专利名称：生产咀嚼分散片的方法
技术领域：
本发明涉及含有遮蔽味道的药物、不需要水的口腔内给药的咀嚼分散片(可快速分散)的生产方法。
背景技术：
基于易于给药和患者顺从性好，研制用于治疗各种疾病的药物片剂是最优选的剂型。然而，大多数药物具有苦味，口服这些药物的人们感觉有些不舒适或痛苦。为了避免这种苦味，因此吞服药物。然而，婴幼儿和老人吞咽时均存在一定困难。因此，我们面临两个问题即遮蔽苦味和使药片在口腔中快速崩解以避免吞咽困难。
已经采用以下方法来遮蔽药物味道，即加入增甜剂或矫味剂、包微囊法(microencapsulation)、用可在胃中溶解的材料(一般为聚合物)进行药物包衣。美国专利5，260，072公开了制备掩蔽了味道的药物咀嚼片的方法，籍此通过将活性物质与粘合剂以及载体物质旋转制粒(rotogranulating)并用乙酸纤维素或乙酸丁酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的遮蔽味道的聚合物混合物对所述旋转制粒颗粒进行包衣，从而实现味道的遮蔽。现有技术的替代方法(US 5，084，278)包括用聚合物如乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯(methamethacrylate)共聚物对含有苦味活性成分的片核进行包微囊。此外，已经提出了包括硅酸盐络合物(complex)如硅酸铝镁、三硅酸镁或阳离子交换树脂的药物吸收物(USP3，085，942，3，140，978，4，711，774和5，219，563以及WO 96/39126)。
WO 96/23494公开了遮蔽味道的方法，该法对活性药物、硅酸盐吸收物和用作分散剂的弱碱如碳酸钙进行湿法制粒，并将所述颗粒压制成片。US 5，275，83提出了制备含有令人不愉快味道的药物如西米替丁的咀嚼片的方法，该法用Eudragit E100对西米替丁进行包衣并掺入一定吸湿性的不溶于水的物质例如Al/Mg抗酸剂作为外层赋形剂。上述这些方法的主要缺点是仍然需要吞服药片并且根据其中所用的聚合物体系完全释放活性药物可能需要长达2小时。
日本专利第55-8966号和第62-265234号公开了单独加入卵磷脂(磷脂酰胆碱)和脑磷脂或脑磷脂或与卵磷脂混合加入。日本专利第55-108254号提出了使用吸附物质。美国专利5，407，921公开了通过加入酸性磷脂或酸性溶血磷脂(lysophospholipid)来掩蔽苦味的方法。通常苦味物质是疏水性的，并认为它们与受体位点的疏水性相互作用使其产生结合。Y.Katsuragi和同事[Pharm.Research第12卷，658-662，1995；Nature，365213-214，1993；Brain Research，713，240-245，1996；Biochimica et Biophysica Acta，1289，322-328，1996]公开了使用分别由磷脂酸(PA)和β-乳球蛋白(LG)以及PA和α-乳清蛋白组成的脂蛋白PA-LG或PA-LA。这些疏水性脂蛋白可逆性抑制所述靶位点与苦味物质的反应。美国专利5，407，921公开了加入酸性磷脂或溶血磷脂以隐蔽苦味。已经发现这些方法本身不足达到隐蔽某些药物的苦味的需要。
生产在口腔快速崩解的片剂的技术也已描述于所述文献中。这些包括日本Yamanouchi Pharmaceuticals Company的即速分散片(WOWTAB)；Practor & Gamble Company的快速溶解片(WO95/33446)；Laboratoire Farmalyoc的Lyoc；Cima Labs Inc.的快速溶解的掩蔽了味道的OraSolv片；Prographarm的Flash Tab片；RPScherrer的在泡罩(blisters)中的快速溶解的冻干剂型(Zydis)；以及Fuisz Technologies的快速溶解片，它们均涉及繁复的生产方法。此外，这些片剂需要包装在特殊的包装中。
上述(日本专利第6-010112，6-086652，6-0616号)的WOWTAB技术包括对药用活性成分和甘露醇/乳糖和麦芽糖进行包衣，使开始的晶态变为非晶态，然后制粒。这些颗粒以非常低的压力压制成为多孔片。当置于高湿度条件时，麦芽糖吸潮重结晶，因此在包装前去除所述制剂中的残余水分。发现由此制得硬度为3-5kP的药片需要特殊的包装以避免贮藏/运输中的磨损。
描述于Proctor & Gambles WO 95/33446专利申请中的技术包括首先将蔽味剂如黄原胶、甲基丙烯酸甲酯共聚物等和药物活性成分溶解/分散于水中，然后驱除水分从而形成不能破坏的药物基体，将其与口服可接受的载体(泡腾物质)如碳酸氢钠混合并压制成片。不能加工湿敏性和热敏性活性成分，而且该方法是一种费时而且成本昂贵的方法。
