口服舍曲林浓缩物的制作方法

专利名称：口服舍曲林浓缩物的制作方法
技术领域：
本发明提供了基本上非水的用于口服给药的液体药物浓缩物组合物，它含有舍曲林或其药物上可接受的盐和一种或多种药物上可接受的赋形剂。本发明还提供了这种浓缩物组合物在制备舍曲林水溶液中的用途。此外，本发明提供了一种使用这种浓缩物组合物治疗或预防各种疾病或疾患的方法。最后，本发明提供了化合物(1S-顺)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺甲磺酸盐。
舍曲林是一种具有下列结构的已知化合物 舍曲林具有下列化学名(1S-顺)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺。舍曲林及其药物上可接受的酸加成的盐诸如其盐酸盐公开在1985年8月20日授权的美国专利号4,536,518中(下文称作‘518专利)，将该文献的全部内容引入本文作为参考。舍曲林的另一种药物上可接受的盐是其甲磺酸盐。
‘518专利描述了舍曲林及其衍生物用作抗抑郁药。1992年7月14日授权的美国专利号5,130,338中涉及了舍曲林用于治疗包括酒精依赖症、烟草依赖症和可卡因依赖症在内的化学药品依赖症的用途。1990年10月9日授权的美国专利号4,962,128中涉及了舍曲林用于治疗诸如惊恐疾病、强迫观念与行为疾病、一般性焦虑疾病、恐怖症、创伤后应激障碍和回避人格障碍这样的与焦虑相关的疾病的用途。1990年7月10日授权的美国专利号4,940,731中涉及了舍曲林用于治疗早熟性射精的用途。1996年7月25日公开的PCT公开专利申请WO96/22085中涉及了舍曲林用于治疗癌症患者的用途。1997年4月16日公开的欧洲公开专利申请0768083中涉及了舍曲林用于治疗心肌后梗死的用途。
1997年1月28日授权的美国专利号5,597,826中涉及了含有诸如舍曲林这样的5-羟色胺选择性再吸收抑制剂(SSRI)和5-羟色胺1(5-HT1)受体兴奋剂或拮抗剂的新型组合物并涉及了这类组合物在治疗或预防疾病中的用途，所述的疾病选自包括抑郁症、季节性情感障碍和精神抑郁症在内的情绪紊乱；包括一般性焦虑疾病和惊恐疾患在内的焦虑疾病；恐旷症；回避人格障碍；社会恐怖；强迫观念与行为疾病；创伤后应激障碍；包括痴呆、遗忘性疾病和与年龄相关的记忆损伤在内的记忆性疾病；包括神经性厌食症和神经性贪食症在内的饮食行为障碍；肥胖症；集束性头痛；偏头痛；疼痛；阿尔茨海默病；慢性阵发性偏头痛；与血管疾病相关的头痛；包括帕金森病型痴呆、精神抑制药诱发的帕金森神经功能障碍和迟发性运动障碍在内的帕金森病；诸如血催乳素过多这样的内分泌疾病；血管痉挛(特别是在大脑血管系统中的血管痉挛)；高血压；涉及运动和分泌改变的胃肠道中的疾病；包括早熟性射精在内的性功能障碍；以及化学药品依赖症。将上述公开的申请和美国专利的全部内容引入本文作为参考。
如上所述，盐酸舍曲林是一种用于口服给药的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。(《临床医师工作参考书》(Physician’s DeskReference)(PDR)第52版增刊A第A250-A255页(1998))。其机理、药代动力学和代谢为治疗抑郁症、强迫观念与行为疾病和惊恐疾病提供了安全性、每日一次剂量和功效。在世界范围内超过60个国家中治疗这些症状中的一种或多种已经得到了证明。以游离碱形式出现的舍曲林的每日剂量在50-200mg的范围，可以按50mg的增加量增加。在某些症状的治疗开始阶段过程中25mg/天的滴定剂量可能是有根据的。
盐酸舍曲林的片剂和胶囊剂在不同国家中是市售可得的。可以得到50mg和100mg浓度的胶囊形状的刻痕片且在美国它们以ZOLOFTTablets的商品名销售。在某些国家中可以得到50mg和100mg浓度的胶囊剂。
