专利名称：高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
技术领域：
本发明涉及高水溶性药物例如抗糖尿病药二甲双胍的新剂型，该剂型能提供药物的缓释以及延长的胃部停留，而延长胃部停留使得能够有效地递送通常在胃肠道上部吸收的药物，本发明还涉及制备这种剂型的方法。
背景技术：
二甲双胍是用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的双胍类抗高血糖剂。其通常以商品名为Glucophage(TM-BMS)的盐酸盐形式销售。
二甲双胍盐酸盐在胃肠道下部具有固有的弱透过性，这导致其几乎仅在胃肠道上部吸收。其口服生物利用度为40-60％，并且随着剂量的增加而下降，这意味着其有一些饱和吸收过程、或透过性/通过性时间限制的吸收。其还具有非常高的水溶解度(在25℃时＞300mg/ml)。这可导致难以从制剂中以缓慢的释放速度提供药物、以及在控制药物从制剂中最初的迅速释放方面的问题。这两种困难还由于对于二甲双胍盐酸盐(1997-PDR)通常所需的高单位剂量-500mg/片所致。
其吸收限制到胃肠道上部、并且在远端小肠、大肠以及结肠中吸收很差的药物通常被认为不适于配制成口服控释递送系统。这种对吸收的限制(例如在胃肠道上部)称为“吸收窗口”。
胃肠道的功能是将咽下的材料从胃(开始消化的地方)推进到小肠(主要的吸收部位)和大肠(吸收/分泌水作为部分体液调节过程的部位)中。不可消化的物质在胃中的停留时间取决于个体是进食还是禁食。微粒物质(直径大于几毫米)通常的胃排空时间从禁食状态的几十秒到进食状态的数小时不等。经过小肠的通过时间始终是3-4小时。
口服控释递送系统的功能是，在给药后的长时间内释放其附载的药物。因此，在一些药物可良好吸收的胃肠道区域内，控释剂型可能仅停留相当短的时间。控释剂型将进入一些药物吸收很差或不吸收的肠区域，仍然释放其含有的药物，而且仍有高百分比的附载药物欲给予。当药物在所述环境内从剂型中释放时，将不会被吸收。因此，在常规控释递送系统中给予有吸收窗口的药物可导致血液水平低于治疗水平，并且不能有效地治疗想用该药物治疗的病症。
水溶解度非常高(例如大于100mg/ml)的药物难以配制成控释口服剂型。溶解度是药物溶于水的驱动力；当其它所有因素保持恒定时，溶解度越大，溶解速度就越快。
在控释剂型中，制剂师尝试着通过下述方法来降低溶解速度例如把药物包埋在聚合基质中，或将药物包上药物必须穿过其扩散来释放吸收的聚合屏障膜。对于水溶解度非常高的药物，为了将药物从剂型中的释放速度降到与所需血液水平特征相一致的水平，基质或屏障膜将需要非常大量的聚合物。如果药物的总日剂量仅为几毫克，这是可行的，但是许多具有所述溶解特性的药物需要几百毫克的总日剂量。虽然可通过使用大量聚合物来制备口服控释剂型，但是会产生难以令人接受的大剂型。
配制成控释剂型的高度水溶性药物的另一问题是，这些系统可能会发生显著且不定的药物“最初迅速释放”。高度水溶性药物的最初迅速释放是指，当开始与液体例如胃液接触时，在剂型建立起自己的控释机制并提供稳定释放速度之前，药物从口服控释剂型中进行最初的迅速释放。配制控释剂型所用的任意聚合物基质的水合作用是建立起稳定释放速度所必需的。因此，需要易于水合的聚合物来建立起所需的稳定释放速度。然而，如果所用聚合物水合速度很慢，则就可能发生不利的最初迅速释放。
Vidon等人(1)的研究强有力地提出，二甲双胍有透过限制性吸收。通过插管技术将药物灌注到空肠中，结果发现，与通过类似技术将药物灌注到回肠中相比，血浆浓度-时间曲线下的面积(药物吸收量的测定法)要大2.5倍。当把药物灌注到结肠中时，在血浆中检测不到药物。从吞咽下的剂型中溶解出来以后，药物将通过小肠，如果吸收速度很慢，则在给定剂量被完全吸收之前，药物可到达透过性很差的区域。在这种情况下，可预计增加给定剂量可导致给药剂量被吸收的百分比下降。
通过能减少给药频率(给患者提供了可能改善顺从性的方便)的剂型可改善采用二甲双胍的治疗方案。已经证实，常规缓释制剂必定会破坏二甲双胍的生物利用度(2)。这可能是由于，当剂型到达药物透过性很差的胃肠道区域时，常规缓释剂型携带了高比例的剩余未释放药物。为了降低给药频率，从剂型中的释放速度必须能延长有效的血浆水平，但是以该速度有效递送的可能性由于下述联合影响而被破坏即在从近侧小肠到达结肠的过程中药物透过性显著下降，和在药物能被良好吸收的胃肠道区域中有限的停留时间。
然而，对于在胃肠道上部有延长的停留时间、具有能促进固体物质正常通过时间的抵抗机制的剂型，维持或甚至改善以能提供所需血浆药物浓度的速度释放二甲双胍的缓释剂型的生物利用度是可能的。在将二甲双胍与丙胺太林-一种能降低胃肠道能动性的活性剂-联合给药的内部研究中证实了该理论可付诸于实施。与仅给药二甲双胍相比，该联合给药提高了AUC、延迟了tmax，并且能长时间维持治疗有益的药物血浆水平。
将药物例如用于治疗糖尿病的二甲双胍与另一药物例如不是用于治疗糖尿病的丙胺太林联合给药、并且其中使用第二种药物的唯一目的是为了延长在胃肠道上部的停留时间时，会带来很多不利之处，虽然这样可能会有效地延长二甲双胍在最佳吸收位点的递送。该联合给药的药物可能具有对患者有害的其它不利药理作用或副作用，并且可能减损通过治疗他们的糖尿病所提供的改善的生命质量。此外，由于化学相容性问题或溶解度不同，可能难以或不能将这两种活性剂适当地配制在一起，其中溶解度不同妨碍了影响胃肠道上部停留时间的活性剂以所需速度释放。因此，为了获得理想效果，患者可能需要单独的多次给药。为了在吸收限制窗口有效地递送药物，服用这两种药物的时间选择非常重要，并且很多患者可能会因此忘记正确地服药，从而导致他们的糖尿病不能得到有效地治疗。
现有技术中的胃保持系统本领域内需要提供自身具有延长的胃停留特性、对胃肠道中存在的、作用是将物质从胃肠道推出的能动性波动具有一定抵抗作用的剂型。为了提供这种剂型，人们已经作了很多尝试，并取得了不同程度的成功。
现有技术中描述的可能方法包括(1)浮动或漂浮系统该系统被设计成具有低密度，因此给药后能飘浮在胃内含物上，直至该系统崩解(假定所形成颗粒从胃中排空)或该系统吸收液体至其密度达到下述程度为止，即该密度使其不能飘浮、并且在引起胃排空的能动性波动作用下更易于从胃中排出。(2)生物粘着系统该系统被设计成在给药后能吸取液体，这样其外层变成能粘着到胃粘膜/粘液层上的有粘性发粘材料。这延长了胃停留直至粘着力由于例如该系统外层连续水合作用或持续的剪切作用而变弱为止。(3)膨胀和扩充系统该系统被设计成足够小的给药剂型，以使得该剂型易于吞咽(例如对于椭圆形或胶囊型片剂，长度小于约23mm，宽小于约11mm)。吞咽后，其迅速膨胀或伸展至下述尺寸，该尺寸使其不能通过幽门直至药物释放进行到所需程度为止。该系统的逐渐蚀化或其崩解成较小颗粒使其能离开胃。
