一种注射用硼替佐米冻干粉针及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制剂领域，特别是一种注射用硼替佐米冻干粉针及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硼替佐米（Bortezomib，PS_341)，商品名万河（Velcade)，是由美国 Millennium 制 药公司研发的新型抗肿瘤药物。该药通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白 质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研宄发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的 多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤 活性。
[0003] 目前国内外上市的硼替佐米剂型为注射用冻干粉针，规格为3. 5mg，处方中含 有3. 5mg活性成分硼替佐米和35mg甘露醇。其制备方法已有数篇专利，其中专利申请 CN103070835A报道了一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法，利用添加有甘露醇、叔 丁醇的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，同时通过物料的添加顺序可以进一步 提高硼替佐米的溶解速率。利用充氮环境不但配液时间大大缩短，而且有效避免了主药成 分与有氧环境的接触，降低了最终成品的有关物质和总杂含量。
[0004] 专利申请CN103212055A涉及一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法。本发明 所述的药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂，其中，所述的硼替佐米、叔丁 醇、氯化钠和赋形剂的质量比为1 :〇. 5 :1?5 :5?20。叔丁醇的添加可以使硼替佐米快速 地溶解，从而快速和甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，解决了硼替佐 米冻干粉针剂本身的稳定性问题；而药物活性成分氯化钠的添加，则使其充分保证了体内 正常的生理、生化活动和功能。
[0005] 专利申请CN103446068A提供了一种硼替佐米冻干组合物及其制备方法。所述硼 替佐米冻干组合物是将硼替佐米、甘露醇、叔丁醇的混合溶液喷入液氮中形成冷冻微粒，然 后溶于注射用水，经冷冻干燥得到的冻干组合物。
[0006] 按上述工艺制备的样品，存在以下问题：①生产过程中需用到有机溶剂，如叔丁醇 等，终产品中均有一定残留，增加了用药风险；②硼替佐米对水分敏感，而注射用硼替佐米 固含量仅有38. 5mg，极易吸收胶塞中迀移的水分导致水分超标，从而影响产品其他指标如 有关物质、可见异物等；③硼替佐米易氧化，配制过程与空气中的氧气反应导致有关物质增 大。
【发明内容】
[0007] 本发明针对上述工艺存在的缺陷，做了大量试验摸索，最终提供了一种适合工业 化生产、不需用有机溶剂，所得产品质量稳定的注射用硼替佐米冻干粉针及其制备方法，通 过如下技术方案得以实现：
[0008] 一种注射用硼替佐米冻干粉针，其包含1份的硼替佐米和8-10份的甘露醇。所述 的份为重量份数。
[0009] 上述注射用硼替佐米冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：
[0010] (1)向配药罐中加入60%-80%配制体积的注射用水，冷却至25°c-45°c向其中通 入惰性气体30-50分钟；加入处方量硼替佐米，使用匀质机高速剪切至药液澄清；
[0011] (2)向上述药液中加入处方量甘露醇，搅拌溶解，使用盐酸溶液调节pH值至3-5， 优选pH值为3-4 ;加入注射用水至全量，用水共1000-1200份，药液经微孔滤膜除菌过滤后 灌装于西林瓶中，半加胶塞、放入冻干机中冻干。
[0012] (3)冻干曲线为：产品放入前预先将搁板降温至-40±2°c，产品放入后保持搁板 温度为_40±2°C 2-4小时；真空泵启动，抽真空至20±10Pa ;缓慢升温至-5±2°C并保持 10-18小时；缓慢升温至40±2°C并保持4-8小时。
[0013] (4)冻干结束后，冻干箱内充填惰性气体至压力为0. 80-0. 95个大气压，压紧胶 塞，放气至常压，打开冻干箱门，取出样品，乳盖包装即得。
[0014] 优选地，上述制备工艺中，溶解硼替佐米的注射用水温度控制在25°C -35°C ;匀质 机高速剪切转速为9000-20000转/分钟。
[0015] 所述惰性气体为氮气、二氧化碳、氩气中的一种；所用胶塞使用前应经过 105°C _120°C高温烘干2-4小时以除去其中水分。
[0016] 本发明所述工艺优势主要体现在以下方面：
[0017] 生产过程无有机溶剂参与，所得产品无溶剂残留。匀质机高速剪切能够将药物迅 速粉碎呈细小颗粒，增加药物与水的接触面积，加快药物溶解的速度。本工艺中药物高速剪 切仅需2-5分钟即可溶解澄清；使用叔丁醇等有机溶剂需10-20分钟才能完全溶解，且有产 品复溶后混浊、劳动保护、溶剂残留、清场困难等一系列问题，因此本工艺更简便易行，符合 车间大规模生产需求。
[0018] 最大程度降低了药物与氧气的接触，避免了药物因氧化而导致的有关物质增加。 溶解硼替佐米前使用惰性气体通入注射用水中30-50分钟，驱除了水中的氧气；药液配制 及保存过程使用惰性气体保护；冻干结束后充填氮气压塞，以上三点确保药物被氧化的几 率大大减小。
[0019] 胶塞的处理及氮气充填保证了长期储存过程中水分在规定限度以内。对于固含量 小的产品，水分增加主要原因为胶塞中水分向药中迀移。本发明将胶塞105°c -120°c高温 烘干2-4小时，不仅去除了胶塞表面的水分，还去除了胶塞内部大部分的结晶水，降低了胶 塞中水分迀移的可能性。充填氮气后压塞也能防止瓶中高真空将胶塞中水分吸进瓶中，防 止水分增加。由于活性成分硼替佐米对水分较敏感，因此水分控制在较低水平可以减少降 解杂质的生成，保证药物稳定性。
【具体实施方式】
[0020] 下面通过具体的实施例来说明本发明，在以下的实施例中，未详细描述的各种过 程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是：本发明的实施例是为了说明本 发明而做出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也 属于本发明的保护范围。
[0021] 实施例1
[0022] (1)向配药罐中加入2. 4L注射用水，水温保持45°C，向其中通入氮气30分钟；加 入3. 5g硼替佐米，使用匀质机高速剪切（转速9000转/分钟）至药液澄清；
[0023] (2)向上述药液中加入35g甘露醇，搅拌溶解，使用0· lmol/L盐酸溶液调节pH值 至5. 0,加入注射用水至3. 5L，药液经微孔滤膜除菌过滤后灌装于西林瓶中，半加胶塞（胶 塞经105°C烘干4小时）、放入冻干机中冻干。
[0024] (3)冻干曲线为：产品放入前预先将搁板降温至_40°C，产品放入后保持搁板温度 为-40°C 2小时；真空泵启动，抽真空至20Pa ;缓慢升温至-5°C并保持10小时；缓慢升温至 40°C并保持4小时。
[0025] (4)冻干结束后，冻干箱内充填氮气至压力为0. 80个大气压，压紧胶塞，放