专利名称：用于治疗肾小球肾炎的方法和方式的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗肾小球肾炎的方法和方式。
背景技术：
肾的功能单位、诸如肾小球可以患有炎症。在肾小球中发作的炎症称作肾小球肾炎且可以将它分类成亚型诸如膜性肾小球肾炎、灶性节段性肾小球肾炎、肾小球系膜弥漫性增生性肾小球肾炎、毛细血管内或毛细血管外增生性肾小球肾炎。使用组织病理学技术，这些亚型随显微或免疫组织化学照片的不同而不同。炎症的一个原因是由于免疫球蛋白A(IgA)在肾小球中沉积的结果。将这种情况称作IgA肾病(1-3)且在一种普遍正确的观点中它是最常见形式的肾小球肾炎。
评估肾小球肾炎的严重程度基于不同的研究结果。最重要的发现是1)尿中排出蛋白质的程度(蛋白尿)和2)可以通过血清肌酸酐(s-肌酸酐)评估的肾的滤过功能。对来自肾的物质(肾的活检组织)组织学检查产生了有关肾损伤类型以及损伤程度的信息。肾小球肾炎的结果是可变的且取决于肾的活检组织中组织学和免疫组织化学的发现。患有带有持续蛋白尿的IgA肾病的患者经常在患病5-20年患病后发展成肾衰竭和尿毒症(4)。
对肾小球肾炎的各种治疗是公知的。例如，已经使用的是对免疫系统起作用的物质，例如环磷酰胺、硫唑嘌呤和环胞菌素A。还使用了可以经口服或通过静脉输注的糖皮质激素(主要是泼尼松龙或强的松龙醋酸酯)(5，6)。令人遗憾的是，这些治疗方法均可产生严重的副作用并且不是特别有效。其它推荐的治疗方法包括使用ACE抑制剂(7)、多不饱和脂肪酸制剂(8)和维生素E(9)。这些用于IgA肾病疗法的治疗结果十分令人失望且可以断定对进行性IgA肾病的有效治疗基本上是失败的(10)。由于这一原因，大量患有IgA肾病的患者(20-30％)最终发展成肾功能不全和尿毒症(1-4)。当前可得到的治疗尿毒症的方法是透析或肾移植。已经因肾小球肾炎导致尿毒症而进行了移植的肾移植患者通常在移植物中复发肾小球肾炎且随后逐渐失去移植物的功能(11，12)。这是预先患有IgA肾病的患者中最常见的情况。目前还没有对移植物中肾小球肾炎复发的有效治疗方法。
已经用于IgA肾病和其它类型的肾小球肾炎的糖皮质激素以口服给药后主要在胃肠吸收为特征，目的在于对已经透入肾或肾的移植物的循环的白细胞和细胞发挥直接作用，由此具有系统作用。如果作为静脉内输注给予糖皮质激素，那么也会实现这类系统作用。系统性给予糖皮质激素可以对某些情况中的IgA肾病的结果产生影响。
发明简述令人意外的是，目前已经发现在肝脏内具有的首过代谢至少为90％(这可将系统性作用降低到最低限度)的糖皮质激素可有效地控制天然肾脏或肾移植物中的肾小球肾炎且特别是IgA肾病。所述的物质优选在某部分肠(小肠的下三分之一和大肠的上四分之一)的肠壁内发挥其作用。本领域技术人员没有预计到对表面上健康的肠的治疗会对发炎的肾脏起作用。这一发现在治疗肾小球肾炎中的是一个突破，因为它具有减少对由使用现有技术疗法中所用的系统性糖皮质激素的治疗所导致的身体的严重副作用的优点，诸如对骨骼、代谢和肌肉的副作用。发明概述本发明涉及具有肝脏内首过代谢至少为90％的糖皮质激素(产生最低限度的系统性作用)用于制备口服或直肠给予治疗肾小球肾炎的药剂的用途。更具体地说，本发明涉及上述糖皮质激素用于制备治疗天然肾脏或肾脏移植物内肾小球肾炎、特别是IgA肾病的药剂的用途。提供该药剂，使得当活性物质通过小肠的下三分之一和大肠的上四分之一时它通过该剂型以药理上的有效量释放在表面健康的肠内。本发明还涉及一种用于治疗肾小球肾炎的方法，该方法包括通过口服或直肠给予药理上有效量的具有肝脏内首过代谢至少为90％的糖皮质激素制剂的步骤，这将系统性作用减少到最低限度。在本发明的方法中，当所述制剂通过小肠的下三分之一和大肠的上四分之一时它被释放在肠内。本发明更具体地涉及通过根据接受者的需要每日给予0．1mg-40mg活性物质来治疗IgA肾病的方法。
根据本发明，进一步提供了含有糖皮质激素以及药物上可接受的稀释剂、佐剂或载体的药物组合物，该组合物用于治疗肾小球肾炎。对于口服应用来说，优选将该组合物以选自下列剂型的形式进行给药片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、粉剂和颗粒剂。所述制剂的固体剂型含有载体和肠溶衣且最优选的剂型是包括微囊剂在内的胶囊剂。当经直肠使用时，优选所述活性物质的给药剂型选自泡沫剂、栓剂和灌肠剂。发明详述优选将本发明的药剂和方法用于治疗患有急性或膜性肾小球肾炎的患者。可以将肾小球肾炎分成亚型诸如膜性肾小球肾炎、灶性节段性增生性肾小球肾炎、弥漫性肾小球膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内或毛细血管外增生性肾小球肾炎，这取决于炎症发生的部位。优选将本发明的药剂和方法用于治疗肾小球肾炎中的IgA肾病类型。本发明特别适于治疗患有肾小球肾炎(特别是IgA肾病)、带有移植物和患有移植肾脏内复发的肾小球肾炎(特别是IgA肾病)的患者。
