口服给药治疗利什曼病的含有米替福星的固体药物组合物的制作方法

专利名称：口服给药治疗利什曼病的含有米替福星的固体药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的口服给药治疗利什曼病的含有十六烷基磷酸胆碱(米替福星)的固体药物组合物、所述药物组合物的制备方法、所述药物组合物在治疗利什曼病中的口服给药剂量方案，以及包括所述固体药物组合物、止吐药和/或止泻药的并用。
利什曼病是由利什曼原虫属鞭毛虫引起的各种热带疾病的名称，由各种吸血昆虫传播。利什曼病的表现可以是内脏的(黑热病)、粘膜与皮肤的(美洲利什曼病)或皮肤的(皮肤利什曼病或弥漫性皮肤利什曼病)。潜伏期为数周或数月。未接受治疗的人死亡率很高，尤其是患黑热病和美洲利什曼病者。
在本发明之前，现有技术中没有可用于口服治疗利什曼病的药物。在治疗利什曼病的标准疗法中，已知药物即五价锑化合物(例如，葡萄糖酸锑钠)和芳香二眯不得不通过静脉注射给药，因而，不仅因其高毒性而引起严重的副作用，而且还冒有引起感染的风险。
利什曼病是寄生虫病，在极度热带气候地带地区常发，而那些地区因交通不便使得医疗复杂化。因此，用于治疗利什曼病的任何含有米替福星的药物疗法，必须将这些艰苦的环境条件考虑进去。
使用米替福星(miltefosine)口服和局部治疗利什曼病，首先由Eibl等在1991年9月27日提交的申请号为P4132344的德国待审专利申请中作了描述。
尽管可以得到明确熔点在200℃以上结晶板的干燥形式，但是米替福星难以处理，因为它具有高度吸水性。水分子的掺入可导致重量增加达30％重量，熔点下降及结晶附聚和凝集。含水的米替福星被进一步加工成诸如片剂、胶囊或小药囊等固体药物组合物的可加工性很差。特别是含水米替福星的流动性不足。然而，满意的流动性是工业规模生产固体药物组合物的重要的必备条件之一。
另外，无水米替福星具有显著的荷静电的倾向，尤其是在干燥状态搅拌时。荷静电的米替福星，也显示出差的进一步加工成固体组合物的流动性。还有，由于伴有爆炸和敏感电子部件被破坏的危险，任何荷静电均引发值得注意的安全性问题。
为试图克服前述的制备含米替福星固体药物组合物中存在的问题，Eibl等建议将米替福星包衣在二氧化硅微粒表面，通过将含有1重量份米替福星的溶液中的1重量份二氧化硅的悬浮液进行蒸发干燥而制得。正如Eibl等所建议的，产生的固体分散剂确实显示出充足的流动性以便填充胶囊，至少在实验室规模生产时。然而，Eibl等描述的方法注定要使用高挥发性以及非-易燃性(由于荷静电的缘故)溶剂。对于所有现实目的，现有技术可利用的溶剂中只有两种，即二氯甲烷和氯仿，能够满足所有这些必要条件。然而，卤代烃，特别是氯仿，被列入有毒和致癌化合物之类。而且，卤代烃在脂肪组织蓄积并只能缓慢代谢。所以，开发Eibl等披露的固体药物组合物极少有机会得到卫生主管当局的批准，至少在考虑到人和动物食物链形成部分时。
由前述可以得出这样的结论存在口服给药治疗利什曼病的固体药物组合物长期需要。本发明的目的即是解决这一问题。
令人惊奇和意想不到的是，本发明的一个方面是，现已发现前述问题可以通过将十六烷基磷酸胆碱、至少一种流动控制剂和/或润滑剂、和至少一种填充剂简单地物理混合而得以解决，所述润滑剂选自高分散的二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁及其混合物，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素及其混合物。
相对于有关的现有技术，本发明主题是新的和非-显而易见的，因为为了得到具有足够流动性的含有米替福星的固体药物组合物，载体微粒或粒化溶剂不再是必要的。根据本发明，将米替福星、流动-控制剂和/或润滑剂、和至少一种填充剂简单地物理混合，可以提供具有足够流动性的固体药物混合物以便进一步制备成例如胶囊、片剂或小药囊。
相反，根据Eibl等的教导，本领域技术人员可能早已试验过通过粒化方式使用非水的粒化溶剂(由于米替福星的吸水性)或者通过固体分散方式来得到所需的流动性。而在这种情况下，大量的硅胶是必要的。