Re(1)浮动/漂浮系统设计成飘浮在胃内含物上的飘浮系统已经被设计成这样，即飘浮是由制剂组分的低密度产生的。例如，Watanable等人(3)使用其中附载聚合物和药物层的低密度壳例如球形聚苯乙烯泡沫颗粒。这种系统具有所需的低密度，并且不需要崩解成小片来从胃中排空，但是最终从胃中排空所需的密度可能会有可控损失。在可沿聚苯乙烯壳涂敷的薄层中，其附载药物的能力有限。还难以将大量聚合物铺在这种系统上以延缓水溶性非常强的药物的释放。
Sheth描述了包括胶囊和片剂的流体力学平衡系统(4，5，6)，其具有能使其飘浮在胃内含物上的低密度，并且给药后能缓慢地蚀化，失去其飘浮能力并被从胃中排出。
对于其溶解度非常明显地依赖于pH的药物，还可将飘浮与在不同pH值下控制药物释放结合起来，以能更好地控制药物释放(7)；因此所含药物的释放取决于环境pH。
这些方法可适用于以高达几百毫克/天的剂量给药的多种药物，但是不适用于类似或更高剂量水平的高水溶性药物。当使用高水溶性药物时，因为需要大量聚合物来延迟药物释放，所以不能制成基本尺寸的胶囊。此外，药物在该技术的片剂变型中相当均匀的分布使得不能轻易地控制高水溶性药物所具有的迅速释放作用。
其中飘浮作用是由与含药层(其中该含药层具有释放速度控制特性)分隔的另一层产生的双层片方法(8)可能克服了该流体力学平衡系统所具有的一些问题，但是由于尺寸限制，这类系统可能仅能携带少量药物。
包括在剂型内原位产生气体、并且产生的气体被俘获在剂型内而促进飘浮的方法可提供在一定程度上改善的控制、飘浮开始时间及持续时间。Ichikawa(9)描述了这样一种系统，该系统具有附载药物的核，该核环绕有气体生成层，该气体生成层又环绕有控制药物从该系统中释放的聚合物层。
这种飘浮或浮动剂型似乎仅能获得有限的临床成功，因为这种剂型需要获取适当量的液体(正常的胃内含物仅为几十毫升，因此可利用的液体总量不能满足该系统的需要，甚至当饮水后也是如此)。Davis等人(10)通过体内实验发现，与非飘浮制剂相比，飘浮制剂没有表现出任何改进。其作用可能还依赖于体位。垂直座立的患者可确保延长飘浮剂型的胃停留时间，但是仰卧的患者可能会使该飘浮剂型易于通过幽门，因此使该剂型迅速地从胃中排出(11)。在延长胃停留方面，这种剂型的物理尺寸似乎与飘浮能力一样重要(如果不是比飘浮能力更重要的话)。因此，预计飘浮/浮动剂型仅有有限的应用。
Re(2)生物粘着系统经确定Polycarbophil是促进口服给药剂型与胃粘膜粘着、并由此延长缓慢递送药物的系统在小肠近侧吸收位点停留时间的适当聚合物(Longer等人，J.Pharm.Sci.，74，406-411(1985))。已经发现，用这种系统在动物模型中观察到的成功不能在人类个体中实现，这是由于人和动物的粘液量、稠度以及转换率不同。生物粘着系统使剂型粘着到粘液上、而不是粘膜上。人体粘液层似乎易于丢弃，从而将其携带的剂型丢弃。因此，看来生物粘着剂型不能解决下述问题，即将药物在几小时以上的时间内延期递送到人小肠上部。
Re(3)膨胀/扩充系统促进胃停留延长的其它解决手段包括，在胃中迅速伸展至能抵抗胃排空的尺寸的剂型。这类系统在延长的期间内保持其完整性，并且完全不会从胃中排出直至其崩解成小片为止。Caldwell(12)描述了由可侵蚀聚合物制成的交叉型系统，该系统附载有药物，并包在或插在硬明胶胶囊中。口服给药后，明胶壳崩解，被包裹的系统打开。该系统的最小尺寸为1.6cm，最大尺寸为5cm，其不能通过幽门从胃中排出直至聚合物被侵蚀至下述程度为止，即该系统小到足以从胃中排出的程度。这种系统实际上可堵塞幽门，或者甚至使比打算打开的时间更早或更晚打开，导致食道或小肠梗阻。该系统本身对患者有潜在危险。
利用尺寸来调节剂型胃停留的另一方法是使用具有便于对人体给药的尺寸的亲水性可侵蚀聚合物系统。吸收液体后，该系统在短时间内膨胀至能促进胃停留延长的尺寸，使得所含药物持续地递送到胃肠道上部吸收位点上。因为这些系统是亲水性侵蚀性聚合物或聚合物混合物制成的，因此它们易于在适当的时间内被侵蚀以从胃中排出。扩充时限是其在食道中不膨胀，并且如果该系统以部分膨胀状态进入肠中，该水合聚合物的侵蚀性和弹性应当消除该系统的肠堵塞。
Mamajek等人在US 4207890中描述了一种系统，其中是将药物释放速度控制(计量)组分和膨胀组分与包封在膜内的药物混合。膨胀组分吸引液体透过在其作用期间维持系统完整性的膜，药物计量释放组分控制药物透过该膜的释放速度。
Urquat(13)描述了不同方法，其由水凝胶基质构成，该水凝胶基质吸收液体使系统膨胀至能促进胃停留延长的尺寸。该基质环绕很多小丸，其中小丸是由药物和环绕在每一小丸上的脂肪酸和蜡释放速度控制壁构成的。
Shell(14，15，16)描述了递送用于治疗胃肠道上部疾病的药物、或递送可能刺激或伤害胃肠道粘膜的药物的系统。其中是将药物颗粒包埋到膨胀性水凝胶聚合物中，一旦水凝胶被水合，则所述药物颗粒即刻溶解。膨胀的基质具有能促进胃停留的尺寸，但是只有溶解的药物才能粘膜，并且可以将药物以恒定方式递送。因此这种系统使粘膜不会受到刺激性药物的固体颗粒的损伤，并且适于将药物递送到胃肠道上部。这些系统仅适用于具有有限水溶解度的药物。
对于二甲双胍，希望能提供这样的剂型，其能延长药物的递送，并通过该系统的膨胀而不是通过折叠系统的展开或扩充来延长胃停留，并且可以以工业规模生产。由于二甲双胍具有吸收窗口，因此延长胃停留时间是必需的。
延长二甲双胍递送的另一问题是其具有非常高的水溶解度。如果采用许多现有技术方法来提供所需释放速度，将需要高水平的聚合物。这可导致药物从缓释剂型中的迅速且易变的初释放(最初迅速释放)。后者将因此增加真实地控制药物释放以及将患者间药物血浆水平的差异(由于药物从给予不同患者的片剂中不同的最初迅速释放的可能性所致)减至最小的难度。现有技术中高溶解性药物的释放系统制备控释口服剂型的现有技术涉及基质系统或多颗粒系统。基质系统可这样配制将药物与亲水性聚合物均匀混合，所述聚合物有例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯、卡波姆、一些异丁烯酸衍生物、藻酸钠、或它们的混合物，并将所得混合物压制成片(需要时采用一些其它赋形剂)。可将疏水性聚合物例如乙基纤维素、一些聚异丁烯酸酯、乙酸丁酸纤维素、乙烯乙酸乙烯基酯共聚物与上述材料均匀混合，以提供释放的附加控制。另一方法包括，通过将药物与蜡例如巴西棕榈蜡、微晶蜡或市售纯化脂肪酸酯制粒或简单混合，来把药物包埋在基于片剂的蜡中。如上所述，对于水溶性非常强的药物，不能使用这些方法。