Cima的快速分散技术取决于将泡腾偶联物和市售包微囊型药物压制成为软脆片混合物。因而该方法复杂而昂贵，还要求严格的环境控制(＜20℃/10％相对湿度和药片硬度～1-2.5 kP)而且还要求特殊的包装。
Lyoc技术包括将药物和赋形剂的悬浮物冷冻干燥成为预成型的泡罩形。显然该技术不适用于大多数活性成分。此外，该技术要求特殊的设备并且成本昂贵。
FlashTab是快速分散体系，它包括用Eudragit聚合物(甲基丙烯酸甲酯共聚物)包衣药物使得所述药物在胃中迅速释放；以及配制包微囊的药物和一种泡腾偶联物以产生快速分散片。目前包微囊体系使用基于生产方法的不合要求的溶剂，而且产品成本高昂。
美国专利5，407，921描述了遮蔽摄入口腔的物品如食品、饮料和药物的苦味的方法。
描述于WO 94/08576(Glaxo Group Limited)的方法包括首先将雷尼替丁或雷尼替丁的合适盐形式包囊于聚合物基质如乙基纤维素中或采用熔化的蜡质物质如巴西棕榈蜡、三硬脂酸甘油酯或三棕榈酸甘油酯(高分子量直链饱和或不饱和脂肪酸、酯和醇)以获得基本上无味、药物含量约20％(w/w)的雷尼替丁颗粒，将所述颗粒与木糖醇、矫味剂等制粒并压制成为咀嚼片或分散于熔化的甘油三酯栓剂基质和可可油中并制片。在以上两种方法中的任一情况下，所述方法均是繁复而昂贵的。
需要成本低、操作快的生产含药物的片剂的方法，它使得易于口腔内给药(不需要水而快速地在口腔中崩解)并遮蔽任何苦味成分的蔽味剂。
发明概述本发明涉及含有活性成分的快速分散片，也称为咀嚼分散片。本发明药学上可接受的快速分散片制剂具有含紧压颗粒的结构；这些颗粒包括药物和蜡质物质和强增甜剂和/或蔽味剂的组合，选自木糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇或它们的组合的药学上可接受的赋形剂；以及任选包括的矫味剂和崩解剂；所述颗粒与外颗粒组分一起压制成片剂形式，所述外颗粒组分为崩解剂、增甜剂和/或蔽味剂、以及选自木糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇或它们的组合的药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面为制备口腔内给药的快速分散片或咀嚼分散片的方法，该方法包括A．生产遮蔽了味道的颗粒(ⅰ)将至少一种药物活性成分和一种或多种选自木糖醇、可直接压缩的甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇的药学上可接受的赋形剂，蜡质物质，强增甜剂或蔽味剂，以及任选的崩解剂和矫味剂混合；和(ⅱ)通过干法制粒[例如通过预压(slugging)或滚筒式紧压法]、研磨和过筛制备用于压缩的步骤(ⅰ)的混合物；和B．生产咀嚼分散片(ⅲ)将步骤(ⅱ)的制品与另外的药学上可接受的赋形剂混合，所述赋形剂包括木糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇；以及任选包括矫味剂、增甜剂/蔽味剂、以及崩解剂；和
(ⅳ)将步骤(ⅲ)的混合物压制成片。发明详述根据本发明，本文公开了生产咀嚼分散片的方法，所述咀嚼分散片含有一种或多种药物或活性成分/活性剂，该咀嚼分散片口服时经略微咀嚼后容易快速分散。
现在已经发现，通过正确选择组合通常使用的赋形剂如木糖醇和可直接压缩的甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇，制备其干颗粒，随后将这些颗粒与外颗粒混合物中的另外的赋形剂混合，从而可以生产不需要水就可于口腔中快速崩解的咀嚼分散片。技术人员应该认识到，对于每种药物或药物组合物如本文所述的药物或药物组合物，上述赋形剂的比例可能需要“精确调配”。
本发明方法包括(1)将内颗粒组分混合在一起，所述内颗粒组分包括单一或组合的一种或多种药物(本文也称为活性剂或活性成分)以及任何合适或需要的赋形剂，和蜡质物质和蔽味剂的组合，所述蔽味剂可包括强增甜剂、优选BMI-60或新橙皮苷；所述组分可任选包括一种或多种另外的矫味剂和崩解剂；和(2)用本领域公知的技术制备干法制粒混合物，例如可以根据需要采用滚筒式紧压法或经预压、研磨和过筛；和(3)通过将步骤(2)的内颗粒干颗粒和本文将描述的任何必需或需要的外颗粒的赋形剂混合从而制备压缩混合物；和(4)将步骤(3)的混合物压制成片。已经发现所制得的片剂脆性低，从而使得采用常规设备可以容易地将它们包装入药瓶或泡罩。
在与另外的赋形剂混合并压制成片之前，按照本领域公知的方法如描述于美国专利5，690，959中的方法，可任选加热处理(ThermalInfusion Process，TIPped)在上述步骤2中产生的需要部分的干颗粒混合物。