因此，本发明主题相对于有关的现有技术是具有新颖性和创造性的。
在一优选的实施方案中，本发明固体药物组合物可填充成胶囊，优选地为硬明胶胶囊，或压成片剂或泡腾片，或者填充成作为可饮用混合物或泡腾混合物的小药囊。
每一剂量单位中米替福星的含量范围是10～800mg，优选范围为10～500mg，更优选范围是50～250mg。最优选的量是范围为50～150mg。
适宜的流动-控制剂是，例如，高分散或胶态二氧化硅(例如，Aerosil如AerosilV200；DEGUSSA AG，德国)、硬脂酸镁、滑石粉、硅正(silconisatum)滑石、calcium arachinate、鲸蜡醇、肉豆蔻醇和它们的混合物。可以使用的润滑剂是例如，硬脂酸镁或其它硬脂酸盐如硬脂酸钙、D，L-亮氨酸(leucin)、滑石粉、硬脂酸、月桂酸、聚乙二醇(平均分子量3000-35000)、脂肪醇或蜡。
米替福星和流动控制剂和/或润滑剂之间的优选比例为1重量份米替福星比0.01-0.6重量份流动控制剂。
可以使用的抗-粘附剂是例如乙二醇、淀粉、滑石粉、硅正滑石、硬脂酸铝、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或D，L-亮氨酸。
适宜的流动控制剂、润滑剂和抗粘剂是例如在下列教科书中描述的那些物质W.A.Ritschel.DIE TABLETTE，Editio Cantor Verlag，第125页，第1版，1966年；Sucker，Fuchs，Speiser，PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE，g.Thieme Verlag，Stuttgart，334-336页，第1版，1978；M ünzel，B üchi，Schultz，GALENISCHES PRAKTIKUM，Wissenschaftliche Verlagsanstalt，Stuttgart，第731页，第1版；1959年；R．Voigt，LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE，第4版，Verlag Chemie，Weinheim，第195页，第1版，1982年；
P.H.List，ARZNEIMITTELLEHRE，WissenschaftlicheVerlagsanstalt，Stuttgart，第86页，第1版，1976年。
本发明固体药物组合物还可以含有粘合剂，如明胶、纤维素、纤维素醚、直链淀粉、右旋糖、聚乙二醇、黄蓍胶、果胶、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮。
本发明固体药物组合物也可含有崩解剂，例如淀粉(玉米淀粉)、改性淀粉(如，淀粉羟乙酸钠，淀粉1500)、果胶、betonite、纤维素、纤维素衍生物(如，羧甲基纤维素)、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、超支链淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮或交联的羧甲基纤维素(Ac-Di-Sol/FMC)。
适宜的填充剂是，例如乳糖(如，喷雾干燥的)、葡萄糖、果糖、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、淀粉、改性淀粉、糖醇如山梨醇或甘露醇、纤维素衍生物、蔗糖、微晶纤维素，及它们的混合物。
米替福星与填充剂之间的优选比例为1重量份米替福星比0.1-120重量份填充剂。
本发明的另一方面是，提供制备本发明药物组合物的方法，包括下列步骤(a)将米替福星、流动控制剂和填充剂，任选地其它辅剂一起混合，得到具有足够流动性的药物组合物，和(b)将得到的混合物装入胶囊或小药囊，或者，将得到的混合物压成片剂。