多颗粒系统由基于多个药物附载球的剂型组成，所述药物附载球是通过将药物涂敷在核-通常是直径约为0.8mm的糖淀粉混合物球-上直至达到足量，然后沿着该药物附载球提供药物释放屏障而制得的。药物附载球还可以这样制得将药物和赋形剂的混合物进行湿法制块，然后将该湿块过有孔筛以形成短丝条，将其在成球装置上弄圆，然后干燥，涂敷上药物释放屏障。所述药物释放屏障可以是蜡，例如巴西棕榈蜡或甘油脂肪酸酯，或聚合物屏障，例如乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物。对于给药剂量为几十毫克-低于几百毫克/天的中等水溶性药物，这种多颗粒系统效果很好。
在几个实例中，现有技术系统看来是通过改善多颗粒系统来提供水溶性非常强的药物的控释制剂。Fisher公开了高水溶性药物尤其是阿片激动剂的多颗粒系统(17)，其中是基于环绕有药物释放控制屏障的含有药物的核，所述药物释放控制屏障的特征是在高酸性pH下部分溶于水。
Hansraj(18)用异丁烯酸或丙烯酸衍生聚合物给药物附载核包衣，其中通过加入至少一种阴离子表面活性剂将所述聚合物改性。在这种系统中，高水溶性药物的释放被控制了，同时不用必须在释放速度控制层上使用厚包衣。
Rollet(19)通过基于亲水性和疏水性硅石或硅酸盐细颗粒的多颗粒制剂实现了药物的缓释。其推测这种系统可适用于高水溶性药物。
通常是将多颗粒系统填充在胶囊中以提供单位剂型，这是因为将这些颗粒压制成片时会对颗粒造成损害。单个单位中含有的总剂量受具有易于吞咽尺寸的硬明胶胶囊的可能附载量的限制，并且通常为几百毫克。
适用于高水溶性药物的单个单位控释系统包括使用如Howard(20)所述的多层环绕剂型。当不采用包衣时，则使用了聚合物的特殊混合物或与药物形成的复合物。Macrae(21)使用聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的混合物以及任选使用的肠溶聚合物来使高水溶性药物产生恒定的释放速度。Belenduik(22)将高水溶性药物与基于丙烯酸的亲水性聚合物混合在一起，并分散在疏水性基质中。
据描述，Alza渗透系统的变型适用于高水溶性药物例如盐酸文拉法辛(23)。这些系统需要两层，药物层和渗透驱动置换层，这两层都环绕有水可渗透/药物可渗透膜，其中在所述膜中具有药物排出通道。
有人用疏水性蜡材料屏障层制备了高水溶性克拉维酸钾颗粒(24)，以当与在胶囊或压制片中的控释阿莫西林颗粒共配制时能使该材料控释。
本发明描述依据本发明，已经发现了配制具有高水溶性和吸收限制窗口的药物例如在胃肠道上部有吸收窗口的二甲双胍或其盐的方法，以提供本身具有延长的胃停留的剂型。本发明(a)无需与药物例如丙胺太林联合给药，和(b)无需低密度制剂和在制剂中产生气体。本发明制剂(a)依靠尺寸实现了胃停留延长，但是在体内会降解，因此不会引起胃或肠堵塞，和(b)适当地控制药物释放，其中药物的最初迅速释放也被控制。本发明制剂提供了缓释药物制剂，其中在药物代谢动力学参数中有最小的患者间差异。
本发明适用于具有高水溶性和吸收限制窗口的所有药物。
本发明双相控释递送系统是异相双相系统，其中包括(1)独立颗粒形式的内部固体颗粒相，所述颗粒含有(a)具有高水溶性和吸收限制窗口(例如在胃肠道上部)的药物、和(b)由一种或多种亲水性聚合物、和/或一种或多种疏水性聚合物、和/或一种或多种其它类型疏水性化合物(例如一种或多种蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯)形成的缓释材料，和(2)外部固体连续相，其中内部固体颗粒相的颗粒分散在或包埋在该连续相中，所述外部固体连续相包括由一种或多种亲水性聚合物、和/或一种或多种疏水性聚合物、和/或一种或多种其它类型疏水性化合物(例如一种或多种蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯)形成的缓释材料。
本发明双相控释制剂特别适用于以控制或延长的方式递送高水溶性药物例如二甲双胍或其可药用盐，并且没有显著的药物最初迅速释放，其中药物的释放(从形成内部固体颗粒相的单独的分散颗粒中释放)被有效地控制。从内相中释放的药物能有效地通过外部固体连续相，然后从制剂中释放到胃肠道上部以被有效吸收。
如上所述，内部固体颗粒相是由单独不连续颗粒形成的，其中所述颗粒含有药物和一种或多种聚合材料和/或其它疏水性材料。内部固体颗粒相的组分是颗粒联合，并且在各个单独颗粒上没有屏障层。
外部固体连续相优选为具有颗粒(形成内部固体相)的连续相或基质，所述颗粒分散或包埋在该外部固体连续相中、并包含药物。
此外，本发明提供了治疗糖尿病的方法，包括将含有抗糖尿病药物的本发明双相控释制剂对需要这种治疗的患者给药。所用抗糖尿病药物是双胍类抗糖尿病药物，优选二甲双胍或其可药用盐例如盐酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。
在内部固体颗粒相和外部固体连续相中存在的术语“缓释材料”是指一种或多种亲水性聚合物和/或一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种其它类型疏水性材料，例如一种或多种蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯。在内部固体颗粒相中存在的“缓释材料”可以与在外部固体连续相中存在的“缓释材料”相同或不同。然而，在内部固体颗粒相中存在的“缓释材料”与在外部固体连续相中存在的“缓释材料”优选不同。
当用来描述本发明制剂中使用的药物的特征时，术语“高水溶性”或类似术语是指，在室温在水中的溶解度为至少约50mg/ml水、优选至少约100mg/ml水或更多、更优选大于150mg/ml水。
当用来描述本发明制剂中使用的药物的特征时，术语“吸收限制窗口”或类似术语是指，口服生物利用度小于约75％、通常小于约60％，并且通常随着剂量的增加而降低，几乎始终如一地具有渗透/通过时间限制性吸收。