‘518专利公开了可以以各种不同剂型给予舍曲林和相关化合物，即可以将它们与各种药物上可接受的惰性载体混合制成片剂、糖锭、锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、含水混悬剂、注射用溶液、酏剂、糖浆等。根据该专利，当口服给药需要含水混悬剂和/或酏剂时，可以将其中的主要活性组分与各种增甜剂、或调味剂、着色物质或染料和(如果需要)乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的混合物混合。
然而，开发舍曲林的口服液体剂型已经因由所述液体药物剂型产生的不适宜味道和涩感而遇到困难。因此，诸如上述‘518专利中所述的那些舍曲林的直接(“即使可用的”)口服液体溶液或混悬剂尽管包括各种遮味剂或调味剂，但是仍具有不适宜的味道。
对现有制剂添加可接受味道的口服液体剂型是有价值的，从而为处方医师和患者提供了更多的选择。它因与治疗的非配合性的问题而具有重要性，认为这种非配合性可影响高达50％的门诊患者且看起来对老年、儿科和精神病患者来说是一个特殊难题(B.Blackwe11，“药物疗法患者的配合性”-《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)1973,289(5):249-52)。通过易于吞咽，舍曲林的口服液体剂型为那些不能或服片剂或胶囊困难的患者提供了另一种选择且由此非常有利于治疗因这些原因而不配合治疗的患者。因此，本领域中存在对具有可接受味道和特性的另一种舍曲林液体剂型的需求。
口服浓缩物药物产品在本领域中是公知的且是市售可得的。然而，这些浓缩物通常含水。例如，NAVANEConcentrate含有活性组分盐酸替沃噻吨和惰性组分醇、樱桃调味剂、葡萄糖、西番莲果调味剂、山梨醇溶液和水。(《临床医师工作参考书》(Physician’s DeskReference)(PDR)第52版第2192-2193页(1998))。SINEQUANConcentrate含有活性组分盐酸多塞平和惰性组分甘油、对羟基苯甲酸甲酯、薄荷油、对羟基苯甲酸丙酯和水。(《临床医师工作参考书》(Physician’s Desk Reference)(PDR)第52版第2203-2204页(1998))。TRILAFONConcentrate含有活性组分奋乃静和惰性组分醇、柠檬酸、调味剂、薄荷醇、磷酸钠、山梨醇、糖和水。(《临床医师工作参考书》(Physician’s Desk Reference)(PDR)第52版第2666-2668页(1998))。
本发明特别提供了一种药物组合物，它包括基本上非水的用于口服给药的液体浓缩物，该浓缩物含有一定量的舍曲林或其药物上可接受的盐和一种或多种基本上非水的药物上可接受的赋形剂；其中至少一种赋形剂是液体。优选舍曲林的药物上可接受的盐是其盐酸盐或其甲磺酸盐。
更具体地说，本发明提供了这样一种组合物，其中所述的浓缩物含有盐酸舍曲林、乙醇和甘油。更具体地，在该浓缩物中，盐酸舍曲林的含有量约为15-约30mg/ml且乙醇和甘油的含有量约为8-约20％乙醇(重量)的甘油溶液。
本发明还提供了这样一种组合物，其中所述的浓缩物含有盐酸舍曲林、乙醇、甘油和薄荷醇。更特别地，在该浓缩物中，盐酸舍曲林的含有量约为15-约30mg/ml、乙醇和甘油的含有量约为8-约20％乙醇(重量)的甘油溶液且薄荷醇的含有量约为0.01-约5.0mg/ml。
更具体地说，本发明提供了这样一种组合物，其中所述的浓缩物含有盐酸舍曲林、甘油、乙醇、丁基羟基甲苯(BHT)和薄荷醇。更特别地，每ml该浓缩物中含有约22.4mg的盐酸舍曲林、约151mg的乙醇、约0.50mg的薄荷醇、约0.10mg的BHT和加至约1ml所需的足量的甘油(约为1011mg)。
本发明还提供了舍曲林或其药物上可接受的盐的基本上非水的液体浓缩物在制备舍曲林水溶液中的用途，包括在口服给药前用含水稀释剂稀释所述的浓缩物。优选的舍曲林的药物上可接受的盐是其盐酸盐或其甲磺酸盐。