上述步骤#1和2提供基本上遮蔽了味道的药物颗粒，而步骤#3和4制得所需要的咀嚼分散片。在本发明的一个替代实施方案中，市售的遮蔽了味道的药物颗粒如Eurand Americ的聚合物包衣颗粒或包微囊型Descote颗粒或任何其它合适聚合物包衣的药物替代步骤#2中制得的蔽味颗粒而代之与所述赋形剂和矫味剂混合并按照步骤#3和4将其压制成咀嚼分散片。
应该认识到，有许多合适的方法可用于生产用于内颗粒组分混合物的遮味内颗粒药物。通常聚合物包衣颗粒或包微囊型颗粒的活性成分可以是具有苦味或令人不愉快味道的活性剂。这些药物可以用例如聚合物如丙烯酸甲酯共聚物的隔离层包衣，如美国专利5，578，316所指出的那样。该申请中描述的合适包衣材料包括各种共聚物如在Eudragit商品名下可获得的共聚物。德国Rhm Pharma ofDarmstadt生产和销售这类共聚物。
应该认识到，这些聚合的含水分散体也可以含有添加剂如增塑剂、色素、滑石粉等，它们可包含在本发明使用的内颗粒混合物中。使用这些包括增塑剂的添加剂有助于形成聚合物包衣特性的膜并且还使得薄膜包衣的完整性和弹性更好。可以用于本发明包衣的典型增塑剂有柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇。存在于含水分散体中的增塑剂的量可以是干燥聚合物的5％-约30％(重量)。
适宜用于上述工艺步骤(ⅰ)的内颗粒混合物要求的赋形剂包括但不限于木糖醇、可直接压缩的甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇；或它们的组合物，优选木糖醇。然而，外颗粒混合物需要使用某些的药学上可接受的赋形剂，而这些赋形剂可以选自木糖醇、可直接压缩的甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇；或它们的组合物，优选木糖醇。
本发明在内颗粒混合物中确需要一种为蜡质物质的组分和第二组分，第二组分或者为强增甜剂如得自果实黄酮类的强增甜剂或者为蔽味剂如脂蛋白和得自大豆卵磷脂的磷脂，这将在本文中进一步进行描述。如上所述，所述混合物可任选包含另外的矫味剂和崩解剂。然而，如果内颗粒混合物使用聚合物包衣的药物活性剂的颗粒或者代之使用市售的遮蔽了味道的药物活性成分的颗粒，则应该知道的是所述蜡质物质和第二组分不是必需的，因此可以任选包含。
适用于本发明的蜡质物质包括但不限于甘油一-、二-或三-C10-30脂族酯、优选甘油硬脂酸-棕榈酸酯或甘油山萮酸酯；高分子量(C10-30)直链脂族醇，例如硬脂醇或鲸蜡醇；以及高分子量脂族酸和脂族酯的混合物；或它们的组合物。所述蜡质物质优选硬脂醇或鲸蜡醇，或优选为甘油硬脂酸-棕榈酸酯或甘油山萮酸酯。
可以掺入内颗粒制剂的合适蔽味剂优选包括脂蛋白和得自大豆卵磷脂的磷脂，例如BMI-60即Kao Corportion的得自大豆卵磷脂的分馏制品。然而，遮蔽活性成分味道的其它合适组分包括但不限于合成或天然存在的蜡，例如Compritol或Precirol(得自法国Gattefosse s.a.的甘油山萮酸酯或甘油硬脂酸-棕榈酸酯)、鲸蜡醇或巴西棕榈蜡。值得注意的是，所述蜡质物质和蔽味剂可以与用于内颗粒混合物的蜡质物质和蔽味剂相同，例如在使用上述合成或天然存在的蜡的情况下；或者可以是它们的组合物。
适用于内颗粒制剂的增甜剂优选包括得自果实黄酮类的强增甜剂，例如得自EM Industries，Inc.的新橙皮苷DC。在内颗粒混合物中所需的第二组分可以是上述的蔽味剂、强增甜剂或它们的组合物。第二组分优选BMI-60或新橙皮苷DC、这两种制品的组合物。
适当的话，与BMI-60或新橙皮苷DC组合的蜡质物质以组合物重量的约1％-约30％、优选约3％-约20％的水平存在。在内颗粒混合物中如果存在第一和第二组分，最好为所述制剂的约0.5-约2％(w/w)。或者，在这些制剂中的蜡质物质与蔽味剂/增甜剂的比率范围为约20∶1-约5∶1(总制剂)。
用于内颗粒组分混合物中的本文所述蜡质物质、蔽味剂和增甜剂也可以任选用于外颗粒混合物中。
适合掺入本发明咀嚼分散片的活性成分包括许多苦味、令人不愉快味道或麻木作用的药物，所述药物包括但不限于组胺H2受体拮抗剂例如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、etinidine；lupitidine、nifenidine、niperotidine、罗沙替丁、sulfotidine、tuvatidine和zaltidine；抗生素例如青霉素、氨苄青霉素、羟基氨苄青霉素和红霉素；对乙酰氨基酚；阿斯匹林；咖啡因、右美沙芬、苯海拉明、bromopheniramine、chloropheniramine、茶碱、安体舒通、非甾体抗炎药类例如布洛芬、酮基布洛芬、萘普生和萘丁美酮；5HT4抑制剂例如谷尼色创或奥丹西隆；5-羟色胺再摄取抑制剂例如帕罗西丁、氟西丁和合曲林；维生素例如维生素C、维生素A和维生素D；食用矿物质和营养素例如碳酸钙、乳酸钙等；或它们的组合物。