在本发明双相控释系统中，其所包含的内部固体颗粒相与外部固体连续相的重量比为约0.5∶1-约4∶1，优选为约0.8∶1-约2∶1。
内部固体颗粒相含有约10-约98％重量、优选约15-约95％重量的药物，和约5-约95％重量、优选约7-约85％重量的亲水性聚合物和/或疏水性聚合物和/或其它疏水性材料，其中所述百分比是按内部固体颗粒相的重量计的。当使用混合物时，亲水性聚合物与疏水性聚合物和/或其它疏水性材料的重量比为约0.05∶1-约19∶1、优选为约0.1∶1-约10∶1。
内部固体颗粒相的颗粒的平均粒剂为约30μm-约0.8mm、优选为约50μm-约0.5mm。
外部固体连续相可含有亲水性聚合物与疏水性聚合物和/或其它疏水性材料的混合物，其中亲水性聚合物与疏水性聚合物和/或其它疏水性材料的重量比为约200∶1-约0.05∶1、优选为约100∶1-约0.1∶1。
可在内部固体颗粒相和/或外部固体连续相中使用的亲水性聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、丙二醇藻酸酯、藻酸、聚乙烯醇、聚维酮、卡波姆、果胶酸钾、果胶酯酸钾等。
可在内部固体颗粒相和/或外部固体连续相中使用的疏水性聚合物包括但不限于乙基纤维素、羟乙基纤维素、异丁烯酸铵共聚物(Eudragit RLTM或Eudragit RSTM)、异丁烯酸共聚物(Eudragit LTM或Eudragit STM)、异丁烯酸乙酯共聚物(Eudragit L 100-5TM)、异丁烯酸酯中性共聚物(Eudragit NE 30DTM)、异丁烯酸二甲基氨基乙酯-异丁烯酸酯共聚物(Eudragit E 100TM)、乙烯基甲基醚/马来酸酐共聚物、它们的盐和酯(GantrezTM)。
可在内部固体颗粒相和/或外部固体连续相中使用的其它疏水性材料包括但不限于蜡，例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、和地蜡；脂肪醇例如cetostearyl alcohol、硬脂醇、鲸蜡醇和肉豆蔻醇；和脂肪酸酯例如甘油一硬脂酸酯、甘油一油酸酯、乙酰化一甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、鲸蜡基酯蜡、甘油棕榈酸硬脂酸酯、甘油二十二烷酸酯、和氢化蓖麻油。
当在内部固体颗粒相和/或外部固体连续相中使用亲水性聚合物和/或疏水性聚合物时，这些聚合物可以是离子型或非离子型聚合物，对于内部固体颗粒相优选使用离子型聚合物，对于外部固体连续相优选使用非离子型聚合物。
在内部固体颗粒相中使用的优选的离子聚合物包括藻酸钠、卡波姆(CarbopolTM)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、黄原胶、异丁烯酸乙酯共聚物、异丁烯酸二甲基氨基乙酯-异丁烯酸酯共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素1，2，4-苯三酸酯、和羟丙基甲基纤维素马来酸酯，其中羧甲基纤维素钠是特别优选的。
在外部固体连续相中使用的优选的非离子型聚合物是这样的非离子型聚合物，它们能使外部固体连续相迅速水合，以将药物易变且显著的最初迅速释放减到最少，并能有效地控制从形成内部固体颗粒相的不连续颗粒中释出的药物的释放。释出的药物穿过形成外部固体连续相的非离子型聚合物，然后从剂型中释放出来并被有效吸收。用于外部固体相并具有适当水合特性的优选聚合物包括粘度为约4000-约100000cps的羟丙基甲基纤维素2910USP(甲氧基含量为19-24％、羟丙基含量为7-12％的羟丙基甲基纤维素)、粘度为约3-约150cps的羟丙基甲基纤维素2208USP(甲氧基含量为28-30％、羟丙基含量为7-12％的羟丙基甲基纤维素)、和微晶纤维素。在外部固体相特别优选的实施方案中，将上述优选的聚合物以下述比例的混合物使用羟丙基甲基纤维素2910USP与羟丙基甲基纤维素2208USP的重量比为约25∶1-约50∶1、优选为约30∶1-约40∶1。
本发明优选的双相控制缓释递送系统如下A.内部固体颗粒相 占内部固体颗粒相重量的％(1)盐酸二甲双胍(或其它盐55-98例如琥珀酸盐或富马酸盐)(2)聚合物或疏水性材料 5-45乙基纤维素或羧甲基纤维素钠或甘油一硬脂酸酯(形成内部固体颗粒相的颗粒的平均粒剂0.05-2.0mm)B.外部固体连续相占外部固体连续相重量的％(1)羟丙基甲基纤维素2208USP60-100(100000cps)(2)微晶纤维素 0-30(3)羟丙基甲基纤维素2910USP1-30(5cps)内部固体相与外部固体相的重量比0.5∶1-1.5∶1C.任选组分 占外部固体连续相重量的％润滑剂-硬脂酸镁 0.02-1本发明所用的优选药物(具有高水溶性)是二甲双胍或其可药用盐，包括盐酸盐和二代盐，例如在1997年12月申请的、未结案美国申请(申请号未获得)(国际编码LA19)中描述的二甲双胍(2∶1)富马酸盐以及二甲双胍(2∶1)琥珀酸盐，该申请引入本发明以作参考。可使用其它双胍类药物例如苯乙双胍或丁福明或它们的可药用盐。
最优选二甲双胍盐酸盐、二甲双胍(2∶1)富马酸盐以及二甲双胍(2∶1)琥珀酸盐。
需要时，可将二甲双胍或其盐与可在本发明同一剂型中、单独的口服剂型中口服给药、或通过注射给药的另一抗高血糖剂联合使用。
据信，将二甲双胍或其盐与另一抗高血糖剂联合使用能产生比它们分别单独使用所可能产生的抗高血糖效果要强、并且比它们各自可能产生的抗高血糖效果的加和要强的抗高血糖效果。
其它抗高血糖剂可以是口服抗高血糖剂，优选为磺酰脲类抗高血糖剂例如格列本脲(也称为优降糖)、glimepiride(公开在US 4379785中)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲，可作用于ATP-依赖性β-细胞通道的其它已知磺酰脲或其它抗高血糖剂，其中格列本脲是优选的。
可将二甲双胍或其盐与磺酰脲以约300∶1-约50∶1、优选约250∶1-约75∶1的重量比使用。
口服抗高血糖剂还可以是可在单独的口服剂型中给药的葡糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖(公开在US 4904769)或miglitol(公开在US 4639436中)。
