hz),6.99(d,1H,J=2Hz),7.07(m,5H),7.17(t,1H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 557(M+H)+.
元素分析C34H40N2O6·0.40 H2O计算值C,72.42；H,7.29；N,4.97.
实测值C,72.49；H,7.16；N,4.62.
实施例431反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-2-均三甲苯磺酰氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.80-82℃,1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.69(t,J=7Hz,3H),1.37(六重峰，J=7Hz,2H),2.09-2.17(m,1H),2.24(s,3H),2.53(s,6H),2.54-2.64(m,1H),2.73-2.86(m,2H),3.02(六重峰，J=7Hz,2H),3.13-3.28(m,3H)),3,44-3,53(m,1H),3.57(d,J=9Hz,1H),3.89(s,3H),5.94(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.78(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.85(s,2H),6.92(d,J=8Hz,1H),9.94(d,J=2Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.13(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 627(M+H)+,实施例432反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-1-[(N-丁基-N-(3-氯苯基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.18-1.32(m,2H),1.35-1.48(m,2H),2.64(d,J=13Hz,1H),2.71(t,J=7Hz,1H),3.08-3.18(m,2H),3.42-3.48(m,1H),3,53-3,64(m,3H),3.77(s,3H),3.80(d,J=9Hz,1H),6.73-6.85(m,3H),6.94(s,1H),7.04-7.40(m,7H).
实施例433反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(3-氯丙磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.80(t,3H,J=7),1.47(bdhex,2H,J=8),2.15(pen,2H,J=7),2.32(m,1H),2.7-3.2(m,9H),3.46(dd,1H,J=4,10),3.57(m,1H),3.64(t,2H,J=6),3.67(d,1H,J=9),3.86(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,1H,J=8),6.84(dd,1H,J=2.8),6.96(d,1H,J=2),7.06(t,1H,J=9),7.18(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 585(M+H；35Cl)+；587(M+H；37Cl)+.
元素分析C27H34N2O7ClFS计算值C,55.43；H,5.86；N,4.79.
实测值C,55.65；H,5.81；N,4.70.
实施例434反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(3-氯丙磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.79(d,3H,J=7),0.84(d,3H,J=7),1.68(hept,1H,J=7),2.18(pen,2H,J=7),2.8-3.4(m,10H),3.5-3.8(m,3H),3.65(t,2H,J=6),3.90(s,3H),5.94(s,2H),6.77(d,1H,J=8),6.87(dd,1H,J=2.8),6.99(d,1H,J=2),7.13(t,1H,J=9),7.27(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 599(M+H)+.
元素分析C28H36N2O7ClFS·0.3 TFA计算值C,54.24；H,5.78；N,4.42.
实测值C,54.19；H,5.71；N,4.01.
实施例435反，反-2-丙氧基甲基-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87-0.98(m,9H),1.21-1.39(m,4H),1.43-1.57(m,4H),1.58-1.70(m,2H),3.13-3.29(m,4H),3.34-3.43(m,3H),3.45-3.55(m,3H),3.69(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),3.80-4.20(m,4H),5.93(s,2H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.84(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 477(M+H)+.
元素分析C26H40N2O6·0.50 TFA计算值C,60.77；H,7.65；N,5.25.
实测值C,60.73；H,7.74；N,5.22.
实施例436反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲基丁烷磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物。
m.p.65-67℃,1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(d,J=5Hz,6H),1.46(六重峰,J=7Hz,2H),1.56-1.64(m,3H),2.24-2.33(m,1H),2.68-2.93(m,5H),2.98-3.12(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.52-3.58(1H),3.65(d,J=12Hz,1H),3.87(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6,92(t,J=8Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.10(d,J=9Hz,1Hz),7.16(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 579(M+H)+.实施例437反，反-2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(正戊烷磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=9Hz,3H),1.25-1.35(m,4H),1.44(六重峰，J=7Hz,2H),1.67-1.78(m,2H),2.22-2.34(m,1H),2.30-2.95(m,5H),2.95-3.10(m,2H),3.15-3.33(m,2H),3.45(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.47-3.56(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.88(s,3H),3.94(s,3H),5.95(s,2H),6.55(s,1H),6.65(s,1H),6.92(t,J=7H,1H),7.11(d,J=9Hz,1H),7.17(d,J=12Hz,1H).
实施例438反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基乙磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.63-64℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),1.45(六重峰，J=7Hz,2H),2.24-2.33(m,1H),2.70-2.82(m,1H),2.85-3.09(m,5H),3.14-3.28(m,4H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.87(s,3H),3.92-3.98(m,3H),5.94(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.10(d,J=9Hz,1H),7.17(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e685(M+H)+,实施例439反，反-2-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(正戊烷磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.23-1.36(m,4H),1.45(六重峰，J=7Hz,2H),1.65-1.78(m,2H),2.20-2.30(m,1H),2.30-2.95(m,5H),2.95-3.10(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.42(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.46-3.56(m,1H),3.59(d,J=9Hz,1H),3.91(s,3H),4.24(s,4H),5.95(s,2H),6.57(s,1H),6.68(s,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.88(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.95(d,J=2Hz,1H).
实施例440反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(4-甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(rotamer)7.32(1H,d,J=10),7.22(1H,m),7.10(1H,d,J=9),7.03(6.98)(1H,d,J=3),6.90-6.80(4H,m),6.79(2H,d,J=9),6.77(1H,t,J=8),5.85(2H,s),4,92(4.10)(1H,d,J=15),4.42(4.22)(1H,d,J=15),3.81(1H,m),3.79(3.78)(3H,s),3.76(3H,s),3.62(1H,m),3.43(2H,m),3.30-2.70(5H,m),1.42(1H,m),1.23(2H,m),1,01(1H,m),0.83(0.75)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 575(M+H+).
元素分析C33H38N2O7·0.5 H2O计算值C,67.91；H,6.73；N,4.80.
实测值C,67.78；H,6.44；N,4.55.
实施例441反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(戊烷磺酰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.76(d,3H,J=7),0.84(d,3H,J=7),0.92(t,3H,J=7),1.36(m,4H),1.70(m,3H),2.90(m,2H),3.02(m,2H),3.1-3.8(m,7H),3.84(d,2H,J=8),3.91(s,3H),5.96(s,2H),6.80(d,1H,J=8),6.88(dd,1H,J=2.8),7.00(d,1H,J=2),7.19(t,1H,J=9),7.35(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 593(M+H)+.
元素分析C30H41N2O7F·0.5 TFA计算值C,57.31；H,6.44；N,4.31.
实测值C,57.08；H,6.15；N,3.95.
实施例442反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(3-氟苯基氨基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.10-1.30(m,4H),2.70-2.90(m,2H),3.13(t,J=8Hz,1H),3.40-3.90(m,6H),3.79(s,3H),5,93(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.80-7.20(m,9H),7.40(m,1H).MS(DCl)m/e 549(M+H)+,元素分析C31H33N2O6F·0.8 H2O计算值C,66.13；H,6.19；N,4.98.
实测值C,66.21；H,5.83；N,4.84.
实施例443反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-氟苯基)-1-(N-丁基-N-(3-氯苯基氨基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.50(m,4H),2.65-2.85(m,2H),3.05-3.85(m,7H),5.93(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.85(dd,J=8Hz,1H),6.90-7.10(m,4H),7.10-7.25(m,3H),7.33-7.45(m,2H).MS(DCl)m/e 553(M+H)+.
元素分析C30H30N2O5FCl计算值C,65.16；H,5.47；N,5.07.
实测值C,65.37；H,5.41；N,4.98.
实施例444反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)7.33(1H,d,J=10),7.23(1H,m),7.03(6.97)(1H,d,J=3),6.90-6.60(6H,m),6,47(1H,m),5.93(2H,m),4.83(4.09)(1H,d,J=15),4,45(4.22)(1H,d,J=15),3.83(3.86)(3H,s),3.79(1H,m),3.77(3.76)(3H,s),3,75(3.65)(3H,s),3.60(1H,m),3.43(2H,m),3.28(1H,m),3.20-2.70(4H,m),1.43(1H,m),1.23(2H,m),1.02(1H,m),0.84(0.77)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 605(M+H+).
元素分析C34H40N2O8计算值C,67.53；H,6.67；N,4.63.
实测值C,67.28；H,6.63；N,4.38.
实施例445反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(2-甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)7.33(1H,d,J=10),7.11(2H,m),7.03(1H,dd,J=8.3),6.90-6.60(7H,m),5.93(2H,m),4.83(4.15)(1H,d,J=15),4.47(4.30)(1H,d,J=15),3.81(1H,m),3.78(3.73)(3H,s),3.72(3H,s),3.59(1H,m),3.43(2H,m),3.30(1H,m),3.20-2.70(4H,m).1.42(1H.m),1.23(2H.m),1.01(1H,m),0.83(0.77)(3H,t.J=8).MS(DCl/NH3)m/e 575(M+H+).
元素分析C33H38N2O7计算值C,68.97；H,6.66；N,4.87.
实测值C,68.70；H,6.56；N,4.61.
实施例446反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)7.31(1H,d,J=10),7.13(1H,d,J=9),7.16(1H,dt,J=8.3),7.03(1H,dd,J=10.2),6.90-6.60(6H,m),6.50(1H,m),5.94(2H,m),4.82(4.19)(1H,d,J=15),4.50(4.23)(1H,d,J=15),3.78(3.76)(3H,s),3.77(1H,m),3.75(3.67)(3H,s).3.59(1H,m),3.57-3.35(2H,m),3.25(1H,m),3.20-2.70(4H,m),1.43(1H,m),1.23(2H,m),1.02(1H,m),0.84(0.77)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 575(M+H+).
元素分析C33H38N2O7计算值C,68.97；H,6.66；N,4.87.
实测值C,68.72；H,6.55；N,4.60.
实施例447反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-氯丙磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.15(pen,2H,J=7),2.33(m,1H),2.81(m,2H)；2.93(t,1H,J=9)；3.1-3.6(m,10H),3.24(s,3H)；3.65(t,2H,J=6),3.70(d,1H,J=9),3.87(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,1H,J=8),6.84(dd,1H,J=2.8),6.97(d,1H,J=2),7.07(t,1H,J=9),7.17(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 631(M+H)+,
元素分析C27H34N2O8ClFS计算值C,53.95；H,5.70；N,4.66.
实测值C,53.65；H,5.49；N,4.26.
实施例448反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(戊烷磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.93(m,3H),1.34(m,4H),1.69(m,2H),2.33(m,1H),2.75-3.1(m,7H),3.23(s,3H),3.3-3.6(m,6H),3.70(d,1H,J=9),3.86(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,1H,J=8),6.84(dd,1H,J=2.8),6.97(d,1H,J=2),7.07(t,1H,J=9),7.18(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 595(M+H)+.
元素分析C29H39N2O8FS计算值C,58.57；H,6.61；N,4.71.
实测值C,58.21；H,6.29；N,4.29.
实施例449反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-4-庚基)-N-(4-氟-3-甲基苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.89(m,6H),1.18-1.36(m,8H),2.15(bs,1.5(CH3旋转异构体)),2.28(bs,1.5(CH3旋转异构体),2.64(t,J=14.9Hz,1H),2.82(m,1H),3.07-3.29(m,2H),3.32-3.41(m,1H),3.53-3.60(m,1H),3.70-3,79(m,1H),3.79(s,3H),4.68(m,1H),5.92(m,2H),6.69-6.90(m,6H),6.93-7.07(m,4H).MS(DCl)m/e 605(M+H+).元素分析C35H41FN2O6计算值C,69.52；H,6.83；N,4.63.实测值C,69.31；H,6.78；N,4.35.
实施例450反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(5-壬基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.81-0.90(m,6H),1.30(m,12H),2.14(s,1.5(CH3旋转异构体)),2.30(s,1.5(CH3旋转异构体)),2.60(t,J=14.8Hz,1H),2.80(m,1H),3.09-3.24(m,2H),3.33-3.42(m,1H),3.50-3.55(m,1H),3.65-3.77(m,1H),3.79(s,3H),4.64(m,1H),5.93(m,2H),6.70-6.84(m,5H),6.91-7.13(m,5H).MS(DCl)m/e 633(M+H+).
元素分析C37H45FN2O6计算值C,70.23；H,7.17；N,4.43.
实测值C,70.14；H,7.13；N,4.19.
实施例451反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-(5-壬基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.80(t,J=7.0Hz,3H),0.84(t,J=7.1Hz,3H),1.15-1.55(m,12H),2.88(d,J=15.9Hz,1H),3.07(m,2H),3.26(d,J=16.3Hz,1H),3.36(dd,J=4.4,9.8Hz,1H),3.64(m,1H),3.76(m,1H),3.79(s,3H),3.98(d,J=9.5Hz,1H),5.93(m,2H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),6.85(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.93(m,2H),6.99(d,J=1.7Hz,1H),7.39(m,2H).MS(DCl)m/e 525(M+H+).
元素分析C30H46N2O6·0.35 H2O计算值C,67.86；H,7.73；N,5.28.
实测值C,67.87；H,7.63；N,5.11.
实施例452反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基-N-(2-氟苯基)氨基)羰基甲基)吡咯烷
-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR (300MHz,CD3OD)δ0.87(dt,J=7Hz,3H),1.15-1.32(m,4H),3.77(d,J=2 Hz,3H),2.65-5.92(m,9H),5.93(d,J=4Hz,2H),6.70-6.90(m,4H),7.00-7.45(m,7H).MS(DCl)m/e 549(M+H)+,元素分析C31H33N2O6·0.4 H2O计算值C,66.99；H,6.13；N,5.04.
实测值C,67.01；H,6.23；N,4.68.
实施例453反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-苯并噻唑基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸标题化合物按实施例418的方法制备，但其中用2-氯苯并噻唑代替2-溴嘧啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.59(六重峰，J=7Hz,2H),2.25-2.37(m,1H),2.85-2.97(m,3H),3.28-3.36(m,2H),3.50-3.58(m,3H),3.60-3.65(m,1H),3.67(d,J=9Hz,1H),3.71(s,3H),5.87(d,J=2Hz,1H),5.91(d,J=2Hz,1H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.73(dd,J=2Hz,9Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,2H),6.91(d,J=2Hz,1H),7.01(t,J=8Hz,1H),7.22(t,J=8Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.40(d,J=7Hz,1H),7.55(d,J=7Hz,1H).
实施例454反，反-2-(2-乙氧基乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H),1.24-1.38(m,5H),1.46-1.60(m,4H),2.03-2.12(m,2H),3.07(t,J=8.0 Hz,1H),3.07-3.34(m,6H),3.43-3.52(m,3H),3.59-3.74(m,3H),3.80-4.01(m,2H),5.93(s,2H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.79(dd,J=8.2Hz,1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 477(M+H)+.
元素分析C26H40N2O6·0.4 TFA计算值C,61.64；H,7.80；N,5.36.
实测值C,61.63；H,7.84；N,5.29.
实施例455反，反-2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-吗啉-4-基乙基)磺酰氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸室温下使2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-1-[2-(N-丙基-N-[2-乙烯基磺酰基]氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸[按实施例125的方法制备]与过量吗啉反应4小时。以乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶层析，以65％的收率得到中间体乙基酯，进而在乙醇/水中用氢氧化钠水解，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.81(t,J=7Hz,3H),1.46(六重峰，J=7Hz,2H),2.43-2.52(m,4H),2.70-2.92(m,5H),2.97-3.33(m,6H),3.60(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.51-3.59(m,1H),3.62-3.70(m,5H),3.88(s,3H),5.95(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.70(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.90(t,J=9Hz,1H),6.96(d,J=2Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=2Hz,12Hz,1H).
实施例456反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-((2,2,2-三氟乙氧基乙烷)磺酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.95-96℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),1.35-1.48(m,2H),3.07(sextet,J=7Hz,2H),3.23-3.55(m,8H),3.80-3.87(m,2H),3.93(s,3H),3.94-4.02(m,4H),4.66(d,J=12Hz,1H),5.96(s,2H),6.83(d,J=8Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=2Hz,1H),7.23(t,J=9Hz,1H),7.43(d,J=9Hz,1H),7.49(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 635(M+H)+.
实施例457反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-氟苯基)-1-(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.50(m,4H),2.31(s,3H),2.65-2.80(m,2H),3.19(t,J=7Hz,1H),3.25(d,J=10Hz,1H),3.35-3.65(m,4H),3.79(d,J=10Hz,1H),5.93(s,2H),6.74(d,J=7Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),6.91-7.09(m,3H),7.10-7.35(m,4H).MS(DCl)m/e 533(M+H)+,元素分析C31H33N2O5F计算值C,69.91；H,6.25；N,5.26.
实测值C,69.56；H,6.26；N,5.23.
实施例458反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(丁烷磺酰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.94(m,3H),1.23(hex,2H,J=8),1.69(m,2H),3.08(m,2H),3.20(s,3H),3.3-3.5(m,10H),3.77(m,2H),3.92(s,3H),4.60(m,1H),5.96(s,2H),6.81(d,1H,J=8),6.88(dd,1H,J=2.8),6.99(d,1H,J=2),7.22(t,1H,J=9),7.38(m,2H).MS(APCl)m/e 581(M+H)+.
元素分析C28H37N2O8FS·1.1 TFA计算值C,51.37；H,5.44；N,3.97.
实测值C,51.27；H,5.35；N,4.11.
实施例459反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-甲基丙磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法，制备并分离得到白色固体状标题化合物。
m.p.77-78℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1.06(d,J=6Hz,6H),1.45(q,J=7Hz,2H),2.20(septet,J=6Hz,1H),2.26-2.36(m,1H),2.62-2.78(m,3H),2.85-2.95(m,2H),2.97-3.10(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.53-3.62(m,1H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.88(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.18(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H),MS(DCl/NH3)m/e565(M+H)+实施例460反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(4-硝基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)(旋转异构体)
8.11(2H,m),7.32(3H,dd,J=9.2),7.16(7.07)(1H,bd,J=10),6.98(6.94)(1H,d,J=2),6.85(2H,d,J=9),6.83-6.70(2H,m),5.99(5.97)(2H,d,J=2),5.02(4.18)(1H,d,J=15),4.63(4.38)(1H,d,J=15),3.79(3.77)(3H,s),3.72(1H,d,J=10),3.61(1H,m),3.48(1H,bd,J=15),3.43-3.20(2H,m),3.06(2H,m),2.90(1H,m),3.79(1H,bd,J=14),1.43(1H,m),1.23(2H,m),1.02(1H,m),0.84(0.78)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 590(M+H+).
元素分析C32H35N3O8计算值C,65.18；H,5.98；N,7.13.
实测值C,65.89；H,5.85；N,6.85.
实施例461反，反-2-(4-乙基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.78(t,3H,J=7),0.87(t,3H,J=7),1.02(hex,2H,J=7),1.22(t,3H,J=7),1.27(m,2H),1.45(m,2H,J=7),2.63(q,2H,J=7),2.77(d,1H,J=14),2.94(dd,1H,J=7.9),3.05(m,3H),3.3-3.5m,3H),3.44(d,1H,J=14),3.66(m,1H),3.75(d,1H,J=10),7.20(td,2H,J=1.8),7.22(m,2H),7.32(td,2H,J=1.8),7.43(ddd,1H,J=2.8,12).MS(DCl/NH3)m/e 501(M+H)+.
元素分析C29H38N2O3F2·0.6 H2O计算值C,68.11；H,7.73；N,5.48.
实测值C,68.03；H,7.53；N,5.37.
实施例462反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.50(m,4H),2.21(d,J=2Hz,3H),2.64(d,J=14Hz,1H),2.75(dd,J=10Hz,1H),3.05(t,J=7Hz,1H),3.25(d,J=15Hz,1H),3.35-3.70(m,5H),3.77(s,3H),5.92(s,2H),6,70-6.92(m,6H),6.96-7.10(m,4H).MS(DCl)m/e 563(M+H)+,元素分析C32H35N2O6F·0.5 H2O计算值C,67.24；H,6.35；N,4.90.
实测值C,67.16；H,6.06；N,4.81.
实施例463反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-((3-异丁基)苯基)氨基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,3H),1.17(d,J=7Hz,6H),1.20-1.50(m,4H),2.63(d,J=15Hz,1H),2.75(t,J=7Hz,1H),2.85(m,1H),3.00(t,J=7Hz,1H),3.25(d,J=15Hz,1H),3.40-3,70(m,5H),3.75(s,3H),5.90(s,2H),6.65-6.80(m,3H),6.71(dt,J=7Hz,3H),7.07(m,3H),7.20-7.35(m,2H).MS(DCl)m/e 573(M+H)+.
元素分析C34H40N2O6·0.15 H3PO4计算值C,69.52；H,6.94；N,4.77.
实测值C,63.31；H,6.72；N,4.43.
实施例464反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(3-乙基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(m,J=7Hz,3H),1.16(t,J=7Hz,3H),1.20-1.47(m,4H),2.50(q,J=7Hz,2H),2.70-2.85(m,2H),3.13(t,J=7Hz,1H),3.20-4.5(m,6H),3.78(s,3H),3.83(d,J=8Hz,1H),5.92(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,5H),7.02-7.13(m,3H),7.15-7.25(m,2H).MS(DCl)m/e 559(M+H)+.
元素分析C33H38N2O6·0.3 H2O计算值C,70.27；H,6.90；N,4.97.
实测值C,70.31；H,6.63；N,4.60.
实施例465反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-氯苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),1.28(m,2H),1.41(m,2H),2.63(q,2H,J=7Hz),2,67(m,1H),2.92(m,1H),3.20(m,2H),3.42(m,1H),3.60(q,2H,J=7Hz),3.93(m,1H),5.92(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6,84(m,3H),6.95(br s,1H),7.02(s,1H),7.10(br s,3H),7,25(m,2H).MS(APCl)m/e 563(M+H)+,元素分析C32H35N2O5Cl·0.80 H3PO4计算值C,59.92；H,5.88；N,4.37.
实测值C,59.90；H,5.83N,4.07.
实施例466反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-氯苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),1.25(m,2H),1.40(m,2H),2.64(q,2H,J=7Hz),2.70(m,1H),2.95(m,1H),3.20(m,2H),3.40(m,1H),3.57(m,3H),3.90(m,1H),4.25(s,4H),6.80(d,1H,J=8Hz),6.95(d,1H,J=2Hz),6.95(m,2H),7.07(br s,3H),7.22(m,3H).MS(APCl)m/e 577.(M+H)+.
元素分析C33H37N2O5Cl·0.85 H2O计算值C,66.90；H,6.58；N,4.73.
实测值C,66.92；H,6.25；N,4.36.
实施例467反，反-4-(苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-氯苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,3H,J=7Hz),1.26(t,3H,J=7Hz),1.30(m,2H),1.40(m,2H),2.60(q,2H,J=7Hz),2.72(m,1H),2.93(m,1H),3.22(m,2H),3.50(m,1H),3.55(m,2H),3.75(m,1H),3.90(bt d,1H),6.75(d,1H,J=1Hz),6.80(br d,1H),6.95(br s,1H),7.08(m,4H),7.20(t,1H,J=8Hz),7.28(t,1H,J=8Hz),7.42(m,2H),7.58(d,1H,J=1Hz),7.63(s,1H).MS(APCl)m/e 559(M+H)+.
元素分析C33H35N2O4Cl·0.45 H2O计算值C,69.88；H,6.38；N,4.94.
实测值C,69.83；H,6.04；N,4.87.