本发明中所用的糖皮质激素优选是一种在肝脏内具有的首过代谢至少为90％的物质，这可将系统性作用减少到最低限度。使用上述公开的方法可以测定糖皮质激素物质在肝脏内的首过代谢(13)。更优选它是布地奈德、rofleponide或其衍生物、倍氯美松双丙酸酯、单丙酸倍氯米松、ciclesonide、替泼尼旦、氟尼缩松、曲安奈德和丙酸氟地松。特别优选的是布地奈德，它是16，17-亚丁二氧基-11β，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。当口服给药时，一般以片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂的剂型给予所述的糖皮质激素，特别是包括微囊剂在内的胶囊剂的剂型。此外，液体制剂诸如糖浆剂和混悬剂也是可以使用的。当经直肠给药时，它是泡沫剂、栓剂或灌肠剂的剂型。
可以照此给予糖皮质激素或以与药物上可接受的稀释剂、佐剂或载体混合制成的药物组合物的形式给予所述的糖皮质激素。特别优选的是不含有能够导致不良反应、例如过敏反应物质的组合物。
可以将糖皮质激素物质与佐剂或载体混合、然后压成片，所述的佐剂或载体诸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇；淀粉类诸如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂诸如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；以及润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡类和／或石蜡。如果需要包衣片，那么可以用浓缩的糖溶液对如上所述制备的药芯包衣，所述的糖溶液可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石和／或二氧化钛。另一方面，可以用溶于易挥发有机溶剂的合适的聚合物对片剂包衣。所述的片剂优选带有肠溶衣以使糖皮质激素物质在肠的下部内释放。合适的胶囊剂可以通过使用EP-A-502092、WO 97／27843或WO 95／08323中所述的方法来制备。
对于制备软胶囊剂来说，可以将糖皮质激素物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊剂可以含有使用上述片剂赋形剂的颗粒物质，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、纤维素衍生物或明胶。此外，还可以将液体或半固体的糖皮质激素物质的制剂装入硬胶囊。
口服使用的液体制剂可以是糖浆剂或混悬剂的剂型，例如含有糖皮质激素物质、糖平衡液和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。这类液体制剂可以任意含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所公知的其它赋形剂。
直肠灌肠制剂可以是糖皮质激素物质溶于药物上可接受的载体所得到的单纯的混悬剂或可以是直肠泡沫制剂的剂型，例如如EP-A-468555中所述。
优选给予的糖皮质激素物质的剂量形式为0．1-40mg、更优选0．5-20mg、最优选1-10mg，可以每日按单一剂量给药或每日分2-4次剂量给药。本发明中所用的用于口服给药的药物组合物优选应以这样一种方式制备糖皮质激素物质在通过小肠的下三分之一和大肠的上四分之一过程中释放。这是为了糖皮质激素在小肠的这些部位实现局部高浓度以便糖皮质激素优选通过小肠中这些部位的肠壁发挥其作用。