可将本发明二甲双胍盐与葡糖苷酶抑制剂以约300∶1-约2∶1、优选约200∶1-约25∶1的重量比使用。
可将二甲双胍或其盐与噻唑烷二酮类口服抗糖尿病剂(在NIDDM患者中具有胰岛素增敏作用)例如troglitazone(Warner-Lambert的Rezulin，公开在US 4572912中)、zorglitazone(SKB)、pioglitazone(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(公开在US 5594016中)、Glaxo-Welcome的GL-262570、englitazone(CP-68722，Pfizer)或darglitazone(CP-86325，Pfizer)联合使用。
可将二甲双胍或其盐与噻唑烷二酮类口服抗糖尿病剂以约75∶1-约0.1∶1、优选约5∶1-约0.5∶1的重量比使用。
可将低于约150mg的口服抗糖尿病剂磺酰脲和噻唑烷二酮作为单独的速溶层加到具有本发明双相控释制剂的单个片剂中。
还可将二甲双胍或其盐与可通过注射、或通过透皮或颊装置给药的非口服抗高血糖剂例如胰岛素或与类高血糖素肽-1(GLP-1)例如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(公开在Habener的US 5614492中，该文献引入本发明以作参考)联合使用。
此外，本发明还提供了治疗高血糖例如Ⅱ型糖尿病(NIDDM)和/或Ⅰ型糖尿病(IDDM)的方法，包括将治疗有效量的含有任选与另一抗高血糖剂联合使用的二甲双胍或其盐的本发明双相制剂对需要这种治疗的患者给药。
当采用时，可将磺酰脲例如格列本脲、glimepiride、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特，和葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖或miglitol在上述制剂中使用，并且其剂量和给药如Physician’s DeskReference所示。
当采用时，可将噻唑烷二酮类抗糖尿病剂以约0.01-约2000mg/天的剂量使用，该日剂量可在一天内一次或分1-4次给药。
当采用时，可在制剂中使用胰岛素，并且其剂量和给药如Physician’s Desk Reference所示。
当采用GLP-1肽时，可如US 5346701(Theratech)、US 5614492和US 5631224所述，将GLP-1肽在口颊制剂中通过经鼻给药或非胃肠道给药途径进行给药，所述文献引入本发明以作参考。
可用于本发明双相控释递送系统的其它类型高水溶性药物如下涉及胍乙啶(公开在US 2928829中)和涉及苯氧丙胍(公开在BE612362中)的抗高血压剂和抗抑郁剂；抗生素和杀病毒剂，例如脒霉素(公开在JP 21418中)；司他霉素(公开在DE 1039198中)；Arphamenine B(公开在欧洲专利申请出版物85/133550A2中)；chitinovorin-A(公开在欧洲专利申请出版物85/150378A2和US4723004中)；链霉素(公开在US 2868779中)；SB-59(公开在Justus Liebigs的《化学纪事》(Ann.Chem.)(1973)7，1112-1140中)；TAN-1057-A(公开在US 4971965中)；链霉素异烟肼(公开在《美国化学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)(1953)75，2261中)；涉及下述药物的免疫刺激剂ST-789(公开在欧洲专利申请出版物88/260588中)；涉及下述药物的肽水解酶抑制剂萘莫司他(nafamastat)(公开在US 4454338中)；胍己苯酯(公开在US 3751447中)；sepimostat(公开在US 4777182和US 4820730中)；涉及下述药物的Xa因子抑制剂DX-9065a(公开在欧洲专利申请92/0540051中)；涉及在US 2877269中公开的胍苯叉芴的抗炎剂；肽醛(公开在WO94/13693中)；涉及GMCHA-TBP(Batebulast)(公开在US 4465851)中的抗过敏剂；涉及下述药物的抗溃疡剂苄奈酸酯(公开在US 4348410中)；deoxyspergualin(公开在US 4518532、US 4658058和US 4983328中)；和精氨酸。
其它适用于本发明的水溶性药物包括分子量优选为约100-10000、更优选为约100-约6000、并具有2-35个氨基酸残基的肽，甚至分子量为10000以上-高达约50000的肽也可用于本发明双相制剂。
合适的小肽具有约2-约10个、优选约2-约6个氨基酸残基。优选的小肽包括纤维蛋白原受体拮抗剂(含有RGD的肽)，它是平均分子量约为600的四肽。这些肽拮抗剂在低至1pmol/ml的血浆水平下是强有力的血小板聚集抑制剂。优选的纤维蛋白原拮抗剂包括环(S，S)-Nα-乙酰基-Cys-(Nα-甲基)Arg-Gly-Asp-Pen-NH2(Ali等人的EP 0341915，该文献引入本发明以作参考)和环(S，S)-(2-巯基)苯甲酰基-(Nα-甲基)Arg-Gly-Asp-(2-巯基)苯酰胺(EP 0423212，该文献引入本发明以作参考)。其它可用于本发明的纤维蛋白原拮抗剂包括在下述文献中公开的肽Pierschbacher等人的WO 89/05150(US/88/04403)；Marguerie的EP 0275748；Adams等人的US 4857508；Zimmerman等人的US 4683291；Nutt等人的EP 0410537、EP0410539、EP 0410540、EP 0410541、EP 0410767、EP 0410833、EP0422937和EP 0422938；Ali等人的EP 0372486；Ohba等人的WO90/02751(PCT/JP89/00926)；Klein等人的US 4952562；Scarborough等人的WO 90/15620(PCT/US90/03417)；Ali等人的PCT/US90/06514和PCT/US92/00999；Ali等人在EP 0381033和EP0384362中公开的肽类似化合物；和RGD肽环-Nα-乙酰基-Cys-Asn-Dtc-Amf-Gly-Asp-Cys-OH(其中Dtc是4，4’-二甲基噻唑烷-5-甲酸，Amf是4-氨基甲基苯丙氨酸)。
