用于外科手术定位的磁性标记物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的参考
[0002] 本申请要求在2012年7月16日提交的美国临时专利申请号61/672,048以及在 2013年3月11日提交的美国专利申请号13/792,803的优先权和效益，所述申请的全部内 容以引用的方式并入本文中并用于所有目的。
技术领域
[0003] 本发明大体上涉及外科手术装置，更具体地涉及有助于定位外科手术切除的病 灶。
【背景技术】
[0004] 随着乳房造影术筛查项目的日益流行，多数乳房癌被检测为小的、不可触诊（或 浅隐）的病灶，其可经受保乳治疗。不可触诊的乳房癌的准确定位是允许外科手术去除具 有充分边缘的全部肿瘤的关键。如果肿瘤未被全部切除，则患者需要经受另外的外科手术 以去除任何剩余的癌组织。准确定位还有助于避免切除过多的乳房组织，切除过多的乳房 组织将导致不良的美容效果。
[0005] 图1是针对不可触诊病灶的定位的当前治疗过程的流程图。由于常规或筛查乳房 造影术10,可以检查出病灶或异常。如果该异常是不可触诊的，则作为进一步调查的一部 分，通常使用真空辅助活检（VAB)针或芯活检针进行组织活检14。活检后，放置初始组织 标记物16,使得在后续过程期间可定位该部位。然后将患者送回家20,同时分析活检样本。 在样本被发现为良性的情况下，将组织标记物长期保留在患者体内24。如果活检显示出癌 肿瘤，则患者将返回进行外科手术以去除肿瘤。
[0006] 在外科手术中通常不可定位第一标记物，因为用于定位第一标记物的成像技术在 外科手术期间不可用；相反，在外科手术之前需要采用另外的标记方法，该方法随后在外科 手术中可用于辅助外科医生定位病灶。当前在外科手术期间定位不可触诊病灶的黄金标准 是导丝定位（WGL)。在外科手术前不久，通过由超声或立体定向X光成像引导，由放射学家 插入钩丝（或导丝）。在外科手术期间，外科医生跟随丝至其终端32以定位病灶并去除顶 端周围的组织。
[0007] 虽然广泛使用该项技术，但WGL具有许多缺点。首先，其包括两个独立的步骤，并 且可能存在放射科和外科之间的后勤困难和调度困难。第二，导丝的定位对于实现后续外 科手术中期望的美容结果不是最佳的。第三，钩丝在乳房造影术或移动患者期间可能迁移 离开病灶部位或移位。第四，丝的插入对于患者可能是痛苦的，最终，感染的风险意味着通 常在丝插入的当天需要进行外科手术。
[0008] 为了克服这些缺点，已经开发出其它定位技术。一种方法是放射导向的隐匿性病 灶定位（ROLL)。在该过程中，将放射性示踪剂，通常为标记有锝-99的胶体注射至肿瘤部位 36,外科医生使用40手持式Y探针（探测器，probe)来定位用于切除的肿瘤。在ROLL的 进一步发展中，放射性粒定位（RSL)，包含放射性碘-125的钛粒在X光或超声引导下插入至 肿瘤，而非放射性示踪剂插入。
[0009] 这些放射导向方法需要涉及核医学科以及外科手术的后勤困难，并引入使用放射 性材料的缺点，其需要专门处理和处置步骤48。一些放射性同位素例如锝-99,具有短半衰 期，其限制了给药和外科手术之间的时间。
[0010] 所有这些方法的另外的缺点是需要将两种类型的标记物放置在外科手术部位。首 先，在活检后，放置组织标记物以标记活检部位。随后，在稍后的日期内，将另外的标记工 具，导丝、注入放射性示踪剂或者放射性粒放置在相同部位。这种重复给外科手术团队和放 射科团队产生额外的工作和不便并且给患者带来增加的风险。
[0011] 因此，仍需要避免当前技术的缺点的用于标记不可触诊的病灶的工具。本发明满 足了该需要。
【发明内容】
[0012] 在一个方面，本发明涉及制备用于通过外科手术可能切除的患者体内感兴趣的组 织的方法。在一个实施方式中，该方法包括以下步骤：从感兴趣的组织中去除活检样本；将 磁性标记物放置在活检部位；进行活检样本的病理分析；以及如果病理分析表明应当去除 感兴趣的组织，则使用磁性检测探针定位用于外科手术的组织。在另一个实施方式中，标记 物在可生物吸收基体中包括磁性纳米颗粒。在另一个实施方式中，活检样本的去除包括使 用导入器并且通过导入器进行将磁性标记物放置在活检位置处。