通过下列实施例来解释本发明，其中使用EntocortTM制剂(片剂)给患有天然肾或肾移植物中的IgA肾病的患者口服给予布地奈德。实施例1一个52岁的男性于1982年患有由蛋白尿和尿中有红细胞所指示的肾病症候的疾病。在对肾脏组织进行肾活检和组织学分析后，他被诊断为患有IgA肾病。对他使用各种抗高血压药进行治疗，但蛋白尿仍然增加且截至到1990年他已经发展成了肾功能不全，而那年之后他又发展成了本身必须经透析治疗的尿毒症。在1993年他接受了一个来自死亡人的肾脏。所移植的肾脏在前24个月起作用的情况令人满意，且给患者用带有系统性作用的糖皮质激素物质(泼尼松龙)以及免疫抑制剂药物(环胞菌素A)治疗。在1995年，根据由血清肌酸酐浓度的改变所测定的蛋白尿的增加和肾功能的降低而检测到了移植肾脏的最初的肾病症候。在进行移植物的肾脏活检和随后的组织学分析后，证实该组织受IgA肾病的侵袭。在这一阶段，开始用布地奈德(EntocortTM，9mg／天)治疗。在开始治疗前，他已经患有显著的蛋白尿(3．1g清蛋白／天；正常范围0．3g／天)和降低的肾脏滤过容量(血清肌酸酐264μmol／l；正常范围80-115μmol／l)。在用布地奈德治疗后，蛋白尿和肾功能显著得到了改善，正如表1中所示。
表1
实施例2一个患有IgA肾病的29岁患者(女性)，其中对来自肾脏活检组织的物质的组织学检查显示肾小球系膜不规则地扩大且肾小球系膜基层轻度增加，但没有细胞增殖现象。在早期她已经接受过免疫抑制剂和抗高血压药物的治疗，但就改善肾功能和减少蛋白尿来说没有任何成功。开始用布地奈德治疗(9mg／天)且在治疗3个月后检测到蛋白尿下降了50％，正如表2中所示。
表2
实施例3
一个在1996年8月被诊断为患有IgA肾病的47岁患者(男性)。对来自肾脏活检组织的物质的组织学检查显示轻度至中度的肾小球系膜扩大、肾小球系膜基层轻度增加和轻度的肾小球系膜增生。此外，在间质组织内存在慢性病灶性炎症且存在灶性纤维变性和部分萎缩性小管。开始用布地奈德治疗(9mg／天)且在治疗12周后蛋白尿下降且肾功能(血清肌酸酐)得到改善，正如表3中所示。
表3
实施例4一个患有IgA肾病的37岁患者(男性)，其中对来自肾脏活检组织的组织学检查显示2／15的肾小球硬化且其它的肾小球带有系膜增生性改变。还可显示出轻度灶性间质纤维变性和管性萎缩。开始用布地奈德治疗(9mg／天)且在治疗12周后蛋白尿下降且肾功能基本上没有改变，正如表4中所示。
表4
实施例5一个患有IgA肾病的52岁患者(女性)，其中对来自肾脏活检组织的物质的组织学检查显示在2-4／15的肾小球中出现实质性节段性硬化改变且其余的肾小球中出现轻度的系膜增生性改变。还存在轻度间质纤维变性和管性萎缩。开始用布地奈德治疗(9mg／天)且在治疗12周后蛋白尿下降且肾功能能够得到改善，正如表5中所示。
表5
实施例6在用布地奈德治疗(9mg／天)前和过程中对患有IgA肾病的一个26岁患者(男性)进行了研究。治疗12周后蛋白尿下降，正如表6中所示。
表6
实施例7一个患有IgA肾病的27岁患者(女性)，其中对来自肾脏活检组织的物质的组织学检查显示肾小球系膜不规则地扩大且系膜基层灶性增加以及轻度的系膜增生。间质组织、小管和血管具有正常的外表。开始用布地奈德治疗(9mg／天)且在治疗12周后蛋白尿下降，正如表7中所示。
表7
实施例8一个患有IgA肾病的36岁患者(男性)，其中对来自肾脏活检组织的物质的组织学检查显示14／28的肾小球完全硬化且其余的肾小球中存在系膜扩大和轻度的系膜增生以及系膜基层增加。在间质组织中还发现了灶性纤维变性。开始用布地奈德治疗(9mg／天)且在治疗6周后蛋白尿下降且肾功能得到改善，正如表8中所示。
表8
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权利要求
1．具有肝脏内首过代谢至少为90％的糖皮质激素用于制备通过在肠内释放口服或直肠给予其药理上有效量而治疗肾小球肾炎的药剂的用途。
2．根据权利要求1所述的用途，其中所述的糖皮质激素选自布地奈德、rofleponide、单丙酸倍氯米松、倍氯美松双丙酸酯、ciclesonide、替泼尼旦、氟尼缩松、曲安奈德和丙酸氟地松。
3．根据权利要求2所述的用途，其中所述的糖皮质激素是布地奈德。
4．根据权利要求1-3中任意一项所述的用途，其中每日药理上的有效量为0．1mg-40mg、优选0．5mg-20mg、更优选1mg-10mg，每日分单一剂量给药或分2-4次剂量给药。
5．根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其中所述的药剂是口服给药的药剂。
6．根据权利要求5所述的用途，其中所述的药剂的剂型选自片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液和颗粒剂，且其中所述的固体剂型含有载体和肠溶衣。