实施例468反，反-2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丁基-N-苯基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂-5-基)-1-[2-(溴乙基)]吡咯烷-3-羧酸乙酯[用实施例61A的方法制备](300mg)与N-丁基苯胺(190mg)在1mL含130mg二异丙基乙胺的二噁烷中反应，产生乙基酯。用氢氧化钠水解上述酯，得到148mg白色粉末状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=9Hz,3H),1.28(六重峰，J=7Hz, 2H), 1.46 (quintet, J=7Hz, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.68-2.77 (m,1H),2.82-2.95(m,2H),3.12-3.22(m,2H),3.30-3.44(m,3H),3.45-3.55(m,1H),3.62(d,J=9Hz,1H),3.83(s,3H),3.90(s,3H),5.95(s,2H),6.51(d,J=7Hz,2H),6.55-6.62(m,2H),6.69(d,J=2Hz,1H),6.84(t,J=8Hz,1H),7.02-7.15(m,3H),7.19(dd,J=2Hz,12Hz,1H).
实施例469反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78(t,3H,J=7Hz),0.88(t,3H,J=7Hz),1.05(q,2H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),1.28(m,2H),1.45(m,2H),2.64(q,2H,J=7Hz),2.78(m,1H),2.9-3.2(信封形，4H),3.30(m,1H),3.40(m,3H),3.60(m,1H),3.80(m,1H),4.25(s,4H),6.80(d,1H,J=8Hz),6.90(m,1H),6.98(d,1H,J=2Hz),7.17(d,2H,J=8Hz),7.30(m,2H).MS(APCl)m/e 523(M+H)+.
元素分析C31H42N2O5·1.1 HOAc计算值C,67.73；H,7.94；N,4.76.
实测值C,67.81；H,7.55；N,4.48.
实施例470反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基)-N-(3-甲基苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7.1Hz,3H),1.30(m,2H),1.44(m,2H),2.30(s,3H),2,80(d,J=15.2Hz,1H),2.85(t,J=9.3Hz,1H),3.19(t,J=9.3Hz,1H),3.33(d,J=10.2Hz,1H),3.42-3.61(m,3H),3.79(s,3H),3.91(d,J=9.8Hz,1H),4.22(m,4H),6.75-6,86(m,6H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),7.22(d,J=10.2Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H).MS(DCl)m/e 559(M+H+).
元素分析C33H38N2O6·0.4 CH3CO2C2H5计算值C,69.97；H,6.99；N,4.72.
实测值C,70.06；H,6.66；N,4.48.
实施例471反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基-N-(3-氯苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7.0Hz,3H),1.25(m,2H),1.40(m,2H),2.78(d,J=14.6Hz,1H),2.86(t,J=9.0Hz,1H),3.16(t,J=9.5Hz,1H),3.34-3.43(m,2H),3.48-3.62(m,3H),3.79(s,3H),3.85(d,J=9.5Hz,1H),4.22(m,4H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),6.81-6.86(m,3H),6.93-7.09(m,5H),7.33-7.38(m,2H).MS(DCl)m/e 579(M+H+).
元素分析C32H35ClN2O6·1.1 CH3CO2C2H5·0.15 H3PO4计算值C,63.30；H,6.46；N,4.06.
实测值C,63.54；H,6.09；N,3.98.
实施例472反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.84(t,J=9.6Hz,1H),2.88(dd,J=9.6,7.3Hz,1H),3.09(dd,J=3.3,9.6Hz,1H),3.21(d,J=14.3Hz,1H),3.53(m,1H),3.78(s,3H),3.81(m,2H),5.92(m,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.82(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),6.93(m,2H),6.95(d,J=1.5Hz,1H),7.43(m,4H),8.44(d,J=5.2Hz,2H),MS(DCl)m/e 433(M+H+).
元素分析C25H24N2O5·0.3 CH3CO2C2H5计算值C,68.57；H,5.80；N,6.10.
实测值C,68.68；H,5。60；N,5.81.
实施例473反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-正丁基-N-(3-叔丁基苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.23(s,9H),1,26-1.45(m,4H),2.74(dd,J=15.1Hz,1H),2.84(m,1H),3.13(t,J=9.0Hz,1H),3.29(d,J=15.1Hz,1H),3.50-3.66(m,4H),3.77(s,3H),3.84(d,J=9.6Hz,1H),5.92(s,2H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),6.79-6.85(m,4H),6.86-6.90(m,1H),6.99(t,J=1.8Hz,1H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),7.13(m,2H),7.33(t,J=7.7Hz,1H),7.42(m,1H).MS(DCl)m/e 587(M+H+).
元素分析C35H42N2O6计算值C,71.65；H,7.22；N,4.77.
实测值C,71.56；H,7.33；N,4.69.
实施例474反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-正丁基-N-(3-正丁基苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.23-1.59(m,8H),2.58(t,J=7.6Hz,2H),2.75(d,J=15.3Hz,1H),2.80(dd,J=8.5,9.5Hz,1H),3.12(t,J=9.3Hz,1H),3.29(d,J=15.6Hz,1H),3.46(dd,J=4.9,9.7Hz,1H),3.52-3.64(m,3H),3.78(s,3H),3.83(d,J=9.8Hz,1H),5.92(s,2H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.79-6.87(m,4H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,7.8H),7.29(t,J=7.6Hz,1H).MS(DCl)m/e 587(M+H+).
元素分析C35H42N2O6计算值C,71.65；H,7.22；N,4.77.
实测值C,71.33；H,7.28；N,4.74.
实施例475反，反-4-(3,4-二氟苯基)-2-(4-乙基苯基)-1-(N-(正丁基)-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.87(t,3H,J=7),1.19(t,3H,J=7),1.28(m,2H),1.43(m,2H),2.28(s,3H),2.60(q,2H,J=7),2.66(m,2H),3.06(m,1H),3.21(d,1H,J=15),3,42(dd,1H,J=4,9),3.58(m,3H),3.71(d,1H,J=9),6.80(s,2H),7.06(s,4H),7.18(m,4H),7.45(m,1H).MS(APCl)m/e 535(M+H)+,元素分析C32H36N2O3F2·1.3 HOAc计算值C,67.83；H,6.78；N,4.57.
实测值C,67.83；H,6.46；N,4.70.
实施例476反，反-2-(4-乙基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(N-(正丁基)-N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.82(t,3H,J=7),1.16(t,3H,J=7),1.23(m,2H),1.35(m,2H),2.55(q,2H,J=7),2.66(m,2H),3.01(t,1H,J=9),3.16(d,1H,J=15),3.32(dd,1H,J=4.9),3.56(m,3H),3.67(d,1H,J=9),6.94(d,1H,J=7),7.02(m,5H),7,14(m,2H),7.32(m,3H).MS(APCl) m/e 555 (M+H)+.
元素分析C31H33N2O3ClF2·0.6 TFA计算值C,61.88；H,5.42；N,4.48.
实测值C,61.90；H,5.62；N,3.98.
实施例477反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-氟苯基)-1-(N-丁基-N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.10-1.30(m,4H),2.60-2,75(m,2H),3.03(t,J=7Hz,1H),3.15-3.75(m,6H),4.02(m,4H),6.75(d,J=6Hz,1H),6.85(dd,J=7Hz,1H),6.90(7.19,J=mHz,6H),7.32-7.43(m,3H).MS(DCl)m/e 567(M+H)+,元素分析C31H32N2O5FCl·1.6 H2O计算值C,62.49；H,5.95；N,4.70.
实测值C,62.20；H,5.54；N,4.42.
实施例478反，反-4-(苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78(t,3H,J=7Hz),0.84(t,3H,J=7Hz),1.05(q,2H,J=7Hz),1.21(t,3H,J=7Hz),1.25(m,2H),1.45(m,2H),2.62(q,2H,J=7Hz),2.80(d,1H,J=13Hz),3.0(m,2H),3.15(m,2H),3.35(m,1H),3.43(m,2H),3.52(m,1H),4.40(m,2H),6.73(d,1H,J=1Hz),7.14(d,2H,J=8Hz),7.26(s,1H),7.31(d,2H,J=8Hz),7.44(s,2H),7.60(d,1H,J=1Hz),7.65(s,1H).MS(APCl)m/e 505(M+H)+.
元素分析C31H40N2O4计算值C,73.78；H,7.99；N,5.55.
实测值C,73.69；H,7.97；N,5.21.
实施例479反，反-2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(吡咯烷-1-羰基甲基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸将2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-氨基乙基)]吡咯烷-3-羧酸乙酯[按照实施例61B的方法制备](300mg)、N-溴乙酰基吡咯烷(132mg)和二异丙基乙胺(154mg)在1mL乙腈中于50℃加热1小时，产生中间体乙基酯。进而按实施例1D的方法水解上述酯，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.30-1.45(m,2H),1.75-1.92(m,4H),2.30-2.40(m,1H),2.47-2.58(m,2H),2.70-3.00(m,5H),3.24-3.45(m,6H),3.50-3.70(m,2H),3.83(s,3H),3.86(d,J=9Hz,1H),3.88(s,3H),5.93(s,2H),6.58(d,J=2Hz,1H),6.70(d,J=2Hz,1H),6.87(t,J=8Hz,1H),7.10(d,J=9Hz,1H),7.21(dd,J=2Hz,12Hz,1H).
实施例480反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-((N-(全氢吖庚因基羰基)-(D)-亮氨酰)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸实施例480AD-亮氨酸O-苄基酯甲磺酸盐向苯甲醇(8.2g)的苯(30mL)溶液内加入D-亮氨酸(5.0g)和对-甲苯磺酸一水合物(8.0g)。温热反应至回流保持过夜，同时除去水。一旦TLC显示起始物质耗尽，则将反应冷却，过滤所产生的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到白色粉末状标题化合物(14.26g,99％)。
实施例480BN-全氢吖庚因基羰基-D-亮氨酸O-苄基酯向实施例480A所得化合物(1.0g)在氯仿(20mL)的溶液中加入三乙胺(0.4mL)。冷却此溶液至0℃，加入羰基二咪唑。1.5小时后，TLC显示起始物质已完全消耗，因而加入六亚甲基亚胺(0.327mL)。1小时后，再加入0.330mL六亚甲基亚胺，且在室温下搅拌反应过夜。所得溶液用碳酸氢钠(2×20mL)、1N磷酸(2×20mL)、和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，滗析和蒸发。残留物用硅胶快速柱色谱纯化，以25-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，结果得到晶状固体标题化合物(0.835g,89％)。
实施例480CN-全氢吖庚因基羰基-D-亮氨酸向实施例480B所得化合物(200mg)在1.0mL无水乙醇的溶液中加入10％钯-碳(10mg)。经氮气冲洗烧瓶后，在氢气氛中剧烈搅拌反应1小时。然后通过硅藻土过滤反应物，蒸发得到标题化合物(140mg)。
实施例480D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(氰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向实施例1C所得化合物(510mg,50％wt.甲苯溶液)在乙腈(2.0mL)中的溶液内加入二异丙基乙胺(0.24mL)，接着再加入溴乙腈(0.072mL)。2小时后，TLC显示起始物质完全消耗。蒸发溶剂，并将残留物通过硅胶快速色谱纯化，以20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物(0.28g,99％)。
实施例480E反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向实施例480D所得化合物(275mg)在三乙胺和乙醇(各10mL)中的溶液内加入阮氏镍催化剂(0.2g)，并将反应物在氢气氛(4大气压)中放置3天。过滤反应物并蒸发。进而将残留物溶于二氯甲烷(10mL)，用1M HCl(5×1mL)提取。碱化合并的水提取物，然后再用二氯甲烷(5×2 mL)提取。用硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤和蒸发，得到标题化合物，系一不稳定油(0.14g)。
实施例480F反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-((N-(全氢吖庚因基羰基)亮氨酰)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例480E所得化合物(0.10g)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入实施例480C所得化合物(0.07g)。冷却所得溶液至0℃，加入EDCl(0.052g)。4小时后，蒸发反应物，并分配到水(1mL)和乙酸乙酯(10mL)之内。有机溶液用水(1mL)和盐水(1mL)洗涤、硫酸镁干燥、过滤和蒸发。以50-60％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂将残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到无色油状标题化合物(0.075g,48％)。
实施例480G反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-((N-(全氢吖庚因基羰基)亮氨酰)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸将实施例480F所得化合物(0.75g)溶于乙醇(1.0mL)，加入5MNaOH(0.050mL)。2小时后，再加入0.090mL 5MNaOH。另经3.5小时后，蒸发反应物。将残留物溶于水(5mL)，用乙醚(2×2mL)洗涤。水溶液用1N磷酸酸化至pH=3，此时沉淀出的固体物溶解，接着用氯仿(3×3mL)提取。氯仿提取物用盐水(2mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到褐色固体状标题化合物(0.053g)。进而用HPLC(Vydac mC18)纯化，以10-70％乙腈/0.1 TFA进行梯度洗脱，在冻干所需馏份后得到合适物质(0.049g)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(dd,6.4,4.4Hz,6H),0.87(dd,J=5.7,5.7Hz,6H),1.04-1.28(m,3H),1.34-1.65(m,19H),2.95(brm,2H),3.15-3.40(m,14H),3.40-3.55(m,4H),3.58-3.68(m,2H),3.70-3.76(br m,2H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.15(br m,2H),5.10(br m,2H),5.93(s,3H),5.95(s,3H),6.70-6.97(m,13H),7.43-7.56(br m,3H),8.2(br s,1H),8.5(br s,1H).MS(DCl/NH3)m/e 623(M+H)+,元素分析C34H46N4O7·2.00 TFA计算值C,53.65；H,5.69；N,6.58.实测值C,53.66；H,5.66；N,6.54.
实施例481反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N,N-二(正己基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.80-0.95(m,6H),1.0(m,2H),1.07(1.55,J=mHz,14H),2.70(d,J=13Hz,1H),2.85-3.15(m,4H),3.20-3.60(m,9H),3.64(d,J=10Hz,1H),3.79(s,3H),5.90(m,2H),6.70(d,8H),1,6.80-6.93(m,3H),7.05(2,1H),7.35(d,J=10Hz,2H).
元素分析C33H46N2O6·1.7 H2O计算值C,66.35；H,8.34；N,4.69.
实测值C,66.32；H,8.04；N,4.52.
实施例482反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-氟苯基)-1-(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.35(m,2H),1.35-1.40(m,2H),2.32(s,3H),2.55-2.70(m,2H),2,97(t,J=7Hz,1H),3.22(d,J=14Hz,1H),3.25-3.70(m,5H),4.20(m,4H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.09(m,2H),7.15-7.35(m,2H).MS(DCl)m/e 547(M+H)+.
元素分析C32H35N2O5F·1.2 H2O计算值C,67.64；H,6.63；N,4.93.
实测值C,67.73；H,6.37；N,4.70.
实施例483反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-正丁基-N-(3-硝基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(rotamer)8.14(2H,m),8.05(7.83)(1H,m),7.60-7.30(3H,m),7.13(1H,m),7.10-6.70(5H,m),5.94(2H,m),5.43(5.33)(1H,d,J=12),4.75(1H,bd,J=15),4.60-4.20(2H,m),4.10(2H,m),3.80(3.76)(3H,s),3.75-3.40(3H,m),3.20-2.80(2H,m),1.50(1H,m),1.30(1H,m),1.20-1.00(2H,m),0.91(0.78)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 590(M+H+).
元素分析C32H35N3O8·2.1 TFA计算值C,52.44；H,4.51；N,5.07.
实测值C,52.25；H,4.83；N,5.71.
实施例484反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-正丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H (300MHz,CDCl3)δ(rotamer)7.40(2H,m),7.30-7.10(4H,m),6.90-6.70(3H,m),6.48(1H,m),5.45(1H,m),4.65(1H,d,J=15),4.57(2H,dt,J=9.3),4.40-4.00(5H,m),3.87(3.85)(3H,s),3.84(1H,m),3.83(3.79)(3H,s),3.56(2H,m),3.20(2H,t,J=10),2.90(1H,m),2.64(2H,q,J=8),1.52(1H,m),1.31(2H,m),1.22(3H,dt,J=9.2),1.07(1H,m),0.92(0.78)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 601(M+H+).
元素分析C36H44N2O6·1.35 TFA计算值C,61.59；H,6.06；N,3.71.
实测值C,61.69；H,6.04；N,3.63.
实施例485反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-正丁基-N-(4-庚基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.71-1.04(m,11H),1.07-1.35(m,6H),1.73-1.53(m,4H),2.79-3.25(m,5H),3.35-3.44(m,1H),3.51-3.68(m,3H),3.78-3.89(m,1H),3.79(s,3H),5.92(m,2H),6.74(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.85(td,J=1.7,8.1Hz,1H),6.93(m,2H),7.02(dd,J=1.7,9.5Hz,1H),7.36(m,2H).MS(C.l.)m/e 553(M+H+).
元素分析C32H44N2O6计算值C,69.54；H,8.02；N,5.07.
实测值C,69.31；H,7.89；N,5.06.
实施例486反，反-2-(4-甲氧基环己基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到非晶状固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(3H,d,J=7Hz),0.92(3H,t,J=7Hz),0.96(3H,t,J=7Hz),1.05(1H,m),1.22-1.40(7H,m),1.45-1.65(6H,m),1.67-1.84(4H,m),3.17-3.45(6H,m),3.70(1H,brm),3.82(1H,dd,J=9Hz,15Hz),3.86(1H,d,J=15Hz),5.93(2H,s),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.88(1H,d,J=2Hz).MS(DCl/NH3)m/e 501(M+H)+,元素分析C29H44N2O5·0.25 CF3CO2H计算值C,66.96；H,8.43；N,5.29.
实测值C,66.79；H,8.60；N,4.87.
实施例487反，反-2-(2-丙基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到非晶状固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(6H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.12-1.40(13H,m),1.42-1.68(6H,m),2.90(1H,m),3.14-3.30(2H,m),3.33(4H,m),3.72(1H,brm),3.90(1H,brm),5.93(2H,dd,J=2Hz,4Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz,6,88(1H,d,J=2Hz),MS(DCl/NH3)m/e 517(M+H)+,元素分析C30H48N2O5·0.35 CF3CO2H计算值C,66.24；H,8.76；N,5.03.
实测值C,66.26；H,8.82；N,4.98.
实施例488反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-氟苯基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.83(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),0.90-1.17(m,4H),1.20-1.65(m,5H),2.77d(13,1H),2.87(dd,J=8.2Hz,1H),2.95-3.60(m,7H),3.71(d,J=9Hz,1H),4.21(s,4H),6.72(d,1H),6.91(dd,J=8Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.05(t,J=7Hz,2H),7.40-7.50(m,2H).MS(DCl)m/e 513(M+H)+.
元素分析C29H37N2O5F·1.2CF3CO2H计算值C,58.07；H,5.93；N,4.31.
实测值C,57.94；H,5.81；N,4.56.
实施例489反，反-2-(3-甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到非晶状固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(3H,t,J=7Hz),0.85(3H,d,J=7Hz),0.91(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.05-1.22(2H,m),1.22-1.41(7H,m),1.43-1.68(5H,m),1.89(1H,m),2.94(1H,t,J=6Hz),3.15-3.27(3H,m),3.29-3.60(5H,m),3.72(1H,brd,J=6Hz),3.92(1H,brd,J=13.5Hz),5.93(2H,dd,J=2Hz,4Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.88(1H,d,J=2Hz).MS(DCl/NH3)m/e 489(M+H)+,元素分析C28H44N2O5·0.30 CF3CO2H计算值C,65.70；H,8.54；N,5.36.
实测值C,65.93；H,8.81；N,4.84.
实施例490反，反-2-(2-乙基丁基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法,制备并分离得到非晶状固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(6H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.13-1.41(13H,m),1.43-1.72(6H,m),2.96(1H,brm),3.12-3,52(6H,m),3.55-3.70(1H,m),3.70-3.86(2H,m),3.99(1H,brm),5.93(2H,dd,J=2Hz,4Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.88(1H,d,J=2Hz).MS(DCl/NH3)m/e489(M+H)+.
元素分析C28H44N2O5·0.45 CF3CO2H计算值C,64.28；H,8.30；N,5.19.
实测值C,64.16；H,8.38；N,5.08.
实施例491反，反-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-二(丁烷磺酰基氨基))乙基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例66所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.74(d,3H,J=7),0.83(d,3H,J=7),0.94(t,3H,J=7),1.44(hex,2H),1.67(m,4H),2.91(d,2H,J=8),3.04(dd,2H,J=8.10),3.1-3.6(m,5H),3.78(m,2H),3.92(s,3H),4.60(m,1H),5.97(s,2H),6.82(d,1H,J=8),6.89(dd,1H,J=2.8),7.01(d,1H,J=2),7.22(t,1H,J=9),7.39(m,2H).MS(ESI)m/e 579(M+H)+.
实施例492反，反-2-(4-甲氧基-3-氟苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-[4-乙基嘧啶-2-基]氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸按照Chem.Ber.97,3397(1964)中的方法,用胍将1-二甲基氨基-1-戊烯-3-酮[按Syn.Comm.12(1),35(1982)中所述方法制备]转化为2-氨基-4-乙基嘧啶。进而利用Helv.Chim Acta75,1629(1992)的方法借助NaNO2和HBr将这一物质转化为2-溴-4-乙基-嘧啶。随后应用实施例418的方法，使这一溴嘧啶与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙氨基)丙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯[利用实施例61B的方法制备]反应，产生白色粉末状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1.11(t,J=7Hz,3H),1.45(六重峰，J=7Hz,2H),2.18-2.27(m,1H),2.45(q,J=7Hz,2H),2.80-2.97(m,3H),3.40-3.75(m,7H),3.83(s,3H),5.95(s,2H),6.25(d,J=4Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.79(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.82(t,J=9Hz,1H),6.92(d,J=2Hz,1H),7.05(d,J=9Hz,1H),7.15(dd,J=2Hz,12Hz,1H),8.10(d,J=4Hz,1H).
实施例493反，反-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基-N-(3,4-二甲基苯基)氨基羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.23-1.36(m,2H),1.38-1.43(m,2H),2.22(s,3H),2.29(s,3H),2.79(d,J=14.9Hz,1H),2.84(dd,J=8.6,9.7Hz,1H),3.16(t,J=9.5Hz,1H),3.32(d,J=15.3Hz,1H),3,43-3.61(m,4H),3.79(s,3H),3.88(d,J=9.8Hz,1H),5.93(s,2H),6.74(m,3H),6.83(m,3H),7,04(d,J=1.7Hz,1H),7.11(m,3H).MS(C.l.)m/e 559(MH+).
元素分析C33H38N2O6·0.3 H2O计算值C,70.27；H,6.90；N,4.97.
实测值C,70.24；H,6.62；N,4.58.
实施例494反，反-2-(3-甲基戊-3-烯-1-基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，制备并分离得到非晶状固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.22-1.40(5H,m),1.44-1.61(8H,m),1.82(1H,brm),2.02(2H,m),3.05-3.30(4H,m),3.38(1H,m),3.55(1H,brm),3.85(2H,m),4.12(1H,brd,J=15Hz),5.11(1H,dd,J=6Hz,12Hz),5.93(2H,s),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.88(1H,d,J=2Hz).MS(DCl/NH3)m/e 487(M+H)+.
元素分析C28H42N2O5·0.7 CF3CO2H计算值C,62.34；H,7.60；N,4.95.
实测值C,62.49；H,7.43；N,4.73.