上述药物不是限制性的，仅仅是可以用于本发明的具有令人不愉快味道的药物示例而已。此外，其它化合物例如非甾体抗炎药物(NSAIDs)，如萘普生即丙酸衍生物也是本发明的优选实施方案。适当的话，这些药物尤其是所述抗炎药物也可以与其它可能适宜的活性治疗药如各种甾体药物、减充血剂、抗组胺药等联合用药。
任选用于内颗粒混合物和所需要的外颗粒混合物的非活性成分或赋形剂包括药学上可接受的赋形剂如木糖醇[一种具有高负值溶解热(-153 J/g)的增甜剂(甜度是甘露醇的2.5倍)]、果糖、山梨醇(溶解热-111 J/g)、甘露醇(溶解热-121J/g)和麦芽糖糊精。百日咳适用于本发明的矫味剂包括但不限于冬青油、橙、柚和樱桃-木梅(cherry-raspberry)。如果内颗粒混合物不含有聚合物包衣的活性成分，则优选所述混合物包括一种矫味剂。而且，如果矫味剂存在于外颗粒混合物中，则它应该为总的片剂制剂的约0.5-约3％(w/w)。
所述制剂可任选含有合适的崩解剂(内颗粒和外颗粒)，例如(但不限于)羧甲基淀粉钠[Explotab]、交联的聚乙烯吡咯烷酮[Crospovidone b]、玉米淀粉、阿拉伯树胶、交联羧甲基纤维素钠[Ac-di-sol]、羧甲基纤维素钠、V字胶(veegum)、藻酸盐。崩解剂优选羟基乙酸淀粉钠或玉米淀粉。
当崩解剂在内颗粒混合物中是任选组分时，则优选玉米淀粉或阿拉伯树胶，而且药物与崩解剂比率为约50∶1-20∶1。
当崩解剂在外颗粒混合物中也是任选的组分时，优选羟基乙酸淀粉钠(Explotab)、交联羧甲基纤维素钠[Ac-di-sol]或交联的聚乙烯吡咯烷酮[Crospovidone b]，并且以制剂的约1-4％(wt.)存在。
所述制剂还任选包括润滑剂(内颗粒和外颗粒)，例如(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸和其药学上可接受的碱金属盐、硬脂酸钙、硬脂酸钠、Cab-O-Sil、Svloid、月桂基硫酸钠、氯化钠、月桂基硫酸镁或滑石粉。适宜的润滑剂优选硬脂酸镁或硬脂酸。存在于总制剂中的润滑剂量可以为组合物重量的约0.5-约2.0。适当时，所述润滑剂可存在于所述外颗粒混合物中。
除了上述这些赋形剂外，所述制剂还可以含有高表面积的成分如滑石粉、阿拉伯树胶、玉米淀粉、三硅酸镁或硅酸铝镁。合适的话，所述高表面积物质以组合物的约1％-约10％(重量)、优选为组合物的约2％-约6％(重量)的水平存在。
所述制剂还可以包括着色剂或色素，例如FD&C或D&C批准的色淀染料、氧化铁和二氧化钛。存在的色素量可以为所述组合物的约0.1％-约2.0％(重量)。
所述制剂还可以在内颗粒和外颗粒混合物中含有合适的润滑剂，例如(但不限于)硬脂酸镁或硬脂酸。合适的话，所述润滑剂可以存在于外颗粒混合物中。
如果需要的话，在内颗粒或外颗粒混合物中还可以包含另外的其它常规药用稀释剂或赋形剂。可以使用的合适赋形剂包括例如填充剂、粘合剂、润滑剂、粘合剂、压缩助剂和湿润剂。为了进一步增加患者的顺从性，所述制剂还可以含有增甜剂如天冬甜素、环己基氨基磺酸钠、糖精钠；以及如上所述的矫味剂。
本发明提供生产咀嚼分散片的方法，所述方法能够快速操作、成本效益好而且特别适用于湿敏/热敏性药物。
与其它快速分散技术比较，本发明的另一方面在于生产这些片剂不需要特殊的生产或包装设备。
适当时，本发明的片剂包括a)1-60份的至少一种药物；和b)10-90份、优选15-85份木糖醇；和c)0.5-20份、优选1.0-20份蜡质物质，例如甘油山萮酸酯(Compritol)或甘油硬脂酸-棕榈酸酯(Precirol)；和d)任选0.5-7份、更优选1.0-4.0份强增甜剂/蔽味剂如新橙皮苷、或BMI-60(实际范围取决于所述药物的苦味程度)。
木糖醇在所述制剂中的含量可能根据药物而明显不同；例如，每单位制剂的总重量中，1份谷尼色创盐酸盐配90份木糖醇、根据需要剂量优选40-70份木糖醇；1份帕罗西丁盐酸盐配15份木糖醇、优选配4-10份木糖醇；1份对乙酰氨基酚配6份木糖醇、优选配2-4份木糖醇；1份布洛芬配6份木糖醇、优选配2-4份木糖醇；1份西米替丁游离碱配6份木糖醇、优选配2-4份木糖醇；5份碳酸钙配1份木糖醇、优选2份碳酸钙配3-2份木糖醇。份比最好为根据总制剂的w/w％确定的比率。
所述药物、蜡质物质和增甜剂/蔽味剂与其它合适的赋形剂混合在一起，最好是滚筒式压缩和轧制得到可口颗粒，该混合物在本发明也称为内颗粒组分。然后，将这些内颗粒组分或例如市售可获得的包微囊药物颗粒与另外的赋形剂包括木糖醇、矫味剂和润滑剂(本发明也称为外颗粒组分)混和并压制成快速分散片。
