一种雷美替胺片剂及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及雷美替胺片剂及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 雷美替胺（Ramelteon, RozeremTM)是由日本武田公司研发的口服催眠药物，是第 一个应用于临床治疗失眠的褪黑素受体激动剂。其与褪黑激素 MTl和MT2受体有较高的亲 和力，对MTl和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA 受体等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA 药物相关的注意力分散（可能导致车祸、跌倒骨折等）以及药物成瘾和依赖性。雷美替胺 已分别于2005年、2010年在美国、日本上市，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠 和短期失眠亦有确切疗效，使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生依赖。
[0003] 雷美替胺易溶于有机溶剂如甲醇、乙醇，而在水及pH为3?11的缓冲溶液中几乎 不溶。在含有难溶性药物的片剂中，有效成分的溶出行为在某些情况下易发生变化，从而导 致有效成分吸收的变化，进一步引起药物疗效的变化。因此，在制备含有难溶性药物的片剂 时，如何抑制有效成分的溶出行为变化是必须考虑的。
[0004] 为了解决雷美替胺片剂的溶出差异，专利CN101247805B公开了含有粘度为1? 4mPa · s的羟丙基纤维素的雷美替胺片。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于针对难溶性药物溶出行为易发生变化的问题，提供一种新的雷 美替胺片剂及其制备方法。
[0006] 本发明提供的雷美替胺片剂采用聚维酮为黏合剂进行制粒，聚维酮与雷美替胺的 用量按重量比计算为1 :15?1 :1，优选1:8?1:2。
[0007] 所述的聚维酮采用乙醇溶液配制,优选40%乙醇，聚维酮在40%乙醇溶液中的浓度 为2%?15%，优选5%?10%。
[0008] 所述的聚维酮为聚维酮K30。
[0009] 所述的雷美替胺片剂，制粒后采用鼓风干燥，鼓风干燥的温度为40?70°C，优选 45 ?65°C。
[0010] 所述的雷美替胺片剂还含有填充剂乳糖、淀粉以及润滑剂硬脂酸镁，乳糖、淀粉、 硬脂酸镁与雷美替胺的用量按重量比为80?120 :10?40 :1?5 :8,优选为100 :20 :1 :8、 80:40:1 :8、120 :10 :5 :8。
[0011] 本发明同时还提供一种雷美替胺片剂的制备工艺，其特征在于将各辅料粉碎过筛 后，先制备黏合剂溶液，然后将雷美替胺和填充剂混合，再加入黏合剂溶液制软材，制湿颗 粒，将湿颗粒干燥后整粒，加入润滑剂混合均匀，进行压片。
[0012] 本发明的有益效果：本发明提供的雷美替胺片剂溶出效果好，并且批次间溶出度 的变化得到了明显的改善。
【附图说明】
[0013] 图1为参考例1三批样品的溶出曲线图谱
[0014] 图2为参考例2三批样品的溶出曲线图谱
[0015] 图3为参考例3三批样品的溶出曲线图谱
[0016] 图4为实施例1三批样品的溶出曲线图谱
[0017] 图5为实施例2三批样品的溶出曲线图谱
[0018] 图6为实施例3三批样品的溶出曲线图谱
【具体实施方式】
[0019] 下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发 明的保护范围。
[0020] 在参考例和实施中所使用的原料均为按现有技术方法在同一批次生产所得。
[0021] 参考例1
[0022] 专利CN101247805B中实施例1的制剂A。
[0023] 雷美替胺 16 g 乳糖 89.6 g 淀粉 19.4 g 羟丙基纤维素 . 40 g (黏度 6~10 mPa.s) 硬脂酸镁 1.0 g 薄膜衣 适量 制成 1000片