实施例4951-(N-苯基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸实施例495AN-苯基溴乙酰胺-50℃及搅拌下，向苯胺(7.40mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液内依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.58mL,8.14mmol,1.1eq.)和溴乙酰溴(0.72mL,7.40mmol,1eq)，在此期间应使温度不超过-40℃。加毕移去冷却浴，温热反应混合物至室温。进一步搅拌30分钟后，将混合物用乙醚(70mL)稀释，并倒入1N硫酸氢钠溶液内。分离各相，上层依次用水和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机相，蒸发溶剂至一半体积，此时产物开始结晶。真空滤出结晶，得到标题化合物。
实施例495B反，反-1-(N-苯基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸利用实施例1所述方法和实施例495A所得的化合物，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.8(bs,1H)7.49(2H,d,J=8Hz),7.38(4H,m),7.11(1H,tt,J=8&2Hz),6.99(1H,d,J=2Hz),6.91(2H,d,J=8Hz),6.86(1H,d,J=2Hz),6.81(1H,d,J=8Hz),5.99(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=2Hz),3.94(1H,d,J=10Hz),3.78(3H,s),3.70(1H,ddd,J=6.5&3Hz),3.42(1H,dd,J=10&3Hz),3.41(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.01(1H,t,J=10Hz),2.93(1H,d,J=16Hz).MS(DCl,NH3)m/e 475(M+H+).
元素分析C27H26N2O6·1H2O计算值C,65.85；H,5.73；N,5.69.
实测值C,65.95；H,5.52；N,5.38.
实施例496反，反-1-(N-(2,3-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(1H,bs),7.64(d,J=8Hz),7.38,(2H,d.J=8Hz),7.09(1H,t,J=8Hz),6.97,(1H,d,J=8Hz),6,90(1H,d,J=2Hz),6.88(2H,d,J=8Hz),6.82(1H,dd,J=8&3Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.97(1H,d,J=2Hz),5.96(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=10Hz),3.80(3H,s),3.70(1H,ddd,J=6,5&3Hz),3.48(1H,dd,J=10&3Hz),3.44(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.06(1H,t,J=10Hz),2.96(1H,d,J=16Hz),2.31(3H,s),2.16(3H,s),MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+).
元素分析C29H30N2O6·0.5 H2O计算值C,68.09；H,6.11；N,5.48.
实测值C,68.13；H,5.91；N,5.29.
实施例497反，反-1-(N-(2,4-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(1H,bs),7.78(d,J=8Hz),7.38,(2H,d,J=8Hz),6.99(1H,m),6.95,(1H,d,J=8Hz),6.94(1H,d,J=2Hz),6.88(2H,d,J=8Hz),6.82(1H,dd,J=8&3Hz),6.77(1H,d,J=8Hz),5.97(1H,d,J=2Hz),5.96(1H,d,J=2Hz),3.92(1H,d,J=10Hz),3.79(3H,s),3.68(1H,ddd,.J=6.5&3Hz),3.43(1H,dd,J=10&3Hz),3.42(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.04(1H,t,J=10Hz),2.95(1H,d,J=16Hz),2.29(3H,s),2.24(3H,s).MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+).
元素分析C29H30N2O6·0.75 H2O计算值C,67.50；H,6.15；N,5.43.
实测值C,67.42；H,5.95；N,5.13.
实施例498反，反-1-(N-(2,5-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(1H,bs),7.79(1H,bs),7.38,(2H,d,J=8Hz),7.03(1H,d,J=8Hz),6.95,(1H,d,J=8Hz),6.94(1H,d,J=2Hz),6.88(2H,d,J=8Hz),6.82(1H,dd,J=8&3Hz),6.77(1H,d,J=8Hz),5.97(2H,s),3.02(1H,d,J=10Hz),3.78(3H,s),3.70(1H,ddd,J=6.5&3Hz),3.48(1H,dd,J=10&3Hz),3.42(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.04(1H,t,J=10Hz),2.95(1H,d,J=16Hz),2.29(3H,s),2.24(3H,s).MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+).
元素分析C29H30N2O6·0.5 H2O计算值C,68.09；H,6.11；N,5.48.
实测值C,67.72；H,5.89；N,5.25.
实施例499反，反-1-(N-(3,4-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(1H,bs),7.38(2H,bd,J=8Hz),7.30,(1H,d,J=3Hz),7.20(1H,bs),7.08,(1H,d,J=8Hz),7.01(1H,bs),6.90(2H,d,J=8Hz),6.85(1H,bs),6.80(1H,d,J=8Hz),5.99(1H,d,J=3Hz),5.98(1H,d,J=3Hz),3.92(1H,d,J=10Hz),3.78(3H,s),3.70(1H,ddd,J=6.5&3Hz),3,48(1H,dd,J=10&3Hz),3.42(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.04(1H,t,J=10Hz),2.95(1H,d,J=16Hz),2.25(3H,s),2.21(3H,s).MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+).
元素分析C29H30N2O6·0.75 H2O计算值C,67.50；H,6.15；N,5.43.
实测值C,67.24；H,5.94；N,5.20.
实施例500反，反-1-(N-(3,5-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-
3-羧酸应用实施例1所述方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(1H,bs),7.35,(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,s),7.02(1H,d,J=3Hz),6.90(2H,d,J=8Hz),6.84(1H,d,J=2Hz),6.80,(1H,d,J=8Hz),6.76(1H,bs),5,99(1H,d,J=3Hz),5.98(1H,d,J=3Hz),3.92(1H,d,J=10Hz),3.79(3H,s),3.68(1H,ddd,J=6,5&3Hz),3.40(2H,m),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),2.98(1H,t,J=10Hz),2.88(1H,d,J=16Hz),2.3(6H,s).MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+).
元素分析C29H30N2O6·0.5 H2O计算值C,68.09；H,6.11；N,5.48.
实测值C,67.93；H,6.01；N,5.19.
实施例501制备(+)-反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐的另一方法实施例501AN,N-二丁基溴乙酰胺通过加液漏斗向冷却到0℃的溴乙酰溴(72.3mL,830mmol)的甲苯(500mL)溶液内加入二丁胺(280.0mL,1.66mol)的甲苯(220mL)，期间维持反应温度低于10℃。加毕后于0℃搅拌反应混合物15分钟。缓慢加入2.5％磷酸水溶液(500mL)，在剧烈搅拌下温热反应混合物至室温。所得溶液含2.5％(wt.)磷酸。分离各层，并用水(500mL)洗涤有机相，浓缩后得到溴乙酰胺的甲苯溶液。
实施例501B5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯氮气氛中，搅拌下向胡椒醛(15.55kg,103.5mol)中顺序加入乙酸铵(13.4kg,173.8mol)、乙酸(45.2kg)和硝基甲烷(18.4kg,301.4mol)。温热混合物至70℃。大约30分钟后，黄色产物开始结晶。将反应温度升高至80℃，搅拌大约10小时，直至剩余最少量胡椒醛为止。将有一定粘稠度的反应混合物冷却至10℃，然后过滤。用乙酸(2×8kg)和水(2×90kg)依次洗涤沉淀物。产物先于氮气冲洗下干燥，继而在真空烘箱中于50℃干燥2天，得到15.94kg(80％)亮黄色固体状标题化合物。
实施例501C乙酸4-甲氧基苯甲酰基酯氮气氛中，搅拌下向冷却至5℃的叔戊基钾(potassium t-amylate)(25wt％,50.8kg,99.26mol)的甲苯(15.2kg)溶液中加入4-甲氧基苯乙酮(6.755kg,44.98mmol)和碳酸二乙酯(6.40kg,54.18mol)在甲苯中的混合物，历时1小时，期间维持温度低于10℃。加热反应混合物至60℃保持8小时，直至HPLC检测无4-甲氧基苯乙酮为止。冷却混合物至20℃，在30分钟内加入乙酸(8kg)和水(90kg)混合液终止反应，期间维持温度＜20℃。分离各层，并将有机层用5％碳酸氢钠溶液(41kg)洗涤，浓缩至14.65kg。蒸馏期间维持温度低于50℃。相对于外标物用HPLC分析黄色产物浓缩物，测得收率为9.40kg(94％)。
实施例501D2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-硝基甲基-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丁酸乙酯氮气氛中，搅拌下向实施例501B所得化合物(7.5kg,37.9mol)在THF(56kg)的悬浮液中加入实施例C所得化合物(8.4kg,37.9mol)。冷却混合物至17℃，加入乙醇钠(6.4g,0.095mol)，并搅拌反应30分钟。大约15分钟后，硝基苯乙烯完全溶解。加入乙醇钠(6.4g,0.095mol)，于25℃搅拌混合物至HPLC显示剩余的酮酯面积％小于1为止。浓缩反应至32.2kg,HPLC分析测得其中含～14.9kg(95％)产物。
实施例501E顺，顺-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯在配有热偶的搅拌氢化器内放入滗去水的阮氏镍(20.0g)，然后顺序加入THF(20mL)、实施例501D所得化合物粗品(40.82g,0.0482mol)和乙酸(2.75mL,0.0482mol)。将混合物置于60psi氢气氛中，直至氢气吸收明显变慢为止。加入TFA，将混合物在200psi压力下氢化，直至HPLC显示无残留亚胺和＜2面积％硝基酮为止。滤除催化剂，用100mL甲醇洗涤。用HPLC分析滤液，测得其中含13.3g(75％产率)顺，顺-吡咯烷化合物。浓缩滤液，再加200mL THF浓缩，得到最终体积100mL。用2N氢氧化钠溶液(50mL)中和混合物，加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用HPLC分析合并的近无色乙酸乙酯层(相对于外标)，发现含13.0g(73％)标题化合物。
实施例501F反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯用乙醇(200mL)驱逐实施例501E所得化合物(38.1g,0.103mol)的溶液至100mL最终体积，加入乙醇钠(3.40g,0.050mol)。加热混合物至75℃。待HPLC显示剩余的顺，顺-异构体的含量＜3％后，冷却混合物至室温。相对于外标用HPLC分析产物，发现其中含34.4g(90％产率)标题化合物。浓缩此粗产物溶液，将残留物溶于乙酸异丙酯(400mL)。有机层用水(2×150mL)洗涤，然后用0.25M磷酸溶液(2×400mL)萃取。合并的磷酸层与乙酸乙酯(200mL)一起搅拌，接着用碳酸氢钠固体(21g)中和至pH7。分出有机层，发现其中含32.9g(87％)标题化合物。
实施例501G(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯，(S)-(+)-扁桃酸盐用乙腈(100mL)驱赶实施例501F所得溶液至最终体积50mL。加入(S)-(+)-扁桃酸(2.06g,0.0136mmol)，使之溶解。混合物用产物接种，并在室温下搅拌16小时。冷却反应混合物至0℃，搅拌5小时。过滤产物，在氮气吹扫下在真空烘箱中于50℃干燥1天，得到5.65g(40％)标题化合物，利用Chiralpak AS通过手性HPLC测定产物纯度，以95∶5∶0.05己烷-乙醇-二乙胺无梯度洗脱；流速-mL/min.；UV检测在227nm处。保留时间(+)-对映体15.5min.；(-)-对映体21.0min.
实施例501H(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸将实施例501G所得化合物(20.0g,0.0383mol)悬浮在乙酸乙酯(150mL)和5％碳酸氢钠溶液(150mL)中。室温搅拌混合物至所述盐溶解和二氧化碳逸出停止为止。分出有机层并浓缩。残留物用乙腈(200mL)驱赶至100mL最终体积，然后冷却至10℃。加入二异丙基乙胺(11.8mL,0.0574mol)和实施例A所得化合物(10.5g,0.0421mol)，并于室温搅拌所得混合物12小时。浓缩反应混合物，并用乙醇(200mL)驱赶至100mL最终体积。加入氢氧化钠溶液(40％,20mL，0.200mol)，于60℃加热混合物4小时至HPLC显示不再有剩余起始物质为止。将反应混合物倒入水(400mL)中，用己烷(2×50mL)洗涤。水层用己烷(2×20mL)洗涤。用浓盐酸(12mL)中和搅拌的水层和乙酸乙酯(400mL)混合液的pH至5。分出有机层，发现其中含18.3g(94％产率)标题化合物。
实施例501I(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸盐酸盐室温下，在配有热偶的机械搅拌反应器内放入实施例501H化合物的乙酸乙酯溶液，加入39.4 mL lN HCl的乙醇溶液(0.0394 mol)。过滤所形成的溶液以除去外来物质，真空浓缩，用乙酸乙酯(400mL)驱赶。在除去溶剂的同时重复接种溶液，直至开始结晶为止。浓缩混合物至100mL，过滤产物，并用乙酸乙酯(25mL)洗涤。在氮气吹扫下将所得白色固体在真空烘箱中于50℃干燥，得到17.6g(90％)标题化合物。
实施例502反，反-2-(2-甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例502A(±)-3-甲基己酸乙酯向60％氢化钠(2.26g,57mmol)在10mL己烷和100mL乙醚的浆状液中加入膦酰基乙酸三乙酯(10.3mL,52mmol)。气体逸出停止后，加入2-戊酮(6.0mL,64mmol)。室温下保持3小时后，加水终止反应，将反应物分配到乙醚内。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物溶于50mL乙醇，加入10％钯-碳(6.0g)。加压反应器至4大气压氢气压，室温振摇3小时。过滤反应物，减压除去溶剂得到3.0g标题化合物。
实施例502B(±)-5-甲基-3-氧代辛酸乙酯向3-甲基己酸乙酯的150mL乙醇溶液中加入氢氧化钠(2.3g,57.6mmol)。室温下反应48小时后，减压除去溶剂，将残留物溶于150mL水中。用乙醚洗涤所得溶液，然后用浓盐酸酸化，接着用二氯甲烷洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，得到2.7g相应的酸，进而按照Bram和Bilkas的方法(Bul.Chem.Soc.Fr.,945(1964))由此制得3.9g标题化合物。
实施例502C反，反-2-(2-甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例1所述方法，并用5-甲基-3-氧代辛酸乙酯代替(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯，得到标题化合物，进而通过冻干其在TFA/CH3CN中的稀水溶液进行分离。注意其NMR光谱芳基区内的多重态信号反映了烷基链上的1∶1非对映体混合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.8-1.0(m,12H),1.2-1.4(m,7H),1.45-1.6(m,6H),1.6-1.74(m,1H),1.8-2.0(m,1H),3.1-3.4(m,5H),3.67-3.78(m,1H),3,8-3.91(m,1H),4.0-4.2(m,2H),4.3-4.5(m,2H),5.93(d,J=1,5Hz,2H),6.73(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),6.79(ddd,J=7.8,1.8,1.8Hz,1H),6.86(dd,J=3.9,1.5Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 489(M+H)+.
元素分析C28H44N2O5·1.0TFA·0.5H2O计算值C,58.91；H,7.58；N,4.58.
实测值C,58.91；H,7.58；N,4.45.
实施例503反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸采用Cahiez等(Tetrahedron Lett.,31,7425(1990))的一般方法制备3,3-二甲基己酸乙酯。然后应用实施例502所述方法,并用3,3-二甲基己酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，得到标题化合物，进而通过冻干其在TFA/CH3CN中的稀水溶液进行分离。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80-0.99(m,15H),1.10-1.37(m,8H),1.43-1.58(m,4H),1.77-1.97(m,2H),3.48-3.12(m,5H),3.60-3.69(m,1H),3.75-3.86(m,1H),3.95-4.16(m,2H),4.28-4.4(m,2H),5.94(s,2H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.8(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 503(M+H)+.
元素分析C29H46N2O5·1.05TFA计算值C,60.01；H,7.62；N,4.50.
实测值C,60.21；H,7.37；N,4.33.
实施例504反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例504A5-(1,3-二氧杂环戊烯基)-3-氧代戊酸乙酯按照Huckin和Weiler,tetrahedron Lett.3927,(1971)的方法，由乙酰乙酸乙酯和2-溴甲基-1,3-二氧六环合成标题化合物。
将60％矿物油分散物形式的氢化钠4.97g(0.124mol)称入到250mL烧瓶内，向其中直接加入80ml四氢呋喃。将烧瓶用隔膜塞塞注，用氮气吹扫，并在冰浴中冷却。向上述搅拌浆状液中逐滴加入15.0mL(0.118mol)乙酰乙酸乙酯。加毕后于0℃搅拌所得混合物10分钟。接着向上述混合物中逐滴加入48.4mL(0.121mol)正丁基锂(2.50M己烷溶液)。搅拌所得橙色溶液10分钟，然后一次加入13.5mL(0.130mol)溴甲基-1,3-二氧六环。随后温热反应混合物至室温，进一步搅拌120分钟，尔后缓慢加入9.8mL(大约0.12mol)浓盐酸终止反应。将两相混合物倒入50ml水中，用150ml乙醚萃取。水层另外用乙醚充分萃取。合并乙醚萃取液，用2×50ml饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到一棕色油残留物。利用硅胶快速色谱，以20％乙醚/己烷为洗脱剂纯化粗产物，得到5.40g(20％)b-酮酯，为一浅黄色油状物。
实施例504C反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，并用5-(1,3-二氧杂环戊烯基)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.23-1.38(m,4H),1.52(六重峰，J=7.9Hz,4H),1.85-1.95(m,2H),2.02-2.17(m,2H),3.18(dd,J=6.0Hz,9.0Hz,2H),3.30(dd,J=9.0Hz,18.0Hz,2H),3.35(m,1H),3.79(dd,J=3.6Hz,6.9Hz,1H),3.83-3.88(m,3H),3.97(dd,J=4.8Hz,6.0Hz,1H),4.05(q,J=9.6Hz,2H),4.30-4.40(m,1H),4.37(s,2H),4.87(t,J=3.6Hz,1H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.79(dd,J=1.8Hz,8.1Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(APCl)(M+H)+atm/e 505.
元素分析C27H40N2O7·1.2TFA计算值C,55.05；H,6.47；N,4.37.
实测值C,55.12；H,6.44；N,4.27.
实施例505反，反-2-(2-(2-四氢-2H-吡喃基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例505A5-(2-四氢-2H-吡喃)-3-氧代戊酸乙酯应用Huckin和Weiler,tetrahedron Lett.3927,(1971)的方法，由乙酰乙酸乙酯和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃制得标题化合物，为一浅黄色油状物。
实施例505B反，反-2-(2-(2-四氢-2H-吡喃基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，并用5-(2-四氢-2H-吡喃)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，得到标题化合物，为非晶形固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)(两种非对映体混合物)δ0.89(t,J=8.1Hz,3H),0.89(t,J=8.1Hz,3H),0.91(t,J=8.1Hz,3H),0.91(t,J=8.1Hz,3H),1.20-1.40(m,10H),1.42-1.66(m,18H),1.71(brm,2H),1.85(brm,2H),1.96-2.23(brm,4H),3.10-3.29(m.8H),3.29-3.52(m,6H),3.54-3.81(m,6H),4.01(q,J=9Hz,2H),4.12-4.25(m,4H),4.43(d,J=9Hz,2H),4,50(d,J=2.7Hz,2H),5.94(s,2H),5.95(s,2H),6.76(s,2H),6.76(s,2H),6.81(s,1H),6.81(s,1H).MS(APCl)(M+H)+atm/e 517.
元素分析C29H44N2O6·1.4 TFA计算值C,56.48；H,6.77；N,4.14.
实测值C,56.46；H,6.99；N,3.83.
实施例506反，反-2-(2,2,4-三甲基-3-戊烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例506A3,3,5-三甲基-4-己烯酸甲酯向碘化异丙基三苯基磷翁盐(20.5g,47mmol)的200mL四氢呋喃悬浮液中加入正丁基锂(27mL,1.6M己烷溶液，43mmol)，迅速温热溶液至0℃。冷却后，加入3,3-二甲基-4-氧代丁烯酸甲酯(5.7g,40mmol)[按Hudicky等Synth.Commun.,16,169(1986)中的方法制备]的10mL四氢呋喃溶液，温热反应至0℃保持30分钟。加稀盐酸终止反应，并将反应物用乙酸乙酯分配。有机层用水、和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物经硅胶快速色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到2.1g(30％)标题化合物。
实施例506B反，反-2-(2,2,4-三甲基-3-戊烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，并用3,3,5-三甲基-4-己烯酸甲酯代替3-甲基己酸乙酯，得到标题化合物，进而通过冻干将其自TFA/CH3CN稀水溶液中分离出。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.11(s,3H),1.13(s,3H),1.24-1.37(m,4H),1.46-1.59(m,4H),1,61(d,J=1.2Hz,3H),1.69(d,J=1.2Hz,3H),2.04-2.11(m,2H),3.10-3.20(m,2H),3.30-3,39(m,3H),3.67-3.82(m,2H),3.95-4.08(m,1H),4.32(m,2H),4.37-4.47(m,1H),4.99(s,1H),5.95(s,2H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),6.84(d,J=1.2Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 515(M+H)+.
元素分析C30H46N2O5·1.05 TFA计算值C,60.77；H,7.48；N,4.42.
实测值C,60.83；H,7.20；N,4.43.
实施例507反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧六环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例507A3,3-二甲基-3-(1,3-二氧六环-2-基)丙酸甲酯将3,3-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(10g,70mmol)[按Hudlicky等，Synth.Commun.,16,169(1986)中的方法制备]溶于40mL苯中，接着加入乙二醇(20ml)和对-甲苯磺酸一水合物(1.3g)。回流反应1小时(同时共沸除去水)。将反应物倒入200mL乙醚中，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和减压除去溶剂，得到12.4g(94％)标题化合物。
实施例507B反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧六环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，并用3,3-二甲基-3-(1,3-二氧六环-2-基)丙酸甲酯代替3-甲基己酸乙酯，得到标题化合物，进而通过冻干将其从TFA/CH3CN稀水溶液中分离出。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82-1.00(m,12H),1.24-1.40(m,4H),1.43-1.64(m,5H),1.76-1.84(m,1H),2.93-3.00(m,1H),3.15-3.47(m,6H),3.60-3.70(m,3H),3.74-3.95(m,5H),4.48(s,1H),5.94(m,2H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.83(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.94(d,J=1.2Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 533(M+H)+.
元素分析C29H44N2O7·1.1TFA·0.2 H2O计算值C,56.63；H,6.93；N,4.23.
实测值C,56.60；H,6.96；N,4.25.
实施例508反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟苯基)]氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例508A4-庚醇向冰冷的1.14g(10.0mmol)4-庚酮的20mL乙醚溶液内分数批加入370mg(10.0mmol)氢化铝锂，以保持乙醚微沸。45分钟后，顺序滴加0.4mL水、0.4mL 15％(w/v)氢氧化钠水溶液和1.2mL水终止反应。又搅拌45分钟后，加硫酸镁直至盐能自由流动为止，然后过滤反应。所得盐用乙醚(3×5mL)洗涤，尔后浓缩滤液和洗涤液，得到无色油状物。收率1.16g(100％).
