一种稳定的羟苯磺酸钙制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于预防及治疗糖尿病患者视网膜眼底病变及微循环障碍患者如各 种静脉曲张和痔疮、溃疡腿、瘙痒性皮炎的一种药物的制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 糖尿病性视网膜病变（diabeticretinopathyDR)是糖尿病常见的微血管并发 症。
[0003] 轻苯磺酸f丐（Calciumdobesilate，化学名：2,5_二轻基苯磺酸f丐是一种用于预 防及治疗糖尿病患者视网膜眼底病变及微循环障碍患者的药物。用法用量：一次〇. 5g，一 日三次，三月为一疗程。羟苯磺酸钙作为一种有效的糖尿病并发症药物已在临床广泛应用， 但是，由于其结构上的特殊性，含有不稳定的酚羟基集团，尤其是对水不稳定，所以生产、储 存、运输过程中如环境湿度较高或制剂含水量大，则很容易受氧气、光照等影响因素的作用 而产生降解生成有关物质，外观上也表现出容易色斑、花片等现象，从而降低药效或产生不 良反应。
[0004] 在制剂工艺上进行研究，探索制备稳定的羟苯磺酸钙新的制备方法有重要的应用 价值。
【发明内容】
[0005] 本发明克服了现有技术之缺陷而提供一种稳定的羟苯磺酸钙的制备方法，该方法 系采用"三重处置工艺"从不同角度回避了生产过程中可能导致水份增加的因素，生产出的 样品外观洁白美观，稳定性好。
[0006] 第一重处置方法： 原料药的预处理：羟苯磺酸钙极易吸潮，在存放、运输过程中很容易引入水份，而水分 的存在会大大增加其降解速度，形成花片、霉斑等现象，产生不良反应。因此，本发明的研究 人员发现了一种"高温煅烧-低温真空干燥反复处理"工艺，不仅可以完全去除水份，而且 增加原料药颗粒表面皲裂、破损、破碎程度，大大增加了比表面积，增加服用后的崩解、溶解 性能： 将原料药平铺于托盘，150°c煅烧30min后于-40°c冷冻真空干燥lh，所得处理过的原 料呈细粉无定形状。
[0007] 第二重处置方法： 干法制粒或非水制粒： 药物生产过程中一般都要经过制粒、过筛整粒、压片等环节。而羟苯磺酸钙化合物结构 中含有不稳定的2,5二酚羟基，极易溶于水，极微溶于丙二醇，目前市场上销售的同类产品 均为普通湿法制粒生产工艺，无法避免水份对其质量的影响。本发明找到一种方法：即控制 制备过程中的水份含量可明显增加成品收率及降低其降解，增加稳定性。选择干法制粒可 使制剂尽量避免接触水份。将原辅材料不经湿法制粒工艺直接压成大片，再粉碎成颗粒状， 过筛整粒后再行压片，则可避免过程中接触水份，同时应促持环境湿度。
[0008] 也可采用无水乙醇制粒工艺，避免水份掺入。
[0009] 第三重处置方法： 将压好的片剂进行薄膜包衣，将进一步使药物与空气中的水份、氧气、或光隔离，进而 增加制剂稳定性。
[0010] 在处方中加入相应可接受的载体或赋形剂等药用辅料制成普通片剂、口崩片、咀 嚼片、薄膜衣片、泡腾片等。
[0011] 经过上述三重处置后的薄膜衣片与现有技术生产的普通片相比，药物的稳定性明 显改善，从而保证了其有效性和安全性。
[0012] 可根据不同剂型选用不同的载体或赋形剂，调整适当的比例，如制片剂，当使颗粒具 有适当的可压性、流动性和润滑性，将药物及辅料混合均匀后，加入料斗，使用标准凹冲压片。
[0013] 由于干法制粒为防止吸潮，在各种片剂制备时宜选用较大压力，但因此可能会导 致崩解时限过长，所以宜选用澎涨倍数较大的崩解剂。
[0014] 本发明所述的药物制口服固体制剂，羟苯磺酸钙可以为无水物或一水合物、以无 水物计含量为250mg~500mg。
[0015] 本发明所述的药物制口服固体制剂，其特征在于，其辅料选用制剂过程中可接受 的载体或赋形剂。
[0016] 本发明所述的药物制口服固体制剂，其可接受的载体或赋形剂等药用辅料选自： 崩解剂：微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、海藻酸等，粘合剂：羧甲基淀粉钠、乙基纤 维素、可溶性淀粉、明胶、聚维酮等，润滑剂：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、微粉硅 胶、滑石粉等中的一种或几种。
[0017] 本发明所述的药物制口服固体制剂，其特征在于，制剂选自普通片剂、口崩片、咀 嚼片、薄膜衣片、泡腾片、颗粒剂、胶囊、冲剂、散剂、混悬剂或缓释剂。
[0018] 本发明所述的药物制口服固体制剂，优选为薄膜衣片或胶囊。薄膜包衣材料选自： 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯二醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸、甲基羟乙基纤 维素、羟乙基纤维素等中的一种或几种。
[0019] 由于薄膜衣片使得药物配方成份不致暴露于高湿、氧气或光照环境，有利于长期 贮存的稳定性。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1:
【主权项】
1. 一种稳定的羟苯磺酸钙口服固体制剂的制备方法，其特征是采用"三重处置工艺"制 备，所述"三重处置工艺"是指：将原料药羟苯磺酸钙经"高温煅烧-低温真空干燥"反复处 理后，采用"干法制粒"或"非水制粒"后压片，继而将素片薄膜包衣。
2. 根据权利要求1所述的方法，所述羟苯磺酸钙可以为无水物或一水合物，以无水物 计含量为250mg~500mg。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其辅料选用制剂过程中可接受的载体或 赋形剂；包括：崩解剂：微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、海藻酸中的一种或几种，粘 合剂：羧甲基淀粉钠、乙基纤维素、可溶性淀粉、明胶、聚维酮中的一种或几种，润滑剂：硬 脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，该方法制得的制剂选自普通片剂、口崩 片、咀嚼片、薄膜衣片、泡腾片或缓释剂。
5. 根据权利要求4所述的方法，该方法制得的制剂优选为薄膜衣片。
6. 根据权利要求5所述的方法，薄膜包衣材料选自：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯二醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸、甲基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几 种。
【专利摘要】本发明克服了现有技术之缺陷而提供一种稳定的羟苯磺酸钙的药物组合物，该组合物采用了“三重处置工艺”，从不同环节避免了水份对药品的影响。并在处方中加入相应可接受的载体或赋形剂等药用辅料制成薄膜衣片。与现有技术相比，药物的稳定性明显改善，保证了有效性和安全性。
【IPC分类】A61K9-36, A61K9-30, A61K31-185
【公开号】CN104523643
【申请号】CN201410807813
【发明人】李雨先
【申请人】南京先宇科技有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月23日