根据剂型的规格和/或药物伴随的苦味程度，在片剂配方的外颗粒组分中经遮味的药物颗粒与木糖醇的比率约为1∶10至3∶1、优选约1∶5至2∶1。
如果存在，在片剂配方的内颗粒组分中药物与木糖醇的比率根据剂型的规格和/或与药物相关的苦味程度，其变化范围约为1∶30至10∶1、优选约1∶20至3∶1。
根据药物的剂量和苦味，在内颗粒组合物中药物与蜡质物质(如果存在)的比率为约10∶1-1∶30、优选5∶1-1∶20。在外颗粒混合物中蔽味颗粒(步骤#1和2)与木糖醇的比率为约1∶10-3∶1、优选约4∶1-1∶1。
本发明的另一方面是关于口腔内给药的快速分散药物片的新制剂，所述片剂具有包含紧压颗粒的结构；所述颗粒包含一种药物并混有蜡质物质和蔽味剂、和任选包括强增甜剂和/或矫味剂，以及任选包括选自木糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇或它们的组合物的药学上可接受的赋形剂；所述颗粒与外颗粒组分一起压制成片剂形式，所述外颗粒组分是崩解剂、增甜剂和/或蔽味剂以及选自木糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇或它们的组合的药学上可接受的赋形剂。
上述片剂中的药物优选为镇痛、制酸、止吐、抗炎剂；关节炎药物；钙补充剂；抗组胺药物；或它们的混合物。
所述片剂颗粒优选还包含一种为木糖醇的内颗粒的药学上可接受的赋形剂，而且外颗粒的赋形剂为木糖醇。
所述颗粒优选包括得自果实黄酮类的强增甜剂；或脂蛋白或得自大豆卵磷脂的酸性磷脂的蔽味剂。更优选所述磷脂从衍生自大豆卵磷脂的分级制品制得。
所述颗粒蜡质物质优选包括合成或天然蜡、或甘油的单-、双-、三-C10-C30脂族酯如甘油硬脂酸-棕榈酸酯或甘油山萮酸酯。或者所述蜡质物质包括高分子量(C10-C30)直链脂族醇，或高分子量脂族酸和酯的混合物，例如硬脂醇或鲸蜡醇。
所述蜡质物质优选与BMI-60或新橙皮苷DC组合并以组合物重量的约1％-约30％、优选约3％-约20％的水平存在。
所述颗粒还可以包含一种高表面积物质，所述高表面物质包括阿拉伯树胶或玉米淀粉或它们的混合物，其含量水平为组合物重量的约1％-约10％、优选约2％-约6％。所述片剂也可以优选包含一种高表面积物质，所述物质包括阿拉伯树胶或玉米淀粉或它们的混合物，其在所述制剂的外颗粒组分中的含量水平为约1％-约10％，其中所述高表面积物质优选阿拉伯树胶。
所述颗粒还可以包括矫味剂，或所述外颗粒组分还可以包括矫味剂或其组合物。
在制备所述片剂的方法中，最好是所述颗粒在与外颗粒组分压制前任选经受热处理。
咀嚼分散片制剂的实施例在以下部分说明典型咀嚼分散片制剂的实施例。这些实施例既不详尽也不限制在其发明范围内。
实施例1将80g谷尼色创granisetron盐酸盐与68g木糖醇、4g新橙皮苷和8g Compritol(甘油山萮酸酯)混合，并用微型粉磨机研磨该混合物。通过混合制备下列干颗粒制剂内颗粒混合物成分 ％w/w经研磨的谷尼色创混合物11.2木糖醇71.0麦芽糖糊精15.0矫味剂1.0天冬甜素(增甜剂) 0.2CompritolTM(甘油山萮酸酯)1.6滚筒式紧压、研磨和过筛得到#30-80目颗粒。制备以下压缩混合物并压制100mg重和1-2kP硬度的1.0mg(谷尼色创游离碱)片
成分％w/w过筛的颗粒 20.0木糖醇 64.6麦芽糖糊精 10.0羟基乙酸淀粉钠 3.0矫味剂 0.5天冬甜素(增甜剂)0.3CompritolTM(甘油山萮酸酯) 1.6总计100.0发现如此生产的片剂在略微咀嚼后易于在口腔中分散并具有清凉感。这些片剂符合美国药典含量均一性要求，并还表现出良好的脆性(在3分钟内或75转)为0.3％，因而不需要特殊的运输和分销包装。
实施例2制备以下辊式压紧机(compactor)混合物制剂内颗粒混合物成分 ％w/w帕罗西丁盐酸盐 50.0木糖醇 21.5矫味剂 1.0BMI-60(磷脂) 1.5天冬甜素(增甜剂) 1.0PrecirolTM(甘油硬脂酸-棕榈酸酯) 25.0总计 100.0辊式压紧该混合物、研磨和过筛得到#30-80目颗粒，并于45-48℃加热处理15分钟。制备以下压缩混合物并压制成200mg重、30mg规格的咀嚼分散片
成分 ％w/w经处理的颗粒 38.1木糖醇39.1喷雾干燥的甘露醇 13.8阿拉伯树胶5.0矫味剂1.0BMI-60(磷脂) 1.0天冬甜素(增甜剂) 1.0CompritolTM1.0总计 100.0如此生产的蔽味片经略微咀嚼后快速分散于口腔中并具有清凉感。该片剂的硬度为1-3kP并具有可接受的脆性，不需要特殊的运输包装。
实施例3制备以下辊式压紧机混合物制剂内颗粒混合物成分 ％w/w对乙酰氨基酚 60.0木糖醇11.5矫味剂1.0BMI-60(磷脂) 1.5天冬甜素(增甜剂) 1.0PrecirolTM25.0总计 100.0辊式压缩该混合物、研磨和过筛得到#40-80目颗粒，并于45-48℃加热处理15分钟。制备以下压缩混合物，并压制成350 mg重、80mg规格的咀嚼分散片