实施例508B
4-甲磺酰氧基庚烷向冰冷的834mg(7.19mmol)4-庚醇在35mL二氯甲烷的溶液中加入1.5mL三乙胺。接着在1小时内逐滴加入0.7mL(9mmol)甲磺酰氯。混合物于0℃搅拌30分钟，然后用水(1×15mL)、5％NH4OH(2×15mL)、1M HCl(2×15mL)、和盐水(1×15mL)萃取，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得一油状物。收率1.31g(94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,6,J=9),1.43(m,4),1.64(m,4),3.00(s,3),4.73(五重峰，1 J=5)。
实施例508C4-氟-3-甲基苯胺在20g(129mmol)2-氟-5-硝基甲苯的400mL乙醇溶液内加入2g 10％Pd-C。在45 P.S.I.H2振摇混合物，直至氢气吸收停止为止。滤除催化剂，用乙醇洗涤，然后将合并的滤液和洗涤液进行浓缩，得到15.2g(94％)无色油状物。
实施例508DN-庚基-4-氟-3-甲基苯胺在4.10g(3.28 mmol)4-氟-3-甲基苯胺的30mL乙腈溶液内加入7.64g(3.93mmol)4-甲磺酰氧基庚烷和3.4g(4.1mmol)NaHCO3(s)。回流下搅拌混合物24小时，然后倒入150mL水中，用乙醚(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×30mL)反萃取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到一油状物。将其通过硅胶色谱纯化，以97.5∶2.5 己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到2.56g(35％)浅黄色油。
实施例508EN,N-(4-庚基)-(4-氟-3-甲基)苯基溴乙酰胺向4.88g(21.9mmol)N-(4-庚基)-4-氟-3-甲基苯胺和4.9mL(61mmol)吡啶在100mL甲苯的冰冷溶液内加入4.90mL(56.2mmol)溴乙酰溴的7mL甲苯溶液。搅拌此溶液24小时，逐渐温热至25℃，然后用1M HCl(1×100mL)萃取。水层用乙醚(1×50mL)反萃取，然后将合并的有机层用水(2×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、和盐水(1×50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得一油状物，进而通过硅胶色谱纯化，以90∶10 己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂，得到7.48g(99％)浅黄色油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d 0.94(t,6,J=5),1.33(m,4),1.43(m,4),2.30(s,1.5),2.31(s,1.5),3.54(s,2),4.72(五重峰，1,J=5),6.96-7.04(m,2),7.07(d,1,J=7).
实施例508F反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用5-(1,3-二氧杂环戊烯基)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯和用N,N-(4-庚基)-(4-氟-3-甲基苯基)-溴乙酰胺代替N,N-二丁基溴乙酰胺，得到标题化合物，为非晶形固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(brt,6H)-,1.23-1.47(m,8H),1.67-2.10(m,4H),2.32(s,3H),3.16(t,J=9.0Hz,1H),3.52-3.67(brm,2H),3.73(t,J=9.0Hz,1H),3.81-4.02(m,6H),4.13(brm,1H),4.72(quintet,J=6.9Hz,1H),4.86(t,J=4.0Hz,1H),5.93(s,2H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.78(dd,J=1.8Hz,8.1Hz,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.96(m,2H),7,08(t,J=9,0Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 599.
元素分析C33H43N2O7F·0.8 TFA计算值C,60.24；H,6.40；N,4.06.
实测值C,60.21；H,6.14；N,3.86.
实施例509反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用5-(1,3-二氧杂环戊烯基)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯和用6-甲氧基胡椒醛代替胡椒醛，得到标题化合物，为非晶形固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(t,J=7.8Hz,3H),0.95(t,J=7.8Hz,3H),1.31(m,4H),1.53(m,4H),1.90(m,2H),2.09(m,2H),3.19(dd,J=8.4Hz,8.4Hz,2H),3.30(q,J=9.6Hz,2H),3.25-3.42(m,1H),3.73(q,J=10.5Hz,1H),3.78-3,94(m,4H),3.88(s,3H),3.96(dd,J=5.1Hz,6.0Hz,1H),4.03(dd,J=3.0Hz,6.3Hz,2H),4,33(m,3H),4.87(t,J=3.6Hz,1H),5.94(s,2H),6.53(d,J=1.8Hz,1H),6.63(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 535.
元素分析C28H42N2O8·1.05 TFA计算值C,55.25；H,6.63；N,4.28.
实测值C,55.39；H,6.66；N,4.26.
实施例510反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用邻-甲氧基苯氧基乙酸代替3-甲基己酸，制得上述化合物，系非晶形固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.15-1.35(m,4H),1.40-1.55(m,4H),3.05-3.25(m,4H),3.28-3.55(m,4H),3.58-3.68(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.82(s,3H),3.91(d,J=14Hz,1H),4.05-4.15(m,1H),4.23-4.33(m,1H),5.91(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.82-6.95(m,5H),7.03(s,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 541.
元素分析C30H40N2O7计算值C,66.65；H,7.46；N,5.18.
实测值C,66.37；H,7.61；N,5.09.
实施例511(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例511A反，反-N-叔丁氧羰基-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸将反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.5g,6.9mmol)[根据实施例503制备]溶于50mL二氯甲烷和二碳酸二叔丁酯(1.5g)。室温搅拌过夜后，减压除去溶剂，残留物经硅胶快速色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到标题化合物的乙基酯(2.8g)，为一无色油状物。将此酯溶于50mL乙醇，接着加入氢氧化钠(10mL,5M水溶液)。室温搅拌20小时后，减压除去溶剂，将残留物溶于150mL水中，用浓磷酸酸化。混合物用氯仿(3×50mL)萃取，并将有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和减压除去溶剂，得到白色泡沫状标题化合物(2.4g)。
实施例511B反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(单一对映体)将实施例510A(1.97g,4.5mmol)产物溶于20mL THF，并冷却到0℃，随后加入DMF(0.017mL,5％)和草酰氯(0.437mL,5.00mmol)。1小时后，在氮气流中于0℃除去溶剂。残留物溶于5mL苯，尔后蒸发。在另一烧瓶内，将(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(1.2g,6.8mmol)溶于30mL THF，接着于0℃加入正丁基锂(4.0mL,1.6M己烷溶液)，搅拌所得浆状液15分钟。将酰氯溶于20mL THF，冷却到0℃，尔后通过套管滴加入上述噁唑烷锂悬浮液。30分钟后，将反应物分配到乙醚和饱和碳酸氢盐之间。有机相依次用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。残留物通过硅胶快速色谱纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到不需要的非对映体(1.17g,43％)，然后用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到所需的非对映体(1.04g,38％)。
将所需的非对映体N-酰基噁唑烷酮(0.84g,1.42mmol)溶于2.5mL二氯甲烷，加入2.5mL三氟乙酸。30分钟后，在氮气流下除去挥发物，将残留物溶于5mL甲苯并减压蒸发，重复两次这一过程。
将所得的TFA盐与4mL乙腈一同搅拌，然后加入二异丙基乙胺(1.0mL,5.7mmol)，和N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)溴乙酰胺(589mg,1.7mmol)的2mL乙腈溶液。21小时后，温热反应至50℃保持3.5小时。冷却反应物，减压除去溶剂，并将残留物通过硅胶快速色谱纯化，以20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.939g酰胺，为一无色油状物。
将上述酰胺(200mg,0.26mmol)溶于2.0mL THF和0.7mL水中。于0℃加入固体氢氧化锂一水合物(22mg,0.53mmol)，接着加入30％过氧化氢(0.050mL，0.55mm0l)。1小时后，温热反应物至室温。另一小时后，将反应物分配到1∶1乙酸乙酯∶己烷和水之间。加入0.15g硫代硫酸钠，并将混合物充分混合。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，和减压除去溶剂。将此粗制残留物溶于2mL乙醚和1mL甲醇中。逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在1mL甲醇中的溶液，直至黄色保持不变。加2滴冰乙酸终止反应，减压除去溶剂。残留物通过10g硅胶快速色谱纯化，以15-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到70mg标题化合物，为结晶固体(mp 137.5℃)。
实施例511C(2S,3R,4S)-反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸盐将实施例510B产物(65mg,0.10mmol)溶于1.0mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.1mL,5M水溶液)。2小时后，温热反应至回流。6小时后，冷却反应物，并减压除去溶剂。将残留物溶于水，用浓磷酸酸化。水溶液用氯仿(3×5mL)洗涤，然后将氯仿层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。通过冻干，自TFA/乙腈稀水溶液中分离出标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)d0.78-0.95(m,15H),1.04-1.46(m,12H),1.76-2.95(m,2H),2.31(s,3H),3.23-3.33(m,1H),3.47-3.58(m,1H),3.6-3.75(m,2H),3.80-3.95(m,2H),4.05-4.15(m,1H),4.73(m,1H),5.94(s,2H).6.70-6.80(m,2H),6.82-6.93(m,2H),6.96-7.14(m,2H).MS(DCl/NH3) m/e 597(M+H)+.
元素分析C35H49N2FO5·0.05H2O·0.8TFA计算值C,63.81；H,7.30；N,4.07.
实测值C,63.84；H,7.18；N,3.94. 21D=+46°(c2.7g/L,CHCl3).
实施例512反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例512A2-氧代吡咯烷-1-基丙酸搅拌下，向5.0mL(40.5mmol)2-氧代吡咯烷-1-基丙腈的15mL二氧六环溶液中加入8.1mg盐酸(6.0M水溶液)。然后于110℃回流所得混合物过夜。随后使混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取三次。合并萃取液并用饱和盐水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发，得到1.60g(25％)酸，为一棕色油状物。
实施例512B5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-氧代戊酸乙酯采用Bram和Vilkas的方法(Bul.Chem.Soc.Fr.,945(1964))，由上述酸制备标题化合物。
实施例512C反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，得到非晶形固体标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.23-1.38(m,4H),1.44-1.60(m,4H),2.05(t,J=6.9Hz,2H),2.12-2.25(m,1H),2.38(td,J=4.2Hz,8.4Hz,2H),2.47-2.61(m,1H),3.17(dd,J=6.0Hz,8.7Hz,2H),3.24(t,J=9Hz,1H),3.32(t,J=7.8Hz,2H),3.38-3.48(m,3H),3.52(t,J=9Hz,1H),3.66(t,J=6.9Hz,1H),3.96(m,2H),4.14(m,1H),4.38(brs,2H),5.93(s,2H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.89(dd,J=1.8Hz,8.1Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+m/e 516.
元素分析C28H41N3O6·1.4 TFA计算值C,54.78；H,6.33；N,6.22.
实测值C,54.69；H,6.33；N,6.14.
实施例513反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用5-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯和用N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)溴乙酰胺代替N,N-二丁基溴乙酰胺以及用6-甲氧基胡椒醛代替胡椒醛，得到非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(br t,6H),1.23-1.47(m,8H),1,67-2.10(m,4H),2.32(s,3H),3.16(t,J=9Hz,1H),3.60-4.03(m,8H),3.88(s,3H),4.21(brs,1H),4.72(quintet,J=6.6Hz,1H),4.86(t,J=3.6Hz,1H),5.93(s,2H),6.49(s,1H),6.61(s,1H),6.96(m,2H),7.08(t,J=9Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e629.
元素分析C34H45N2O8F·1.0 TFA计算值C,58.21；H,6.24；N,3.77.
实测值C,58.11；H,6.11；N,3.58.
实施例514反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用5-甲基-3-氧代辛酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯和用6-甲氧基胡椒醛代替胡椒醛，得到非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(s,3H),0.84(s,3H),0.86(t,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=6.9Hz,3H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),1.09-1.38(m,8H),1.45-1.59(m,4H),1.84-2.00(m,2H),3,15(dd,J=6.9Hz,10.0Hz,2H),3.30-3.42(m,3H),3.72(t,J=10.5Hz,1H),3.86(t,J=10.5Hz,1H),3.88(s,3H),4.02(q,J=10.0Hz,1H),4.12(d,J=16.8Hz,1H),4.29(d,J=16.8Hz,1H),4.41(brm,1H),5.94(s,1H),6.52(d,J=1.8Hz,1H),6.67(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+m/e 533.
元素分析C30H48N2O6·0.9 TFA计算值C,60.12；H,7.76；N,4.41.
实测值C,60.18；H,7.62；N,4.33.
实施例515反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用3,3-二甲基己酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯和用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替胡椒醛，经与CH3CN/TFA/H2O一同低压升华干燥，得到非晶形固体标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.83(s,3H),0.85(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.09-1.39(m,8H),1.44-1.59(m,4H),1.88(dd,J=15.0,7.2Hz,1H),2.00(d,J=15.0Hz,1H),3.09(m,2H),3.18(t,J=9.0Hz,2H),3.27-3.38(m,3H),3.65-3.95(m,2H),4.05(q,J=10.0Hz,1H),4.18(d,J=16.8Hz,1H),4.30-4.45(m,2H),4.55(t,J=9.0Hz,2H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.23(brs,1H).MS(DCl/NH3)m/e501(M+H)+,元素分析C30H48N2O4·1.05 TFA
计算值C,62.14；H,7.97；N,4.51.
实测值C,62.19；H,8.00；N,4.43.
实施例516反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用3,3-二甲基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙酸甲酯代替3-甲基己酸乙酯和用6-甲氧基胡椒醛代替胡椒醛，经和CH3CN/JFA/H2O一起低压升华干燥，得到非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.95(s,3H),0.96(s,3H),1.31(sextet,J=7.2Hz,4H),1.45(m,4H),1.93.(dd,J=15.9,6.0Hz,1H),2.13(d,J=15.9Hz,1H),3.20(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),3.26-3.40(m,3H),3.60(m,1H),3.75-3.86(m,3H),3.88(s,3H),3.93-4.01(m,3H),4.00-4.11(m,1H),4.23(d,J=15.9Hz,1H),4.37-4.48(m,2H),4.49(s,1H),5.94(s,2H),6.51(d,J=2.1Hz,1H),6.64(d,J=2.1Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 563(M+H)+.
元素分析C30H46N2O8·0.9 TFA计算值C,57.41；H,7.11；N,4.21.
实测值C,57.35；H,6.86；N,4.05.
实施例517反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用邻-甲氧基苯基丙酸代替3-甲基己酸，制得非晶形固体状上述化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),0.91(t,J=7Hz,3H),1.10-1.27(m,4H),1.42-1.60(m,4H),1.72-1.89(m,1H),1.91-2.02(m,1H),2,55-2.77(m,2H),2.94(t,J=6Hz,1H),3.05-330(m,6H),3.59-3.82(m,3H),3.73(d,J=14Hz,1H),3.77(s,3H),5.91(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.78-6.88(m,3H),6.92(d,J=2Hz,1H),7.08-7.19(m,2H).MS(DCl/NH3)(M+H)+atm/e 539.
元素分析C31H42N2O6计算值C,69.12；H,7.86；N,5.20.
实测值C,68.89；H,7.70；N,4.99.
实施例518反，反-2-(2,2-二甲基-3-(E)-戊烯基)-4-(1-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例518A4-甲基-3-戊烯-2-醇氮气氛及0℃下，向搅拌着的3-甲基-2-丁烯醛(8.7g,103mmol)的100mL四氢呋喃溶液中逐滴加入甲基溴化镁(38mL,3.0M乙醚溶液，114mmol)。缓慢温热所得混合物至室温，于室温下搅拌1小时，然后用25mL饱和氯化铵终止反应。将所得的两相混合物分配到乙醚和水之间。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和减压除去溶剂，得到8.4g(81％)无色油状上述醇。
实施例518B反-3,3-二甲基-4-戊烯酸乙酯将4-甲基-3-戊烯-2-醇(7.4g,74mmol)、原乙酸三乙酯(13.6mL,74mmol)和丙酸(0.28mL,3.7mmol)的混合物于150℃加热7小时。然后在常压(200-220℃)下蒸馏产物，得到5.0g酯粗品，系无色油状物。
实施例518C反，反-2-(2,2-二甲基-3-(E)-戊烯基)-4-(1-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，用反式-3,3-二甲基-4-戊烯酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯和用6-甲氧基胡椒醛代替胡椒醛，经和CH3CN/TFA稀水溶液一起冷冻干燥后，得到非晶形固体状标题化合物。NMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.97(s,3H),0.99(s,3H),1.31(六重峰，J=7.2Hz,4H),1.52(五重峰，J=7.2Hz,4H),1.58(d,J=5.4Hz,3H),1.92(dd,J=15.0,6.6Hz,1H),2.04(d,J=15.0Hz,1H),3.15(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),3.30-3.40(m,3H),3.75(m,2H),3.87(s,3H),3.99(q,J=9Hz,2H),4.11-4.30(m,3H),5.29(d,J=15.6Hz,1H),5.38(dd,J=15.6,6Hz,1H),5.94(s,2H),6.50(d,J=1.8Hz,1H),6.63(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3) m/e 531(M+H)+.
元素分析C30H46N2O6·0.95 TFA计算值C,59.95；H,7.41；N,4.38.
实测值C,60.00；H,7.33；N,4.35.
实施例519反，反-2-(3-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例519A3-(2-吡啶基)-丙酸在配有搅拌棒的50mL圆低烧瓶内放入3-(2-吡啶基)-丙醇(1g,7.6mmol)、水(13mL)和浓硫酸(0.5g,5.1mmol)。30分钟内，向此搅拌溶液内加入高锰酸钾(1.8g,11.3mmol)，在此期间保持反应温度为50℃。加毕后，混合物在50℃保持至反应混合物的颜色变为棕色为止，尔后于80℃加热1小时，过滤。蒸发滤液至干，定量得到所需酸(1.14g)，该酸无需进一步纯化便可用于下步中。为了制备纯净酸，可以将如此得到的残留物在乙醇(10mL)中在有木炭(0.1g)存在下沸腾5分钟，过滤并冷却，得到3-(2-吡啶基)-丙酸结晶(0.88g,78％)。
实施例519B反，反-2-(3-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，通过和CH3CN/TFA稀水溶液一起冷冻干燥，分离得到非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.65(d,J=6.0Hz,1H),8.06(t,J=6.91Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.51(t,J=6.91Hz,1H),6.82-6.66(m,3H),5.91(s,2H),4.45(s,2H),4.29-4.18(m,1H),4.04(dd,J=20.1,10.5Hz,1H),3.84(t,J=12.6Hz,1H),3.62(dd,J=13.8,9.6Hz,1H),3.46-3.13(m,7H),2.51(broads,2H),1.60-1.43(m,4H),1.37-1.22(m,4H),0.91(t,J=8.4Hz,6H).MS(DCl/NH3)m/e 510(M+H)+.
元素分析C29H39N3O5·1.75 TFA计算值C,55.04；H,5.79；N,5.92.
实测值C,55.08；H,5.64；N,5.81.
实施例520(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例520A(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯-(S)-扁桃酸盐将实施例512的外消旋氨基酯(3.45g,8.98mmol)的10mL乙酸乙酯溶液用(S)-(+)-扁桃酸(0.75g,4.93mmol)处理。待形成清亮溶液后，在搅拌下滴入己烷至溶液变得稍微浑浊为止。搅拌下室温放置溶液过夜。然后过滤收集结晶，用乙酸乙酯/己烷重结晶两次，得到800mg(17％)纯净盐。
实施例520B(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯搅拌下，向上述纯净扁桃酸盐(150mg,0.28mmol)的乙腈溶液内加入N,N-二丁基溴乙酰胺(84 mg,0.34mmol)和二异丙基乙胺(98μL,0.56mmol)。室温搅拌所得混合物过夜。然后减压蒸除溶剂，粗产物经硅胶快速色谱纯化，得到140mg(90％产率)标题化合物。
实施例520C(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，通过和CH3CN/TFA/H2O一起低压升华干燥后，制得非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.23-1.38(m,4H),1.44-1.60(m,4H),2.05(t,J=6.9Hz,2H),2.12-2.25(m,1H),2.38(td,J=4.2Hz,8.4Hz,2H),2.47-2.61(m,1H),3.17(dd,J=6.0Hz,8.7Hz,2H),3.24(t,J=9Hz,1H),3.32(t,J=7.8Hz,2H),3.38-3.48(m,3H),3.52(t,J=9Hz,1H),3.66(t,J=6.9Hz,1H),3.96(m,2H),4.14(m,1H),4.38(brs,2H),5.93(s,2H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.89(dd,J=1.8Hz,8.1Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+m/e 516.
元素分析C28H41N3O6·0.85 TFA计算值C,58.23；H,6.89；N,6.86.
实测值C,58.37；H,6.90；N,6.84.
实施例521(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例520所述方法，用N,N-(4-庚基)-(4-氟-3-甲基)苯基-溴乙酰胺代替N,N-二丁基溴乙酰胺，经和CH3CN/TFA/H2O一起低压升华干燥后，得到非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85-0.98(m,6H),1.22-1.55(m,8H),2.04(五重峰，J=7.9Hz,4H),2.32(s,3H),2.36(t,J=7.9Hz,2H),2.61(m,1H),3.14(m,1H),3.25-3.61(m,5H),3.66-3.77(m,1H),3.79-3.90(m,2H),3.92-4.03(m,1H),4.69(五重峰，J=6.8Hz,1H),5.95(s,2H),6.71(s,2H),6.78(s,1H),6.93-7.13(m,3H)；MS(DCl/NH3) m/e 610(M+H)+.
元素分析C34H44N3O6F1·1.45 TFA计算值C,57.18；H,5.91；N,5.42.
实测值C,57.20；H,5.62；N,5.52.
实施例522反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例522A3-(1-吡唑基)-丙酸在配置有冷凝器和搅棒的10mL圆低烧瓶内放入吡唑(0.50g,7.3mmol)、丙烯酸(0.50mL,7.3mmol)和三乙胺(3mL)。回流反应混合物6小时。除去三乙胺后，在高真空下干燥粘性油状物12小时，定量得到所需酸(1.0g)，该酸无需进一步纯化便适用于下一步骤。
实施例522B反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸应用实施例502所述方法，经和CH3CN/TFA稀水溶液一起冷冻干燥后，分离得到非晶形固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.56(d,J=3.0Hz,1H),7.50(d,J=3Hz,1H),6.83-6.66(m,3H),6.28(t,J=3Hz,1H),5.91(s,2H),4.55-3.98(m,6H),3.83-3.72(t,J=10.5Hz,1H),3.61-3.40(t,J=10.5Hz,1H),3.36-3.12(m,5H),2.69-2.43(m,2H),1.59-1.42(m,4H),1.38-1.21(m,4H),0.91(t,J=7.5Hz,6H).MS(DCl/NH3) m/e 499(M+H)+.
元素分析C27H38N4O5·0.75 TFA计算值C,58.60；H,6.69；N,9.59.
实测值C,58.53；H,6.45；N,9.67.
实施例523反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例523AN-丁基-N-(3-羟基丙基)-胺0℃下，向15.9g(100mmol)3-N-(正丁基)氨基丙酸甲酯在150mL乙醚的溶液中加入50mL(0.35mmol)1.0M LiAlH4的乙醚溶液，保持微沸。将混合物于0℃搅拌2.25小时，顺序滴加1.9mL水、1.9mL 15％w/v NaOH(aq)、和5.7mL水终止反应。搅拌30分钟后，过滤盐，用乙醚洗涤，然后浓缩滤液，得到11.3g(86％)浅黄色油状物。
实施例523BN-丁基-N-(3-羟基丙基)-氯乙酰胺向冰冷的1.31g(10.0mmol)N-丁基，N-(3-羟基丙基)胺的20mL乙酸乙酯溶液中加入1.71g(10.0mmol)氯乙酸酐的10mL乙酸乙酯溶液。搅拌混合物，在18小时内逐渐温热至室温。反应物用水(1×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到一油状物。产物经硅胶色谱纯化(用80∶20己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到723mg(35％)浅黄色油状物。
实施例523C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸应用实施例1D所述方法，用N-丁基-N-(3-羟基丙基)氯乙酰胺代替N-丙基溴乙酰胺，并加入DMSO作为共溶剂。通过用TFA/CH3CN稀水溶液冻干，分离得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.78-0.95(m,3H),1.00-1.80(m,4H),2.80-3.65(m,15H),3.80(d,J=1.5Hz,2H),5.93(s,2H),6.72-7.05(m,5H),7.33-7.40(m,2H).MS(DCl/NH3) m/e 513(M+H)+.
元素分析C28H36N2O7·1.6 H2O计算值C,62.12；H,7.30；N,5.17实测值C,62.04；H,7.21；N,4.88.