本发明口服药物组合物的制备可以这样来实现将米替福星与常用的生理上可耐受的填充剂、载体、稀释剂或/和辅剂在20-120℃进行混合或者均质化，和如果需要，为了制备一个剂量单位中含有10-800mg米替福星的制剂，则将得到的混合物倾入适宜大小的空心小室或适宜大小的胶囊中，或者进行制粒然后压成片剂，如果需要，可进一步加入其它的常用辅剂。例如，活性物质可与一种或多种下列辅剂混合淀粉、纤维素、乳糖、福尔马林-酪蛋白、改性淀粉、硬脂酸镁、磷酸氢钙、高度分散的硅酸、滑石粉和苯氧乙醇。如果需要，可以将得到的混合物与含有例如明胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或/和聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酯(sobianmonooleate)作为组分的含水溶液一起进行制粒和粒一起匀化，如果需要，与一种或数种前述辅剂一起匀化。接下来，该混合物可被压成片剂或装胶囊，其中每一片剂或胶囊作为一个剂量单位含有10-800mg的米替福星。
胶囊和片剂的制备在例如15～26℃进行，优选在18～22℃。生产车间的相对湿度优选不超过40％。
按照常规方式制备本发明固体药物组合物是有效的，使用惯常的和传统的药物辅剂和其它常规的载体和稀释剂也是可能的。
根据本发明，药物组合物的制备方法可进一步包括使用已知的方法将由步骤(a)得到的具有足够流动性的组合物制粒的步骤，此步骤在步骤(b)之前进行。使用现有技术中的已知方法(参见例如，Hagers Handbuch derPharmazeutischen Praxis，第5版，Springer Verlag，1991，第722-742页)进行制粒是有效的。混合物可以用液体软化(melt)，如果需要，然后将湿的化合物通过粗滤器。下一步是干燥、过筛、与其它赋形剂混合和填充小药囊或胶囊，或者压成片剂。为了得到粒剂，也可以按照现有技术将混合物复合(compounded)或挤压。
可以考虑的载体和赋型剂是例如在下列参考文献中作为药学、化妆品和相关领域中的辅剂而被推荐或引证的那些“Ullmanns Encyklopdieder technischen Chemie”，第4卷(1953)，第1-39页；药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)，第52卷(1963)，第918页etseq.；H.v.Czetsch-Lindenwald，“Hilfsstoffe für Pharmazie undangrenzende Gebiete”；Pharm.Ind.issue 2(1961)，第72页et seq.；Dr.H.P.Fiedler，“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmzie，Kosmetikund angrenzende Gebiete”cantor KG，Aulendorf in Württemberg1981。
它们的实例是明胶、天然糖如未精制的糖或乳糖、卵磷脂、果胶淀粉(如，玉米淀粉)、环糊精和环糊精衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、明胶、阿拉伯胶、海藻酸纤基乙酸钠、滑石粉、石松子、硅胶(如，collloidal)、纤维素、纤维素衍生物(如，纤维素醚，其中纤维素羟基基团被低级饱和的脂肪醇和/或低级饱和的脂肪羟醇(oxyalcohols)部分醚化，如甲氧基丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)；脂肪酸，以及具有12-22个碳原子的脂肪酸的镁、钙或铝盐，特别是饱和的脂肪酸盐(如，硬脂酸盐)，乳化剂、油类和脂肪，特别是植物脂肪(如，花生油、蓖麻油、橄榄油、大豆油、棉籽油、玉米油、麦胚油、向日葵籽油、鱼肝油，其每一种的氢化的形式；C12H24O2-C18H35O2的饱和脂肪酸的单-、双-和三甘油酯及它们的