成分 ％w/w经处理的颗粒 38.1木糖醇39.1喷雾干燥的甘露醇 12.0玉米淀粉 5.0Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠) 1.8矫味剂1.0BMI-601.0天冬甜素 1.0PrecirolTM1.0总计 100.0如此生产的蔽味片经略微咀嚼后快速分散于口腔中并具有清凉感。该片剂硬度为1-3kP并具有可接受的脆性(在3分钟内为0.4％)，不需要特殊的运输包装。
实施例4称量组分、筛选赋形剂并制备用于辊式紧压的以下紧压混合物内颗粒混合物成分 ％w/w西米替丁游离碱55.0木糖醇14.5橙矫味剂 2.0BMI-602.0PrecirolTM25.0天冬甜素 0.5薄荷矫味剂1.0总计 100.0称量组分、筛选赋形剂，制备以下辊式压紧混合物并将所述内颗粒混合物和压缩混合物(外颗粒混合物)压制成750mg重、200mg规格的西米替丁咀嚼分散片外颗粒混合物成分 ％w/w经过筛的颗粒 48.5木糖醇 31.8SD甘露醇 9.1BMI-60 1.0玉米淀粉 5.0Ac-Di-Sol1.8天冬甜素 0.5薄荷矫味剂 1.5CompritolTM0.8总计 100.0如此生产的蔽味片经略微咀嚼后快速分散于口腔中并具有清凉感。该片剂硬度为2-3kP并具有可接受的脆性(在3分钟内为0.4％)，不需要特殊的运输包装。
实施例5称量组分，筛选赋形剂，制备以下压缩混合物并压制成800mg重、250mg规格的对乙酰氨基酚的咀嚼分散片内颗粒混合物成分 ％w/wDescote颗粒* 52.1木糖醇 26.0SD甘露醇 12.1BMI-60 2.0玉米淀粉 3.0Ac-Di-Sol1.8天冬甜素 0.5
矫味剂1.0CompritolTM0.8总计 100.0*Particle Dymanics(St.Louis，MO 63144)生产的蔽味Descote60％对乙酰氨基酚颗粒。
如此生产的蔽味片经略微咀嚼后快速分散于口腔中并具有清凉感。该片剂硬度为2-3kP并具有可接受的脆性(在3分钟内为0.5％)，不需要特殊的运输包装。
实施例6称量组分、筛选赋形剂并制备以下用于辊式紧压的紧压混合物内颗粒混合物成分 ％w/w碳酸钙 70.0木糖醇 16.0PrecirolTM10.0BMI-60 1.5天冬甜素 1.0矫味剂 1.5总计 100.0辊式紧压所述混合物、研磨并过筛得到#30-80目颗粒。制备以下压缩混合物并压制成1.1g重、500mg规格的咀嚼分散片成分 ％w/w经过筛的颗粒 64.9木糖醇 16.2SD甘露醇 9.1BMI-60 2.0玉米淀粉 3.0Ac-Di-Sol 1.8
天冬甜素 0.5矫味剂 1.7CompritolTM0.8总计 100.0如此生产的蔽味片经略微咀嚼后快速分散于口腔中并具有清凉感。该片剂硬度为2-3kP并具有可接受的脆性(在3分钟内为0.5％)，不需要特殊的运输包装。
实施例7在采用预先遮蔽味道的颗粒的替代实施方案的一个实例中，制备以下实施例。称量所述组分，筛选赋形剂，制备以下压紧混合物并压制成1.0g重、250mg规格的布洛芬咀嚼分散片成分 ％w/w西米替丁颗粒*35.7木糖醇 40.2SD甘露醇 11.5BMI-60 2.0玉米淀粉 5.0Ac-Di-Sol1.8天冬甜素 1.0矫味剂 2.0CompritolTM0.8总计100.0*Eurand America(Vandalia，Ohio)生产的蔽味Microcap60％西米替丁颗粒。
如此生产的蔽味片经略微咀嚼后快速分散于口腔中并具有清凉感。该片剂硬度为2-3kP并具有可接受的脆性(在3分钟内为1.2％)，不需要特殊的运输包装。
实施例8采用辊式压紧机制备以下制剂内颗粒混合物成分 ％w/w帕罗西丁盐酸盐 80.0木糖醇 11.0矫味剂 2.0BMI-60(磷脂) 2.0天冬甜素(增甜剂) 1.0Precirol(甘油硬脂酸-棕榈酸酯)4.0总计 100.0辊式紧压该混合物、研磨并过筛得到#30-80目颗粒。这些经过筛的颗粒在流化床制粒机/颗粒包衣机中包衣，所述制粒机/颗粒包衣机中装有Eudragit聚合物，E100溶解于乙醇和净化水中的混合物中的包衣溶液。制备以下压缩混合物，并压制成125.0mg重、30mg规格的咀嚼分散片成分％w/w经处理的颗粒38.1木糖醇 39.1喷雾干燥的甘露醇13.8阿拉伯树胶 5.0矫味剂 1.0BMI-60 1.0天冬甜素1.0Compritol 1.0总计100.0如此生产的蔽味片经略微咀嚼后快速分散于口腔中并具有清凉感。该片剂硬度为1-3kp并具有可接受的脆性，不需要特殊的运输包装。