实施例524反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丙基-N-丙氧基氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例524AN-Boc-O-烯丙基羟基胺将O-烯丙基羟基胺盐酸盐水合物(5.0g)溶于THF(15mL)。在冰浴中冷却溶液至0℃。加入二异丙基乙胺(8mL)和二碳酸二叔丁酯(10.0g)。于0℃搅拌混合物1小时，然后移去冰浴，温热反应至室温，搅拌过夜。真空除去THF，将残留物溶于乙酸乙酯(25mL)，用水(1×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)、1N磷酸(3×50mL)、和盐水(1×50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，蒸发后得到浅黄色油状物(6.5g)。该产物无需进一步纯化便可直接使用。
实施例524BN-Boc-N-丙基-O-烯丙基羟基胺将上步所得的N-Boc-O-烯丙基羟基胺(6.5g)溶于无水THF(25ml)，并将此溶液在冰浴中冷却到0℃。5分钟内分批加入1.5g氢化钠(60％油分散物)。于0℃搅拌所得混合物30分钟。向此混合物内逐滴加入1-碘丙烷(3.8mL)。反应于0℃搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。真空除去THF，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(1×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)、1N磷酸(3×50mL)、以及盐水(1×50mL)洗涤。以硫酸钠干燥有机层，蒸发后得到一浅黄色油状物，进而以5％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂经硅胶快速色谱纯化，得到无色油状标题化合物(6.0g)。
实施例524CN-Boc-N-丙基-N-丙氧基胺将N-Boc-N-丙基-O-烯丙基羟基胺(6.0g)溶于EtOAc(100mL)，加入10％钯-碳(0.5g)，并将混合物用氮气吹洗。然后将氮气管换成氢气气囊，并在室温下搅拌混合物6小时。通过硅藻土滤垫滤除催化剂，真空除去溶剂后得到一黄色油状物，进而通过硅胶快速色谱纯化，以5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物(5.8g)。
实施例524DN-丙基-N-丙氧基胺盐酸盐将N-Boc-N-丙基-N-丙氧基胺(5.8g)溶于4N Hcl/二氧六环(10mL)中，室温搅拌7小时。真空除去溶剂，残留物用乙醚研制。过滤所得黄色固体(2.1g)，用乙醚洗涤。
实施例524EN-丙基-N-丙氧基-溴乙酰胺将N-丙基-N-丙氧基胺盐酸盐(0.30g)溶于乙腈，冷却至-20℃。加入吡啶(0.2mL)。5分钟内逐滴加入0.15g溴乙酰溴。将所得溶液于-20℃搅拌30分钟。移去冷却浴，室温搅拌溶液6小时。真空除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(1×25mL)、1N磷酸(3×25mL)、和盐水(1×25mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，蒸发得到一暗橙色油状物(0.35g)。该产物为比例大约为3∶1的氯乙酰胺和溴乙酰胺混合物。
实施例524F反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸按照实施例523C的方法，采用N-丙基-N-丙氧基-溴乙酰胺和2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯进行制备。粗产物用制备性HPLC(Vydac mC18)纯化，以10-70％乙腈/0.1 TFA梯度洗脱。冻干适当馏分，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(m,6H,J=8Hz),1.49(m,2H,J=8Hz),1.61(m,2H,J=8Hz),3.55(m,6H),3.80(m,2H),3.81(s,3H),4.00(m,2H),4.13(d,2H,J=17Hz),5.96(s,2H),6.77(d,1H,J=9Hz),6.90(m,3H),7.05(d,1H,J=1Hz),7.44(d,2H,J=9Hz).MS(DCl/NH3)m/e 499(M+H)+.
元素分析C27H34N2O7·1.20 TFA计算值C,55.57；H,5.58；N,4.41.
实测值C,55.59；H,5.58；N,4.55.
实施例525反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-丙氧基氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例525AN-丁基-N-(2-羟基乙基)-胺在一厚壁玻璃管内，将5ml(100mmol)环氧乙烷于-70℃冷凝。向其中加入12.5ml(120mmol)丁胺，然后密封玻璃管。将所得溶液在油浴中于50℃加热18小时。蒸除未反应的试剂，得到标题化合物。
实施例525BN-丁基-N-(2-叠氮基乙基)-氯乙酰胺向500mg N-丁基，N-2-羟基乙基胺中逐滴加入2mL亚硫酰氯。待起始反应停止后，搅拌反应10分钟，然后浓缩，得一油状物。加入乙醚，蒸发以便有助于除去亚硫酰氯。残留物溶于10mL DMF，加入1.0g(16mmol)叠氮化钠。反应于75℃搅拌2小时，然后倒入50mL 0.6M碳酸氢钠水溶液内，用乙醚(3×15mL)萃取。合并的乙醚层用盐水(1×15mL)反萃取，硫酸镁干燥，并过滤。向乙醚溶液内加入850mg(4.97mmol)氯乙酸酐。搅拌反应10分钟，然后浓缩得到一油状物。将其吸收在10mL饱和碳酸氢钠水溶液内，用乙醚(3×5mL)萃取。合并的乙醚层用盐水(1×5mL)反萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得一油状物，进而用硅胶色谱纯化，以30％乙酸乙酯己烷洗脱，得到161mg(17％)油状物。
实施例525C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(2-氨基乙基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸按照实施例523C的方法，使N-丁基-N-(2-叠氮基乙基)-氯乙酰胺与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯进行偶联。硅胶层析所得粗产物，使用40％乙酸乙酯/己烷洗脱。将所得产物溶于乙醇和2.5N氢氧化钠水溶液所组成的溶液内，室温搅拌3小时。真空浓缩溶液，加入水。混合物用乙醚萃取；水层用1N磷酸酸化至pH4，并用乙酸乙酯萃取。有机层萃取液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。向100mg(0.10mmol)此叠氮化物中加入1mL 1M盐酸水溶液、0.5mL二氧六环和5mg10％Pd-C。将此悬浮液在1大气压氢气压下搅拌5小时，然后过滤，浓缩得到一白色固体。所得产物进一步用HPLC纯化，以0-70％乙腈在0.1％TFA中的梯度洗脱剂洗脱，得到标题化合物的TFA盐。
1HNMR(CD3OD,300MHz)δ0.92(t,J=7.0Hz,3H),0.96(t,旋转异构体).1.23(m,2H),1.41(m,2H),3.06(m,4H),3.39(m,2H),3,69(m,2H),3.84(s,3H),3.94(m,3H),4.18(m,2H),5.05(bd,J=10.7Hz,1H),5.98(s,2H),6.84(d,J=7.7Hz,1H),6.93(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.05(m,3H),7.56(m,2H).MS(DCl/NH3)at m/e 498(M+H)+.
元素分析C27H35N3O6·3.15 TFA计算值C,46.68；H,4.49；N,4.90.
实测值C,46.61；H,4.73；N,4.79.
实施例526反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氨基丙基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸向冰冷的实施例523C化合物(100 mg,0.19mmol)在1mL二氯甲烷的溶液中加入17mL甲磺酰氯和39mL三乙胺。搅拌混合物20分钟，然后用1.5mL二氯甲烷稀释，并用5mL水(其中加有1滴85％磷酸)萃取一次，然后用5％氢氧化铵(1×2.5mL)和盐水(1×2.5mL)萃取，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到一油状物。向81mg(0.13mmol)上述甲磺酸酯在1mLDMF的溶液中加入65mg(10mmol)叠氮化钠。于50℃搅拌混合物1小时，然后倒入10mL水中，用乙醚(3×5mL)萃取。合并的乙醚层用盐水(1×5mL)反萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到一油状物。进而将其通过硅胶色谱纯化，以60∶40己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到57mg无色油状物。将所得产物溶于乙醇和2.5N氢氧化钠水溶液组成的溶液中，室温搅拌3小时。真空浓缩所得溶液，并向其中加入水。混合物用乙醚萃取；将水层用1N磷酸酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取。将后面的有机萃取液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。向此叠氮化物中加入1mL 1M盐酸水溶液、0.5mL二氧六环和5mg 10％Pd-C。将此悬浮液在1大气压氢气压下搅拌5小时，然后过滤，浓缩得到一白色固体。所得产物进-步用HPLC纯化，以0-70％乙腈/0.1％TFA水溶液梯度洗脱，得到标题化合物的TFA盐。
1H NMR(D6-DMSO,300MHz)δ0.85(表现q,J=6.8Hz,3H),1.17(m,2H),1.30(m,2H),1.67(m,2H),2,71(m,2H),3.04(m,1H),3.21(m,3H),3.45(m,1H),3.75(m,3H),3.97(s,3H),3.85-4.80(宽m,3H),6.03(m,2H),6.87(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.01(m,2H),7.16(m,1H),7.55(m,2H),7.72(m,2H),7.85(m,1H)；MS(DCl/NH3)(M+H)+m/e 512.
元素分析C28H37N3O6·3.0 TFA计算值C,47.84；H,4.72；N,4.92.
实测值C,47.86；H,4.75；N,4.97.
实施例527反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例527AN-丁基-N-(3-溴丙基)溴乙酰胺向1.50g(11.4mmol)N-丁基-N-(3-羟基)丙胺中加入3mL 48％HBr水溶液和1.5mL浓硫酸。搅拌回流反应3小时，然后冷却至室温，搅拌22小时。将混合物倒入50mL冰上，并将所得溶液用50mL 2M氢氧化钠水溶液处理。将此碱性溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，然后再将合并的乙酸乙酯层用盐水(1×25mL)反萃取，过滤和过滤。向冰冷的乙酸乙酯溶液中依次加入3mL三乙胺和1.5mL溴乙酰溴的3.5mL乙酸乙酯溶液。反应于0℃搅拌30分钟，然后用1M盐酸水溶液(2×25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)和盐水(1×25mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩得到一油状物。进而以30％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂将其通过硅胶色谱纯化，得到1.47g无色油状物。
实施例527B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-溴丙基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸乙酯按照实施例523C的方法，使N-丁基-N-(3-溴丙基)-溴乙酰胺与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯进行偶联。硅胶层析所得粗产物，使用40％乙酸乙酯/己烷洗脱。
实施例527C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸向400g(0.663mmol)实施例527B的化合物在4mL无水乙醇的溶液中加入1.2mL 2.0M二甲胺的THF溶液。反应于50℃加热3小时，然后室温搅拌18小时。浓缩混合物，然后与乙腈一起再浓缩以除去大部分三甲胺。粗产物通过硅胶(大约20mL)色谱纯化，以9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到乙基酯。将所得产物溶于乙醇和2.5N氢氧化钠水溶液组成的溶液中，室温搅拌3小时。真空浓缩所得溶液，并向其中加入水。混合物用乙醚萃取；将水层用1N磷酸酸化至pH4，通过制备性HPLC纯化产物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.92(t,J=7,0Hz,3H),1.22(m,2H),1.39(m,2H),1.90(m,2H),2.87(s,6H),3.07(m,4H),3.24(m,1H),3.43(m,1H),3.62(m,1H),3.84(s,3H),3.88(m,3H),4.07(m,1H),4.17(m,1H),4.97(m,1H),5.97(s,2H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.93(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),7.05(m,3H),7.53(m,2H).MS(DCl/NH3) m/e 540(M+H)+.
元素分析C30H41N3O6·2.95 TFA计算值C,49.22；H,5.06；N,4.80.
实测值C,49.16；H,5.11；N,4.62.
实施例528反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-三甲基铵基丙基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸按照实施例527C的方法，用三甲胺水溶液代替二甲胺进行制备。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.91(m,3H),1.24(m,2H),1.40(m,2H),1.99(m,2H),3.13(s,9H),3.18(s,rotamer),3.20(m,3H),3.39(m,4H),3.72(m,1H),3.84(s,3H),4.03(m,3H),4.35(m,1H),5,19(m,1H),5.97(s,2H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.96(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.10(m,3H),7.62(m,2H).MS(DCI/NH3)m/e 554(M+H)+元素分析C31H44N3O6·0.1 H2O·1.65 TFA计算值C,47.25；H,4.96；N,4.32.
实测值C,47.25；H,4.74；N,4.75.
实施例529反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-氨基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例529A
N-丁基-N-(4-羟基丁基)-胺氮气氛下，将8.1g(110mmol)正丁胺和8.6g丁内酯在50ml甲苯中的溶液回流50小时。真空除去挥发物。向所得的N-丁基-4-羟基丁酰胺(3.18gm,20mmol)在50ml甲苯的溶液中加入120ml(120mmol)DIBAL(25％W)。搅拌下于70℃加热所得溶液18小时。冷却至0℃后，通过依次加甲醇(其用量为DIBAL溶液量的1/3)和Rochell盐的饱和溶液终止反应。混合物用乙酸乙酯萃取两次；乙基萃取液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。
实施例529BN-丁基-N-(4-羟基丁基)-氯乙酰胺向冰冷的0.58gm(4mmol)N-丁基-N-(4-羟基丁基)-胺在10 mL乙酸乙酯的溶液中加入吡啶(2ml)。然后分小批量向此溶液中加入0.769gm(4.5mmol)氯乙酸酐。将反应混合物在0℃搅拌5小时，然后温热至室温。加入碳酸氢盐，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤。粗产物用柱色谱纯化。
实施例529C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-羟基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例523C的方法，使N-丁基-N-(4-羟基丁基)-氯乙酰胺与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯进行偶联。粗产物用硅胶色谱纯化。
实施例529D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-溴丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸乙酯向0.180gm(0.33mmol)实施例529C化合物在2ml DMF的溶液中加入0.086gm(1mmol)溴化锂和0.120ml(0.66mmol)PBr3。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后缓慢温热至室温。加入碳酸氢盐，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤。粗产物通过柱色谱纯化。
实施例529E反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-氨基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸向0.135gm(0.21mmol)实施例529D化合物的2ml DMF溶液中加入0.1gm叠氮化钠。将反应物在氮气氛中室温搅拌18小时。加入水后，将产物萃取到乙酸乙酯内。氮气氛下将所得粗产物(117mg)溶于10ml乙醇。向此溶液中加入45mgs 10％Pd-C，排空反应烧瓶内的氮气，通过接入氢气囊用氢气冲洗。将反应物在氢气氛下搅拌4小时，然后通过硅藻土垫过滤进行后处理。将产物溶于乙醇和2.5N氢氧化钠水溶液组成的溶液中，室温搅拌8小时。真空浓缩所得溶液，并向其中加入水。混合物用乙醚萃取；将水层用1N磷酸酸化至pH4，通过制备性HPLC纯化产物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.90(t,J=7Hz,3H),1.10-1.65(m,6H),2.85-2.95(m,2H),3.00-4.10(m,14H),5,50(d,J=3Hz,2H),5.97(s,2H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.91(dd,J=7Hz,1H),7.00-7.06(m,3H),7.45-7.55(m,2H).MS(DCl/NH3)at m/e 526(M+H)+.
元素分析C29H39N3O6·2.2 TFA计算值C,51.75；H,5.35；N,5.41.
实测值C,51.75；H,5.31；N,5.30.
实施例530反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸利用实施例527C的方法，由实施例529D化合物制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.90(dt,J=7Hz,3H),1.1-1.75(m,8H),2.75(d,J=7Hz,6H),3.0-4.25(m,16H),5.97(s,2H),6.83(d,J=8Hz,1H),6.93(dd,J=8Hz,1H),7.02-7.08(m,3H),7.49-7.56(m,2H).MS(DCl/NH3) m/e 554(M+H)+,元素分析C31H43N3O6·2.1 TFA计算值C,53.31；H,5.73；N,5.30.
实测值C,53.50；H,5.38；N,5.34.
实施例531反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-吡啶基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例531AN-丁基-N-(3-吡啶基)-胺向941mg(10mmol)3-氨基吡啶和0.9mL丁醛在30ml甲醇的溶液中加入10mL冰乙酸。室温搅拌混合物1小时，然后用冰浴冷却反应物，加入650mg(10.3mmol)氰基硼氢化钠。移去冰浴，室温搅拌反应4.5小时。将混合物倒入300mL 0.67M氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×50mL)反萃取，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到油状物。利用硅胶色谱分离产物，以3∶1 乙酸乙酯∶己烷为洗脱剂，得到1.18g(79％)无色固体。
实施例531B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-吡啶基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸按照实施例523的方法反应实施例531A的化合物，得到标题化合物。
1H NMR(D6-DMSO,300MHz)δ0.80(t,J=6.4Hz,3H),1.15-1.99(m,4H),2.59(m,1H),3.05(m,2H),3.26(m,2H),3.49(m,2H),3.56(t,J=7.1Hz,2H),3.73(s,3H),6.00(s,2H),6.80(m,3H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.98(m,2H),7.04(m,1H),7.41(dd,J=1,4.7Hz,8.1H),7.58(m,1H),8.36(bs,1H),8.54(bs,1H),12.24(bs,1H). MS(DCl/NH3)m/e 532(M+H)+.
元素分析C30H33N3O6·0.1 H3PO4计算值C,66.55；H,6.20；N,7.76.
实测值C,66.59；H,6.06；N,7.60.
实施例532反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氨基甲基苯基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例532AN-丁基-N-(3-羟甲基苯基)-胺向3.69g(30mmol)3-氨基苯甲醇在20ml DMSO的溶液中加入3.78g(45mmol)固体碳酸氢钠和2.91ml(27mmol)1-溴丁烷。于50℃搅拌反应物18小时(过夜)。反应物通过加入250ml水和将产物用乙酸乙酯萃取进行后处理。加入水，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤。
实施例532BN-丁基-N-(3-羟甲基苯基)-溴乙酰胺向3.42g(19.2mmol)实施例532A化合物在20ml甲苯的溶液中加入2.42ml(30mmol)吡啶。冷却混合物至0℃；逐滴加入4.025gm(20.0mmol)溴乙酰溴(由5ml甲苯稀释)。将反应混合物在0℃搅拌5小时，然后温热至室温。加入饱和碳酸氢钾溶液，剧烈搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用1N磷酸、水、和盐水洗涤。
实施例532C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氯甲基苯基)氨基)羰基甲基]
吡咯烷-3-羧酸乙酯按照实施例523C的方法，使N-丁基-N-(3-羟甲基苯基)-溴乙酰胺与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯进行偶联。将所得粗产物(129mg)溶于0.5ml DMF，冷却到0℃；加入19 mgLiCl,接着加入85μl亚硫酰氯。搅拌混合物30分钟；加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。
实施例532D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氨基甲基苯基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸将实施例532C化合物(182mg)溶于1ml DMF。加入两滴水，接着加入126mg(2.0mmol,6.5eq.)叠氮化钠。将所得溶液于115℃加热3小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取液，尔后用硫酸钠干燥。
实施例532E反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氨基甲基苯基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸在50ml圆低烧瓶内，将0.090gm氯化锡(Ⅱ)悬浮在1ml乙腈内。依次加入三乙胺(0.2ml)和0.19ml苯硫酚；反应混合物变为黄色。用冰浴冷却反应烧瓶至0℃；加入0.185gm实施例532D化合物在2ml乙腈中的溶液。搅拌混合物30分钟。加入乙醚(10ml)，随后再加入10ml 2N HCl。用4N NaOH碱化水萃取液，接着用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤。将所得粗产物溶于乙醇和2.5N氢氧化钠水溶液组成的溶液中，室温搅拌8小时。真空浓缩所得溶液，并向其中加入水。混合物用乙醚萃取；将水层用1N磷酸酸化至pH4，通过制备性HPLC纯化产物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.15-1.45(m,4H),3.40-4.20(m,14H),5.97(s,2H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.88(dd,J=8Hz,1H),6.97-7.20(m,5H),7.40(d,J=9Hz,2H),7.56(d,J=5Hz,2H).MS(DCl/NH3)at m/e 560(M+H)+,元素分析C32H37N3O6·4.2 TFA计算值C,46.72；H,4.00；N,4.05.
实测值C,46.66；H,4.06；N,4.00.
实施例533反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-三甲基铵基甲基苯基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸搅拌下，向0.128gm实施例532C化合物在0.5ml甲醇的溶液中加入0.25ml三甲胺水溶液。在氮气氛下室温搅拌混合物4小时。加入1N HCl；水层用乙醚洗涤以萃取有机杂质。与甲苯-起共沸蒸馏干燥水层，然后在高真空下干燥残留物。产率0.115gm。
1H NMR(300MHz,D6-DMSO)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1,15-1.40(m,4H),2.62(s,2H),3.35(s,9H),3.40-3.80(m,10H),4.47(s,2H),6.00(s,J=3Hz,2H),6.75-6.90(m,3H),7.25-7.37(m,2H),7.45-7.60(m,3H).MS(DCl/NH3) m/e 602(M+H)+.