本发明还提供了一种治疗或预防由5-羟色胺系统紊乱所导致的疾病或疾患的方法，该方法包括下列步骤a)用含水稀释剂稀释所述的浓缩物；和b)根据需要对患者口服给予所得的水溶液。此外，本发明还提供了这种用于治疗或预防疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患如下抑郁症、厌食、化学药品依赖症、与焦虑相关的疾病(诸如惊恐疾病、强迫观念与行为疾病、一般性焦虑疾病、恐怖症、创伤后应激障碍和回避人格障碍)、早熟性射精、癌症和心肌后梗死。
本发明还提供了一种制备这种舍曲林或其药物上可接受的盐的基本上非水的液体浓缩物的方法。
最后，本发明提供了化合物(1S-顺)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺甲磺酸盐。
本文所用的“基本上非水”指的是最终药物产品中含有的水量，该量与由活性组分和/或赋形剂可能产生的水量一致；然而，不将水直接加入最终的药物产品。约10％是本发明口服浓缩物中可以含有的水量的上限值。一般来说，本发明口服浓缩物中可以含有的水量占所述组合物的约0.8％-约5.2％的范围。最一般的情况是，本发明口服浓缩物中可以含有的水量占所述组合物的约0.8％-约2.0％的范围。
本文所用的“浓缩物”指的是使用前为稀释所备的浓溶液。(《Butterworths医药词典》(Butterworths Medical Dictionary)，第2版Butterworths,London-Boston 1978,pp.399-400)。
本文所用的“药物上可接受的赋形剂”指的是用于配制药物领域中众所周知和可得到的药物产品的药物上的非活性组分。这类赋形剂的实例在下文中给出。
本文所用的“药物上可接受的防腐剂”指的是从化学和微生物学观点考虑保护所述制剂质量的添加剂或赋形剂。这类防腐剂的实例在下文中给出。
本文所用的“5-羟色胺系统”指的是神经元作用，由此突触前细胞在刺激时释放5-羟色胺并穿过突触以便刺激或抑制突触后细胞。
本发明的舍曲林口服浓缩物是一种仅用作口服应用的多剂量产品的新型舍曲林剂型。该口服浓缩物是一种基本上非水的可调味的舍曲林(优选以其盐酸盐的形式出现)溶液，在给药前需将其稀释。
本发明的口服浓缩物特别因为可为确定针对某些适应症所需的不同剂量提供方便而是有利的并且在给药时的味道可接受以及在整个产品的贮藏期和使用间隔内具有良好的物理/化学稳定性特征。此外，由于本发明的浓缩物是一种溶液，所以它在便于制备和最佳控制给药均匀性的过程中是优选的。
本发明的浓缩物中的活性组分是舍曲林，它可以作为游离碱或其药物上可接受的盐存在。例如，这类盐包括其盐酸盐和其甲磺酸盐(也称作甲磺酸盐)。在本发明的浓缩物中，优选盐酸盐。
舍曲林及其盐酸盐的制剂描述在上文参考的‘518专利中、特别是在该专利的实施例2中。通过使舍曲林游离碱与甲磺酸在室温下的诸如乙酸乙酯、甲醇、乙醇和异丙醇这样的溶剂中反应来制备其甲磺酸盐。该甲磺酸盐具有诸如在极性载体中的溶解性和良好的化学稳定性这样的有利特性。
本发明浓缩物中盐酸舍曲林在所述组合物中的含有量约为1mg/ml-约88mg/ml。优选其在所述组合物中的含有量约为15mg/ml-约30mg/ml。更优选含有量约为20mg舍曲林/ml，与约22.4mg/ml其盐酸盐相当(推定理论化学计算效能为89.4％)。以所用药物批量物质的实际功效为基础来调整产生约20mg舍曲林/ml浓度所需的盐酸舍曲林的量。
本发明浓缩中含有一种或多种药物上可接受的赋形剂。这类赋形剂的实例包括如下物质乙醇、甘油(也称作丙三醇或甘油)、丙二醇和聚乙二醇类。所有这些赋形剂在药物领域中均是众所周知的且是市售可得的。
在这些赋形剂中，乙醇和甘油的二元混合物可使盐酸舍曲林药物物质得到最大限度的增溶且是优选的。在这些混合物中，乙醇在甘油中的含有量约为8％-约50％(w/w)；优选乙醇在甘油中的含有量约为8-约20％(w/w)；最优选乙醇在甘油中的含有量约为10-约14％(w/w)。可以用于本发明浓缩物中的乙醇是任意的药典级乙醇包括乙醇(95％)和无水乙醇。