混合物，可药用的单价或多价醇和聚乙二醇如聚乙烯二醇及其衍生物，饱和或不饱和脂肪族脂肪酸(2-22个碳原子，特别是10-18碳原子)与单价脂肪醇(1-20碳原子)或多价醇如乙二醇、甘油、二甘醇、季戊四醇、山梨醇、甘露醇等的酯，任选地也被醚化，柠檬酸与伯醇的酯、乙酸、苄基苯甲酸、二氧戊环、甘油缩甲醛、四氢糠醇，带有C1-C2醇的聚乙二醇醚、二甲基乙酰胺、乳酰胺、乳酸酯、碳酸乙酯、硅(尤其是中等粘度的聚二甲基硅氧烷)、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠、碳酸镁等)。
可使用的其它赋型剂是帮助崩解的物质(因而称为崩解剂)，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素。
按照下述方式制备粉末将米替福星、至少一种流动控制剂和/或乳化剂、至少一种填充剂，和任选地调味剂和/或甜味剂混合，填充进适宜剂量单位的小药囊(小袋)。使用时，将药袋的全部或部分内容物在水或果汁中搅拌并被吞咽下去。该方法使得很容易经口服途径而施用任何水平的剂量。
为制备泡腾片或泡腾混合物，米替福星、至少一种流动控制剂和/或润滑剂、至少一种填充剂，按常规方式与碳酸盐或一种酸性组分混合，将得到的混合物压成片剂或者装入小袋，任选地在加入调味剂，仍缺少的酸性组分或者碳酸盐以及其它流动控制剂和润滑剂之后。同样，服用片剂或者水中的混合物而完成给药。
本发明固体药物组合物也可含有调味剂、甜味剂和/或芳香物。
芳香剂是菠萝、苹果、杏、红莓、樱桃、可乐果、柑橘、西蕃莲果、柠檬、葡萄柚、香草、巧克力。下列物质可用作甜味剂糖精及其钠盐、环己烷氨磺酸及其钠盐、甘草酸铵、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、天冬甜素、阿糖精。
按照文献(例如，Sucker，Fuchs和Speiser(编)的标准参考著作，Pharmazeutische Technologie，Thieme Verlag，Stuttgart)中描述的常规方法，可以制备泡腾粉末或可咀嚼的或泡腾片。制备(除外干燥步骤)在例如温度10℃-80℃，优选18℃-50℃，尤其是20℃-30℃进行。
在德国待审专利申请P4132344中描述的十六烷基磷酸胆碱的实施例中详细描述了米替福星的制备。制备和纯化米替福星的其它方法在例如德国待审专利申请DE-A 2752125、DE-A 3641379、DE-A 3641491、DE-A4013632、DE-A 3641377中作了描述，在这些或者更早的专利申请或专利说明书中引证的文献，在此引入作为参考。
本发明的另一方面是，口服本发明提供的药物组合物治疗人利什曼病的剂量方案。
本发明的一个优选的实施方案中，下述剂量方案用于口服给药治疗人利什曼病是适宜的每日总剂量10-250mg，优选50-150mg的a.i.米替福星(a.i.=活性成分)。
每日单次或多次剂量每日总剂量为10-50mg a.i.时，优选以每日单次剂量给药；每日总剂量为50-250mg a.i.，优选50-150mg a.i.时，优选作为每日多次剂量口服给药，优选每日2次剂量(每日总剂量100mg a.i.时)或每日3次剂量(每日总剂量150mg a.i.时)；考虑到患者的顺应性，一般把每日剂量分为4-5次作为上限。然而，为治疗的缘故，也可使用不按每日1-5次的分次剂量形式给药。
在一优选的实施方案中，每日多次剂量以等份形式给药(例如，100mga.i./日=2×50mg a.i./日或者150mg a.i./日=3×50mg a.i./日)。
疗程2-6周，优选为4周。
本发明的再一方面是，口服本发明提供的药物组合物治疗非人哺乳动物利什曼病的剂量方案。