[0013] 本发明的一个方面涉及磁性标记物。在一个实施方式中，磁性标记物包括磁性纳 米颗粒。在另一个实施方式中，磁性标记物包括磁性纳米颗粒和可生物吸收基体。在另一 个实施方式中，可生物吸收基体包括可生物吸收凝胶。在另一个实施方式中，可生物吸收凝 胶在与组织液接触时可膨胀。
[0014] 在又一个方面，本发明涉及制备用于通过外科手术可能切除的患者体内感兴趣的 组织的系统。在一个实施方式中，该系统包括磁性标记物和磁性检测探针系统。在一个实 施方式中，将磁性标记物放置在活检后组织去除的位置处。在另一个实施方式中，如果需要 切除感兴趣的组织，则使用磁性检测探针定位患者体内感兴趣的组织的位置。在另一个实 施方式中，磁性标记物在可生物吸收基体中包括磁性纳米颗粒。在另一个实施方式中，磁性 检测探针系统包括磁性探针；与磁性探针电连通以将电流供应至磁性探针的电源模块；与 磁性探针电连通以接收来自磁性探针的信号的感测模块；以及与电源模块和感测模块电连 通的处理模块。
[0015] 在一个实施方式中，处理模块产生控制电流从电源模块供应至磁性探针的波形。 在另一个实施方式中，处理模块接收来自感测模块的信号，该信号表明与磁性纳米颗粒的 接近度。在另一个实施方式中，使用两个磁性探针，一个磁性探针用于经皮检测，其中较大 直径探针可用于检测较大检测深度，以及第二较小直径探针用于外科手术中检测，其中探 针直径需要最小化以保持切口尺寸小并且有利于探针周围的可视性。在又一个实施方式 中，磁性探针由具有热膨胀系数小于或等于10_ 5/°c以及大致50GPa以上的杨氏模量的材料 构造。
【附图说明】
[0016] 参考下列附图可更好地理解本发明的目的和特征。附图不必按比例绘制，重点放 在对所公开的主题的原理进行说明。与本公开相关的附图在本公开中进行介绍时将分别进 行说明。
[0017] 图1是现有技术已知的标记方法的流程图；
[0018] 图2示出了根据本发明的治疗过程；
[0019] 图3示出了磁性标记物检测系统；
[0020] 图4a示出了水凝胶基体中磁性标记物以及将标记物放置在病灶部位处的活检针 的实施方式；
[0021] 图4b示出了包括负载有MNP的凝胶球的磁性标记物的实施方式；
[0022] 图5示出了使用填充有磁性颗粒的珠的磁性标记物，以及将珠放置在病灶部位处 的注射器的实施方式；
[0023] 图6示出了根据本发明的包括填充有磁性纳米颗粒的可生物吸收胶囊的磁性标 记物的实施方式；
[0024] 图7示出了包含磁性纳米颗粒的磁性胶囊的实施方式；以及
[0025] 图8示出了可压缩磁性标记物的实施方式。
【具体实施方式】
[0026] 本发明涉及这样的标记物，其在活检步骤后可放置，在为期几个月的成像模式范 围下仍可视，以便在患者进行肿瘤去除前接收新辅助化疗过程的情况下允许再次定位，并 且在数月后被人体吸收。在一个实施方式中，标记物在6个月后被吸收。
[0027] 本发明公开了使用磁性材料，例如包含超顺磁性纳米颗粒的材料来标记病灶部位 的标记物，通过使用手持式磁力仪其可在外科手术中进行后续检测和定位。可在初始活检 时将该标记物放置在病灶部位。在活检样本表明病灶是良性的情况中，将标记物保留在乳 房中并且在一段时间后被吸收，在一个实施方式中，标记物被吸收的时间是六个月。
[0028] 如果活检表明病灶是癌性的，则将标记物用于识别病灶部位。标记物优选在常见 的成像模式如用于术前成像的MRI、超声和X光下是可视的，如果需要。在外科手术期间， 外科医生可使用手持式磁力仪在外科手术中定位标记物52 (图2)，以便切除病灶，所述手 持式磁力仪如在2009年12月4日提交的美国专利申请12/631，370以及在2010年12月 6日提交的12/960, 746中公开的，每个申请的全部说明书以引用的方式并入本文。利用该 方法，仅需要放置单个标记物，无需导丝，并且避免使用放射性材料。这减少了患者必须经 历的步骤的数量，减少外科手术团队和放射科团队的工作量，并且减少了所使用的资源并 因此降低了去除病灶的总成本。需注意，如果需要，标记物还可用于引导导丝的插入，从而 在磁性探针不可用时允许常规的WGL过程。
[0029] 如果外科医生想要标记肿瘤的边缘，可放置多于一个标记物。在这种情况下，优选 地，标记物具有区分一个标记物与另一个标记物的形式或特征，使得肿瘤一旦被去除时可 以识别肿瘤的方位，从而允许正确识别需要进一步组织去除的任何区域，并因此在围绕肿 瘤具有充分边缘的情况下，确保去除所有肿瘤。在新辅助治疗之前