实施例534(2R,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸实施例534A(3-氟-4-甲氧基)苯甲酰基乙酸乙酯将氢化钠(17g,60％矿物油悬浮物)用甲苯洗涤三遍。将所得粉末悬浮在138mL甲苯中，加入35mL碳酸二乙酯。加热混合物至90℃，分批加入25g 3-氟-4-甲氧基苯乙酮和50ml碳酸二乙酯在50ml甲苯中的溶液。继续加热30分钟，然后冷却反应物至室温。缓慢加入50ml浓盐酸在75ml冰水中的溶液，并搅拌混合物。用甲苯萃取混合物；合并的有机萃取液用盐水和碳酸氢盐溶液洗涤。硫酸钠干燥产物并用木炭脱色，叠氮34.5g(97％)标题化合物。
实施例534B2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例534A化合物(12.5g)和5-(硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯(13.1g,20％过量)悬浮在75ml THF和13ml异丙醇混合液中。加入DBU(0.25g)，室温搅拌混合物30分钟。再加入0.1gDBU，并搅拌溶液1小时。真空除去溶剂；加入甲苯以及含3ml浓盐酸的盐水。混合物用甲苯萃取两次；用硫酸镁干燥有机萃取液。残留物用硅胶快速色谱纯化，使用二氯甲烷洗脱。产率75％。将此物质(17.4g)和35g阮氏镍(预洗涤)在250mL乙酸乙酯中混合。在4大气压氢气压下振摇混合物18小时。真空浓缩溶液；硅胶层析所得残留物，以4％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。产率10.13g=66％。将此产物与26ml THF和50ml乙醇混合；加入2.18g NaBCH3CN，同时加入痕量溴甲酚绿作为指示剂。逐滴加1∶2浓盐酸/EtOH以维持pH为绿-黄色；待颜色不发生变化后，再搅拌反应混合物20分钟。真空除去溶剂；将残留物与甲苯和KHCO3溶液一同搅拌。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶快速色谱纯化，以2∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱剂。得到5.92g(58％)2∶1反-反和顺-反异构体混合物。
实施例534C(2R,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯在冰浴冷却下，向上步外消旋氨基酯(15.0g,38.8mmol)的75ml二氯甲烷溶液内加入Boc酸酐(9.30g,42.7mmol)。室温搅拌2小时后，真空浓缩溶液；残留物溶于50ml乙醇中，用3.75g氢氧化钠的19ml水溶液处理。温热溶液至所有物质都溶解。室温搅拌2小时后，浓缩所得溶液，并再溶于200ml水中。将其用75ml乙醚萃取。乙醚层用40ml水萃取。合并水相，用7.5g乙酸加以酸化；搅拌混合物至有固体形成为止。过滤所产生的固体，水洗，尔后溶于二氯甲烷。用硫酸钠干燥后，浓缩溶液，将残留物用1∶1 乙醚∶己烷结晶，得到15.99g产物，m.p.200-203(90％产率)。将该酸粗品悬浮在80ml乙酸乙酯中，用4.00g(33.1 mmol)(S)-(-)甲基苄胺处理。加热溶解上述酸，然后加入80ml乙醚。用玻璃棒刮擦使产物结晶。过滤这些固体，用乙醚-乙酸乙酯溶液洗涤，得到8.22g(81％产率，基于50％最大回收率)盐，m.p.165-168℃。重结晶-次后，使用RegisWhelk-O柱进行手性HPLC分析，显示＞99.5％e.e.将上述盐溶于500ml 36％HCl的乙醇溶液；有白色固体形成。于52℃加热所得悬浮液16小时。然后进行真空浓缩。将残留物与甲苯混合，与碳酸氢钾在水中一起搅拌30分钟。分离甲苯层，干燥(硫酸钠)并浓缩。硅胶层析所得残留物，以33％己烷-67％乙酸乙酯洗脱，得到6.9g(99％)解析氨基酯。
实施例534D(2R,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例534C化合物溶于1,2-二溴乙烷(10mL/1g原料)，加入二异丙基乙胺(1mL/1g原料)和NaI(100mg/g原料)，并于100℃搅拌混合物1小时。加入甲苯，用碳酸氢盐洗涤混合物。浓缩溶剂，并硅胶层析所得的黑色残留物，用4∶1 己烷-乙酸乙酯洗脱，得到N-(2-溴乙基)吡咯烷(85-92％)。将这一化合物与正丙胺(3.5 eq.)和NaI(溴化物重量的10％)在乙醇(5mL/1g溴化物)中混合，并于80℃加热2小时。加入甲苯，用碳酸氢盐洗涤混合物，干燥(硫酸钠)，和浓缩。再加入甲苯，并真空除去，以除去伯胺。将残留物溶于庚烷，滤除少量不溶物。蒸发溶剂得到所需产物(86-93％产率)，该产物无需进一步纯化而直接用于下一步。
实施例534E1-戊烷磺酰氯在250ml圆低烧瓶内放入1-戊烷磺酸钠盐(10g,57.5mmol)(有一定净空)。加入亚硫酰氯(20mL)；有气体逸出，同时有固体形成。将混合物于60℃加热3小时。真空除去溶剂，加入甲苯并真空除去以便除去残留的SOCl2。将残留物分配到二氯甲烷和冰水之间；有机层用硫酸钠干燥。粗产物经蒸馏(bp 54-56℃ @ 0.5m Hg)纯化，得到一清亮油，61％产率。
实施例534F(2R,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸将实施例534D化合物(200mg,0.43mmol)溶于5ml乙腈；顺序加入110mg(2eq)N,N-二异丙基乙胺和72.8mg(1.2eq)1-戊烷磺酰氯，室温搅拌所形成的溶液30分钟。基于减压下蒸除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、1N磷酸、和盐水所得溶液，硫酸钠干燥，蒸发后得到一黄色油状物，进而通过硅胶快速色谱纯化，以40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到220mg产物(85％)。将这一酯溶于5mL乙醇，向其中加入NaOH(46mg,3eq)的2mL水溶液。室温搅拌此混合物3小时。低温(＜40℃)真空浓缩所得溶液。加入水(10mL)和乙醚(50mL)；乙醚层用5mL水萃取。合并的水混合液用乙醚反萃取，然后用乙酸中和。将此溶液用乙醚萃取两次。干燥(硫酸钠)乙醚液并真空浓缩。加入乙酸乙酯(1mL)和乙醚(1mL)以溶解产物，并逐滴加入己烷，产生白色固体。收集所产生的固体，真空干燥后得到125mg标题化合物。
实施例534H(2R,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐将游离胺溶于异丙醇；加入稍微过量的HCl/iPrOH溶液，然后真空浓缩溶液。再加入IPA，并再次浓缩所得溶液。随后将所产生的粘性物和乙醚一起搅拌过夜，得到白色粉末物，过滤收集并于60℃真空干燥过夜。产率95％。
实施例535表3C中的化合物可用上述实施例中所介绍的方法制备。
表3C
实施例536[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例536A5,5-二甲基-3-氧代辛酸乙酯采用Cahiez等人的一般方法[Tetrahedron Lett.,31,7425(1990)]制备3,3-二甲基己酸乙酯。向冷却到0℃的63.8g(370mmol)这一化合物的400mL乙醇溶液内加入30g NaOH在150mL水中的溶液。温热所形成的溶液至室温，搅拌过夜。真空除去溶剂；残留物溶于700mL水中，用1∶1 乙醚/己烷萃取两次。水层用1N HCl酸化至pH3，并用已烷萃取两次。合并的己烷萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。取20.2g(150mmol)粗产物样品溶于150mL THF；分批加入27.3g 1,1′-羰基二咪唑(控制气体逸出速度)。与此同时，将33.4g丙二酸乙酯钾和13.4g氯化镁在350mL THF中混合(高架机械搅拌)并温热至50℃保持3小时。冷却此混合物至室温，加入上述酸咪唑化物溶液。搅拌所形成的浆状液过夜。加入乙醚(600mL)、己烷(600mL)和1N磷酸水溶液(500mL)，搅拌混合物30分钟。分离水层，有机层依次用碳酸氢盐(2X)、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到30.2g(95％产率)无色液体。
实施例536B4-甲氧基-6-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯将3-甲氧基胡椒醛(50.0g)与71.9mL硝基甲烷在250mL乙酸中混合，加入36g乙酸铵，并加热混合物至50℃反应4小时。真空除去溶剂，将残留物分散在水中，搅拌20分钟。过滤此溶液；滤液依次用水和乙醚洗涤，得到51.8g黄色固体。
实施例536C反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例536A化合物(6.42g,30mmol)与5.79g实施例536B化合物在40mL THF中混合。加入DBU(0.5mL)，并在室温下搅拌此混合物6小时，在此期间，混合物变为红棕色，并成均相。真空除去溶剂；残留物溶于乙酸乙酯，用1N磷酸水溶液和盐水顺序洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物溶于50mL THF；加入12g阮氏镍催化剂(依次用水和乙醇预洗涤)，接着加入10mL乙酸。在4大气压氢气压下氢化所得混合物，直至氢吸收停止(～3小时)。滤除催化剂；并真空除去溶剂。将残留物溶于90mL 2∶1乙醇/THF；加入30mg溴甲酚绿指示剂，接着再加入30mL 1N氰基硼氢化钠的THF溶液。滴加浓盐酸以维持pH保持在指示剂点上，历时1小时。室温搅拌所得溶液过夜，加入Bicarb，真空除去溶剂；将残留物分配到水和乙酸乙酯之间。有机物用水(2X)和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。将所得粗产物溶于100mL乙腈；加入10mL Hunig碱，并温热所得溶液至40℃保持过夜。真空除去溶剂，得到5.0g淡黄色油状物。
实施例536D[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氢基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例536C的化合物粗品(2.0g)和4mL三乙胺在40ml THF中混合；加入2.0g二碳酸二叔丁酯，室温搅拌所得混合物5小时。真空除去溶剂，残留物溶于60mL乙醇。加入氢氧化钠水溶液(10mL,2.5N溶液)，并搅拌所得溶液过夜。真空除去溶剂；残留物溶于水中，用乙醚萃取。水相用1N磷酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取液，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.0g无色油状物。取部分该物质样品(0.734g,1.58mmol)，与0.35g五氟苯酚和0.364g EDAC在5mL DMF中混合，室温搅拌所得溶液1小时，然后倒入50mL 0.6M碳酸氢钠溶液内，并用乙醚萃取(3×15mL)。合并的乙醚萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到一泡沫物，进而溶于5mL THF，并冷却到0℃。与此同时，将0.418g(2.37mmol)R-4-苄基-2-噁唑烷酮与～0.1mg芘乙酸在5mL THF中混合，并冷却到0℃。加N-丁基锂(1.6M己烷溶液)至红色终点(持续～10秒)，搅拌所得溶液10分钟。将此溶液转移到五氟苯基酯的溶液中，于0℃搅拌所形成的溶液40分钟。真空除去溶剂；将残留物溶于bicarb，用乙醚(3×10mL)萃取。合并的乙醚萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。非对映产物混合物粗品通过硅胶快速色谱分离，以4∶1→3∶1→2∶1 己烷/EtOAc梯度洗脱，分别得到423mg移动较快和389mg移动较慢的非对映体。将移动较快的非对映体溶于2mL 2.0M甲醇钠的甲醇溶液(临用前制备，含5％体积甲酸甲酯)，室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，将残留物分配到乙醚和1N氢氧化钠水溶液之间。乙醚层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物用硅胶快速色谱纯化，以4∶1 己烷/乙酸乙酯洗脱。将所得物质溶于5mL TFA，环境温度搅拌1小时。真空除去溶剂；将残留物悬浮在bicarb，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到98mg产物。
实施例536E[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸将实施例536D化合物(48mg)与35mg实施例501A化合物在3ml乙腈中混合；加入0.5mL Hunig碱，并在环境温度下搅拌所得溶液过夜。真空除去溶剂；将残留物分配到乙酸乙酯和1N磷酸水溶液之间。有机层用bicarb和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶快速色谱纯化，以2∶1 己烷/乙酸乙酯洗脱。将所得产物溶于4mL乙醇；加入1mL 2.5N氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌所形成溶液过夜。真空除去溶剂；残留物溶于水，用乙醚萃取。水相用1N磷酸水溶液酸化至pH3，尔后用乙酸乙酯萃取。盐水洗涤有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到一无色油状物。用乙腈/0.1％TFA水溶液冻干，得到56mg白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)d 0.81(s,3H),0.84(s,3H),0.86(t,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=6.9Hz,3H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),1.09-1.38(m,8H),1.45-1.59(m,4H),1.84-2.00(m,2H),3.15(dd,J=6.9Hz,10.0Hz,2H),3.30-3.42(m,3H),3.72(t,J=10.5Hz,1H),3.86(t,J=10.5Hz,1H),3.88(s,3H),4.02(q,J=10.0Hz,1H),4.12(d,J=16.8Hz,1H),4.29(d,J=16.8Hz,1H),4.41(brm,1H),5.94(s,1H),6.52(d,J=1.8Hz,1H),6.67(d,J=1.8Hz,1H).MS(ESI)(M+H)+m/e 533。
元素分析C30H48N2O6·0.7 TFA
计算值C,61.57；H,8.01；N,4.57.
实测值C,61.59；H,8.20；N,4.63.
实施例537[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例537A反,反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯按照上述实施例536C的方法,用实施例501B化合物(5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯)代替4-甲氧基-6-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯。
实施例537B[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例537A化合物(6.8g)溶于100mL乙醚，加入1.6g(S)-(+)-扁桃酸在60mL乙醚中的溶液，使总体积达到大约200mL，然后接种溶液。缓慢搅拌混合物过夜。过滤收集所析出的晶体，并用乙醚/乙酸乙酯重结晶，得到1.8g白色固体。将此物质分配到bicarb和乙醚之间；乙醚层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩，得到对映体纯产物(＞98％e.e.)。
实施例537C[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例536E的方法，用实施例537B化合物进行制备。
1H NMR(CDCl3,300MHz)d 0.80-0.99(m,15H),1.10-1.37(m,8H),1.43-1.58(m,4H),1.77-1.97(m,2H),3.48-3.12(m,5H),3.60-3.69(m,1H),3.75-3.86(m,1H),3.95-4.16(m,2H),4.28-4.4(m,2H),5.94(s,2H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.8(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(APCl+)m/e 503(M+H)+.
实施例538[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丁基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例538AN-Boc-N-丁基-O-烯丙基羟基胺将O-烯丙基羟基胺盐酸盐水合物(5.0g)溶于THF(15mL)。在冰浴中冷却此溶液至0℃。加入二异丙基乙胺(8mL)和二碳酸二叔丁酯(10.0g)。于0℃搅拌混合物1小时，然后移去冰浴，温热反应至室温并搅拌过夜。真空除去THF，残留物溶于乙酸乙酯(25mL)，用水(1×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)、1N磷酸(3×50mL)、和盐水(1×50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到一浅黄色油状物(6.5g)。将此粗产物溶于无水THF(25mL)，在冰浴中冷却溶液到0℃。5分钟内分批加入氢化钠(1.5g,60％油分散物)。所得混合物于0℃搅拌30分钟。向此混合物中逐滴加入1-碘丁烷(4.1mL)。0℃搅拌反应1小时，然后室温搅拌过夜。真空除去THF，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(1×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)、1N磷酸(3×50mL)、和盐水(1×50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，蒸发后得到一浅黄色油状物，进而以5％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂通过硅胶快速色谱纯化，得到无色油状标题化合物(6.0g)。
实施例538BN-丁基-N-丙氧基胺三氟乙酸盐将实施例538A化合物(6.0g)溶于EtOAc(100mL)，加入10％钯-碳(0.5g)，并将混合物用氮气冲洗。将氮气管换成氢气囊，并在室温下搅拌混合物6小时。通过硅藻土滤垫滤除催化剂，真空除去溶剂后得到一黄色油状物，接着以5％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂用硅胶快速色谱纯化，得到一无色油状物(5.8g)。取部分所得物样品(1.15g)，溶于二氯甲烷(5mL)，用冰浴冷却。加入三氟乙酸(3mL)，在冷却下搅拌此溶液2小时。真空除去溶剂，注意不要使溶液温热至室温以上。残留物中含有大量TFA，但却无需进一步纯化而可直接使用。
实施例538CN-丁基-N-丙氧基溴乙酰胺将实施例538B的盐(0.60g)溶于乙腈(5mL)，冷却至-20℃。缓慢加入Hunig碱(5.5mL)。5分钟内逐滴加入溴乙酰溴(0.5mL)。于-20℃搅拌溶液30分钟。移去冷却浴，室温搅拌所得溶液6小时。真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(1×25mL)、1N磷酸(3×25mL)、和盐水(1×25mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，蒸发后得到一暗橙色油状物(0.65g)，该产物无需进一步纯化而可直接使用。
实施例538D[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丁基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例536E的方法，使实施例537B化合物与实施例538C化合物反应。
实施例539[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丙基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例539AN-丙基-N-丙氧基溴乙酰胺根据实施例538A-C的方法，用碘丙烷代替实施例538A中的碘丁烷进行制备。
实施例539B[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丙基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例536E的方法，使实施例537B化合物与实施例539A化合物反应。
实施例540[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丁基))
氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例536E的方法，使实施例536D化合物与实施例538C化合物反应。
实施例541[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丙基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例536E的方法，使实施例536D化合物与实施例539A化合物反应。
实施例542[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丁基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例542A反式-3,3-二甲基-4-己烯酸乙酯将4-甲基-3-戊烯-2-醇(7.4g,74mmol)、原乙酸三乙酯(13.6mL,74mmol)和丙酸(0.28mL,3.7mmol)的混合物在150℃加热7小时。然后在常压下(200-220℃)蒸馏产物，得到5.0g无色油状酯粗品。
实施例542B反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯按照实施例536A和536C的方法，用实施例542A化合物代替实施例536A中的3,3-二甲基己酸乙酯和用实施例501B化合物(5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯)代替实施例536C中的4-甲氧基-6-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯。
实施例542C[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯按照实施例537B所述方法拆分实施例542B化合物。
实施例542D[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丁基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例536E的方法，使实施例542C化合物与实施例538C化合物反应。
实施例543[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丙基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例536E的方法，使实施例542C化合物与实施例539A化合物反应。
实施例544[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丁基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例544A反，反-2(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例536A和536C的方法，用实施例542A化合物代替实施例536A中的3,3-二甲基己酸乙酯制备标题化合物。
实施例544B[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸按照实施例536D所述方法拆分实施例544A化合物。
实施例544C[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丁基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例536E的方法，使实施例544B化合物与实施例538C化合物反应。
实施例545[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丙氧基，N-(正丙基))氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸按照实施例536E的方法，使实施例544B化合物与实施例539A化合物反应。
实施例546[2S,3R,4S]-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟苯基)]氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例546A反，反-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例536A和536C的方法，用实施例519A化合物代替实施例536A中的3,3-二甲基己酸制备标题化合物。
实施例546B[2S,3R,4S]-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例546A化合物(1.5g)溶于二氯甲烷(25mL)。加入二碳酸二叔丁酯(0.9g)，室温搅拌所得溶液过夜。真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(1×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)、和盐水(1×50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发后得一油状物，进而以1/10/10 EtOH/EtOAc/己烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，得到1.5g无色油状物。将此油状物溶于乙醇(10mL)，加入50％NaOH溶液(0.5mL)和水(5mL)。室温搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(25mL)，用1N磷酸(10mL)酸化。分离各层，有机层用硫酸钠干燥，蒸发后得到一白色半固体物(1.3g)。取部分所得Boc-保护的氨基酸样品(0.9g)，溶于DMF(5mL)。加入(S)-苯基丙氨醇(0.32g)、HOOBt(0.33g)和EDCI(0.40g)，环境温度搅拌所得溶液过夜。加入50mL水，混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机层，用水(2×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)、和盐水(1×50mL)洗涤，蒸发后得到一黄色油状物；tlc表明存在两种非对映体产物。以1/12/12 EtOH/EtOAc/己烷为洗脱剂，用硅胶快速色谱分离所得的非对映体酰胺，得到450mg移动较快异构体和400mg移动较慢异构体。将移动较快的非对映体(400mg)分散在6N Hcl中，加热回流过夜。蒸发溶剂，将残留物溶于甲苯(75mL)并再蒸发。再重复此过程两次，得到棕色固体。随后将所得固体溶于乙醇(50mL)，加入4N HCl/二噁烷(10ml)，加热回流所得溶液过夜。蒸发乙醇，将残留物吸收在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)、和盐水(1×50mL)处理，蒸发后得到一棕色固体物。以30％EtOH/EtOAc为洗脱剂进行硅胶快速层析，得到产物混合物(130mg)，其中含大约70％所要物质。该产物无需另外纯化而可直接继续使用。
实施例546C[2S,3R,4S]-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟苯基)]氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸按照实施例536E的方法，使实施例546B化合物与实施例508E化合物反应。
实施例547[2S,3R,4S]-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸实施例547AN-丁基-4-羟基丁酰胺向30mL(390mmol)g-丁内酯中加热45ml(455mmol)正丁胺。于85℃加热此溶液1.5小时，然后真空除去过量的正丁胺。放置结晶产物，得到62mg无色、低熔点固体。
实施例547BN-丁基-4-羟基丁基氯乙酰胺搅拌下，向冰冷的3.40g(91.9mmol)LiAlH4在90mL THF中的溶液中逐滴加入2.4mL 98％H2SO4。待鼓泡停止之后，加入4.7g实施例547A化合物在10mL THF中的溶液。回流搅拌混合物24小时，然后用冰浴冷却，顺序滴加1.7ml水和17mL 25％w/v氢氧化钠水溶液终止反应。滤出白色沉淀物，用大约50mL THF洗涤。合并滤液和洗涤液，浓缩后得到3.85g油状物。向此物质在35mL乙酸乙酯的冰冷溶液内加入5.0g(29.2mmol)氯乙酸酐在10mL乙酸乙酯的溶液。0℃搅拌所得溶液30分钟，然后用碳酸氢钠饱和水溶液(1×25mL)、2M NaOH(1×25mL)、5％NH4OH(1×25mL)、1M HCl(1×25mL)、和盐水(1×25mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩后得到一油状物。此产物经硅胶色谱纯化，以98∶2乙醚∶甲醇洗脱，得到1.52g(31％)无色油状物。
实施例547C[2S,3R,4S]-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-羟基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸乙酯向1.52g(6.85mmol)实施例547B化合物中加入2.75g(7.44mmol)[2S＜3R,4S]-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(通过中和实施例501G化合物制备)、10mL DMSO、和2mL N,N-二异丙基乙胺。环境温度下搅拌所得溶液22小时，然后倒入100mL水中，用乙醚(3×25mL)萃取。合并的乙醚层用水(1×25mL)、4％(v/v)H3PO4(1×25mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(1×25mL)、和盐水(1×25mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得一油状物。将此油状物用硅胶色谱纯化，以98∶2乙醚∶甲醇洗脱，得到3.0g(79％)无色油状物。
实施例547D[2S,3R,4S]-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-溴丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸乙酯向实施例547C化合物(2.80g,5.05mmol)在27ml乙醚中的冰冷溶液内加入1.4mL(10mmol)三乙胺，然后加入0.58mL甲磺酰氯。有白色沉淀物形成，0℃搅拌此悬浮液20分钟。用75mL乙醚稀释反应物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)、5％NH4OH(2×25mL)、和盐水(1×25mL)萃取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到3.0g无色油状物。向此物质在45mL DMF的溶液中加入6.0g(69mmol)LiBr。温热反应至大约50℃，然后逐渐冷却。室温搅拌此溶液4小时，倒入450mL水中，用乙醚(3×100mL)萃取。合并的乙醚层用水(1×100mL)、和盐水(1×100mL)反萃取，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩后得到一油状物。产物通过硅胶色谱纯化(以3∶1 乙醚∶石油醚为洗脱剂)，得到2.65g(90％)无色油状物。
实施例547E[2S,3R,4S]-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸向实施例547D化合物(0.825g,1.34mmol)在3mL乙醇的溶液中加入5mL 4.07M二甲胺的乙醇溶液；并加热回流所得溶液75分钟。真空除去溶剂，残留物通过硅胶快速色谱纯化，以9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱。将所得物吸收在5mL 1.4 N NaOH在5∶1 乙醇/水中的溶液内，室温搅拌14小时。真空除去溶剂；将残留物溶于水中，用1MHCl调节至pH6-7(需要～7mL)。混合物用乙酸乙酯(3x)萃取；真空浓缩水层。残留物用乙腈洗涤三次；合并的洗涤液通过硅藻土过滤，浓缩后得到596mg白色泡沫物。
实施例548[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例547的方法，在实施例547C中用实施例537B化合物([2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯)代替进行制备。
实施例549[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例547的方法，在实施例547C中用实施例536D化合物([2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯)替代进行制备。
实施例550[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例547的方法，在实施例547C中用实施例542C化合物([2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯)替代进行制备。
实施例551[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例547的方法，在实施例547C中用实施例544A化合物([2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯)替代进行制备。
实施例552[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N,N-二(正丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法,用实施例541C化合物([2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯)替代进行制备。
实施例553[2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N,N-二(正丁基)氨基)羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法，用实施例544B化合物([2S,3R,4S]-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯)替代进行制备。
作为本文所述化合物通过内皮素受体结合而起作用的说明，评价所述化合物自内皮素受体中置换内皮素的能力。
作为本文所述化合物通过内皮素受体结合而起作用的说明，评价所述化合物自内皮素受体中置换内皮素的能力。
结合试验ETA受体由MMQ细胞制备细胞膜通过离心(1000xg,10min)自150mL培养瓶中收集MMQ[MacLeod/MacQueen/Login细胞系(分泌催乳激素的大鼠垂体细胞)]，然后利用微超声波细胞破碎仪(Konets)在含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制剂[3mM EDTA,0.1mM PMSF，和5μg/mL抑胃肽酶A]的25mL 10mM Hepes(pH7.4)匀浆。以1000xg离心混合物10分钟。收集上清并以60,000xg离心60min。将沉淀物再悬浮于含有上述蛋白酶抑制剂的20mM Tris(pH7.4)中并再次离心。将最终沉淀再混悬于含有蛋白酶抑制剂的20mM Tris(pH7.4)中,并贮存于-80℃备用。根据Bio-Rad染料结合蛋白测定法测定蛋白含量。[125I]ET-1与细胞膜的结合结合试验用0.1％BSA预处理过的96孔微量滴定板进行。在缓冲液B(20mM Tris,100mM NaCl,10mM MgCl2,pH7.4，含有0.2％BSA,0.1mM PMSF,5μg./mL抑胃肽酶A,0.025％杆菌肽和3mM EDTA)中稀释细胞制备的细胞膜大约100倍，至0.2mg/mL蛋白质最终浓度。在竞争研究中，将细胞膜(0.02mg)和0.1nM[125I]ET-1一起在缓冲液B(终体积0.2mL)中于升高浓度的未标记ET-1或测试化合物存在下25℃孵育4小时。孵育结束后，利用玻璃-纤维过滤条在PHD细胞收获仪(Cambridge Technology,Inc.,MA)中通过真空过滤法将未结合的配体与结合配体分离，接着用生理盐水(1mL)洗涤滤条三次。在1μM ET-1存在下测定非特异结合。所得数据示于表4中。所给数据为1mM浓度下的抑制百分比。这些数据说明本发明化合物与内皮素受体结合。
表4结合数据实施例 ％抑制 实施例 ％抑制ETA于1 ETA于1μM μM1D96.4 34 95.52 58.4 35 91.83 42.2 36 94.54 78.2 37 47.95 95.1 38100.06B34.9 39 83.67 63.4 40 94.88 53.7 41 89.99 69.2 42 95.210 66.1 43 99.214 86.6 44 91.315 84.8 45 85.416 96.0 46 90.417 73.9 47 95.118 97.3 48 96.319 90.3 52 84.020 80.9 54 64.621 56.3 55 50.522 86.3 56 34.323 85.9 57 93.226 83.0 58 81.927 61.2 59 70.828 63.8 60 42.829 85.3 61C90.630 80.0 62 94.131B93.6 63 92.0