本发明可以治疗所有患病的哺乳动物，例如，小的伴生动物如犬，所有啮齿类动物和仓鼠类。治疗可在动物的自然环境中进行，也可以在选定环境如动物医院或兽医站进行，而以前者为优选。该创造性的剂量方案可以治疗所有的利什曼原虫属，尤其是利什曼原虫成虫和利什曼原虫幼虫。根据本发明的剂量方案，口服给药治疗的每日总剂量范围为每公斤动物体重1-15mg a.i.的米替福星(mg a.i./kg)。在一优选的实施方案中，以3-15mg a.i./kg，优选5-10mg a.i./kg的起始单次总剂量(负荷剂量)开始治疗，然后以1-10mg a.i./kg，优选3-5mg a.i./kg的每日总剂量(维持剂量)继续治疗。疗程为2-8周，优选为4-5周。
本发明另一方面是，为口服给药治疗利什曼病提供本发明药物组合物与止吐药和/或止泻药的联合用药。
在本发明一优选的实施方案中，本发明药物组合物与止吐药和/或止泻药的联合给药。可以同时给药或顺次给药。止吐药和止泻药可以彼此独立地给药。止吐药和/或止泻药既可以包含在本发明药物组合物中，也可以包含在独立的药物制剂中。
适宜的止吐药是，例如，5-HT3-受体拮抗剂，取代的苯甲酰胺、皮质类固醇、抗组胺药、phenothiatine-型的神经抑制药(neuroleptica)、丁酰苯-型的神经抑制药、苯二氮类和cannabinoids。优选的止吐药尤其是胃复安、多潘立酮和阿立必利。
适宜的止泻药特别是阿片样物质，如洛派丁胺(loperamide)。
本发明固体口服药物组合物优选用于治疗利什曼病。本发明药物可以治疗的其它原虫疾病是例如，疟疾、锥虫病、弓形体病、巴贝虫病、变形虫痢疾和兰氏鞭毛虫病。本发明药物特别适宜治疗病原体存在于内部器官如肝、脾或肾、存在于淋巴结、骨髓和血液中的疾病。
下列实施例旨在进一步描述本发明，而不是用这些实施例来限定本发明。Ⅰ．本发明的固体口服药物制剂的实施例实施例1硬明胶胶囊(含10mg米替福星)100g十六烷基磷酸胆碱、80850g乳糖、44850g微晶纤维素、26g滑石粉和13g高度分散的二氧化硅，过0.8mm目筛，接着在适宜混合机中匀化30分钟。然后，加入4g硬脂酸镁(过0.8mm目筛)，将组分再混合5分钟。使用适宜的制胶囊机器，按照已知的方法，将得到的填充混合物按每份140mg填充入重50mg的明胶硬胶囊中。
制得的每一个胶囊(总重190mg)含有10mg十六烷基磷酸胆碱。
填充混合物中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂/表面活性剂填充剂的比例为1∶0.4∶12.4(重量份)。实施例2硬明胶胶囊(含50mg米替福星)根据实施例1的方法，将258g十六烷基磷酸胆碱、430g乳糖、241g微晶纤维素、14g滑石粉、7g高度分散的二氧化硅和2g硬脂酸镁混合。使用适宜的制胶囊机器，按照已知的方法，将得到的填充混合物按每份185mg填充入重59mg的明胶硬胶囊中。
制得的每一个胶囊(总重244mg)含有50mg十六烷基磷酸胆碱。填充混合物中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂和润滑剂填充剂的比例为1∶0.09∶2.6(重量份)。实施例3硬明胶胶囊(含100mg米替福星)根据实施例1的方法，将1000g十六烷基磷酸胆碱、584g乳糖、345g微晶纤维素、50g滑石粉、15g高度分散的二氧化硅和6g硬脂酸镁混合。
使用适宜的制胶囊机器，按照已知的方法，将得到的填充混合物按每份200mg填充入重76mg的明胶硬胶囊中。制得的每一个胶囊(总重276mg)含有100mg十六烷基磷酸胆碱。填充混合物中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂填充剂的比例为1∶0.07∶0.9(重量份)。实施例4硬明胶胶囊(含150mg米替福星)根据实施例1的方法，将150g十六烷基磷酸胆碱、30g乳糖、15g微晶纤维素、3g滑石粉、2g高度分散的二氧化硅和1g硬脂酸镁混合。使用适宜的制胶囊机器，按照已知的方法，将得到的填充混合物按每份201mg填充入重76mg的明胶硬胶囊中。