7．根据权利要求6所述的用途，其中所述的药剂的剂型选自包括微囊剂在内的胶囊剂。
8．根据权利要求5-7所述的用途，其中当通过小肠的下三分之一和大肠的上四分之一时释放药理上的有效量的所述糖皮质激素。
9．根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其中所述的药剂是用于直肠给药的药剂。
10．根据权利要求9所述的用途，其中所述的药剂选自灌肠剂、栓剂和泡沫剂。
11．权利要求1-10中任意一项的药剂用于治疗天然肾或肾移植物中的IgA肾病的用途。
12．一种治疗急性或慢性肾小球肾炎的方法，包括通过使具有肝脏内首过代谢至少为90％的药理上有效量的糖皮质激素与肠壁区接触的步骤。
13．根据权利要求12所述的方法，其中所述的糖皮质激素在通过小肠的下三分之一和大肠的上四分之一时发挥其作用。
14．根据权利要求12所述的方法，其中所述的糖皮质激素选自布地奈德、rofleponide、单丙酸倍氯米松、倍氯美松双丙酸酯、ciclesonide、替泼尼旦、氟尼缩松、曲安奈德和丙酸氟地松。
15．根据权利要求14所述的方法，其中所述的糖皮质激素是布地奈德。
16．根据权利要求12-15中任意一项所述的方法，其中所给予的药剂的每日剂量为0．1mg-40mg、优选0．5mg-20mg、更优选1mg-10mg药理上有效量的所述药剂，每日分单一剂量给药或分2-4次剂量给药。
17．根据权利要求12-16中任意一项所述的方法，其中将所述的糖皮质激素经口服给药。
18．根据权利要求17所述的方法，其中所给予的糖皮质激素的剂型选自片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液和颗粒剂。
19．根据权利要求18所述的方法，其中所述的片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂含有载体和肠溶衣且优选的剂型是包括微囊剂在内的胶囊剂。
20．权利要求12-16中任意一项的方法，其中经直肠给药的糖皮质激素的剂型选自栓剂、泡沫剂和灌肠剂。
21．根据权利要求12所述的方法，用于治疗天然肾或肾移植物中IgA肾病。
22．一种用于治疗肾小球肾炎的药物组合物，包括药理上有效量的具有肝脏内首过代谢至少为90％的糖皮质激素和药物上可接受的用于在肠内释放的口服或直肠给药的载体、佐剂或稀释剂。
23．根据权利要求22所述的组合物，其中所述的糖皮质激素选自布地奈德、rofleponide、单丙酸倍氯米松、倍氯美松双丙酸酯、ciclesonide、替泼尼旦、氟尼缩松、曲安奈德和丙酸氟地松。
24．根据权利要求23所述的组合物，其中所述糖皮质激素是布地奈德。
25．根据权利要求22所述的组合物，其中所给予的糖皮质激素的剂型选自片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液和颗粒剂。
26．根据权利要求25所述的组合物，其中所述的片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂含有载体和肠溶衣且优选的剂型是包括微囊剂在内的胶囊剂。
27．根据权利要求22-24中任意一项所述的组合物，其中经直肠给药的糖皮质激素的剂型选自栓剂、泡沫剂和灌肠剂。
28．根据权利要求22-27中任意一项所述的组合物，其中所述的药剂含有糖皮质激素、优选布地奈德，其所提供的每日剂量为0．1mg-40mg、优选0．5mg-20mg、更优选1mg-10mg。
29．根据权利要求28所述的组合物，分单一剂量给药或分2-4次剂量给药。
30．权利要求22的用于治疗进行了肾移植的患者的组合物。
31．权利要求22-24的用于治疗在肾移植物中患有复发的肾小球肾炎的患者的组合物。
32．权利要求22的用于治疗IgA肾病的组合物。
全文摘要
本发明涉及作为活性物质的具有肝脏内首过代谢至少为90%的糖皮质激素的用途,它用于制备在通过在肠内释放所述活性物质而治疗肾小球肾炎中口服或直肠给药的药剂。本发明还提供了一种用如上所述的糖皮质激素治疗天然肾脏或肾移植物中的肾小球肾炎的方法。本发明还包括含有所述活性物质和用于口服或直肠给药的药物上可接受的载体、佐剂或稀释剂的组合物。
文档编号A61P13/12GK1293572SQ9980413
公开日2001年5月2日 申请日期1999年3月16日 优先权日1998年3月17日
发明者R·海尔格伦, B·菲尔斯特伦 申请人:法玛宁克有限公司