在本说明书中引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)均通过引用结合到本文中，恰如在全文中提出的具体单独指出每个单独出版物通过引用结合到本文。
上述说明书充分公开了本发明，包括其优选的实施方案。对本文具体公开的实施方案的各种改变和改进均在以下权利要求范围内。相信不需要进一步的详细描述，本领域技术人员利用以上的描述可以最大程度地应用本发明。因此，本文的实施例应该解释为仅仅是说明性的而不是以任何方式限制本发明范围。其中要求保护独占权或特权的本发明实施方案如下所定义。
权利要求
1．制备口腔内给药的快速分散片的方法，该方法包括(ⅰ)将内颗粒组分混合在一起，所述内颗粒组分为至少一种药物活性成分；一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为木糖醇、可直接压缩的甘露醇、麦芽糖糊精或脱水山梨醇或它们的混合物；蜡质物质；强增甜剂或蔽味剂；以及任选的崩解剂；和(ⅱ)用干法制粒、预压(slugging)、滚筒式紧压、研磨或过筛、或它们的组合步骤制备用于压制的步骤(ⅰ)的混合物；和(ⅲ)将步骤(ⅱ)的产物与一种外颗粒组分以及任选的增甜剂/蔽味剂和矫味剂混合，所述外颗粒组分包括木糖醇、可直接压缩的甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇或它们的混合物的药学上可接受的赋形剂；和(ⅳ)压制成片。
2．按照权利要求1的方法，其中所述内颗粒的药学上可接受的赋形剂为木糖醇。
3．按照权利要求1或2的方法，其中所述外颗粒的颗粒赋形剂为木糖醇。
4．按照权利要求1的方法，其中所述药物为抗抑郁剂、镇痛剂、制酸剂、止吐剂、抗炎药、关节炎药物、钙补充剂、抗组胺药物、减充血剂、5-羟色胺再摄取抑制剂或5HT4抑制剂，或它们的混合物。
5．按照权利要求1的方法，其中所述内颗粒的增甜剂得自果实黄酮类。
6．按照权利要求1的方法，其中所述内颗粒组分为脂蛋白或得自大豆卵磷脂的酸性磷脂的蔽味剂。
7．按照权利要求6的方法，其中所述磷脂得自于衍生自大豆卵磷脂的分级产物。
8．按照权利要求1的方法，其中所述蜡质物质包括合成的或天然存在的蜡或甘油一-、二-、三-C10-C30脂族酯。
9．按照权利要求8的方法，其中所述蜡质物质为甘油硬脂酸-棕榈酸酯或甘油山萮酸酯。
10．按照权利要求1的方法，其中所述蜡质物质包括高分子量的(C10-C30)直链脂族醇或高分子量脂族酸和酯的混合物。
11．按照权利要求9的方法，其中所述蜡质物质为硬脂醇或鲸蜡醇。
12．按照权利要求1或7-11中任一项的方法，其中所述蜡质物质与BME-60或新橙皮苷DC组合并以组合物重量的约1％-约30％、优选约3％-约20％的水平存在。
13．按照权利要求1的方法，其中所述内颗粒的干颗粒在与所述外颗粒组分混合前任选经受热处理。
14．按照权利要求1或13的方法，其中所述内颗粒的干颗粒与作为外颗粒赋形剂的木糖醇混合，并压制成快速分散片。
15．按照权利要求14的方法，其中所述干颗粒任选与约1％-约10％水平的高表面积物质混合，所述高表面积物质包括阿拉伯树胶或玉米淀粉或它们的混合物。
16．按照权利要求15的方法，其中所述高表面积物质为组合物的约2％-约6％(重量)。
17．按照权利要求16的方法，其中所述高表面积物质在所述组合物的外颗粒混合物中。
18．按照权利要求15-17中任一项的方法，其中所述高表面积物质是阿拉伯树胶。
19．按照权利要求15的方法，其中所述高表面积物质是包含在所述内颗粒混合物中的玉米淀粉，其含量水平为总组合物的约1％-约10％(重量)。
20．按照权利要求15的方法，其中所述高表面积物质是硅酸铝镁或三硅酸镁，且为组合物的约1％-约4％(重量)。
21．按照权利要求1的方法，其中所述内颗粒组分包括矫味剂。
22．按照权利要求1的方法，其中所述外颗粒组分包括矫味剂。
23．制备口腔内给药的快速分散片的方法，该方法包括(ⅰ)将内颗粒组分混合在一起，所述内颗粒组分为至少一种包微囊的药物活性成分和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂、蜡质物质、强增甜剂或蔽味剂及崩解剂；(ⅱ)用干法制粒、预压、滚筒式紧压、研磨或过筛、或它们的组合步骤制备用于压制的步骤(ⅰ)的混合物；和(ⅲ)将步骤(ⅱ)的产物与外颗粒组分以及任选增甜剂/蔽味剂和矫味剂混合，所述外颗粒组分包括选自木糖醇、可直接压缩的甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇的药学上可接受的赋形剂；和(ⅳ)压制成片。
24．按照权利要求23的方法，其中所述包微囊的活性成分用一种聚合物包衣，所述聚合物为可溶的、可膨胀的，并在胃中释放所述药物。