制得的每一个胶囊(总重277mg)含有150mg十六烷基磷酸胆碱。填充混合物中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂填充剂的比例为1∶0.04∶O.3(重量份)。实施例5硬明胶胶囊(含200mg米替福星)根据实施例1的方法，将200g十六烷基磷酸胆碱、80g乳糖、50g微晶纤维素、4g滑石粉、5g高度分散的二氧化硅和10g硬脂酸镁混合。使用适宜的制胶囊机器，按照已知的方法，将得到的混合物349mg填充入重97mg的明胶硬胶囊中。
制得的每一个胶囊总重量为446mg，含有200mg十六烷基磷酸胆碱。填充混合物中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂填充剂的比例为1∶0.095∶0.65(重量份)。实施例6硬明胶胶囊(含250mg米替福星)根据实施例1的方法，将250g十六烷基磷酸胆碱、80g乳糖、50g微晶纤维素、5g滑石粉、5g高度分散的二氧化硅和15g硬脂酸镁混合。使用适宜的制胶囊机器，按照已知的方法，将得到的填充混合物按每份405mg填充入重97mg的明胶硬胶囊中。
制得的每一个胶囊的总重量为502mg，含有250mg十六烷基磷酸胆碱。填充混合物中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂填充剂的比例为1∶0.1∶0.52(重量份)。实施例7片剂(含250mg十六烷基磷酸胆碱)将50g十六烷基磷酸胆碱、24.25g微晶纤维素和22.00g无水磷酸二钙过筛并混合。3.75g硬脂酸镁过筛后加入到混合物中。再次混合混合物。将得到的混合物压成每片重500mg的片剂。每片含有250mg十六烷基磷酸胆碱。
片剂中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂/表面活性剂填充剂的比例为1∶0.07∶0.925(重量份)。实施例8片剂(含30mg十六烷基磷酸胆碱)将23g十六烷基磷酸胆碱、23g微晶纤维素、52g喷雾干燥的乳糖过筛并混合。加入1g胶态二氧化硅和1g硬脂酸镁。再次混合混合物。
将得到的混合物压成每片重130.5mg的片剂。每片含有30mg十六烷基磷酸胆碱。
片剂中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂/表面活性剂填充剂的比例为1∶0.087∶0.31(重量份)。实施例9泡腾片和混合物(含250mg十六烷基磷酸胆碱)将1700g粒状碳酸氢钠放入烘箱中，100℃加热60分钟。冷却至室温后，加工的碳酸氢盐与160g粒状磷酸二氢钙、1030g粒状无水柠檬酸、100g滑石粉和50g硬脂酸镁混合。向混合物中加入300g十六烷基磷酸胆碱并混合10分钟。
将产生的泡腾混合物压成每片重278mg的片剂。每一泡腾片含有250mg十六烷基磷酸胆碱。
片剂中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂/表面活性剂填充剂的比例为1∶0.5∶0.53(重量份)。
或者，将278mg的泡腾混合物装入小药囊中，由此得到泡腾混合物。实施例10泡腾片剂和混合物(含50mg十六烷基磷酸胆碱)将1600g粒状碳酸氢钠放入烘箱中，100℃加热60分钟。冷却至室温后，加工的碳酸氢盐与150g粒状磷酸二氢钙、900g粒状无水柠檬酸、80g滑石粉和30g硬脂酸镁混合。向混合物中加入200g十六烷基磷酸胆碱并混合10分钟。
将产生的泡腾混合物压成每片重740mg的片剂。每一泡腾片含有50mg十六烷基磷酸胆碱。
片剂中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂/表面活性剂填充剂的比例为1∶O.55∶0.75(重量份)。
或者，将740mg的泡腾混合物装入小药囊中，由此得到泡腾混合物。实施例11可饮用混合物(小药囊)(含50mg十六烷基磷酸胆碱)将5g十六烷基磷酸胆碱、308g乳糖、280g微晶纤维素、5g糖精和2g胶态二氧化硅进行混合。混合物装入小药囊中。每个小药囊重6g，含有十六烷基磷酸胆碱50mg。