实施例 ％抑制 实施例 ％抑制ETA于1 ETA于1μM μM64 95.0 98 86.865 82.8 99 92.166 87.7 10076.867 96.3 10189.268 84.6 10275.269D37.4 10369.070 62.7 10498.071 81.4 10598.672C80.7 10690.073C96.3 10797.274 95.6 10996.875C95.3 11094.476 93.1 111101.879 100.4 11294.980 89.4 11394.382 90.3 11486.283 85.0 11588.484 65.3 11679.386 52.6 11795.287 62.4 11893.288 84.3 11986.689 84.6 12099.591C91.6 12198.692C107.4 12295.393C59.2 12597.295D82.1 12691.796 86.1 12791.497 89.0 12895.4
实施例 ％抑制 实施例 ％抑制ETA于1 ETA于1μM μM123 89.7 15692.6124 91.0 15783.8129 100.1 15891.8130 91.0 15936.2131 89.5 160B 80.3132 90.0 16193.6133 88.6 162B 91.5134 92.2 16390.6135B77.7 16498.6136 79.4 16554.1138 83.0 16691.6139 98.6 16794.4140 106.3 291100.0141 92.8 29389.8142B78.7 29477.7143 20.6 29593.0144 78.2 29687.1145 32.4 29784.4146 25.0 29893.3147 73.0 29990.4148 94.7 30096.1149 84.6 30196.7150 93.6 30286.6151 80.5 30387.2152 86.9 30489.7153 97.1 30587.4154 80.2 30693.3155 92.7 30792.2实施例 ％抑制 实施例 ％抑制ETA于1 ETA于1μM μM308 93.0 35199.0309 80.7 35296.2310 87.1 35373.7311 92.3 35479.3312 88.2 355100313 96.3 35693.5314 86.0 35796.3315 82.7 35862.7316 74.0 35994.7317 68.5 36093.7318 79.0 36192.8319 79.0 36294.1320 82.2 36382.3322 95.6 36559.2323 91.3 36691.5324 95.0 36771.0334 88.0 36894.6335 84.1 37084.3340 94.0 37197.2341 87.4 37291.6342 89.9 37392.9343 98.7 37491.4344 95.6 37597.8345 86.6 37690.2346 88.9 37785.6348 91.3 37891.1349 73.0 37990.7350 92.1 38099.0实施例 ％抑制 实施例 ％抑制ETA于1 ETA于1μM μM381 95.7 408100382 96.8 40989.4383 91.4 41091.4384 79.4 41193.5385 86.2 41286.4386 47.8 41399.5387 98.7 41491.4388 69.2 41587.3389 100 41686.4390 98.2 41798.7391 45.6 418100392 93.7 420100393 100 421100394 97.8 42296.6395 79.8 42389.1396 98.7 42485.8397 100 42590.8398 90.0 42697.2399 59.9 427100400 93.0 428100401 96.5 429100402 80.5 43094.1403 96.1 43199.1404 95.4 43295.5405 86.4 43399.6406 94.5 434100407 100 43597.8实施例 ％抑制 实施例 ％抑制ETA于1 ETA于1μM μM436 100 45997.4437 100 46091.6438 94.3 46199.6439 94.3 46298.3440 100 46396.1441 98.3 46497.1442 100 46595.1443 100 46694.2444 100 46793.6445 98.1 46888.7446 97.8 46998.7447 96.9 470100448 97.4 471100449 100.0 47591.6450 99.7 47682.3451 100 47780.1452 100 47996.5453 94.4 49595.9454 96.8 49692.7455 99.1 49783.7456 95.3 49881.6457 88.9 49968.5458 93.4 50055.7实施例 ％抑制ETA于1μM502 95.7503 97.0504 97.1505 95.8506 99.7507 99.3508 97.6509 100510 100511 99.2512 98.9513 98.0514 100515 99.1516 99.7517 94.1518 96.3519 99.1520 97.4521 100523 99.0524 99.2525 100526 100527 96.6528 98.3529 98.1531 99.8532 100533 97.9536 100537 97.2
作为所述化合物为内皮素功能拮抗剂效力的进一步证明，测定所述化合物抑制ET-1诱导的磷脂酰肌醇水解的能力磷脂酰肌醇(PI)水解的测定在RPMI中用10μCi/mL[3H]肌醇标记MMQ细胞(0.4×106细胞/mL)16小时。用PBS洗涤所述细胞，然后用含有蛋白酶抑制剂和10mMLiCl的缓冲液A孵育60分钟。随后将细胞与受试化合物一起孵育5分钟，尔后用1nM ET-1攻击。加1.5 mL 1∶2(v/v)氯仿-甲醇终止ET-1攻击。按Berridge所述(Biochem.J.,206 587-595(1982))加入氯仿和水至终比例为1∶1∶0.9(v/v/v)氯仿-甲醇-水后萃取总的肌醇磷酸酯。保留上水相，取小部分(100μL)计数。通过使用阴离子交换树脂AG1-X8(Bio-Rad)的分批(batch)色谱分析剩余水样。IC50为抑制ET诱导的PI翻转增加50％所需的受试化合物浓度。上述研究结果清楚地说明所述化合物可用作功能ET的拮抗剂。
表5磷脂酰肌醇水解

表6ETA/ETB选择性将MMQ细胞、猪小脑组织(已知含有EIB受体)和用人ETA或ETB受体永久转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)在25mL含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制剂[50mM EDTA,0.1mM PMSF,5μg/ml抑胃肽酶A，和0.025％杆菌肽]的10mM Hepes(pH7.4)中用微超声波细胞破碎仪匀浆。以1000xg离心混合物10分钟。收集上清液并以60,000xg离心60分钟。将沉淀再混悬于含有蛋白酶抑制剂的20mM Tris,pH7.4中并再次离心。将最终得到的膜沉淀物再混悬于含有蛋白酶抑制剂的20mM Tris,pH7.4中，于-80℃贮存备用。按Bio-Rad染料结合蛋白测定法测定蛋白的含量。
结合试验用0.1％BSA预处理过的96孔微量滴定板进行。在缓冲液B(20mM Tris,100mM NaCl,10mM MgCl2,pH7.4,含有0.2％BSA,0.1mM PMSF,5μg./mL抑胃肽酶A,0.025％杆菌肽和50mM EDTA)中稀释细胞制备的细胞膜大约100倍，至0.2mg/mL蛋白质最终浓度。在竞争结合研究中，将细胞膜(0.02mg)和0.1nM[125I]ET-1(用于MMQ或人ETA受体转染的CHO细胞的ETA测定)或[125I]ET-3(用于猪小脑或人ETB受体转染的CHO细胞的ETB测定)一起在缓冲液B(终体积0.2mL)中于升高浓度的测试化合物存在下25℃孵育3小时。孵育结束后，利用玻璃-纤维过滤条在PHD细胞收获仪(Cambridge Technology,Inc.,MA)中通过真空过滤法将未结合的配体与结合配体分离，接着用生理盐水(1mL)洗涤滤条三次。在1μMET-1存在下测定非特异结合。采用至少两次独立测定的平均值计算IC50值。所得数据说明了本发明化合物与内皮素受体结合的选择性。
表6实施例 rET-A rET-A pET-B 选择性hET-AhET-B 选择性序号 (％|@ IC50IC50 (rA/pB IC50 IC50(hA/hB1μM) (nM)(nM) 比值) (nM) (nM) 比值)50295.73.071,000 23,00050397.01.450,000 35,000 0.9252,000 56,00050497.13.1＞100,000 ＞32,000 4.6 ＞100,000 ＞21,00050595.82.060,000 30,000 5.7 68,000 12,00050699.73.2＞100,000 ＞31,000 3.0 61,000 20,00050799.33.0＞100,000 ＞33,000 1.63 ＞100,000＞60,00050897.61.945,000 23,0002.151,000 24,000509100 0.56 30,000 53,0000.51 23,000 45,000510100 0.50 35,000 68,0001.011,000 11,00051199.20.81 N.D.---- 0.60 15,000 25,00051298.90.42 ＞80,000＞190,000 0.58 60,000 ＞102,00051398.00.30 8,800 29,0000.36 14,000 37,000514100 1.026,000 26,0000.369,800 29,00051599.11.6＞62,000＞37,000 6.7 ＞100,000＞15,00051699.70.71 29,000 40,0001.8 37,000 21,00051794.11.030,000 30,0000.4312,000 29,00051896.31.385,000 63,0000.3138,000 124,00051999.10.38 14,000 36,0000.2319,000 83,00052097.40.20 28,000 130,000521100 0.67 37,000 54,00052399.00.42 360 880 0.33 290 88052499.20.79 1,700 2,100 0.82 890 1,100525100 8.2560 70526100 42 -- --177,40044052796.67.910,000 1,30052898.311 43,000 3,80052998.13.66,300 1,70053199.81.2-- --0.71 870 1,200532100 5.13,200 63053397.976 7,900 100 4022,000 5605340.12 0.363.0 0.08 0.28 3.5536100 0.52 17,000 33,0000.92 52,000 56,00053797.20.96 5,900 6,200 0.23 1,9008,20055297.30.78 7100,0007125,000 1.0 ＞96,000 ＞96,000553100 0.26 42,400 160,000 0.29 39,500 136,000血浆蛋白结合测定将受试化合物在50％乙醇中的储存液(2mg/mL)10X稀释到PBS中。取0.4mL该二次储存液加到3.6mL新鲜血浆中，于室温孵育1小时。取1mL该孵育混合物样品转移到Centrifree超滤管内。将样品在固定桶转子中离心大约2分钟，弃去滤液。将样品再离心15-30分钟。取100μL超滤液样品转移到含有150mL HPPC流动相的微HPLC样品瓶中并充分混合。取50μL样品上样，通过HPLC分析比较无血浆存在下制备的相同标准样品，测定超滤液中药物的浓度。根据校准曲线计算超滤液浓度。根据下列方程计算蛋白结合％PB=[1-(Cu/Ci)]*100％其中Cu为超滤液浓度，Ci为起始血浆浓度。化合物的％结合列于表7中。
表7实施例#43 ＞99.5％结合实施例#53078％结合实施例#53192％结合实施例#53296.8％结合实施例#53382.6％结合文献(Wu-Wong等，Life Sci.1996,58,1839-1847，及其中所引用的文献)已证实，高蛋白结合的化合物在血浆蛋白存在下显示出降低的体外效力。体外效力的降低可能会相应地降低体内效力。预计具有低蛋白结合性的内皮素拮抗剂可能对这种作用不太敏感，因而作为体内药剂可能更有效。
“低蛋白结合”内皮素拮抗剂在血清白蛋白存在下表现出的增强活性的能力已通过下列研究证实对给定拮抗剂记录一系列结合曲线，每一试验都在递增浓度的血清白蛋白存在下进行。
白蛋白诱导的结合移动研究方法结合试验用0.1％BSA预涂布的96孔微量滴定板进行(另有说明除外)。在缓冲液B(20mM Tris,100mM NaCl,10mM MgCl2,pH7.4,0.1mM PMSF,5mg./mL抑胃肽酶A,0.025％杆菌肽和3mM EDTA)中稀释细胞膜，至0.05mg/mL蛋白最终浓度。根据说明加入可变浓度人血清白蛋白(HSA)。在竞争研究中，将细胞膜和0.1nM[125I]ET一起在缓冲液B(终体积0.2mL)中于升高浓度的未标记受试配体存在下25℃孵育4小时。孵育结束后，利用玻璃-纤维过滤条在PHD细胞收获仪(CambridgeTechnology,Inc.,Watertown,MA)中通过真空过滤将未结合的配体与结合配体分离，接着用生理盐水(1mL)洗涤滤条三次。在1μMET-1受体存在下测定非特异结合。

图1ETA拮抗剂对[125I]ET-1与人ETA受体结合的抑制。每条曲线分别是在0％,0.2％,1％,或5％HSA存在下测得，测定按上所述进行。结果以％对照结合表示，以无拮抗剂存在下的[125I]ET-1结合为100％。每一数值代表三次测定的均值(±S.D.)。
正如图1A所示，高蛋白结合的化合物(实施例4，＞98％结合)在升高水平的白蛋白存在下其结合曲线向右移动(效力降低)。实施例531化合物(图1B，其蛋白结合降至92％)的这种右移就明显减弱；而实施例530化合物(图1C)，其中蛋白结合降至78％，就完全消除了这种移动。这一试验证明蛋白结合的降低在血清蛋白的存在下转化为效力的增高，并暗示着这类化合物可能会显示出增高的体内活性。
就对内皮素受体保持有高亲和性的化合物而言，所观测到的蛋白结合降低可认为与“碱性”官能团(即在生理pH下带有正电荷的基团)的部位有关。
如下文(表1)所述，于变化的pH和大约25℃下在水介质中测量最大溶解性的试验中，这类化合物在水溶液中还显示出改进的溶解性。这些结果说明，酰胺侧链上含有荷电基团的这些化合物在宽pI范围内显示出增高的溶解性。这种增高的水溶解性联同因蛋白结合降低而所致的效力升高可能使得这类化合物优先研制成肠胃外药剂。表8给出了本发明代表性化合物的pH-溶解度分布情况。表8pH [实施例43] (mg/m[实施例531] (mg/5.1 0.08 ＞3.36.5 0.51 ＞3.47.1 0.993.547.6 1.143.55本发明提供了作为药剂具有改善的体外及体内活性的低蛋白结合化合物。本发明还提供了具有下述特性的化合物，即疏水酸对血浆蛋白的亲和性可通过在生物可接受部位连接平衡电荷而降低。例如，在酰胺侧链(参见其中R3具有酰胺侧链的各通式结构)上连接“碱性”官能团(即在生理pH下带有正电荷的基团)可以降低蛋白结合。
本发明还涉及式Ⅻ化合物或其可药用盐 其中
Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-，其中R18和R19独立地选自氢和低级烷基；n为0或1；R为-(CH2)m-W，其中m为整数0-6，且W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢，低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(1)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基，卤代烷基，芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16定义如上， R1和R2独立选自氢，低级烷基，链烯基，炔基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，硫代烷氧基烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基，氨基羰基链烯基，烷基氨基羰基链烯基，二烷基氨基羰基链烯基，羟基链烯基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基烷氧基烷基，(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，烷基磺酰氨基烷基，杂环基，(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳烷基，Rbb为氢或链烷酰基，以及Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢；R3为(a)R4-C(O)-R5-,R4-C(O)-R5-N(R6)-，其中R5为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a独立地选自亚烷基和亚链烯基，且R20为氢，低级烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷基或环烷基烷基或(v)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a独立地选自亚烷基；R4和R6为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤代烷基，(4)烷氧基烷基，(5)卤代烷氧基烷基，(6)链烯基，(7)炔基，(8)环烷基，(9)环烷基烷基，(10)芳基，(11)杂环基，(12)芳烷基，(13)(杂环基)烷基，(14)羟基烷基，(15)烷氧基，(16)氨基烷基，(17)三烷基氨基烷基，(18)烷基氨基烷基，(19)二烷基氨基烷基，(20)羧基烷基，(21)(环烷基)氨基烷基，(22)(环烷基)烷基氨基烷基，(23)(杂环基)氨基烷基，和(24)(杂环基)氨基烷基，条件是R11和R12中至少一个选自杂环基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，三烷基氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基烷基，(环烷基)氨基烷基，(环烷基)烷基氨基烷基，(杂环基)氨基烷基，和(杂环基)烷基氨基烷基。
表9A中给出了具有降低蛋白结合特性的优选化合物，其中R可选自表9B中所示的取代基。表9A 对本申请而言，这里所用的术语“(环烷基)氨基烷基”是指通过氨基烷基连接于母体化合物的环烷基部分。(环烷基)氨基烷基的实例包括(环己烷)氨基丙基，(环己烷)氨基乙基等。
这里所用的术语“(杂环基)氨基烷基”是指通过氨基烷基连接于母体化合物的杂环部分。(杂环基)氨基烷基的实例包括(吡啶)氨基丙基，(苯并呋喃)氨基丙基，(四氢吡喃)氨基乙基等。
这里所用的术语“(环烷基)烷基氨基烷基”是指通过烷基氨基烷基连接于母体化合物的环烷基部分。(环烷基)烷基氨基烷基的实例包括(环己烷)乙基氨基甲基，(环戊烷)甲基氨基异丙基等。
这里所用的术语“(杂环基)烷基氨基烷基”是指通过烷基氨基烷基连接于母体化合物的杂环部分。(杂环基)烷基氨基烷基的实例包括(吡啶)乙基氨基丙基，(苯并呋喃)甲基氨基异丁基，(四氢吡喃)甲基氨基乙基等。
根据Matsumura等(Eur.J.Pharmacol.185 103(1990))和Takata等(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10 131(1983))所述的方法可以证明本发明化合物降低血压的能力。
根据Margulies等(Circulation 82 2226(1990))所述方法可以证明本发明化合物治疗充血性心力衰竭的能力。
根据Watanabe等(Nature 344 114(1990))所述方法可以证明本发明化合物治疗心肌缺血的能力。
根据Heistad等(Circ.Res.54 711(1984))所述方法可以证明本发明化合物治疗冠状动脉心绞痛的能力。
根据Nakagomi等(J.Neurosurg.66 915(1987))或Matsumura等(Life Sci.49 841-848(1991))所述方法可以证明本发明化合物治疗脑血管痉挛的能力。
根据Hara等(Eropean.J.Pharmacol.197:75-82,(1991))所述方法可以证明本发明化合物治疗脑缺血的能力。
根据Kon等(J.Clin.Invest.83 1762(1989))所述方法可以证明本发明化合物治疗急性肾衰竭的能力。
根据Benigni等(Kidney Int.44 440-444(1993))所述方法可以证明本发明化合物治疗慢性肾衰竭的能力。
根据Wallace等(Am.J.Physiol.256 G661(1989))所述方法可以证明本发明化合物治疗胃溃疡的能力。
根据Kon等(Kidney Int.37 1487(1990))所述方法可以证明本发明化合物治疗环孢菌素诱导的肾中毒的能力。
根据Takahashi等(Clinical Sci.79 619(1990))所述方法可以证明本发明化合物治疗内毒素-诱导的中毒(休克)的能力。
根据Potvin和Varma(Can.J.Physiol.and Pharmacol.671213(1989))所述方法可以证明本发明化合物治疗哮喘的能力。
根据Foegh等(Atherosclerosis 78 229-236(1989))所述方法可以证明本发明化合物治疗移植诱发的动脉粥样硬化的能力。
根据Bobik等(Am.J.Physiol.258 C408(1990))和Chobanian等(Hypertension 15 327(1990))所述方法可以证明本发明化合物治疗动脉粥样硬化的能力。
根据Ishida等(Biochem.Pharmacol.44 1431-1436(1992))所述方法可以证明本发明化合物治疗LPL相关的脂蛋白紊乱的能力。
根据Bunchman ET和CA Brookshire(Transplantation Proceed,23 967-968(1991))；Yamagishi等(Biochem.Biophys.Res.Comm.191 840-846(1993))；和Shichiri等(J.Clin.Invest.871867-1871(1991))所述方法，可以证明本发明化合物治疗增殖性疾病的能力。增殖性疾病包括平滑肌增殖，全身性硬化症，肝硬化，成人呼吸窘迫综合症，原发性心肌病，红斑狼疮，糖尿病性视网膜病或其它视网膜病，牛皮癣，硬皮病，前列腺增生，心肌增生，动脉损伤后的再狭窄或血管的其它病理性狭窄。
根据Bonvallet等(Am.J.Physiol.266 H1327(1994))所述方法可以证明本发明化合物治疗急性或慢性肺动脉高血压的能力。肺动脉高血压可能与充血性心力衰竭、二尖瓣瓣膜狭窄、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、高空病、接触化学品有关，或者为原发性的。
根据McMurdo等(Eu.J.Pharmacol.259 51(1994))所述方法，可以证明本发明化合物治疗血小板聚集和血栓形成的能力。
根据Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867(1991))所述方法可以证明本发明化合物治疗癌症的能力。
根据Klemm等(Proc.Nat.Acad.Sci.92 2691(1995))所述方法，可以证明本发明化合物治疗IL-2(和其它细胞因子)介导的心肌毒性和血管渗透性疾病的能力。
根据Yamamoto等(J.Pharmacol.Exp.Therap.271 156(1994))所述方法，可以证明本发明化合物治疗感受伤害的能力。
根据Hogaboam等(EUR.J.Pharmacol.1996,309,261-269)所述方法可以证明本发明本发明化合物治疗结肠炎的能力。
根据Aktan等(Transplant Int.1996,9,201-207)所述方法，可以证明本发明化合物肾脏移植中缺血再灌注损伤的能力。
根据Ferro和Webb(Drugs 1996,51,12-17)所述方法，可以证明本发明化合物治疗心绞痛、肺动脉高血压、雷诺氏病和扁头痛的能力。
本发明化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的盐形式使用。这些盐包括但不限于下列乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，含有氮的碱性基团可以用下列试剂季铵化低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯、和二戊酯，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷酰基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤如苄基溴和苯乙基溴等。因而可以得到水或油溶性产物。
可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸，硫酸和磷酸以及诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸之类有机酸。
碱加成盐可以在最后分离和纯化式(Ⅰ)化合物过程中就地制备，或者独立地通过羧酸官能团与合适的碱如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应制备。这类可药用盐包括但不限于碱金属和碱土金属的阳离子物，如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒的铵、季铵、胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等。
本发明化合物可用于在人或其它哺乳动物体中拮抗内皮素。此外，本发明化合物还可用于治疗人或其它哺乳动物的高血压，急性或慢性肺动脉高血压，雷诺氏病，充血性心力衰竭，心肌缺血，再灌注损伤，冠状心绞痛，脑缺血，脑血管痉挛，慢性或急性肾衰竭，非甾类抗炎药诱发的胃溃疡，环孢菌素诱发的肾中毒，内毒素诱导的中毒，哮喘，纤维化或增殖性疾病，包括平滑肌增生、全身性硬化症、肝硬化、成人呼吸窘迫综合症、原发性心肌病、红斑狼疮、糖尿病性视网膜病或其它视网膜病、牛皮癣、硬皮病、前列腺增生、心肌增生、动脉损伤后的再狭窄或血管的其它病理性狭窄之内，LPL相关的脂蛋白紊乱，移植诱导的动脉粥样硬化或一般的动脉粥样硬化，血小板聚集，血栓症，癌症，前列腺癌，IL-2和其它细胞因子介导的心血管毒性和渗透性疾病，以及感受损伤，特别是治疗与骨癌有关的骨痛。
以单一或分剂量形式对宿主给药的总日剂量为每天例如0.001-1000mg/kg体重，更常见的为0.1-100mg/kg(口服给药情形下)，或者为0.01-10mg/kg(胃肠外给药情形下)。剂量单位组合物可以含有多个亚剂量以组成日剂量。
可以与载体物混合产生单剂量形式的活性成分的量根据受治疗宿主和特定的给药方式而变化。
然而，可以理解对于特定的患者，具体剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食习惯、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药情况以及受治疗的特定疾病的严重程度。
本发明化合物可以以根据需要含有常规无毒可药用载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂形式通过口服、胃肠外、舌下、喷雾吸入、直肠、或局部途径施用。局部给药还可以包括透皮给药，如用透皮贴剂或离子电渗疗法。这里所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。
注射制剂如无菌注射水溶液或油性悬浮液可以根据本领域公知的技术，用合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在非毒性稀释剂或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1,3-丙二醇中的溶液。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂为水，Ringer溶液，和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也常常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的一或二甘油酯。此外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸如油酸。
通过将药物与合适的非刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇(这些赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下融为液体，因而可以在直肠中融化、释出药物)混合，可以制备直肠给药用的栓剂。
经口给药的固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉剂，和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在常规制药实践中一样，除惰性稀释剂外，此类剂型还可以包含其它物质如润滑剂象硬脂酸镁。就胶囊剂、片剂、和丸剂来讲，所述剂型还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂可另外包有肠溶衣。
经口给药的液体剂型可以包括含有本领域常用惰性稀释剂(如水)的药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这类组合式也可以包含辅助剂，如湿润剂，乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明化合物也可以以脂质体的形式施用。如本领域所知，脂质体通常是由磷脂或其它脂类物质衍生得到。脂质体是由分散在水介质中的单或多层水合液晶构成。任何可以形成脂质体的非毒性、生理上可接受的并且可代谢的脂质都可以使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。
制备脂质体的方法是本领域中已知的。例如，参见Prescott编辑的Methods in Cell Biology,Vol.XIV,Academic Press,NewYork,N.Y.((1976)第33页等)。
代表性的固体剂型为，例如，片剂或胶囊剂，其组成为本发明化合物35％w/w预胶凝化淀粉，NF 50％w/w微晶纤维素，NF10％w/w滑石粉，USP 5％w/w尽管本发明化合物可以以单一的活性药剂形式施用，但它们也可以与一种或多种独立选自如下的药剂联合使用利尿剂，肾上腺能阻断剂，血管扩舒张剂，钙离子阻断剂，肾素抑制剂，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钾通道激活剂和其它心血管药物。
代表性的利尿剂包括双氢克尿噻，克尿噻，乙酰唑胺，阿米洛利，布美他尼，苄噻唑，利尿酸，呋塞米，吲达克林酮，甲苯喹唑酮，螺内酯，氨苯喋啶，氯噻酮等或其可药用盐。
代表性的肾上腺能阻断剂包括酚妥拉明，苯氧苄胺，哌唑嗪，特拉唑嗪，妥拉苏林，阿替洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，萘心安，噻吗心安，喹酮心安等或其可药用盐。
代表性的血管舒张剂包括肼苯哒嗪，长压定，二氮嗪，硝普盐等或其可药用盐。
代表性的钙通道阻断剂包括氨吡酮，苄环庚烷，硫氮卓酮，苯乙二苯丙胺，氟苯桂嗪，硝吡胺甲酯，尼莫地平，环己哌啶，戊脉安，加洛帕米，硝苯地平等或其可药用盐。
代表性的肾素抑制剂包括enalkiren,zankiren,R0 42-5892,PD-134672等或其可药用盐。
代表性的血管紧张素II拮抗剂包括DUP 753,A-81988等。
代表性的ACE抑制剂包括卡托普利，依那普利，赖诺普利等或其可药用盐。
代表性的钾通道激活剂包括吡那地尔等或其可药用盐。
其它代表性的心血管药包括抗交感神经药如甲基多巴，可乐定，氯压胍，利血平等或其可药用盐。
本发明化合物和心血管药可以以推荐的最大临床剂量或较低剂量施用。根据给药途径，疾病的严重程度和病人的反应，可以调整活性化合物在本发明组合物中的剂量水平以获得所需的治疗反应。联合给药可以以独立的组合物形式或以含有这两种药剂的单一剂型形式进行。
当联合给药时，可以将治疗剂配制成可以在同一时间或在不同时间给药的独立组合物，或者以单一组合物形式给用治疗剂。
上述内容仅仅是对本发明的说明，本发明并不局限于所公开的化合物、制备方法、组合物和给药方法。对本领域技术人员而言显而易见的变化和修改都将落在附加权利要求所限定的本发明的范围和范畴之内。
权利要求
1．下式化合物或其可药用盐 其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-，其中R18和R19独立选自氢和低级烷基；n为0或1；R为-(CH2)m-W，其中m为0至6的整数，W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，(d)-CN(e)-C(O)NHR17其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16定义同上， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa为芳基或芳烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢；R3为(a)R4-C(O)-R5-,R4-R5a-,R4-C(O)-R5-N(R6)-,R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中R5为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a独立选自亚烷基和亚链烯基，和R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a独立选自亚烷基；R5a为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基；R7为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-，其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基，R21为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R4和R6独立选自(ⅰ)(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤代烷基，(4)烷氧基烷基，(5)卤代烷氧基烷基，(6)链烯基，(7)炔基，(8)环烷基，(9)环烷基烷基，(10)芳基，(11)杂环基，(12)芳基烷基(13)(杂环基)烷基，(14)羟基烷基，(15)烷氧基，(16)氨基烷基，(17)三烷基氨基烷基，(18)烷基氨基烷基，(19)二烷基氨基烷基，和(20)羧基烷基，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基(ⅹⅱ)羟基烷基，(ⅹⅲ)卤代烷基，(ⅹⅳ)卤代链烯基，(ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基，(ⅹⅵ)卤代烷氧基，(ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基，(ⅹⅷ)烷基氨基烷基，(ⅹⅸ)二烷基氨基烷基，(ⅹⅹ)烷氧基，和 其中z为0-5和R7a为亚烷基；R26为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)卤代烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基；和R27为亚烷基或亚链烯基；(b)R22-O-C(O)-R23-，其中R22为羧基保护基或杂环基，R23为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R24)-R25-，其中R25为亚烷基和R24为氢或低级烷基，(c)低级烷基，(d)链烯基，(e)炔基，(f)环烷基，(g)环烷基烷基，(h)芳基，(i)芳烷基，(j)芳氧基烷基，(k)杂环基，(l)(杂环基)烷基，(m)烷氧基烷基，(n)烷氧基烷氧基烷基，或(o)R13-C(O)-CH(R14)-其中R13为氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R14为芳基或R15-C(O)-，其中R15为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
2．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-。
3．根据权利要求1的化合物，其中n为1,Z为-CH2-。
4．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-R5-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R4、R5、R6、R7、R26和R27如上定义。
5．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷基。
6．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基，或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R7为亚烷基，R27为亚烷基，R6和R26如上定义。
7．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R8和R10为亚烷基，R4、R6、R20、R21如上定义。
8．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为四唑基或-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1和R2独立选自(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)取代和未取代的芳基，其中芳基为被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅳ)取代的或未取代的杂环基，(ⅴ)链烯基，(ⅵ)杂环基(烷基)，(ⅶ)芳氧基烷基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹ)烷基磺酰氨基烷基，和R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和芳基烷基，R5为亚烷基；或者R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R8和R10为亚烷基，且R20和R21为低级烷基；或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R6为低级烷基或卤代烷基，R7为亚烷基，R26为低级烷基和R27为亚烷基。
9．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基，或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳基烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R8和R10为亚烷基，R20和R21为低级烷基，R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基和R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