RGD在本发明制剂中的含量可以为高达约600mg/g疏水相或0.1-60mg/g本发明制剂。
其它可用于本发明的肽包括但不限于其它含有RGD的肽，例如在Momany的US 4411890和US 4410513；Bowers等人的US 4880778、US 4880777、US 4839344；和WO 89/10933(PCT/US89/01829)中公开的含RGD肽；Ala-His-D-Nla-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2(其中Nal代表β-萘丙氨酸)，和Momany在US 4228158、US 4228157、US4228156、US 4228155、US 4226857、US 4224316、US 4223021、US4223020、US 4223019和US 4410512中公开的肽。
其它合适的肽包括六肽例如生长激素释放肽(GHRP)His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2(Momany的US 4411890，该文献引入本发明以作参考)。其用量可以为高达约250mg/g疏水相或0.1-25mg/kg本发明制剂。
适用于本发明控释制剂的大肽和蛋白包括胰岛素、降钙素、elcatonin、降钙素基因相关肽和猪促生长素抑制素以及它们的类似物和同系物。其它合适的大肽包括Pierschbacher等人在US 4589881中公开的肽(＞30个残基)；Bittle等人在US 4544500中公开的肽(20-30个残基)；和Dimarchi等人在EP 0204480中公开的肽(＞34个残基)。
适用于本发明的其它类型化合物包括表现出有效的LH释放活性或LHRH抑制活性的LHRH的类似物或同系物；具有降血压活性的内皮肽类似物或同系物；具有抗感受伤害活性的脑啡肽类似物或同系物；chlorecystokinin类似物或同系物；具有免疫抑制活性的环孢菌素A类似物或同系物；心钠素类似物或同系物；肽能抗肿瘤剂；促胃液素释放肽类似物或同系物；促生长素抑制素类似物或同系物；促胃液素拮抗剂；缓激肽拮抗剂；神经降压素拮抗剂；铃蟾肽拮抗剂；催产素激动剂和拮抗剂；后叶加压素激动剂和拮抗剂；水蛭素类似物和同系物；细胞保护肽环线肽(peptidecyclolinopeptide)；αMSH类似物；MSH释放因子(Pro-Leu-Gly-NH2)类似物和同系物；抑制胶原酶的肽；抑制弹性蛋白酶的肽；抑制肾素的肽；抑制HIV蛋白酶的肽；抑制血管紧张素转化酶的肽；抑制胃促胰酶和类胰蛋白酶的肽；和抑制凝血酶的肽。
其它合适药物包括非肽类治疗剂例如抗生素、抗微生物剂、抗肿瘤剂、心血管和肾疾病治疗剂、抗炎剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂和CNS剂。
如上所述，水溶性药物优选为二甲双胍或其盐。
可将本发明双相控释制剂对需要治疗的不同哺乳动物例如狗、猫、人等给药。
可将本发明双相控释系统合并到常规系统剂型例如片剂或胶囊中。上述剂型还可包含必需的生理可接受载体、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、膨胀剂(例如甘露醇)、抗氧化剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等。
必须根据年龄、体重、和患者身体状况以及给药途径、剂型和治疗方案、与所要达到的效果来仔细地调节给药剂量。上述含有二甲双胍或其盐(不论是单独使用还是与另一抗高血糖剂联合使用)的剂型的给药剂量可参照Physician’s Desk Reference中描述盐酸二甲双胍(Bristol-Myers Squibb Company’s Glucophage)的剂量。
可采用常规配制方法将二甲双胍或其盐与其它抗高血糖剂的组合分开配制，或者如果可能的话配制在单个制剂中。
本发明各种制剂可任选包含约0-约90％重量、优选约1-约80％重量的一种或多种填充剂或赋形剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、无机盐例如碳酸钙和/或纤维素衍生物例如木纤维素和微晶纤维素。
除了填充剂以外(或作为填充剂的替代)，可加入占组合物重量约0-约35％、优选约0．5-约30％的一种或多种粘合剂。适用于本发明的粘合剂的实例有聚乙烯吡咯烷酮(分子量为约5000-约80000、优选为约40000)、乳糖、淀粉例如玉米淀粉、改性玉米淀粉、糖、阿拉伯胶等、以及细粉末形式(少于500微米)的蜡粘合剂例如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯或微晶蜡。
当组合物是片剂时，其包含占组合物重量约0.2-约8％、优选约0.5-约2％的一种或多种制片润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡等。可任选加入的其它常规组分包括防腐剂、稳定剂、抗粘着剂或二氧化硅流动调节剂或助滑剂例如Syloid牌二氧化硅、以及FD＆C着色剂。
本发明片剂还可以包含占该片剂组合物重量0-约15％的包衣层。涂在含有包埋在其中的内部固体相颗粒的外部固体相上的包衣层可包含任意常规包衣组分，并可包含一种或多种成膜剂或粘合剂，例如亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素，和/或疏水性聚合物例如异丁烯酸酯中性聚合物、乙基纤维素、纤维素乙酸酯、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木树脂甘油酯等，和一种或多种增塑剂例如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸丁酯、蓖麻油等。两个核心片以及包衣组分都可包含铝色淀以提供颜色。
可从含有一种或多种溶剂的溶剂系统中施加成膜剂，所述溶剂包括水，醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，酮例如丙酮、或乙基甲基酮，氯代烃例如二氯甲烷、二氯乙烷、和1，1，1-三氯乙烷。
当使用着色剂时，可将着色剂与成膜剂、增塑剂和溶剂组合物一起施加。