本发明的浓缩物可以含有一种或多种调味剂或遮味剂或可以不含它们。糖型调味剂的实例包括薄荷、柑桔和果实调味剂。诸如薄荷、留兰香和薄荷醇(也称作左旋薄荷醇)这样的薄荷调味剂是优选的。更特别地，在各种薄荷调味剂中，薄荷醇是优选的且它在组合物中的含有量可以约为0.01-约5.0mg/ml；优选薄荷醇在组合物中的含有量约为0.5mmg/ml。
本发明的浓缩物还可以含有一种或多种药物上可接受的防腐剂或可以不含它们，从化学或微生物学观点考虑它们可保护所述浓缩物的质量。可以将诸如抗氧化剂、金属螯合剂、金属配合剂和抗菌剂这样的防腐剂用于本发明的浓缩物中。可以将这些防腐剂以单独和各种混合物的形式(例如抗氧化剂与金属配合剂的混合物)用于所述浓缩物中以便改善产品的稳定性。当本发明的浓缩物含有乙醇时，它可以适当对微生物自防腐。
本发明浓缩物中可以含有的防腐剂的实例包括如下物质丁基羟基甲苯(BHT，也称作丁基化羟基甲苯)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、棓酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氢氧化钠、半胱氨酸(cystiene)、乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(诸如其钠盐)、柠檬酸、三乙醇胺、硫代甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。此外，本发明浓缩中可以含有这些防腐剂的各种混合物，诸如如下物质EDTA二钠和BHA；EDTA二钠、BHA和BHT；EDTA二钠和棓酸丙酯以及BHA和BHT。
本发明浓缩物中可以含有的防腐剂的量在所述组合物中约为0.01-约10.0mg/ml的范围。在本发明的浓缩物中，优选丁基羟基甲苯(BHT)且它在所述组合物中的含有量约为0.01-约0.5mg/ml；优选它在所述组合物中的含有量约为0.01-约0.2mg/ml；更优选它在所述组合物中的含有量约为0.01-约0.13mg/ml；最优选它在所述组合物中的含有量约为0.05-约0.11mg/ml。
将本发明的舍曲林口服浓缩物在给药前用合适的稀释剂或饮料稀释。例如，将口服浓缩物的剂量(相当于约25mg和约200mg的舍曲林)与约4盎司(约120ml或1/2杯)的合适的稀释剂或饮料混合。可以将下列饮料用于制剂和给药剂量中水、橙汁、姜麦酒、加少量莱姆酸橙的柠檬苏打水、柠檬水、加糖自来水、红莓汁、葡萄汁、番茄汁、凤梨汁、洋李汁、桔子水和Gatorade(非粉状饮料)。优选水、橙汁、姜麦酒、加少量莱姆酸橙的柠檬苏打水和柠檬水。通过校准为例如25和50mg(如舍曲林)的切碎机可以将合适剂量的舍曲林口服浓缩物最方便地加入到这些饮料中。
舍曲林口服浓缩物的制备应用常规的制药设备和工艺。例如，盐酸舍曲林口服浓缩物的制备工艺包括下列步骤在甘油、乙醇和可选择的其它赋形剂诸如丁基羟基甲苯(BHT)和薄荷醇的溶液中溶解盐酸舍曲林药物物质；如果需要随后进行净化过滤并装入诸如瓶这样的合适的容器中。
为了有利于BHT的混入，优选首先将该成分溶于部分乙醇，然后将其加入到装有甘油和剩余乙醇的主配药罐中。接着按顺序加入薄荷醇和盐酸舍曲林并混合以便溶解。有意将盐酸舍曲林最后加入以便使抗氧化剂(BHT)的保护作用最佳化。使调配的溶液通过滤器并将终产品装入诸如瓶这样的合适的容器中。可以按不同的成品规格提供终产品，诸如例如用60ml带有防止儿童抚弄密封包装的棕色玻璃瓶包装的60ml成品规格。
实施例
将BHT、薄荷醇和药物溶于甘油和乙醇的混合物。因乙醇含量和相关的潜在可燃性而给所得混合物充氮气。如果需要可以将所得混合物过滤。
通过搅拌将药物物质溶于PEG。
伴随搅拌将药物物质溶于丙二醇。
伴随搅拌将药物物质溶于乙醇。
伴随搅拌将药物物质溶于乙醇和甘油的混合物。
将天然薄荷枝调味剂和药物溶于乙醇和甘油的混合物。
将薄荷醇和药物溶于乙醇和甘油的混合物。
