专利名称：一种由褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是一种由褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物。
安定是临床应用多年的镇静催眠药，有肯定的睡眠调节作用，但服用该药后常常引起后遗效应，造成用药次晨嗜睡，困意不消，是困扰临床多年而始终未能解决的课题。褪黑素(Melatonin)是松果腺分泌的主要激素，在机体与环境之间信息传递特别是光周期信号的传导过程中起关键作用。褪黑素可以调整机体功能内在运行规律，使其与环境周期同步，因而对睡眠—觉醒周期具有调节作用，而不表现出催眠药的后遗效应。作为保健食品褪黑素在世界上有很好的市场，为了更好发挥褪黑素的应用潜力，中国专利CN1107701A公开了一系列褪黑素衍生物，用于调节睡眠。
本发明的目的是提供一种由褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物，用最佳配比，使其具有调节睡眠作用，为临床提供一种调节睡眠药物。
本发明技术内容简述如下一种由褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物，其特征在于该组合物中褪黑素和安定的比例为1∶0.1-50(重量比，以下同)。其中的较佳比例范围是1∶5-50，最佳比例是1∶5，加入制剂淀粉占成品药物的94-96％。
其制作方法是按比例称取褪黑素、安定、制剂淀粉研磨混合均匀，将混合均匀的细粉过100目筛，装入胶囊或压成片即得口服制剂。
本发明的优点是有较好的催眠效果，服用后无后遗效应。
将褪黑素1.0克、安定5.0克与6克淀粉放入乳钵内研磨混合，再取等量淀粉与已混药物研磨混合，依此类推，顺次增加淀粉量与已混药物研磨混合直到230克淀粉用完为止。过100网目筛，装入2号胶囊中共制1000粒。
下面结合实施例给出本发明的各种试验资料一、生物活性试验1.材料和方法1).受试物褪黑素胶囊由大连飞索集团提供，含量1mg/粒，临用时用蒸馏水溶解备用。安定片由赤峰制药厂提供。
2).动物昆明种小鼠，由中国医科大学动物室提供，动物体重20±1g，雌雄各半。
2.试验方法取160只小鼠，随机分为16组，每组10只。第1组灌胃(ig)给予蒸馏水10ml/Kg，第2-4组分别灌胃(ig)投给褪黑素0.5、1、10mg/Kg，第5-7组分别灌胃(ig)投给安定1、5、25mg/Kg，第8-10组分别灌胃(ig)投给褪黑素0.5mg/Kg和安定1、5、25mg/Kg，第11-13组分别灌胃(ig)投给褪黑素1mg/Kg和安定1、5、25mg/Kg，第14-16组分别灌胃(ig)投给褪黑素10mg/Kg和安定1、5、25mg/Kg，容量均为10ml/Kg，灌胃后30分钟，观察动物的活动状态，翻正反射是否消失及睡眠情况，实验室温度控制在27-28℃。
3.结果单给褪黑素胶囊的三组动物，给药半小时后活动减少，呈镇静状态，说明所用褪黑素的三种剂量均是催眠的最低剂量，给予安定的三种剂量组动物，活动逐渐减少，0.5mg/Kg组未发生睡眠，5和25mg/Kg组均出现睡眠(见表1)，将褪黑素与安定组合投给各组后，各组均出现时间不等的睡眠状态，特别是褪黑素与安定均是最低剂量组动物也出现了翻正反射的消失，说明此组合确实增加了催眠效果。其他各组合物组动物的睡眠时间明显比相同剂量下的安定组为长，其中效果最好的是褪黑素与安定1∶25和10∶25。经方差分析，各组合物组与对照组比较均有统计显著性，在组合物的两个因素中褪黑素的影响较大，但褪黑素的三种剂量中，1和10两种剂量之间差异不大。通过比较筛选褪黑素与安定的比例在1∶5-25之间可获得较佳组合，1∶5为最佳组合。
表1.褪黑素与安定组合物对小鼠催眠时间的影响(X±SD)组别褪黑素剂量(mg/Kg) 安定剂量(mg/Kg) 睡眠时间(分)对照组 -- -- 0褪黑素 0.5 -- 0褪黑素 1 -- 0褪黑素 10 -- 0安 定 -- 1 0安 定 -- 5 6.9±7.1安 定 -- 25 39.5±17.4褪黑素+安定0.5 1 18.4±11.7褪黑素+安定0.5 5 69.8±21.7褪黑素+安定0.5 25 125.6±28.3褪黑素+安定1 1 74.6±25.9褪黑素+安定1 5 177.8±31.6褪黑素+安定1 25 199.1±57.2褪黑素+安定10 18 5.5±21.8褪黑素+安定10 5 183.1±38.5褪黑素+安定10 25 201.4±45.7三、人体试用实验从某医院年龄在30-45岁的睡眠不好的工作人员中，挑选志愿受试者15人，经检查无任何其他疾病，实验过程中停用其他任何药物。每人于每日睡前口服褪黑素1mg与安定5mg，连续服用10天，10天后询问每人的主观反应。结果15人均反应用药后睡眠质量提高，作梦减少，无一人反应用药次晨有乏力或困倦现象。说明褪黑素和安定以较低剂量合用，达到了良好的睡眠效果，而且克服了安定的副作用。
毒性实验1.方法将褪黑素和安定按比例混合，然后用蒸馏水溶解，配成尽可能高的浓度。取40只小鼠，雌雄各半，随机分为两组，分别给予最大浓度、最大允许体积的褪黑素安定混合物，给药剂量达到褪黑素10mg/Kg，安定50mg/Kg，尔后连续观察14天动物的行为变化及中毒表现。
2.实验结果小鼠用药后，从15分钟开始，动物活动减少，呈睡眠状态，翻正反射消失约5小时，尔后逐渐恢复正常，此后至14天，未见其他任何改变。提示此组合物在正常剂量下应用是安全的。
权利要求
1.一种由褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物，其特征在于该组合物中褪黑素和安定的比例为1∶0.1-50(重量比，以下同)，加入制剂淀粉占成品药物的94-96％；其制作方法是按比例称取褪黑素、安定、制剂淀粉研磨混合均匀，将混合均匀的细粉过100网目筛，装入胶囊或压片即得口服制剂。
2.根据权利要求1所述的褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物，其特征在于其中的较佳比例范围是1∶5-50。
3.根据权利要求2所述的褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物，最佳比例是1∶5。
全文摘要
本发明公开了一种由褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物。特征是该组合物中褪黑素和安定的比例为1∶－0.1—50,加入制剂淀粉占总量的94—96%;制作方法是:按比例称取褪黑素、安定、制剂淀粉研磨混合均匀,将混合均匀的细粉过100网目筛,装入胶囊或压片得口服制剂。优点是:此药物组合物有良好催眠作用,克服了单独应用安定的后遗效应的缺点。
文档编号A61K38/34GK1267548SQ99112768
公开日2000年9月27日 申请日期1999年3月18日 优先权日1999年3月18日
发明者胡秀云, 秦群, 丁晓维 申请人:胡秀云, 秦群, 丁晓维