混合物中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂/表面活性剂填充剂的比例为1∶0.4∶117.5(重量份)。实施例12可饮用混合物(小药囊)(含100mg十六烷基磷酸胆碱)将10g十六烷基磷酸胆碱、200g乳糖、250g微晶纤维素、7g糖精和3g胶态二氧化硅进行混合。混合物装入小药囊中。每个小药囊重4.7g，含有十六烷基磷酸胆碱100mg。
混合物中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂/表面活性剂填充剂的比例为1∶0.3∶45(重量份)。实施例13可饮用混合物(小药囊)(含200mg十六烷基磷酸胆碱)将20g十六烷基磷酸胆碱、306g乳糖、403g微晶纤维素、5g糖精和6g胶态二氧化硅进行混合。混合物装入小药囊中。每个小药囊重7.4g，含有十六烷基磷酸胆碱200mg。
混合物中，十六烷基磷酸胆碱流动控制剂/表面活性剂填充剂的比例为1∶O.3∶35.5(重量份)。Ⅱ．本发明胶囊口服给药治疗利什曼病的临床研究结果下述缩写的含义分别是一次qod=隔日给药1次；BID qod=隔日给药2次；BID=每日给药2次；TID=每日给药3次；QID=每日给药4次；米替福星(MILT，十六烷基磷酸胆碱，ASTA Medica)，一种抗肿瘤烷基磷脂，在实验性内脏利什曼病(VL)中有效。为检测口服MILT在人VL的效果，来自比哈尔邦(Bihar)的脾抽出物阳性VL的30名男性印度患者(年龄＞14岁；30名患者中的18名锑(Sb)治疗失败)接受了28天治疗，将患者分成6组(组A-F)，每组5人，按递增剂量口服给予根据实施例1制备的胶囊(A)50mg一次qod(qod=隔日给药量)，(B)50mgBID qod(BID=每日2次)，(C)50mg BID(100mg/日)，(D)50mg TID(150mg/日)，(E)50mg QID(200mg/日)，(F)50mg每日5次(250mg/日)。
到第7天，16名患者退热。14天时，30名患者中的25名退热，25名脾脏缩小，28名脾抽出物阴性(显然的寄生虫学治愈)；30名中的21名表现出所有3种反应，因而认为是显然治愈。F组中的一个患者于21天(于19天停药)时死亡，伴有严重的呕吐和腹泻(可能与药物或与间发的胃肠炎有关)、脱水和肾衰。B组-E组的大多数患者，出现轻度呕吐或腹泻，持续3-7天。
E组中的1人和F组中的3人，因呕吐而于第7、7、8和10天时离开实验组。因此，200mg/日是可耐受的每日最大剂量。
没有血液学毒性。
F组的1名患者出现肝转氨酶增加(已解决)。
第28天时，29名患者全部(100％)显然治愈，包括接受治疗＜10天且未接受进一步治疗的那4名患者。
6个月内，29名显然治愈中的7人出现复发(A组-3/5，B组-3/5，D组-1/5)；因此，7名中的6名是低-剂量、隔日给药组(A，B)的成员。6个月内，26名患者中21名(A组-2/5，B组-2/5，C组-5/5，D组-4/5，E组-5/5)取得了显然治愈(没有复发、骨髓抽出物寄生虫阴性)；1名患者正在继续治疗；第一批确切治愈的21名患者中，有14名在此前用锑剂治疗失败。
发现的结果证实本发明固体药物组合物和剂量方案，在口服给药治疗利什曼病中是有效的。甚至在患有锑剂-不反应的内脏感染的日益严重问题的患者中，也观察到了显然的治愈。
权利要求
1．口服给药治疗利什曼病的固体药物组合物，含有米替福星、流动控制剂和/或润滑剂，以及填充剂。
2．权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述固体组合物选自胶囊、片剂、泡腾片、泡腾混合物和小药囊(可饮用混合物)。
3．权利要求1或2所述的固体药物组合物，其特征在于流动控制剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁和它们的混合物。