本领域技术人员应当认识到，为达到疗效所需的药物给药量当然随所选活性剂、症状的性质及严重程度、和所治疗动物的不同而不同，并最终由医师决定。此外，药物单剂量的最佳量和间隔可通过所治疗症状的性质和严重程度、给药形式、途径和位点、所治疗特定患者来确定，并且可通过常规技术确定这种最佳量和间隔。还应当理解，本领域技术人员可通过常规治疗过程测定实验确定最佳治疗过程、即给药次数。
如上所述，优选的高水溶性药物是二甲双胍或其盐，其可以以约2-约43mg/kg、优选约3-约36mg/kg、更优选约4.5-约30mg/kg(或约150-3000mg、优选约250-约2500mg)的剂量、每天给药一次或分2-4次给药。
本发明双相控释制剂可依据下述本发明方法制得。
将药物(优选盐酸二甲双胍)和亲水性聚合物和/或疏水性聚合物和/或其它疏水性材料分散/溶解在适当溶剂例如水或惰性有机溶剂例如乙醇、异丙醇、丙酮或二氯甲烷或它们两种或两种以上的混合物中，以制得基本上均匀的颗粒。将颗粒干燥并过0.5-2mm孔隙筛，以将颗粒打碎。
将所得干燥颗粒与亲水性聚合物和/或疏水性聚合物和/或其它疏水性材料混合。将所得混合物与润滑剂压制成片或装入胶囊中。
最终制得的剂型是压制片或硬明胶胶囊，优选为片剂。任选将片剂进行膜包衣。每一剂量单位中的药物总量应当是能提供给便于患者用药的剂型尺寸，但是应当保持下述吞取，在进餐时该尺寸(或通过在片剂制备中所用的聚合物的水合作用而膨胀至的尺寸)使其不易于通过幽门(15mm或更大)。对于水合后片剂膨胀至其干燥尺寸3倍的片剂，根据各药物的实际特征，高达750mg的药物附载量是可能的。制剂上的聚合物在高达15小时期间的逐渐侵蚀使得剂型不会导致胃肠道堵塞。
当进行体外测试时，本发明有用的二甲双胍制剂表现出下述药物释放特征。时间(小时)％释放1 28-392 43-573 53-705 70-887 80-9810＞85下述实施例代表本发明优选的实施方案。
实施例1双相盐酸二甲双胍制剂将25g乙基纤维素N10 NF溶解/分散在100ml 95％乙醇中。在行星式混合器中将该分散体逐步加到500g盐酸二甲双胍中，以制备均匀的湿颗粒。将颗粒在55℃干燥1小时，然后过0.8mm孔隙筛以将颗粒打碎。将该二甲双胍-乙基纤维素颗粒(541g)与351.5g羟丙基甲基纤维素2208 USP(100000cps级)、10g羟丙基甲基纤维素2910USP(5cps级)和100.5g微晶纤维素在行星式混合器中混合10分钟。最后将该混合物与1％重量的硬脂酸镁混合，并压制成胶囊状片，每片含有500mg盐酸二甲双胍。当进行体外药物释放测试时，获得了下述结果时间(小时)％释放的二甲双胍1 38.12 56.33 69.54 79.75 87.46 93.17 97.78100实施例2双相盐酸二甲双胍制剂将51g羧甲基纤维素钠(Blanose 7HF)与500g盐酸二甲双胍混合，并在小行星式混合器中用95％乙醇制粒。将该湿颗粒过2mm孔隙筛，然后在烘箱中于55℃干燥1小时。将该干燥颗粒(530g)与344g羟丙基甲基纤维素2208USP(100000cps级)、9.5g羟丙基甲基纤维素2910USP(5cps级)和100g微晶纤维素在行星式混合器中混合10分钟。最后将该混合物与1％重量的硬脂酸镁混合，并压制成胶囊状片，每片含有500mg盐酸二甲双胍。当进行体外药物释放测试时，获得了下述结果时间(小时)％释放的二甲双胍1 35.32 51.4362.64 70.75 76.76 82.17 85.38 88.51092.6实施例3双相盐酸二甲双胍制剂将盐酸二甲双胍(502.5g)与羧甲基纤维素钠(Blanose 7HF)(50g)在小行星式混合器中混合5分钟，在连续混合下加入足量纯化水以制备湿颗粒。将该湿颗粒在60℃干燥1小时，然后在锤式碾磨机中将粒剂减小。将该干燥颗粒与由385g羟丙基甲基纤维素2208USP(100000cps级)、10g羟丙基甲基纤维素2910USP(5cps级)和102g微晶纤维素制得的混合物在行星式混合器中混合10分钟。最后将该混合物与1％重量的硬脂酸镁混合，并压制成胶囊状片，每片含有0.5g盐酸二甲双胍。当进行体外药物释放测试时，获得了下述结果时间(小时)％释放的二甲双胍1 33.12 47.63 57.54 65.16 76.58 84.310 88.6实施例4双相盐酸二甲双胍制剂将200g甘油一硬脂酸酯在高剪切混合器筒中加热至70℃，加入199g盐酸二甲双胍，将该混合器以90rpm的叶轮转速和215rpm的切碎机转速运转5分钟。在继续混合下逐步再加入796g盐酸二甲双胍，将温度保持在70℃进行制粒，切碎机转速首先增加到500rpm并维持13分钟、然后增加到1000rpm并维持3分钟。然后将筒冷却至60℃，把叶轮转速降至20rpm、把切碎机转速增加至2000rpm。继续冷却，并调节叶轮和切碎机转速以提供冷却的固体颗粒。将该冷却颗粒过0.8mm筛来解聚。
将540.5g该颗粒与350g羟丙基甲基纤维素2208USP(100000cps级)、10g羟丙基甲基纤维素2910USP(5cps级)和100g微晶纤维素在行星式混合器中混合10分钟。将该混合物与1％重量的硬脂酸镁混合，并压制成胶囊状片，每片含有500mg盐酸二甲双胍。当进行体外药物释放测试时，获得了下述结果时间(小时)％释放的二甲双胍1 32.42 45.73 55.84 63.75 70.36 75.78 83.310 88.6实施例5双相盐酸二甲双胍制剂将依据实施例3制得的含有500mg盐酸二甲双胍的片剂或Glucophage牌盐酸二甲双胍500mg片剂在晚餐后立即对24个患者给药(2×500mg片剂)。在第0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、20、24小时采集血样并分析二甲双胍浓度。平均血浆二甲双胍浓度证实，相对于立即释放制剂，实施例3制剂对药物体内释放进行了有用的修饰，并且与现有技术中报道的其它缓释二甲双胍制剂相反，该制剂对生物利用度没有造成任何影响。
如下表所给出的平均参数(％CV)所示，药动学参数中的患者间差异是可接受的
*中值(min.，max)本发明新制剂还代表着在将盐酸二甲双胍对人给药来治疗糖尿病方面的有用进步。