将天然薄荷枝调味剂、对羟基苯甲酸酯类和药物溶于乙醇/甘油的混合物。
将对羟基苯甲酸酯类和药物溶于乙醇/甘油的混合物。
95％乙醇151.0g；薄荷醇0.5g；柠檬酸0.1g；甘油1010.7g或足量加至1000ml。
薄荷醇0.5g；抗坏血酸棕榈酸酯0.1g；甘油1010.7g或足量加至1000ml。
1N氢氧化钠0.03g；甘油1010.7g或足量加至1000ml。
甘油1010.7g或足量加至1000ml。
盐酸舍曲林22.7g；95％乙醇151.0g；薄荷醇0.5g；EDTA二钠0.1g；偏亚硫酸氢钠0.5g甘油1010.7g或足量加至1000ml。
BHA0.1g；三乙醇胺0.1-0.5g甘油1010.7g或足量加至1000ml。
对于上述实施例10-30来说，将薄荷醇和防腐剂溶于乙醇。加入甘油并使其分散。加入药物并将其溶解。
权利要求
1．一种药物组合物，它包括基本上非水的用于口服给药的液体浓缩物，该浓缩物含有一定量的舍曲林或其药物上可接受的盐和一种或多种基本上非水的药物上可接受的赋形剂；其中至少一种赋形剂是液体。
2．权利要求1的组合物，其中舍曲林的药物上可接受的盐是其盐酸盐或其甲磺酸盐。
3．权利要求1的组合物，其中所述的赋形剂选自乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇组成的组。
4．权利要求3的组合物，其中所述的赋形剂是乙醇和甘油。
5．权利要求1的组合物，其中所述的浓缩物含有约15-约30mg/ml量的盐酸舍曲林且其中所述的赋形剂是乙醇和甘油、其用量是约8-约20％乙醇(重量)的甘油溶液。
6．权利要求5的组合物，其中所述的浓缩物进一步含有一种或多种调味剂和一种或多种药物上可接受的防腐剂。
7．权利要求6的组合物，其中所述的调味剂选自薄荷、留兰香和薄荷醇组成的组；且其中所述的防腐剂选自丁基羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、棓酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、氢氧化钠、半胱氨酸(cystiene)、乙二胺四乙酸或其盐、柠檬酸、三乙醇胺、硫代甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
8．权利要求7的组合物，其中所述的调味剂是薄荷醇且其中所述的防腐剂是丁基羟基甲苯。
9．权利要求8的组合物，其中每ml浓缩物中含有约22.4mg的盐酸舍曲林、约151mg的乙醇、约0.50mg的薄荷醇、约0.10mg的丁基羟基甲苯和约1011mg的甘油。
10．化合物(1S-顺)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺甲磺酸盐。
11．权利要求1的舍曲林或其药物上可接受的盐的基本上非水的液体浓缩物在制备舍曲林水溶液中的用途，包括在口服给药前用含水稀释剂稀释所述的浓缩物。
12．权利要求11的用途，其中所述的舍曲林的药物上可接受的盐是其盐酸盐或其甲磺酸盐。
13．权利要求11的用途，其中所述的稀释剂选自水、橙汁、姜麦酒、加少量莱姆酸橙的柠檬苏打水和柠檬水组成的组。
全文摘要
本发明提供了基本上非水的用于口服给药的液体药物浓缩物组合物,它含有舍曲林或其药物上可接受的盐和一种或多种药物上可接受的赋形剂。本发明还提供了这种浓缩物组合物在制备舍曲林水溶液中的用途。此外,本发明提供了使用这种浓缩物组合物治疗或预防各种疾病或疾患的方法。最后,本发明提供了化合物(1S－顺)－4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－N－甲基－1－萘胺甲磺酸盐。
文档编号A61K31/135GK1323202SQ99812087
公开日2001年11月21日 申请日期1999年9月22日 优先权日1998年10月13日
发明者N·J·哈泼, G·R·莱内德, W·M·维尔奇 申请人:辉瑞产品公司