25．按照权利要求24的方法，其中所述活性成分是丙酸非甾体抗炎药(NSAID)或H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
26．按照权利要求23-25中任一项的方法，其中所述外颗粒的药学上可接受的赋形剂是木糖醇。
27．按照权利要求23-26中任一项的方法，其中所述混合物包括脂蛋白或得自大豆卵磷脂的酸性磷脂的蔽味剂。
28．按照权利要求27的方法，其中所述磷脂得自于衍生自大豆卵磷脂的分级产物。
29．按照权利要求26的方法，其中所述混合物包括BMI-60。
30．一种具有包含紧压颗粒结构的快速分散的药物片剂；所述颗粒包含与蜡质物质和蔽味剂或强增甜剂混合的药物，任选具有矫味剂，以及选自木糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇或它们的混合物的药学上可接受的赋形剂；所述颗粒与外颗粒组分一起被压制成片剂形式，所述外颗粒组分有崩解剂、增甜剂和/或蔽味剂以及选自木糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精或山梨醇或它们的混合物的药学上可接受的赋形剂。
31．按照权利要求30的片剂，其中所述药物为抗抑郁剂、镇痛剂、制酸剂、止吐剂、抗炎药、关节炎药物、钙补充剂、抗组胺药物、减充血剂、5-羟色胺再摄取抑制剂或5HT4抑制剂；或它们的混合物。
32．按照权利要求30的片剂，其中所述颗粒还包含为木糖醇的内颗粒的药学上可接受的赋形剂。
33．按照权利要求30-32中任一项的片剂，其中所述外颗粒的颗粒赋形剂为木糖醇。
34．按照权利要求30的片剂，其中所述强增甜剂得自果实黄酮类。
35．按照权利要求30的片剂，其中所述颗粒组分为脂蛋白或得自大豆卵磷脂的酸性磷脂的蔽味剂。
36．按照权利要求35的片剂，其中所述磷脂得自衍生自大豆卵磷脂的分级产物。
37．按照权利要求30的片剂，其中所述蜡质物质包括合成的或天然存在的蜡，或甘油一-、二-、三-C10-C30脂族酯。
38．按照权利要求37的片剂，其中所述蜡质物质为甘油硬脂酸-棕榈酸酯或甘油山萮酸酯。
39．按照权利要求30的片剂，其中所述蜡质物质包括高分子量(C10-C30)直链脂族醇或高分子量脂族酸和酯的混合物。
40．按照权利要求39的片剂，其中所述蜡质物质为硬脂醇或鲸蜡醇。
41．按照权利要求30的片剂，其中所述蜡质物质与BME-60或新橙皮苷DC组合并以占组合物重量的约1％-约30％、优选约3％-约20％的水平存在。
42．按照权利要求30的片剂，其中所述颗粒在与所述外颗粒组分压缩前任选经受热处理。
43．按照权利要求30或42的片剂，其中所述颗粒还包括含约1％-约10％水平的阿拉伯树胶或玉米淀粉或它们的混合物的高表面积物质。
44．按照权利要求43的片剂，其中所述高表面积物质占组合物的约2％-约6％(重量)。
45．按照权利要求30的片剂，它在所述制剂的外颗粒组分中还包含约1％-约10％水平的所述高表面积物质，所述高表面积物质包括阿拉伯树胶或玉米淀粉、或它们的混合物。
46．按照权利要求45的片剂，其中所述高表面积物质是阿拉伯树胶。
47．按照权利要求46的片剂，其中所述颗粒还一种包括矫味剂。
48．按照权利要求30的片剂，其中所述外颗粒组分还包括一种矫味剂。
49．用于口腔内给药的快速分散的药学上可接受的片剂，它包含a)1-60份的至少一种药物；和b)10-90份木糖醇；和c)0.5-20份选自甘油山萮酸酯或甘油硬脂酸-棕榈酸酯的蜡质物质；和d)任选0.5-7份的强增甜剂和/或蔽味剂。
50．按照权利要求49的片剂，其中所述强增甜剂和/或蔽味剂为新橙皮苷或BMI-60。
51．按照权利要求49的片剂，其中所述木糖醇以15-85份的量存在。
52．按照权利要求49的片剂，其中所述蜡质物质以1.0-20份的量存在。
53．按照权利要求49-52中的任一项的片剂，其中所述药物为抗抑郁剂、镇痛剂、制酸剂、止吐剂、抗炎药、关节炎药物、钙补充剂、抗组胺药物、减充血剂、5-羟色胺再摄取抑制剂或5HT4抑制剂；或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及不借助于水而经略微咀嚼后易于快速分散于口腔中的咀嚼分散片的生产方法,以及必要时包括遮蔽药物的苦味。所述方法包括制备一种或多种药物与合适赋形剂、矫味剂以及用于遮蔽味道的蜡质物质与磷脂(BMI－60)或得自果实黄酮类(新橙皮苷)、强甜味剂的组合物混合的干法颗粒;并采用常规设备压制成可以装在药瓶或泡罩中的片剂。
文档编号A61K47/10GK1284867SQ98813618
公开日2001年2月21日 申请日期1998年12月17日 优先权日1997年12月19日
发明者G·M·文卡特斯, N·R·帕勒普 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司