实施例6制备二甲双胍(2∶1)富马酸盐将二甲双胍碱(8.71mol)(用盐酸二甲双胍通过离子交换树脂制得的)溶于甲醇/水(5∶1)中。在室温(约20℃)、氮气氛、搅拌下，用1小时加入富马酸(4.05mol)的乙醇溶液。立即开始了结晶。将该结晶浆液在室温搅拌1小时后，把产物过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，获得了二甲双胍(2∶1)富马酸盐，为可自由流动的白色结晶固体，产率为72％，熔点为247-249℃。
所得二甲双胍(2∶1)富马酸盐在水中的溶解度为140(mg/ml)，在95％相对湿度/25℃测定的其吸湿度为，6小时内摄取的水分小于7％，并具有低的压缩敏感性。
按照实施例3的方法，使用所形成的二甲双胍盐制备双相控释制剂。
实施例7制备二甲双胍(2∶1)琥珀酸盐将二甲双胍碱(8.95mol)(用盐酸二甲双胍通过离子交换树脂制得的)溶于甲醇/水(5∶1)中。在室温(约20℃)、氮气氛、搅拌下，用1小时加入琥珀酸(4.42mol)的乙醇溶液。加入琥珀酸溶液后很短时间，盐就开始了结晶。将该结晶浆液在室温搅拌1小时后，把产物过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，获得了二甲双胍(2∶1)琥珀酸盐，为可自由流动的白色结晶固体，产率为89％，熔点为246-247℃。
所得二甲双胍(2∶1)琥珀酸盐在水中的溶解度为95(mg/ml)，在95％相对湿度/25℃测定的其吸湿度为，30分钟内摄取的水分小于1％，并具有低的压缩敏感性。
按照实施例3的方法，使用所形成的二甲双胍盐制备双相控释制剂。
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权利要求
1．药物制剂，其中包含(1)内部固体颗粒相，和(2)外部固体连续相，其中内部固体颗粒相的颗粒分散和包埋在所述外部固体连续相中，所述内部固体颗粒相包含(a)具有高水溶解度的药物；和(b)缓释材料，外部固体连续相包含缓释材料。
2．权利要求1的药物制剂，其中所述制剂是双相异相控释制剂，并且所述控释制剂被设计成药物从形成内部固体颗粒相的颗粒中透过外部固体连续相释放到胃肠道上部。
3．权利要求1的药物制剂，其中所述药物是双胍类抗糖尿病剂。
4．权利要求3的药物制剂，其中所述双胍类抗糖尿病剂是二甲双胍或其可药用盐。
5．权利要求4的药物制剂，其中所述药物是盐酸二甲双胍。
6．权利要求1的药物制剂，其中所述内部固体颗粒相呈不连续单独颗粒形式，外部固体连续相是基本上连续的基质，并且所述基质具有形成内部固体颗粒相、且包埋和分散在基质中的单独颗粒。
7．权利要求1的药物制剂，其中所述药物在水中的溶解度为至少约100mg/ml、并在胃肠道上部具有吸收限制窗口。
8．权利要求1的药物制剂，其中在内部固体颗粒相中的药物是二甲双胍或其可药用盐。
9．权利要求1的药物制剂，其中内部固体颗粒相与外部固体连续相的重量比为约0.5∶1-约4∶1。
10．权利要求的药物制剂，其中药物在内部固体颗粒相中的含量为占该内部固体颗粒相重量的约10-约98％。
11．权利要求1的药物制剂，其中内部固体颗粒相中的缓释材料包含一种或多种亲水性聚合物、一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种其它类型疏水性材料；外部固体连续相中的缓释材料包含一种或多种亲水性聚合物、一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种其它类型疏水性材料。
12．权利要求11的药物制剂，其中内部固体颗粒相中的缓释材料包含一种或多种离子型聚合物，外部固体连续相中的缓释材料包含一种或多种非离子型聚合物。
13．权利要求12的药物制剂，其中所述离子型聚合物包括藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠，所述非离子型聚合物包括粘度为约4000-约100000cps的羟丙基甲基纤维素2910USP、粘度为约3-约150cps的羟丙基甲基纤维素2208USP、和/或微晶纤维素。
14．权利要求1的药物制剂，其中内部固体颗粒相的平均粒剂为约30μm-约0.8mm。
15．权利要求1的药物制剂，其中内部固体颗粒相包含二甲双胍、盐酸二甲双胍、二甲双胍琥珀酸盐(2∶1)或二甲双胍富马酸盐(2∶1)、和乙基纤维素和/或羧甲基纤维素钠和/或甘油一硬脂酸酯，外部固体连续相包含羟丙基甲基纤维素2208USP(100000cps)、和/或羟丙基甲基纤维素2910USP(5cps)和/或微晶纤维素。
16．权利要求1的药物制剂，其中所述药物是二甲双胍或其可药用盐与另一种抗高血糖剂的组合。
17．制备双相控释递送系统的方法，包括形成包含单独颗粒的内部固体颗粒相，所述颗粒包含高水溶性药物和缓释材料，将形成内部固体颗粒相的单独颗粒与包含缓释材料的外部固体连续相混合，以将形成内部固体颗粒相的单独颗粒分散和包埋在外部固体连续相中。
18．通过权利要求17的方法形成的双相控释递送系统。
19．治疗糖尿病的方法，包括将治疗有效量的权利要求4的制剂对需要这种治疗的哺乳动物给药。
全文摘要
本发明提供了高水溶性药物例如抗糖尿病剂盐酸二甲双胍的双相控释递送系统,该递送系统提供了胃停留时间延长的剂型,其中包含(1)由基本上均匀的颗粒形成的内部固体颗粒相,所述颗粒含有高水溶性药物、和一种或多种亲水性聚合物、一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种疏水性材料例如一种或多种蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯,和(2)外部固体连续相,其中上述内部固体颗粒相的颗粒分散和包埋在所述外部固体连续相中,所述外部固体连续相包含一种或多种亲水性聚合物、一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种疏水性材料例如一种或多种蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯所述递送系统可压制成片或装入胶囊中。本发明还提供了形成所述双相控释递送系统的方法,和使用所述双相控释递送系统治疗糖尿病的方法。
文档编号A61K9/52GK1295467SQ99804134
公开日2001年5月16日 申请日期1999年3月10日 优先权日1998年3月19日
发明者P·蒂明斯, A·B·登尼斯, K·A·弗雅斯 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司