[0024] 制备工艺：
[0025] (1)黏合剂溶液配制：称取羟丙基纤维素(黏度为6?IOmPa · s)配制成水溶液。
[0026] (2)称取雷美替胺、乳糖、淀粉，于流化床干燥机中均匀混合，用已配制好的黏合剂 溶液喷雾该混合物以在干燥机中制粒，然后在该相同的干燥机中干燥，使用I. 5_筛网进 行整粒。
[0027] (3)加入硬脂酸镁，混合均匀。
[0028] (4)在压片机上使用7mm的冲头进行压片。
[0029] (5)薄膜包衣。
[0030] (6)以上方法重复三批(批号依次为CZ02A01、CZ02A02、CZ02A03)
[0031] 参考例2
[0032] 专利CN101247805B中实施例1的制剂B。
[0033] 雷美替胺 16 g 乳糖 89.6 g 淀粉 19.4 g 羟丙基纤维素 , 4.0 g (黏度 2~3 mPa.s) 硬脂酸镁 1.0 g 薄膜衣 适量 制成 1000几
[0034] 制备工艺：
[0035] (1)黏合剂溶液配制：称取羟丙基纤维素(黏度为2?3mPa · s)配制成水溶液。
[0036] (2)称取雷美替胺、乳糖、淀粉，于流化床干燥机中均匀混合，用已配制好的黏合剂 溶液喷雾该混合物以在干燥机中制粒，然后在该相同的干燥机中干燥，使用I. 5_筛网进 行整粒。
[0037] (3)加入硬脂酸镁，混合均匀。
[0038] (4)在压片机上使用7mm的冲头进行压片。
[0039] (5)薄膜包衣。
[0040] (6)以上方法重复三批(批号依次为CZ02R)1、CZ02R)2、CZ02R)3)
[0041] 参考例3
[0042] 雷美替胺 8 g 乳糖 100 g 淀粉 20 g 聚维酮K30 0.4 g 硬脂酸镁 LOg 薄膜衣 适量
[0043] 制成 1000片
[0044] 制备工艺：
[0045] (1)黏合剂溶液配制：称取聚维酮K30,用40%乙醇溶解，聚维酮K30在40%乙醇中 的质量浓度为5%。
[0046] (2)称取雷美替胺、乳糖、淀粉置于高效湿法制粒机中混合均匀，用已配制好的黏 合剂溶液制粒。
[0047] (3)放入鼓风干燥箱中50°C干燥，使用I. 5mm筛网进行整粒。
[0048] (4)加入硬脂酸镁，混合均匀。
[0049] (5)在压片机上使用7mm的冲头进行压片。
[0050] (6)薄膜包衣。
[0051] (7)以上方法重复三批(批号依次为CZ02G01、CZ02G02、CZ02G03)。
[0052] 实施例1
[0053] 雷美替胺 8g 乳糖 IOOg 淀粉 20 g 聚维酮K30 4.0 g 硬脂酸镑 1.0 g 薄膜衣 适量 制成 1000片
[0054] 制备工艺：
[0055] (1)黏合剂溶液配制：称取聚维酮K30,用40%乙醇溶解，聚维酮K30在40%乙醇中 的质量浓度为5%。
[0056] (2)称取雷美替胺、乳糖、淀粉置于高效湿法制粒机中混合均匀，用已配制好的黏 合剂溶液制粒。
[0057] (3)放入鼓风干燥箱中50°C干燥，使用I. 5mm筛网进行整粒。
[0058] (4)加入硬脂酸镁，混合均匀。
[0059] (5)在压片机上使用7mm的冲头进行压片。
[0060] (6)薄膜包衣。
[0061] (7)以上方法重复三批(批号依次为SZ02B01、SZ02B02、SZ02B03)。
[0062] 实施例2
[0063] 雷美替胺 8 g 乳糖 80 g 淀粉 40 g 聚维酮K30 1.0 g 硬脂酸镁 1.0 g 薄膜衣 适量 制成 1000片
[0064] 制备工艺：
[0065] (1)黏合剂溶液配制：称取聚维酮K30,用40%乙醇溶解，聚维酮K30在40%乙醇中 的质量浓度为7%。
[0066] (2)称取雷美替胺、乳糖、淀粉置于高效湿法制粒机中混合均匀，用已配制好的黏 合剂溶液制粒。
[0067] (3)放入鼓风干燥箱中45°C干燥，使用I. 5mm筛网进行整粒。
[0068] (4)加入硬脂酸镁，混合均匀。
[0069] (5)在压片机上使用7mm的冲头进行压片。
[0070] (6)薄膜包衣。