10．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2-R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基，或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳基烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基。
11．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)芳基烷基，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)杂环基，(ⅵ)杂环基(烷基)，(ⅶ)芳基，(ⅷ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(ⅷ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-，其中的R11为低级烷基和R12为芳基或芳基烷基。
12．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，和R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
13．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基或1,4-苯并二氧六环基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为烷氧基羰基或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
14．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基，1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
15．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为低级烷基，烷氧基烷基，或链烯基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、杂环基和芳基烷基。
16．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基、R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自低级烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基、和杂环基。
17．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11为低级烷基且R12为芳基。
18．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11为烷基和R12选自芳基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
19．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
20．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基，条件是R11和R12之一为烷基。
21．权利要求1的化合物或其可药用盐 其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-，其中R18和R19独立选自氢和低级烷基；n为0或1；R为-(CH2)m-W，其中m为0至6的整数，W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，(d)-CN(e)-C(O)NHR17其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16定义同上， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa为芳基或芳烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢；R3为(a)R4-C(O)-R5-,R4-R5a-,R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中R5为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a独立选自亚烷基和亚链烯基，和R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a独立选自亚烷基；R5a为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基；R7为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-，其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基，R21为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R4和R6独立选自(ⅰ)(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤代烷基，(4)烷氧基烷基，(5)卤代烷氧基烷基，(6)链烯基，(7)炔基，(8)环烷基，(9)环烷基烷基，(10)芳基，(11)杂环基，(12)芳基烷基(13)(杂环基)烷基，(14)羟基烷基，(15)烷氧基，(16)氨基烷基，和(17)三烷基氨基烷基，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基(ⅹⅱ)羟基烷基，(ⅹⅲ)卤代烷基，(ⅹⅳ)卤代链烯基，(ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基，(ⅹⅵ)卤代烷氧基，(ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基，(ⅹⅷ)烷基氨基烷基，(ⅹⅸ)二烷基氨基烷基，(ⅹⅹ)烷氧基，和 其中z为0-5和R7a为亚烷基；R26为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)卤代烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基；和R27为亚烷基或亚链烯基；(b)R22-O-C(O)-R23-，其中R22为羧基保护基或杂环基，R23为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R24)-R25-，其中R25为亚烷基和R24为氢或低级烷基，(c)低级烷基，(d)链烯基，(e)炔基，(f)环烷基，(g)环烷基烷基，(h)芳基，(i)芳烷基，(j)芳氧基烷基，(k)杂环基，(l)(杂环基)烷基，(m)烷氧基烷基，(n)烷氧基烷氧基烷基，或(o)R13-C(O)-CH(R14)-其中R13为氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R14为芳基或R15-C(O)-，其中R15为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
22．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-。
23．根据权利要求21的化合物，其中n为1,Z为-CH2-。
24．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-R5-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R4、R5、R6、R7、R26和R27如上定义。
25．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷基。
26．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基，或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R7为亚烷基，R27为亚烷基，R6和R26如上定义。
27．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R8和R10为亚烷基，R4、R6、R20、R21如上定义。
28．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为四唑基或-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1和R2独立选自(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)取代和未取代的芳基，其中芳基为被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅳ)取代的或未取代的杂环基，(ⅴ)链烯基，(ⅵ)杂环基(烷基)，(ⅶ)芳氧基烷基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹ)烷基磺酰氨基烷基，和R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和芳基烷基，和R5为亚烷基；或R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，和R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R8和R10为亚烷基，且R20和R21为低级烷基；或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R6为低级烷基或卤代烷基，R7为亚烷基，R26为低级烷基，和R27为亚烷基。
29．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基，或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳基烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R8和R10为亚烷基，R20和R21为低级烷基，R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基和R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
30．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2-R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基，或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳基烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基。
31．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，或(ⅱ)链烯基，(ⅲ)芳基烷基，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)杂环基(烷基)，(ⅵ)芳基，(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，或(ⅷ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-，其中的R11为低级烷基和R12为芳基或芳基烷基。
32．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，和R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
33．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基或1,4-苯并二氧六环基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为烷氧基羰基或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
34．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基，1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
35．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为低级烷基，烷氧基烷基，或链烯基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、和杂环基。
36．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基、R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自低级烷基。
37．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11为低级烷基且R12为芳基。
38．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
39．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、和杂环基。
40．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基，条件是R11和R12之一为烷基。
41．选自如下的化合物或其可药用盐反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正己烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N,N-二(正丁基)氨基碳基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正己烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(3-氯丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(3-氯丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲丁烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(正戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基乙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(正戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(戊烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(戊磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-((2,2,2-三氟乙氧基乙烷)磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(丁烷磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-甲基丙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(丁烷磺酰基氨基))乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-四氢-2H-吡喃基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基-3-戊烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-苯并二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟苯基)]氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)-乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-3(E)-戊烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；(2R,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊-(E)-3-烯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊-(E)-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；
42．下式化合物或其盐 其中n为0或1；m为0至6,W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢；
43．权利要求42的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基。
44．权利要求42的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m均为0；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基；和R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
45．根据权利要求42的化合物或其盐，它具有下式结构 其中n为0或1；m为0至6；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢。
46．根据权利要求45的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基。
47．根据权利要求45的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m均为0；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基；和R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
48．基本纯的化合物(+)-反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸；或其盐或酯。
49．基本纯的化合物(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸；或其盐或酯。
50．下式化合物或其盐 其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(g)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢。
51．根据权利要求50的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；Q为离去基团；和W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基。
52．根据权利要求50的化合物或其基本纯净的(+)-或(-)-异构体，其中n和m均为0；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基；R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅱ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，(ⅸ)芳烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基。
53．根据权利要求50的化合物或其盐，它具有下式结构 其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢。
54．根据权利要求53的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；Q为离去基团；和W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基。
55．根据权利要求53的化合物或其基本纯净的(+)-或(-)-异构体，其中n和m均为0；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基；R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅱ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，(ⅸ)芳烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基。
56．下式化合物或其盐 其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢。
57．根据权利要求56的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基。
58．根据权利要求56的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m均为0；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基；和R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基、(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
59．根据权利要求56的化合物或其盐，它具有下式结构 其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16， R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢。
60．根据权利要求59的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基。
61．根据权利要求58的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m均为0；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基；和R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基、(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
62．一种拮抗内皮素作用的药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
63．一种拮抗内皮素作用的药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求21的化合物和可药用载体。
64．一种拮抗内皮素作用的药物组合物，它包括治疗有效量的(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸以及可药用载体。
65．一种拮抗内皮素作用的药物组合物，它包括治疗有效量的(2S,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸以及可药用载体。
66．拮抗内皮素作用的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
67．拮抗内皮素作用的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求21的化合物。
68．拮抗内皮素作用的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸。
69．拮抗内皮素作用的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(2S,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸。
70．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、肾衰竭、癌症、结肠炎、再灌注损伤、心绞痛、肺动脉高血压、偏头痛、脑和心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
71．治疗冠状心绞痛、脑血管痉挛、急性和慢性肾衰竭、胃溃疡、环孢菌素诱发的中毒、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋白紊乱、增殖性疾病、急性或慢性肺动脉高血压、血小板聚集、血栓症、IL-2介导的心血管毒性、感受损伤、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再灌注损伤、雷诺氏病、前列腺增生、和偏头痛的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
72．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、肾衰竭、癌症、结肠炎、再灌注损伤、心绞痛、肺动脉高血压、偏头痛、脑和心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求21的化合物。
73．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、肾衰竭、癌症、结肠炎、再灌注损伤、心绞痛、肺动脉高血压、前列腺增生、偏头痛、脑和心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸。
74．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、肾衰竭、癌症、结肠炎、再灌注损伤、心绞痛、肺动脉高血压、前列腺增生、偏头痛、脑和心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(2S,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸。
75．治疗冠状心绞痛、脑血管痉挛、急性和慢性肾衰竭、胃溃疡、环孢菌素诱发的毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋白紊乱、增殖性疾病、急性或慢性肺动脉高血压、血小板聚集、血栓症、IL-2介导的心血管毒性、感受损伤、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再灌注损伤、雷诺氏病、前列腺增生、和偏头痛的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求21的化合物。
76．治疗冠状心绞痛、脑血管痉挛、急性和慢性肾衰竭、胃溃疡、环孢菌素诱发的毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋白紊乱、增殖性疾病、急性或慢性肺动脉高血压、血小板聚集、血栓症、IL-2介导的心血管毒性、感受损伤、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再灌注损伤、雷诺氏病、前列腺增生、和偏头痛的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸。
77．治疗冠状心绞痛、脑血管痉挛、急性和慢性肾衰竭、胃溃疡、环孢菌素诱发的毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋白紊乱、增殖性疾病、急性或慢性肺动脉高血压、血小板聚集、血栓症、IL-2介导的心血管毒性、感受损伤、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再灌注损伤、雷诺氏病、前列腺增生、和偏头痛的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(2S,3R,4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰基)乙基)吡咯烷-3-羧酸。
78．治疗高血压、充血性心力衰竭、脑和心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种心血管药物。
79．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑和心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求21的化合物以及一种或多种心血管药物。
80．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑和心肌缺血或动脉粥样硬化的方法，它包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸以及一种或多种心血管药物。
81．制备下式化合物或其盐的方法 其中E为羧基保护基，R1和R2独立选自低级烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，硫代烷氧基烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基，氨基羰基链烯基，烷基氨基羰基链烯基，二烷基氨基羰基链烯基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基烷氧基烷基，(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，烷基磺酰氨基烷基，杂环基，(杂环基)烷基；该方法包括a)催化氢化下式化合物 其中E，R1和R2定义如上，和b)在酸或酸混合物存在下催化氢化步骤a)的产物。
82．权利要求71的方法，其中E为低级烷基，R1为芳基和R2为杂环基。
83．权利要求71的方法，其中的氢化催化剂为阮氏镍，且所述酸为乙酸和三氟乙酸的混合物。
84．权利要求71的方法，其中E为低级烷基，R1为4-甲氧基苯基和R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。
85．制备下式化合物或其盐的方法 其中E为羧基保护基，R1和R2独立选自低级烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，硫代烷氧基烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基，氨基羰基链烯基，烷基氨基羰基链烯基，二烷基氨基羰基链烯基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基烷氧基烷基，(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，烷基磺酰氨基烷基，杂环基，(杂环基)烷基；该方法包括a)催化氢化下式化合物 其中E,R1和R2定义如上，b)在酸或酸混合物存在下催化氢化步骤a)的产物，和c)用碱差向异构化步骤b)的产物。
86．权利要求75的方法，其中E为低级烷基，R1为芳基和R2为杂环基。
87．权利要求75的方法，其中的氢化催化剂为阮氏镍，所述酸为乙酸和三氟乙酸的混合物。
88．权利要求75的方法，其中E为低级烷基，R1为4-甲氧基苯基和R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。
89．制备下式化合物或其盐的方法 其中E为羧基保护基，R1和R2独立选自低级烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，硫代烷氧基烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基，氨基羰基链烯基，烷基氨基羰基链烯基，二烷基氨基羰基链烯基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基烷氧基烷基，(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，烷基磺酰氨基烷基，杂环基，(杂环基)烷基，和R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，和R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)低级烷基，(2)卤代烷基，(3)烷氧基烷基，(4)卤代烷氧基烷基，(5)链烯基，(6)炔基，(7)环烷基，(8)环烷基烷基，(9)芳基，(10)杂环基，(11)芳烷基，和(12)(杂环基)烷基，(13)羟基烷基，(14)烷氧基，(15)氨基烷基，和(16)三烷基氨基烷基，该方法包括a)催化氢化下式化合物 其中E，R1和R2如上定义，b)在酸或酸混合物的存在下催化氢化步骤a)的产物，c)用碱差向异构化步骤b)的产物，和d)用式R3-X化合物烷基化步骤c)的产物，其中的X为离去基团，且R3定义如上。
90．权利要求79的方法，其中E为低级烷基，R1为芳基，R2为杂环基，R3为-CH2C(O)NR11R12，其中R11和R12独立选自低级烷基。
91．权利要求79的方法，其中的氢化催化剂为阮氏镍，且所述酸为乙酸和三氟乙酸的混合物。
92．权利要求79的方法，其中E为低级烷基，R1为4-甲氧基苯基，R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，R3为-CH2C(O)N(n-Bu)2，且X为卤素或磺酸酯离去基团。
93．制备下式化合物的基本纯净的(+)-反，反光学异构体或其盐的方法 其中E为低级烷基，R1为4-甲氧基苯基和R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，或其盐，该方法包括使下式化合物的(+)和(-)对映体的混合物 其中E为低级烷基，R1为4-甲氧基苯基和R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，与S-(+)-扁桃酸反应，并分离所产生的(+)-反，反光学异构体的扁桃酸盐。
94．下式化合物或其可药用盐 其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-，其中R18和R19独立地选自氢和低级烷基；n为0或1；R为-(CH2)m-W，其中m为整数0-6，且W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢，低级烷基或芳烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基，卤代烷基，芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16定义如上， R1和R2独立选自氢，低级烷基，链烯基，炔基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，硫代烷氧基烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基，氨基羰基链烯基，烷基氨基羰基链烯基，二烷基氨基羰基链烯基，羟基链烯基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基烷氧基烷基，(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，烷基磺酰氨基烷基，杂环基，(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳烷基，Rbb为氢或链烷酰基，以及Rcc为亚烷基，条件是R1和R2之一或二者都不为氢；R3为(a)R4-C(O)-R5-,R4-C(O)-R5-N(R6)-，其中R5为(ⅰ)共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a独立地选自亚烷基和亚链烯基，且R20为氢，低级烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a独立地选自亚烷基；R4和R6为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤代烷基，(4)烷氧基烷基，(5)卤代烷氧基烷基，(6)链烯基，(7)炔基，(8)环烷基，(9)环烷基烷基，(10)芳基，(11)杂环基，(12)芳烷基，(13)(杂环基)烷基，(14)羟基烷基，(15)烷氧基，(16)氨基烷基，(17)三烷基氨基烷基，(18)烷基氨基烷基，(19)二烷基氨基烷基，(20)羧基烷基，(21)(环烷基)氨基烷基，(22)(环烷基)烷基氨基烷基，(23)(杂环基)氨基烷基，和(24)(杂环基)氨基烷基，条件是R11和R12中至少一个选自杂环基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，三烷基氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基烷基，(环烷基)氨基烷基，(环烷基)烷基氨基烷基，(杂环基)氨基烷基，和(杂环基)烷基氨基烷基。
95．选自如下的化合物 其中R选自
96．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、肾衰竭、癌症、结肠炎、再灌注损伤、心绞痛、肺动脉高血压、偏头痛、脑和心肌缺血、动脉粥样硬化、冠状心绞痛、脑血管痉挛、急性和慢性肾衰竭、胃溃疡、环孢菌素诱发的肾毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋白紊乱、增殖性疾病、急性或慢性肺动脉高血压、血小板聚集、血栓症、IL-2介导的心血管毒性、感受损伤、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再灌注损伤、雷诺氏病、前列腺增生、和偏头痛的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求94的化合物，其中所述化合物带有能降低化合物血浆蛋白结合程度的荷电官能团。
97．改进化合物体内活性的方法，该方法通过在化合物上连接荷电官能团降低化合物与蛋白的结合量而进行。
98．权利要求97的方法，其中的荷电官能团在生理pH下带有阳电荷。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物或其可药用盐,其制备方法和其制备中间体以及拮抗内皮素的方法。
文档编号A61P25/06GK1301264SQ98809462
公开日2001年6月27日 申请日期1998年7月27日 优先权日1997年8月4日
发明者M·温, S·A·波伊德, C·W·赫钦斯, H·－S·杰, A·S·塔斯克, T·W·冯格尔德恩, J·A·克斯特, B·K·索伦森, B·G·什切潘基维茨, K·J·亨赖, G·刘, S·J·维藤伯格, S·A·金 申请人:艾博特公司