4．权利要求1-3之一所述的固体药物组合物，其特征在于填充剂选自纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸钙和它们的混合物。
5．权利要求1-4之一所述的固体药物组合物，其特征在于十六烷基磷酸胆碱(HPC)和流动控制剂和/或润滑剂的比例为1重量份HPC比0.01-0.6重量份的流动控制剂和/或润滑剂。
6．权利要求1-4之一所述的固体药物组合物，其特征在于十六烷基磷酸胆碱(HPC)与填充剂的比例为1重量份HPC比0.1-120重量份填充剂。
7．权利要求1-6之一所述的固体药物组合物，其特征在于具有足够的流动性的固体药物组合物是通过米替福星、流动控制剂和/或润滑剂、和填充剂的简单物理混合而实现。
8．权利要求1-7之一所述的固体药物组合物，其特征在于得到的具有足够流动性的药物组合物加工成片剂、胶囊或小药囊之前，任选地被粒化。
9．权利要求1-8之一所述的固体药物组合物，其特征在于进一步包括选自下列的一种或多种赋型剂(辅剂)崩解剂、粘合剂(粘结剂)、抗粘剂、载体、稀释剂、泡腾混合物(例如，碳酸盐组分和酸性组分)、调味剂、甜味剂、芳香剂。
10．制备权利要求1-9之一的固体药物组合物的方法，包括下列步骤(a)将米替福星、流动控制剂和填充剂，任选地其它辅剂，一起混合，得到具有足够流动性的药物组合物，和(b)将得到的混合物装入胶囊或小药囊，或者，压成片剂。
11．权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤(b)之前，用已知方法将由步骤(a)得到的具有足够流动性的组合物进行粒化。
12．权利要求1-9之一所述的固体药物组合物口服给药治疗人利什曼病的剂量方案，其特征在于在2-6周的期间内每日口服给予每日总剂量范围为10-250mg的活性成分米替福星。
13．权利要求12所述的剂量方案，其特征在于活性成分米替福星的每日总剂量为约50-约150mg。
14．权利要求12或13所述的剂量方案，其特征在于按每日基础持续给药约4周。
15．权利要求12-14之一所述的剂量方案，其特征在于当每日总剂量为50、100和150mg活性成分米替福星时，分别按照每日1次、2次或3次口服给药。
16．权利要求15所述的剂量方案，其特征在于以等份给药每日多次剂量(如，100mg a.i./日=2×50mg a.i./日，150mg a.i./日=3×50mg a.i./日)。
17．权利要求1-9之一的固体药物组合物口服给药治疗非人哺乳动物利什曼病的治疗剂量方案，特征在于在2-8周内按照每公斤哺乳动物体重1-15mg活性成分米替福星(mg a.i./kg)的每日总剂量给药。
18．权利要求17所述的剂量方案，其特征在于起始每日单次剂量(负荷剂量)为3-15mg a.i./kg，然后是以1-10mg a.i./kg的每日剂量(维持剂量)给药。
19．权利要求18所述的剂量方案，其特征在于负荷剂量为5-10mga.i./kg。
20．权利要求18所述的剂量方案，其特征在于维持剂量为3-5mga.i./kg。
21．权利要求17-20之一所述的剂量方案，其特征在于口服给药疗程为4周。
22．权利要求17-21之一所述的剂量方案，其特征在于小的陪伴动物如犬、所有啮齿类动物和仓鼠类由此被治疗。
23．治疗哺乳动物利什曼病的药物并用，包括将权利要求1-9之一所述的药物组合物与止吐药和/或止泻药同时或顺次口服给药，止吐药和止泻药或者一起给药，或者彼此独立地给药。
全文摘要
本发明涉及口服给药治疗利什曼病的含有十六烷基磷酸胆碱(来替福星)的固体药物组合物、所述药物组合物的制备方法、所述药物组合物在治疗利什曼病中的口服给药剂量方案,以及包括所述固体药物组合物、止吐药和/或止泻药的联合用药。
文档编号A61K47/02GK1283111SQ98812571
公开日2001年2月7日 申请日期1998年1月22日 优先权日1998年1月22日
发明者J·恩盖尔, W·萨利基奥提斯, T·克兰纳, P·海尔加德, D·萨尤尔比尔, E·米尔斯曼 申请人:Asta药物股份公司