[0071] (7)以上方法重复三批(批号依次为SZ02C01、SZ02C02、SZ02C03)。
[0072] 实施例3
[0073] 雷美替胺 Sg 乳糖 120 g 淀粉 IOg 聚维酮K30 20g 硬脂酸镁 5.0 g 薄膜衣 适量 制成 1000片
[0074] 制备工艺：
[0075] (1)黏合剂溶液配制：称取聚维酮K30,用40%乙醇溶解，聚维酮K30在40%乙醇中 的质量浓度为10%。
[0076] (2)称取雷美替胺、乳糖、淀粉置于高效湿法制粒机中混合均匀，用已配制好的黏 合剂溶液制粒。
[0077] (3)放入鼓风干燥箱中65°C干燥，使用I. 5mm筛网进行整粒。
[0078] (4)加入硬脂酸镁，混合均匀。
[0079] (5)在压片机上使用7mm的冲头进行压片。
[0080] (6)薄膜包衣。
[0081] (7)以上方法重复三批(批号依次为SZ02A01、SZ02A02、SZ02A03)。
[0082] 实施例4溶出度测定
[0083] 将参考例1、2、3及实施例1、2、3的样品测定溶出曲线。
[0084] 测定方法：照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC第二法)，以水900mL为 溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、15、30、45、60min时，取溶液5mL，采用UV测 定溶出量。溶出曲线见说明书附图。
[0085] 溶出曲线采用下式进行f2相似性研究：
[0086] f2=50 · log {[1+(1/η) Σ?=1η (Rt-Tt) 2Γ0.5 · 100}
[0087] 相似因子计算结果见表1-6 :
[0088] 表1.参考例1二批样品的相似因子
[0089]
【主权项】
1. 一种雷美替胺片剂，其特征在于该片剂采用聚维酮作为黏合剂进行制粒，所述聚维 酮与雷美替胺的用量按重量比计算为1 :15?1 :1。
2. 根据权利要求1所述的雷美替胺片剂，其特征在于所述聚维酮与雷美替胺的用量按 重量比为1:8?1:2。
3. 根据权利要求1所述的雷美替胺片剂，其特征在于所述聚维酮采用乙醇溶液配制， 优选40%乙醇。
4. 根据权利要求3所述的雷美替胺片剂，其特征在于聚维酮在40%乙醇中的质量浓度 为2%?15%，优选5%?10%。
5. 根据权利要求1所述的雷美替胺片剂，其特征在于所述聚维酮为聚维酮K30。
6. 根据权利要求1所述的雷美替胺片剂，其特征在于制粒后使用鼓风干燥。
7. 根据权利要求6所述的雷美替胺片剂，其特征在于所述鼓风干燥的温度为40? 70°C，优选 45 ?65°C。
8. 根据权利要求1所述的雷美替胺片剂，其特征在于还含有填充剂乳糖、淀粉以及润 滑剂硬脂酸镁。
9. 根据权利要求8所述的雷美替胺片剂，其特征在于乳糖、淀粉、硬脂酸镁与雷美替胺 的投料按重量比为 80 ?120 :10 ?40 :1 ?5 :8,优选为 100 :20 :1 :8、80:40:1 :8、120 :10 : 5 :8〇
10. 根据权利要求1-9任一项所述的雷美替胺片剂的制备工艺，其特征在于将各辅料 粉碎过筛后，先制备黏合剂溶液，然后将雷美替胺和填充剂混合，再加入黏合剂溶液制软 材，制湿颗粒，将湿颗粒干燥后整粒，加入润滑剂混合均匀，进行压片。
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，公开了一种雷美替胺片剂及其制备工艺，该片剂采用聚维酮溶液作为黏合剂溶液进行制粒，所述聚维酮与雷美替胺的用量按重量比计算为1：15～1：1。本发明有效抑制了难溶性药物中有效成分溶出行为的变化。
【IPC分类】A61K9-20, A61P25-20, A61K47-32, A61K31-343
【公开号】CN104546746
【申请号】CN201310516278
【发明人】吴小涛, 黄洋, 朱丽君, 霍立茹, 李纬, 李战, 汪礼权
【申请人】南京长澳医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月28日